KR20160102326A - 프로스타글란딘을 피하 지방으로 국소 전달하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

프로스타글란딘을 피하 지방으로 국소 전달하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 프로스타글란딘 FP 수용체 작용제 (PFPRA) 화합물 및 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)를 포함하며, 선택적으로 탄화수소 기제 (예, 페트롤륨 젤리)와 같은 연고 기제 및/또는 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜)을 포함하고, 피부로의 국소 적용 시, PFPRA 화합물을 치료학적인 유효량으로 피부 아래 피하 지방으로 국소 전달하는, 조성물 및 이의 제조 방법을 개시한다. 치료학적인 효과는, 예를 들어, 피부 아래 피하 지방의 감량이다. 또한, 본 발명은 개체에게 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하는 개체에서 체지방을 줄이는 방법을 제공한다.

Description

프로스타글란딘을 피하 지방으로 국소 전달하기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR TOPICAL DELIVERY OF PROSTAGLANDINS TO SUBCUTANEOUS FAT}
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)에 따라 2013년 5월 10일자 미국 가출원 U.S.S.N. 61/822,139호에 대해 우선권을 주장하며, 이 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 피부 아래 지방 조직으로 프로스타글란딘 FP 수용체의 작용제 (PFPRA 화합물)를 치료학적인 유효량으로 국소 전달하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 치료학적 효과는, 예를 들어, 피부, 예를 들어 얼굴, 눈꺼풀, 목, 턱, 턱밑, 사지, 가슴, 복부, 엉덩이 등의 피부 아래의 과도한 지방의 감소이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 PFPRA 화합물 및 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)를 포함하며, 선택적으로 탄화수소 기제 (예, 페트롤륨 젤리)와 같은 연고 기제를 더 포함하며, 및/또는 선택적으로 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜)을 더 포함하는, 새로운 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, 또한, 피부에 전술한 조성물(들)을 적용하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 전술한 조성물(들)의 제조 방법에 관한 것이다.
실험적으로, 테스트한 광범위한 다른 조성물들과 비교해, 본원에 기술된 조성물이 시험관내에서 특정 PEPRA 화합물의 경피적인 전달, 생체내에서 피부 아래 지방으로의 치료학적인 유효량의 전달, 및/또는 생체내 피하 지방 감소에 이례적이고 놀랍게도 유효한 것으로 확인된다. 이론 상, 이러한 놀라운 효과는 본원에 기술된 바와 같이 PFPRA 화합물 (예, 라타노프로스트)과 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트) 간의 유사한 구조와 극성에 기인한 것일 수 있다. 본 조성물은 자극적이지 않으며, 허용성이 우수하고, 심미적으로 만족스럽다. 추가적인 이점으로서, 이는 얼굴, 눈꺼풀 및/또는 눈 주위 피부에 도포하기 적합한 것으로 간주된다. 나아가, 본 조성물은 안정적이며, 필요시 멸균된 형태로 쉽게 제조할 수 있다.
과도한 체지방은 인간의 질환, 지체 장애 및 미용적 장애를 일으키는 주요 요인이다. 대부분의 사람에게는 과도한 체지방이 사회심리적인 스트레스와 자존감을 저하시키는 요인이기도 하다.
과도한 체지방은 분산되어 있거나, 신체의 특정 부위(들)에 집중될 수 있다. 특히, 얼굴, 예를 들어, 눈꺼풀, 앞턱 또는 중간턱의 과도한 체지방이 문제가 되는 부위이다. 과도한 체지방이 문제가 되는 다른 부위로는, 예를 들어, 팔, 복부, 둔부, 엉덩이, 가슴, 대퇴부 및 목이 있을 수 있다. 또한, 과도한 체지방은 여성 또는 남성에서의 과도한 유방 조직, 즉, 여성형 유방을 수반할 수 있다. 과도한 체지방이 눈꺼풀 내부 또는 근처에 배치될 수 있으며, 이들 지방을 국소 치료하기 위해서는 눈 근처에 도포하기 안전한 조성물, 즉, 눈 및/또는 안과적으로 적합한 제형이 요구된다. 국소 체지방 축적은 체질적인 요인, 질환, 호르몬 상태 또는 약물 치료나 기타 물질의 부작용으로 인해 발생할 수 있다. 질병이 없더라도, 그럼에도 불구하고 과도한 지방을 인지하여 이를 교정하기 원하는 개체에게는 미용학적인 고려에 해당된다. 예를 들어, 과도한 턱밑 지방, 흔히 "이중 턱"은 질환으로 간주되진 않지만, 턱밑 지방이 과도한 사람은 흔히 덜 매력적이고 덜 어려보여, 자존감이 낮을 수 있다. 마찬가지로, 개체는 복부 앞쪽, 복부 옆쪽, 예를 들어 장골릉 위쪽 ("허리의 군살 (love handle)"), 가슴, 유방, 둔부, 엉덩이, 대퇴부, 다리, 전완, 볼, 목 등에 지방이 과도할 수 있다.
다수의 의학적 증상들도 과도한 체지방의 요인인 것으로 보인다. 그 예로는, 약물 유발성 비만, 갑상선 기능 저하증, 가성 부갑상성 기능 저하증, 시상하부성 비만, 다낭성 난소 질환, 우울증, 폭식, 프레더-윌리 증후군, 바뎃-비들 증후군, 코헨 증후군, 다운 증후군, 터너 증후군, 성장 호르몬 결핍증, 성장 호르몬 내성 및 렙틴 결핍증 또는 내성을 포함한다. 외모를 해치는 과도한 국소 지방 축적물, 예를 들어, 과도한 후경부 지방은, HIV 지방이상증, 쿠싱 증후군 및 가성-쿠싱 증후군 (즉, 과도한 체지방이 특징적인 증후군 및 과도한 내인성 또는 외인성 코르티코스테로이드 농도로 인한 그외 증상), 기타 후천성 지방이상증, 가족력 지방이상증, 지방종, 지방종증 및 마델롱 질환 (Madelung disease)과 같은 병태들에서도 발견할 수 있다.
과도한 체지방을 야기하는 것으로 알려진 약물로는 코르티솔 및 유사체, 기타 코르티코스테로이드, 메게이스 (megace), 설포닐우레아, 항레트로바이러스제, 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다제 저해제, 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제, 경구 피임제, 인슐린, 리스페리돈, 클로자핀 및 티아졸리딘디온을 포함한다.
임신 또는 폐경과 같은 생리적인 변화를 비롯한 호르몬의 상태 변화로 인해 개체에서 체지방이 과도하게 형성될 수 있다. 금연은 통상적으로 체중을 증가시키며, 체지방을 과도하게 축적시킨다. 외상 역시 손발 (extremity)의 고정 또는 미사용으로 인해 과도한 체지방을 축적시키는데 일조할 수 있다. 비슷한 문제들은, 예를 들어, 상해로 인해 거동하지 못하는 개체에서 나타날 수 있다. 몇몇 종양들, 예를 들어, 지방종 및 지방육종은 국소 지방 세포가 집합되는 특징을 나타낸다. 지방종증으로는, 신체에서의 다발적인 지방종 형성을 특징으로 하는 모든 병태, 예를 들어, 가족력의 다발성 지방종증, 아디포시스 돌로로시스 (adiposis dolorosis) (델컴병), 골반 지방종증 등이 있다.
심지어 기저 병인이 없더라도, 개체는 국소 또는 분산된 체지방 축적물에 대해 미용적인 고민을 할 수 있다. 이는 일반적으로 체질적인 또는 유전적인 요인, 발달력, 연령, 성별, 식이, 음주 또는 기타 생활방식 인자에 기인한 것일 수 있다. 이러한 상황에 처한 개체는 일반적으로 얼굴, 눈꺼풀, 턱, 팔, 목, 복부, 가슴, 유방, 둔부, 엉덩이, 대퇴부 및/또는 다리 부위에서 지방을 상당량 줄이길 원한다. 일부 경우에는, 국소 지방 과다는 노화로 인한 안와 지방 탈출증 또는 빰의 지방 덩어리 쳐짐에서와 같이 지방 탈출, 재배치 및/또는 이동의 원인이 될 수 있다. 그레이브씨 눈병 (델컴병)은 안와 지방의 부피 감소를 통해 치료할 수 있는 병태이다.
다수의 방법들이 과도한 체지방을 줄이거나 없애기 위해 개발되고 있다. 이들 방법들은 추출 방법, 대사 방법 또는 지방분해 (adipolytic) 방법으로 분류하는 것이 유용하다. 지방 성형술 (lipoplasty) (예, 지방 흡인술) 또는 국소 적출과 같은 추출 방법은, 지방을 해당 영역에서 물리적으로 제거하는 방법이다. 이 방법은 비싸고, 흉터, 수술 후 기형 또는 퇴화, 불편함, 감염 및 그외 부반응을 동반할 수 있다.
추출 방법과는 대조적으로, 전신 약물 요법, 영양 보충, 기구 및 운동 또는 기타 신체 처치를 포함하는 대사적 방법은, 개체에서 지방의 순 감소가 이루어지도록 개체의 대사를 변형 (예, 칼로리 소모, 소비 또는 둘다)하고자 하는 것이다. 문제는, 이 방법을 전형적으로 신체의 특정 부위에 대해서만 행할 수 없다는 것이다. 다른 문제는, 물, 탄수화물, 단백질, 비타민, 미네랄 및 기타 영양분들이 동시에 감소될 가능성이 있다는 것이다. 아울러, 전통적인 다이어트 약물 요법은 바람직하지 않은 부작용, 예를 들어, 식욕 억제제로서 자극제를 사용하는 개체에서, 가슴 떨림, 진전, 불면증 및/또는 흥분이 나타날 수 있다. 다이어트 및 운동과 같은 전통적인 대사적인 방법은, 건강에 좋다는 평가에도 불구하고, 누구에게나 적용가능한 것은 아니다.
지방분해 방법은 지방세포 및/또는 지방 함유물의 분해를 야기하고자 하는 것이다. 예를 들어, 지방 축적물은 냉온 또는 세포 막을 분해하여 국소 괴사를 일으키는 가용화제인 데옥시콜레이트에 노출시킴으로써, 줄일 수 있다. 이 방법의 문제점은 지방과 다른 인접 조직들을 구별하기 어렵고, 피하 주사 바늘 또는 특수 장치가 필요한 전달 장벽이 존재하며, 괴사, 염증 및 통증과 같은 부작용이 있을 수 있다는 것이다.
프로스타글란딘 FP 수용체 작용제 (PFPRA 화합물) 클래스의 화합물, 예를 들어, 라타노프로스트 및 타플루프로스트를 피부에 투여하여, 피부 하 지방 조직, 즉, 피하 지방을 국소적으로 낮출 수 있다. 예로, 미국 특허 8,426,471 및 미국 공개공보 2010/0234466을 참조하며, 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 피하 지방으로의 전달은 각질층, 상피, 진피 및 피부 미소순환을 통과하여 아래 지방으로 전달하는 것을 포함하기 때문에, 진피 PFPRA 화합물의 국소 전달법을 개발하는 것은 상당한 도전이 된다.
예를 들어, 피부, 특히 각질층은 약물 침투에 대한 막강한 물리적 장벽이다. 예를 들어, Dayan N, Delivery System Design in Topically Applied Formulations: An Overview, in Rosen M, Delivery System Handbook for Personal Care and Cosmetic Products, William Andrew, 2005, pp. 103-104를 참조한다. 임의의 특정 약물의 경우, 제형은 실험을 통해 선택되어야 한다. 제형은 물리적 및 화학적으로 약물과 혼용가능하여야 한다.
더욱이, 약물이 피부를 통해 피하 지방까지 도달할 수 있다면, 피부 미소순환의 "싱크 조건"이라고 하는 것을 또한 회피하여야 한다. 예를 들어, Dayan N, Delivery System Design in Topically Applied Formulations: An Overview, in Rosen M, Delivery System Handbook for Personal Care and Cosmetic Products, William Andrew, 2005, pp. 103-104; Kao J, In Vitro Assessment of Dermal Absorption, in Hobson DW, Dermal and Ocular Toxicology: Fundamentals and Methods, CRC Press, 1991, pp. 272-273을 참조한다. 진피는 혈류가 빠른 모세관 네트워크를 갖추고 있기 때문에, 피부를 침투하는 임의의 용질 (예, 약물)은 피부에서 혈류 까지 넓은 농도 구배가 형성된다. 따라서, 약물은 피부를 침투하여 이러한 구배를 신속하게 혈류로 하향 확산시키는 경향이 강하다. 이러한 싱크 현상은 전신 전달 (예, 니코틴 패치에서와 같이 혈류로)에는 유리하지만, 국소 전달 (예, 본 발명에서와 같이 피하 지방으로)하고자 하는 시도에는 좋지 않다. 당해 기술 분야에, 있더라도 어떤 제형이 싱크 조건을 회피할 수 있는지 제시하는 추론 또는 예측 방법은 이용가능하지 않다. 따라서, 당해 기술 분야의 당업자는 이러한 제형이 실제 존재한다는 종래 지식없이 이러한 제형들에 대해 실험적으로 연구하여야 한다.
또한, 제형은 우호적인 전신 약물 노출 프로파일, 예를 들어, 혈류내 약물 농도가 과도하지 않은 프로파일을 가져야 한다. 이러한 요건은 싱크 조건에 의해 더 어려워진다.
아울러, 제형은 활성 성분을 합리적인 효율로 전달하여야 한다. 효율 척도는 최종 산물내 활성 성분의 농도는 최소화하면서도 바람직한 치료 효능을 여전히 유지시키는 것이다. 이는, 생산성, 상품의 비용, 국소 안전성과 허용성과 관련있다. 효율의 다른 척도는 투약 빈도는 최소화하면서 바람직한 치료 효능을 여전히 유지하는 것으로, 이는 환자의 편의성 및 제품의 시장성과 관련있다.
물론, 제형은 피부 자극을 전혀 또는 거의 야기하지 않아야 한다. 눈 근처 피부, 예를 들어, 눈꺼풀에 적용된다면, 제형은 눈 제형으로서 간주된다. 일반적으로 눈 제형은 예를 들어 미국 약전 <71> 장에 따라 무균성이어야 한다. 바람직하게는, 눈 제형은 미국 약전 <85> 장에 따라 박테리아 내독소가 없거나 실질적으로 없어야 하며, 예를 들어 조성물 그람 당 내독소의 수준이 <10 EU (endotoxin units)이다. 눈 근처 피부에 적용한다면, 제형은 안과적으로 사용가능하여야 하며, 즉, 제형은 임상적으로 유의한 눈 자극을 야기하지 않아야 하며, 눈, 예를 들어, 눈 표면, 예를 들어, 각막에 무독성이어야 한다. 자극 가능성 및 눈 독성은 표준 전임상 모델 또는 인간 실험을 통해 실험적으로 조사된다. 개개 불활성 성분의 피부 또는 눈 자극 가능성은 일반적으로 알려져 있지만, 불활성 성분과 활성 성분의 조합은 예상하지 못한 자극을 유발할 수 있으므로, 실험을 통해 검사하여야 한다.
아울러, 제형은 국소 제형을 제조하고 이를 소비자에게 판매하는데 필요한 다른 특성; 제조 용이성, 물리적 및 화학적 안정성 및 상업적으로 허용가능한 외양, 향 및 촉감 특성을 가져야 한다.
따라서, PFPRA 화합물을 피부 아래 지방 조직으로 국소 전달하기 위한 새로운 조성물이 필요한 실정이다.
실험을 통해, PFPRA 화합물 (예, 라타노프로스트 또는 타플루프로스트) 및 특정 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)를 포함하는 특정 국소 조성물이 화합물 및 그의 활성 대사산물을 피하 지방으로 예상치 못하게도 효율적으로 전달하며, 따라서 본원에 언급된 바와 같이 특정한 용도 및 이점을 가진다는 것을 밝히게 되었다. 이론상, 이러한 효과는 본원에 언급된 바와 같이 PFPRA 화합물 (예, 라타노프로스트 또는 타플루프로스트)과 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트) 간의 유사한 구조와 극성으로 인한 것일 수 있다.
이에, 일 측면에서, 본 발명은 PFPRA 화합물, 예를 들어, 라타노프로스트 또는 타플루프로스트, 및 지방산 에스테르, 예를 들어, 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 피하 지방 감소에 유용한 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 조성물내 PFPRA 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대한 비율로서, 약 0.0001 중량% - 약 1 중량%, 예를 들어, 최종 조성물의 약 0.05 % - 약 0.5 중량%, 또는 최종 조성물의 약 0.01 중량% - 약 0.1 중량%이다. 일부 구현예들에서, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 조성물의 약 1 % - 약 20 중량%, 예를 들어, 약 1 중량% - 약 10 중량%이다. 특정 구현예에서, 조성물은 연고 기제, 예를 들어, 페트롤륨 젤리 (petroleum jelly)와 같은 탄화수소 기제 (hydrocarbon base)를 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 연고 기제의 최종 농도는 조성물의 총 중량에 대해 약 50 중량% - 약 99 중량%, 예를 들어, 약 70 중량% - 약 99 중량%이다. 일부 구현예들에서, 조성물은 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜)을 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 유기 알코올의 최종 농도는 조성물의 총 중량에 대해 약 5 중량% - 약 50 중량%, 예를 들어, 약 5 중량% - 약 20 중량%이다. 일부 구현예들에서, 조성물은 에멀젼이 아니다. 일부 구현예들에서, 조성물은 수 중에 혼합되지 않는다. 일부 구현예들에서, 조성물은 눈 조성물이며, 눈에 사용하기 적합하다. 일부 구현예들에서, 조성물은 멸균성이다.
다른 측면에서, 필요한 개체에게 본원에 기술된 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하는 개체의 체지방을 낮추는 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 미용학적 방법이다.
다른 측면에서, 개체에서 체지방을 낮추는 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 개체에서 체지방을 낮추기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 조성물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 스테아토블레파론 (steatoblepharon)을 앓고 있는 개체에서 지방을 줄이는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 본원에 기술된 조성물은 필요한 개체에게 국소 투여 (예, 개체의 눈꺼풀에 적용)하는 단계를 포함하는 개체에서 스테아토블레파론의 치료 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 개체에서 스테아토블레파론의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 개체에서 스테아토블레파론을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 조성물의 용도를 제공한다.
또 따른 측면에서, 본원에 기술된 조성물과 이의 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명의 한가지 이상의 조성물을 멸균 방식으로 제조하는 방법을 제공하여, 이로써 조성물은 멸균성이고, 내독소-결여되어 있으며, 눈에 사용하기 적합하므로, 따라서 눈꺼풀 또는 눈 주변에 사용하기 적합하다. 예를 들어, 일 구현예에서, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트) 중에 PFPRA 화합물 (예, 라타노프로스트 또는 타플루프로스트)을 용해하여 용액을 제조하는 단계; 상기 용액을 정밀 여과하여, 여과물을 수득하는 단계; 및 여과물을 연고 기제 (예, 페트롤륨 젤리와 같은 탄화수소 기제)와 조합하는 단계를 포함하는, 멸균 연고의 제조 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트) 중에 방부제 (예, 클로로부타놀)를 용해하는 단계를 더 포함한다.
다른 목적 및 이점은 하기 살세한 설명, 실시예 및 청구항을 고려하여 당해 기술 분야의 당업자에게 자명해질 것이다.
정의
화학적 정의
특정 관능기와 화학적 용어에 대한 정의는 하기에서 보다 상세하게 설명된다. 화학 원소들은 CAS 버전 Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. 커버 안 원소 주기율표에 따라 표시되며, 특정 관능기들은 일반적으로 거기에 기술된 바와 같이 정의된다. 부가적으로, 유기 화학에 대한 일반적인 규칙 및 특정 기능성 모이어티와 반응성은 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기술되어 있다.
본원에 기술된 특정 화합물들은 하나 이상의 비대칭적인 센터를 포함할 수 있어, 다양한 이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 본원에 제공되는 화합물들은 각각의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태로 있거나, 또는 하나 이상의 입체 이성질체가 농화된 혼합물과 라세믹 혼합물을 비롯한 입체이성질체들의 혼합물 형태로 있을 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 에난티오퓨어 화합물 (enantiopure compound)이다. 다른 임의 구현예에서, 입체이성질체의 혼합물이 제공된다.
아울러, 본원에 기술된 특정 화합물은, 달리 언급되지 않은 한, 시스 또는 트랜스 또는 E 또는 Z 이성질체 중 어느 하나로 존재할 수 있는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 본 발명은 부가적으로 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개개 이성질체로서, 다른 예로는 다양한 이성질체의 혼합물로서, 예컨대 E/Z 이성질체들의 라세믹 혼합물 또는 한가지 E/Z 이성질체가 농화된 혼합물로서의 화합물을 포괄한다.
용어 "거울상이성질체적으로 농화된", "거울상이성질체적으로 순수한" 및 "비-라세믹"은 본원에서 상호 호환적으로 사용되며, 한가지 거울상이성질체의 중량%가 라세믹 조성의 대조 혼합물에서 한가지 거울상이성질체의 양 보다 많다는 것을 지칭한다 (예, 1:1 중량 보다 큼). 예를 들어, (S)-거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 농화된 조제물은, (S)-거울상이성질체가 (R)-거울상이성질체에 비해 50 중량%를 초과하는, 더 바람직하게는 75 중량%인, 보다 더 바람직하게는 80 중량% 이상인 화합물 조제물을 의미한다. 일부 구현예들에서, 농화는 80 중량%를 훨씬 초과하여, "실질적으로 거울상이성질체적으로 농화된", "실질적으로 거울상이성질체 측면에서 순수한" 또는 실질적으로 "비-라세믹" 조제물을 제공해주며, 이는 한가지 거울상이성질체가 다른 거울상이성질체에 비해 85 중량 % 이상이고, 더 바람직하게는 90 중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 95 중량% 이상인 조성의 조제물을 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 거울상이성질체적으로 농화된 조성물은 그 조성물의 라세믹 혼합물이 그러한 것 보다 단위 중량 당 치료학적 유용성 측면에서 효능이 보다 높다. 거울상이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화 등의 당해 기술 분야의 당업자들에게 공지된 방법으로 혼합물로부터 분리할 수 있거나, 또는 바람직한 거울상이성질체는 비대칭적인 합성을 통해 제조할 수 있다. 예를 들어, Jacques, et al., Enantiomers , Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw?Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)을 참조한다.
값의 범위를 열거할 때, 각각의 값과 범위내 서브-범위를 포괄하는 것으로 의도된다. 예컨대 "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-C6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 망라하는 것으로 의도된다.
본원에서, "지방족"은 본원에 정의되는 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 카보사이클릴 기를 지칭한다.
본원에서, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서, "알킬"은 탄소수 1-20의 직쇄 또는 분지형의 포화 탄화수소 기 ("C1-20 알킬")의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-10 알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-6 알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-5 알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-4 알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-3 알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-2 알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1개의 탄소 원자를 가진다 ("C1 알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-6 알킬"). C1 -6 알킬 기의 예로는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜타닐 (C5), 아밀 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부타닐 (C5), 터셔리 아밀 (tertiary amyl) (C5) 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 달리 언급되지 않은 한, 알킬 기의 각각의 예는 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알킬"). 특정 구현예에서, 알킬 기는 비치환된 C1-6 알킬 (예, -CH3)이다. 특정 구현예에서, 알킬 기는 치환된 C1-6 알킬이다.
본원에서 "퍼할로알킬 (perhaloalkyl)" 또는 "할로치환된 알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 탄소수 1-10을 가지며, 모든 수소 원자들이 각각 독립적으로 할로겐, 예컨대 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도로 치환된, 알킬 기를 지칭한다 ("C1-10 퍼할로알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-6 퍼할로알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 모이어티는 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-5 퍼할로알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-4 퍼할로알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-3 퍼할로알킬"). 일부 구현예들에서, 알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-2 퍼할로알킬"). 일부 구현예들에서, 수소 원자 모두 플루오로로 각각 치환된다. 일부 구현예들에서, 수소 원자 모두 각각 클로로로 치환된다. 퍼할로알킬 기의 예로는 -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl 등을 포함한다.
본원에서, "알킬옥시"는, 결합 지점이 산소이며 산소로 치환된 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-6 알킬옥시"). 일부 구현예들에서, 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-4 알킬옥시"). C1 -4 알킬옥시 기의 예로는 메톡시 (C1), 에톡시 (C2), 프로폭시 (C3), 이소프로폭시 (C3), 부톡시 (C4), tert-부톡시 (C5) 등을 포함한다. C1 -6 알킬옥시 기의 예로는 전술한 C1-4 알킬옥시 기들과, 펜틸옥시 (C5), 이소펜틸옥시 (C5), 네오펜틸옥시 (C5), 헥실옥시 (C6) 등을 포함한다. 달리 언급되지 않은 한, 알킬옥시 기의 알킬 모이어티에 대한 각각의 예는, 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬옥시"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알킬옥시"). 특정 구현예에서, 알킬옥시 기는 비치환된 C1-6 알킬옥시이다. 특정 구현예에서, 알킬옥시 기는 치환된 C1-6 알킬옥시이다.
본원에서, "알킬카르복시"는 Ra가 본원에 정의된 알킬 기인 식 -C(=O)ORa의 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬카르복시 기의 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-6 알킬카르복시"). 일부 구현예들에서, 알킬카르복시 기의 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-5 알킬카르복시"). 일부 구현예들에서, 알킬카르복시 기의 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-4 알킬카르복시"). 일부 구현예들에서, 알킬카르복시 기의 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-3 알킬카르복시"). 일부 구현예들에서, 알킬카르복시 기의 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진다 ("C1-2 알킬카르복시"). 달리 언급되지 않은 한, 알킬카르복시 기의 알킬은 각각의 예로 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알킬카르복시"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알킬카르복시"). 특정 구현예에서, 알킬카르복시 기는 비치환된 C1-6 알킬카르복시이다. 특정 구현예에서, 알킬카르복시 기는 치환된 C1-6 알킬카르복시이다.
본원에서, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서, "알케닐"은, 탄소-탄소 이중 결합이 한개 이상인 탄소수 2-20의 직쇄 또는 분지형의 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알케닐"). 일부 구현예들에서, 알케닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-10 알케닐"). 일부 구현예들에서, 알케닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-6 알케닐"). 일부 구현예들에서, 알케닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-5 알케닐"). 일부 구현예들에서, 알케닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-4 알케닐"). 일부 구현예들에서, 알케닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-3 알케닐"). 일부 구현예들에서, 알케닐 기는 2개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부 (예, 2-부테닐에서와 같이)이거나, 또는 말단부 (예, 1-부테닐에서와 같이) 일 수 있다. C2 -4 알케닐 기의 예로는, 에테닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐 기의 예로는 전술한 C2-4 알케닐 기와 펜테닐 (C5), 펜타디에닐 (C5), 헥세닐 (C6) 등을 포함한다. 달리 언급되지 않은 한, 알케닐 기는 각각 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알케닐"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알케닐"). 특정 구현예에서, 알케닐 기는 비치환된 C2-6 알케닐이다. 특정 구현예에서, 알케닐 기는 치환된 C2-6 알케닐이다.
본원에서, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서, "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합이 한개 이상인 탄소수 2-20의 직쇄 또는 분지형의 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C2-20 알키닐"). 일부 구현예들에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-10 알키닐"). 일부 구현예들에서, 알키닐 기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-6 알키닐"). 일부 구현예들에서, 알키닐 기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-5 알키닐"). 일부 구현예들에서, 알키닐 기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-4 알키닐"). 일부 구현예들에서, 알키닐 기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 가진다 ("C2-3 알키닐"). 일부 구현예들에서, 알키닐 기는 2개의 탄소 원자를 가진다 ("C2 알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부 (예, 2-부티닐) 또는 말단 (예, 1-부티닐)에 있을 수 있다. C2 -4 알키닐 기의 예로는, 비제한적인 예로, 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4) 등을 포함한다. C2 -6 알케닐 기의 예로는 전술한 C2-4 알키닐 기와 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함한다. 달리 언급되지 않은 한, 알키닐 기 각각은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 알키닐"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 알키닐"). 특정 구현예에서, 알키닐 기는 비치환된 C2-6 알키닐이다. 특정 구현예에서, 알키닐 기는 치환된 C2-6 알키닐이다.
본원에서, "포화 또는 불포화된 비환식 탄화수소"는 탄소수가 1-20이며, 선택적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지는, 포화 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지형의 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다. 특정 구현예에서, 탄화수소 기는 포화된 것이다. 일부 구현예들에서, 탄화수소 기는 불포화된 것이며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 가진다. 일부 구현예들에서, 탄화수소 기는 1-10개의 탄소 원자를 포함한다. 특정 구현예에서, 탄화수소 기는 1-5개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 탄화수소 기는 1-4개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 탄화수소 기는 1-3개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 구현예들에서, 탄화수소 기는 1-2개의 탄소 원자를 포함한다.
본원에서, "카보사이클릴"은 비-방향족 고리 시스템에 3-7개의 고리 탄소와 0개의 이종원자를 가지는 비-방향족의 환식 탄화수소 기의 라디칼을 지칭한다 ("C3-7 카보사이클릴"). 일부 구현예들에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C3-6 카보사이클릴"). 일부 구현예들에서, 카보사이클릴 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C3-6 카보사이클릴"). 예시적인 C3-7 카보사이클릴 기로는, 비제한적인 예로, 사이클로프로필 (C3), 사이클로프로페닐 (C3), 사이클로부틸 (C4), 사이클로부테닐 (C4), 사이클로펜틸 (C5), 사이클로펜테닐 (C5), 사이클로헥실 (C6), 사이클로헥세닐 (C6), 사이클로헥사디에닐 (C6), 사이클로헵틸 (C7), 사이클로헵테닐 (C7), 사이클로헵타디에닐 (C7), 사이클로헵타트리에닐 (C7) 등을 포함한다. 전술한 예들에 기술된 바와 같이, 특정 구현예에서, 카보사이클릴 기는 단환식 ("단환식 카보사이클릴") 또는 다환식 (예, 이환식 시스템 ("이환식 카보사이클릴")과 같이, 융합된, 연결된 또는 스피로 고리 시스템을 함유함)이며, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있거나 포화될 수 있다. 또한, "카보사이클릴"은, 카보사이클릴 고리가 상기에 정의된 바와 같이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되며 부착 지점이 카보사이클릴 고리 상에 존재하는, 고리 시스템을 포함하며, 이런 경우, 탄소 번호는 카보사이클릭 고리 시스템에서의 탄소 번호에 이어져 지칭된다. 달리 언급되지 않은 한, 카보사이클릴 기 각각은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 카보사이클릴"), 또는 본원에 기술된 바와 같이 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기로 치환된다 ("치환된 카보사이클릴"). 특정 구현예에서, 카보사이클릴 기는 비치환된 C3-10 카보사이클릴이다. 특정 구현예에서, 카보사이클릴 기는 치환된 C3-10 카보사이클릴이다.
일부 구현예들에서, "카보사이클릴"은 3 - 7개의 고리 탄소 원자를 가지는, 단환식의 포화된 카보사이클릴 기이다 ("C3-7 사이클로알킬"). 일부 구현예들에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C3-6 사이클로알킬"). 일부 구현예들에서, 사이클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C5-6 사이클로알킬"). C5 -6 사이클로알킬 기의 예로는 사이클로펜틸 (C5)과 사이클로헥실 (C5)을 포함한다. C3 -6 사이클로알킬 기의 예로는 전술한 C5-6 사이클로알킬 기와, 사이클로프로필 (C3) 및 사이클로부틸 (C4)을 포함한다. C3 -7 사이클로알킬 기의 예로는 전술한 C3-6 사이클로알킬 기와 사이클로헵틸 (C7)을 포함한다. 달리 언급되지 않은 한, 사이클로알킬 기는 각각 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 사이클로알킬"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 사이클로알킬"). 특정 구현예에서, 사이클로알킬 기는 비치환된 C3-7 사이클로알킬이다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬 기는 치환된 C3-7 사이클로알킬이다.
본원에서, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서, "헤테로사이클릴"은 고리 탄소 원자와 1-4개의 이종원자를 가지며, 이종원자는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는, 3- 내지 8원의 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다 ("3-8원성 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용되는 바와 같이 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 단환식 ("단환식 헤테로사이클릴") 또는 다환식일 수 있으며 (예, 이환식 시스템 ("이환식 헤테로사이클릴")과 같이, 융합된, 브릿지된 또는 스피로 고리 시스템), 포화되거나, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 다환식 고리 시스템은 하나 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 이종원자를 포함할 수 있다. 또한, "헤테로사이클릴"은 상기에서 정의된 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 카보사이클릴 기와 융합되어 있으며 부착 지점이 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 존재하는, 고리 시스템, 또는 상기에서 정의된 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되며 부착 지점이 헤테로사이클릴 고리 상에 존재하는, 고리 시스템을 포함하며, 이런 경우, 고리를 구성하는 멤버의 번호는 헤테로사이클릴 고리 시스템의 고리 멤버의 번호에 이어서 지정된다.
일부 구현예들에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자와 1-4개의 고리 이종원자를 가지며, 이종원자는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는, 5-8원성의 비-방향족 고리 시스템이다 ("5-8원성 헤테로사이클릴"). 일부 구현예들에서, 헤테로사이클릴 기는 고리 탄소 원자와 1-4개의 고리 이종원자를 가지며, 이종원자는 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는, 5-6원성의 비-방향족 고리 시스템이다 ("5-6원성 헤테로사이클릴"). 일부 구현예들에서, 5-6원성 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 고리 이종원자를 가진다. 일부 구현예들에서, 5-6원성 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-2개의 고리 이종원자를 가진다. 일부 구현예들에서, 5-6원성 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 이종원자를 가진다. 이종원자 1개를 포함하는 3원성 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적인 예로, 아지르디닐, 옥시라닐, 티오레닐을 포함한다. 이종원자 1개를 포함하는 4원성 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적인 예로, 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함한다. 이종원자 1개를 포함하는 5원성 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적인 예로, 테트라하이드로푸라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 다이하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 다이하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 이종원자 2개를 포함하는 5원성 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적인 예로, 다이옥소라닐, 옥사티오라닐 및 디티오라닐을 포함한다. 이종원자 3개를 포함하는 5원성 헤테로사이클릴의 예는, 비제한적인 예로, 트리아졸리닐, 옥사다이아졸리닐 및 티아다이아졸리닐을 포함한다. 이종원자 1개를 포함하는 6원성 헤테로사이클릴 기의 예는, 비제한적인 예로, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함한다. 이종원자 2개를 포함하는 6원성 헤테로사이클릴 기의 예는, 비제한적인 예로, 피페라지닐, 모르폴리닐, 다이티아닐, 다이옥사닐을 포함한다. 이종원자 2개를 포함하는 6원성 헤테로사이클릴 기의 예는, 비제한적인 예로, 트리아지나닐을 포함한다. 이종원자 1개를 포함하는 7원성 헤테로사이클릴 기의 예는, 비제한적인 예로, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 이종원자 1개를 포함하는 8원성 헤테로사이클릴 기의 예는, 비제한적인 예로, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 달리 언급되지 않은 한, 각각의 헤테로사이클릴은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로사이클릴"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로사이클릴"). 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 비치환된 3-8원성 헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클릴 기는 치환된 3-8원성 헤테로사이클릴이다.
본원에서, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서, "아릴"은 방향족 고리 시스템에 구비된 6-10개의 고리 탄소 원자와 0개의 이종원자를 가진, 단환식 또는 다환식 (예, 이환식 또는 삼환식) 4n+2 방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다 ("C6-10 아릴"). 일부 구현예들에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C6 아릴"; 예, 페닐). 일부 구현예들에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C10 아릴"; 예, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 또한, "아릴"은, 상기에서 정의된 아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 기 또는 헤테로사이클릴 기와 융합되며, 부착 라디칼 또는 지점이 아릴 고리 상에 있는, 고리 시스템을 포함하며, 이 경우에, 탄소 원자의 번호는 아릴 고리 시스템의 탄소 원자의 번호에 이어 지정된다. 달리 언급되지 않은 한, 아릴 기 각각은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 아릴"), 또는 본원에 기술된 바와 같이 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 아릴"). 특정 구현예에서, 아릴 기는 비치환된 C6-10 아릴이다. 특정 구현예에서, 아릴 기는 치환된 C6-10 아릴이다.
본원에서, 단독으로 또는 다른 기의 일부로서, "헤테로아릴"은 4-10개의 고리 탄소 원자와 각 이종원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 방향족 고리 시스템에 구비된 1-4개의 고리 이종원자를 가진, 5-14원성 단환식 또는 다환식 (예, 이환식) 4n+2 방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다 ("5-10원성 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 기에서, 부착 지점은 원자가가 허용되므로 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 다환식 고리 시스템은 하나 또는 양쪽 고리에 하나 이상의 이종원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은, 본원에 정의된 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 기와 융합되며, 부착 지점이 헤테로아릴 고리 상에 있는, 고리 시스템을 포함하며, 이런 경우, 고리 멤버의 번호는 헤테로아릴 고리 시스템에서의 고리 멤버의 번호에 이어 지정된다. 또한, "헤테로아릴"은, 상기 정의된 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 기와 융합되며, 부착 지점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 존재하는, 고리 시스템을 포함하며, 이런 경우, 고리 멤버의 번호는 융합된 다환식 (아릴/헤테로아릴) 고리 시스템에서 고리 멤버의 번호를 지정한다. 고리 하나가 이종원자를 포함하지 않는 다환식 헤테로아릴 기 (예, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카바졸릴 등)에서, 부착 지점은 어느 쪽 고리, 즉, 이종원자를 가지고 있는 고리 (예, 2-인돌릴) 또는 이종원자를 포함하지 않는 고리 (예, 5-인돌릴) 상에 존재할 수 있다. 일부 구현예들에서, 헤테로아릴 기는, 고리 탄소 원자와 방향족 고리 시스템에 제공된 1-4개의 고리 이종원자를 가지며, 각 이종원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 5-10원성의 방향족 고리 시스템이다 ("5-10원성 헤테로아릴"). 일부 구현예들에서, 헤테로아릴 기는, 고리 탄소 원자와 방향족 고리 시스템에 제공된 1-4개의 고리 이종원자를 가지며, 각 이종원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 5-8원성의 방향족 고리 시스템이다 ("5-8원성 헤테로아릴"). 일부 구현예들에서, 헤테로아릴 기는, 고리 탄소 원자와 방향족 고리 시스템에 제공된 1-4개의 고리 이종원자를 가지며, 각 이종원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 5-6원성의 방향족 고리 시스템이다 ("5-6원성 헤테로아릴"). 일부 구현예들에서, 5-6원성 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 고리 이종원자를 가진다. 일부 구현예들에서, 5-6원성 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-2개의 고리 이종원자를 가진다. 일부 구현예들에서, 5-6원성 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1개의 고리 이종원자를 가진다. 이종원자 1개를 함유한 5원성 헤테로아릴의 예는, 비제한적인 예로, 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함한다. 이종원자 2개를 함유한 5원성 헤테로아릴의 예는, 비제한적인 예로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함한다. 이종원자 3개를 함유한 5원성 헤테로아릴의 예는, 비제한적인 예로, 트리아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴을 포함한다. 이종원자 4개를 함유한 5원성 헤테로아릴의 예는, 비제한적인 예로, 테트라졸릴을 포함한다. 이종원자 1개를 함유한 6원성 헤테로아릴의 예는, 비제한적인 예로, 피리디닐을 포함한다. 이종원자 2개를 함유한 6원성 헤테로아릴의 예는, 비제한적인 예로, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함한다. 이종원자 3개 또는 4개를 함유한 6원성 헤테로아릴의 예는, 비제한적인 예로, 각각 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 이종원자 1개를 함유한 7원성 헤테로아릴의 예는, 비제한적인 예로, 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함한다. 5,6-이환식 헤테로아릴의 예는, 비제한적인 예로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아다이아졸릴, 인돌리지닐 및 푸리닐을 포함한다. 6,6-이환식 헤테로아릴의 예는, 비제한적인 예로, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 달리 언급되지 않은 한, 헤테로아릴 기 각각은 독립적으로 비치환되거나 ("비치환된 헤테로아릴"), 또는 하나 이상의 치환기로 치환된다 ("치환된 헤테로아릴"). 특정 구현예에서, 헤테로아릴 기는 비치환된 5-10원성 헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴 기는 치환된 5-10원성 헤테로아릴이다.
접미사 "-엔" 없이 지칭된 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴의 모노라디칼을 나타내며, 본원에 정의된 바와 같이, 모노라디칼은 하나의 결합 (예, 단일 결합 또는 이중 결합)에 의해 모 분자 또는 다른 기에 직접 결합한다. 모노라디칼 기는, 본원에 정의된 바와 같이, 또한, 선택적으로 치환될 수 있다. 접미사 "-엔"을 붙여 지칭된 기, 예컨대, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 카보사이클릴렌, 헤테로사이클릴렐, 아릴렌 및 헤테로아릴렌 기들은, 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴의 다이라디칼 (diradical)을 나타내며, 본원에 정의된 바와 같이, 다이라디칼은 2개의 결합 (예, 단일 결합 또는 이중 결합)에 의해 2개의 기 간에 (예, 모 분자와 다른 기 간에) 직접 결합한다. 또한, 다이라디칼 기도 선택적으로 치환될 수 있다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기들은, 본원에 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된다 (예, "치환" 또는 "비치환된" 알킬, "치환" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환" 또는 "비치환된" 카보사이클릴, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, "선택적"이라는 용어가 선행되거나 그렇지 않은, 용어 "치환"은, 기 (예, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 하나 이상의 수소가 허용가능한 치환기, 예컨대, 치환시 안정한 화합물, 예컨대, 재배열, 고리화, 소거 또는 기타 반응에 의해서와 같이 자발적으로 변환된 화합물을 형성시키는, 치환기로 치환된다. 달리 언급되지 않은 한, "치환" 기는 기의 하나 이상의 치환가능한 위치에서 치환기를 가지며, 소정의 구조에서 2곳 이상의 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다.
알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 기들은, 본원에 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된다 (예, "치환" 또는 "비치환된" 알킬, "치환" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환" 또는 "비치환된" 카보사이클릴, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환" 또는 "비치환된" 아릴, 또는 "치환" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 기). 일반적으로, "선택적"이라는 용어가 선행되거나 그렇지 않은, 용어 "치환"은, 기 (예, 탄소 또는 질소 원자)에 존재하는 하나 이상의 수소가 허용가능한 치환기, 예컨대, 치환시 안정한 화합물, 예컨대, 재배열, 고리화, 소거 또는 기타 반응에 의해서와 같이 자발적으로 변환을 겪는 화합물을 형성시키는, 치환기로 치환된다. 달리 언급되지 않은 한, "치환" 기는 기의 하나 이상의 치환가능한 위치 (예, 1, 2, 3, 4, 또는 5곳)에서 치환기를 가지며, 소정의 구조에서 2곳 이상의 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환"은 모든 허용가능한 유기 화합물 치환기, 안정한 화합물이 형성되게 하는 본원에 기술된 임의의 치환기로의 치환을 망라한다. 본 발명은, 안정한 화합물에 도달하기 위한, 임의의 및 모든 그러한 조합들을 망라한다. 본 발명에서, 질소와 같은 이종원자는 수소 치환기 및/또는 이종원자의 원자가를 만족시키고 안정한 모이어티가 형성되게 하는, 본원에 기술된 임의의 적정 치환기일 수 있다.
탄소 원자 치환기의 예로는, 비제한적인 예로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 3-8-원성 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10-원성 헤테로아릴을 포함하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5 Rdd 기들로 치환되거나;
또는 탄소 원자 상의 하나의 원자에 결합된 2개의 한쌍의 수소 (geminal hydrogen)는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc로 치환되며;
각각의 Raa는, 독립적으로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 3-8원성 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10원성 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기들이 연결되어 3-8원성 헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 Rdd 기들로 치환되며;
각각의 Rbb는, 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 3-8-원성 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10원성 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 Rbb 기 2개가 연결되어 3-8원성 헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd기들로 치환되며;
각각의 Rcc는, 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 3-8원성 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10원성 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기들이 연결되어 3-8원성 헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기들로 치환되며;
각각의 Rdd는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -C(=O)ORee, -OC(=O)Ree, -OC(=O)ORee, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 3-8-원성 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10-원성 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기들로 치환되거나, 또는 2개의 한쌍의 Rdd 치환기들은 연결되어 =O 또는 =S를 형성하며;
각각의 Ree는, 독립적으로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 3-8-원성 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10-원성 헤테로아릴로부터 선택되며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기들로 치환되며;
각각의 Rff는, 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 3-8-원성 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10-원성 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기들이 연결되어 3-8원성 헤테로사이클릴 또는 5-10원성 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기들로 치환되며; 및
각각의 Rgg는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)( C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)( C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬),-OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1 -6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2,-SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1 -6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1 -6 알킬, -SC(=S)SC1 -6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 3-8원성 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10 원성 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2개의 한쌍의 Rgg 치환기들이 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -N(Rbb)2, -SH, -SRaa, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-7 카보사이클릴, 3-8-원성 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10-원성 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 치환된다.
본원에서, 용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 기 -OH를 지칭한다. 확장하면, 용어 "치환된 하이드록시" 또는 "치환된 하이드록시"는, 산소 원자가 수소 이외의 다른 기, 예를 들어 -ORaa, -ON(Rbb)2, -OC(=O)Raa, -OC(=O)SRaa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3 , -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2 및 -OP(=O)(NRbb)2로부터 선택되는 기로 치환된, 하이드록시 기를 지칭하는 것이며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본원에서, 용어 "티올" 또는 "티오"는 기 -SH를 지칭한다. 확장하면, 용어 "치환된 티올" 또는 "치환된 티오"는, 황 원자가 수소 이외의 기로 치환된 티올 기를 지칭하며, -SRaa, -S=SRcc, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa 및 -SC(=O)Raa로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Raa 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본원에서, 용어, "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다.
본원에서, 용어 "치환된 아미노"는 1회 치환된, 2회 치환된, 3회 치환된, 본원에 정의된 아미노기를 지칭한다.
본원에서, 용어 "1회 치환된 아미노"는 하나의 수소 및 수소 이외의 하나의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, -NHP(=O)(ORcc)2 및 -NHP(=O)(NRbb)2로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, -NH(Rbb) 기의 Rbb는 수소가 아니다.
본원에서, 용어 "2회 치환된 아미노"는 수소를 제외한 다른 2개의 기로 치환된 아미노 기를 지칭하며, -N(Rbb)2, -NRbb C(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2 및 -NRbbP(=O)(NRbb)2로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며, 단, 모 분자에 직접 결합된 질소 원자는 수소로 치환되지 않는다.
본원에서, 용어 "설포닐"은 -S(=O)2OH, -S(=O)2N(Rbb)2, -S(=O)2Raa 및 -S(=O)2ORaa로부터 선택되는 기를 지칭하며, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본원에서, 용어 "설피닐"은 -S(=O)OH 및 -S(=O)Raa를 지칭하며, 여기서 Raa는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본원에서, 용어 "카르보닐"은 모 분자에 직접 결합된 탄소가 sp2 하이드리드되며 O, N 또는 S 원자로 치환된, 기를 지칭하며, 예로, 이들 기들은 케톤 (-C(=O)Raa), 카르복시산 (-CO2H), 알데하이드 (-CHO), 에스테르 (-CO2Raa , -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa), 아미드 (-C(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2) 및 이민 (-C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa), -C(=NRbb)N(Rbb)2)로부터 선택되며, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본원에서, 용어 "실릴"은 기 -Si(Raa)3를 지칭하며, 여기서 Raa는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본원에서, 용어 "보로닐"은 보란, 보론산, 보론 에스테르, 보린산 및 보린 에스테르, 예컨대 식 -B(Raa)2, -B(ORcc)2, 및 -BRaa(ORcc)의 보로닐 기들을 지칭하며, 여기서 Raa 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
본원에서, 용어 "포스피노"는 기 -P(Rcc)3를 지칭하며, 여기서 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 포스피노 기의 예로 트리페닐포스핀이 있다.
본원에서, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소 (플루오로, -F), 염소 (클로로, -Cl), 브롬 (브로모, -Br), 또는 요오드 (요오도, -I)를 지칭한다.
본원에서, "니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
본원에서, "시아노"는 기 -CN을 지칭한다.
본원에서, "아지도"는 기 -N3를 지칭한다.
본원에서, "옥소"는 기 =O를 지칭한다.
질소 원자는 치환되거나 또는 원자가가 허용되는 바와 같이 비치환될 수 있으며, 1차, 2차, 3차 또는 4차 질소 원자를 포함한다. 질소 원자 치환기의 예로는, 비제한적인 예로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원성 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14 원성 헤테로아릴을 포함하거나, 또는 N 원자에 결합된 2개의 Rcc 기들이 연결되어 3-14원성 헤테로사이클릴 또는 5-14원성 헤테로아릴 고리를 형성하며, 이때 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기들로 치환되며, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 상기 정의와 같이 정의된다.
특정 구현예에서, 질소 원자에 존재하는 치환기는 "아미노 보호기"이다. 아미노 보호기는, 비제한적인 예로, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬 (예, 아랄킬, 헤테로아랄킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카보사이클릴, 3-14 원성 헤테로사이클릴, C6-14 아릴 및 5-14 원성 헤테로아릴 기들을 포함하며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기들로 치환되며, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 아미노 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, Protecting groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기술된 것들을 포함하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
예를 들어, 아미드 기 (예, -C(=O)Raa)와 같은 아미노 보호기로는, 비제한적인 예로, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-다이티오벤질옥시카르보닐아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함한다.
카바메이트 기 (예, -C(=O)ORaa)와 같은 아미노 보호기로는, 비제한적인 예로, 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐메틸 카바메이트 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-다이브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-다이-t-부틸-[9-(10,10-다이옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오옥산틸)]메틸 카바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시펜아실 카바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트 (Adpoc), 1,1-다이메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-다이메틸-2,2-다이브로모에틸 카바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-다이메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-다이-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카바메이트 (Pyoc), 2-(N,N -다이사이클로헥실카르복스아미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카바메이트 (Adoc), 비닐 카바메이트 (Voc), 알릴 카바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬다이티오 카바메이트, 벤질 카바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-다이클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 다이페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-다이티아닐)]메틸 카바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트 (Mtpc), 2,4-다이메틸티오페닐 카바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트 (Ppoc), 1,1-다이메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(다이하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-다이메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-다이메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-다이메톡시카르보닐비닐 카바메이트, o-(N,N-다이메틸카르복스아미도)벤질 카바메이트, 1,1-다이메틸-3-(N,N-다이메틸카르복스아미도)프로필 카바메이트, 1,1-다이메틸프로피닐 카바메이트, 다이(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-요오도에틸 카바메이트, 이소보르닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-다이메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-tri-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함한다.
설폰아미드 기 (예, -S(=O)2Raa)와 같은 아미노 보호기로는, 비제한적인 예로, p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드 (Mtb), 2,6-다이메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (Mts), 2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드 (Pmc), 메탄설폰아미드 (Ms), 베타-트리메틸실릴에탄설폰아미드 (SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-다이메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드 (DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드 및 펜아실설폰아미드를 포함한다.
다른 아미노 보호기는, 비제한적인 예로, 페노티아지닐-(10)-카르보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카르보닐 유도체, N'-페닐아미노티오카르보닐 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-다이페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-다이티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-다이페닐말레이미드, N-2,5-다이메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸다이실릴아자사이클로펜탄 첨가 생성물 (STABASE), 5-치환된 1,3-다이메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-다이벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-다이니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4급 암모늄 염, N-벤질아민, N-다이(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-다이벤조서베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)다이페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-다이클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-다이메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-다이페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-다이메틸아미노메틸렌)아민, N,N '-이소프로필리덴다이아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-다이메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-다이페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타카르보닐크로뮴- 또는 텅스텐)카르보닐]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 다이페닐포스핀아미드 (Dpp), 다이메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 다이페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 다이알킬 포스포르아미데이트, 다이벤질 포스포르아미데이트, 다이페닐 포스포르아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드 (Nps), 2,4-다이니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드 및 3-니트로피리딘설펜아미드 (Npys)를 포함한다.
특정 구현예에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 "산소 보호기"이다. 산소 보호기는, 비제한적인 예로 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)Raa, -C(=O)ORaa, -C(=O)SRaa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3 , -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 산소 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, Protecting groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기술된 것들을 포함하며, 이 문헌의 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
예시적인 산소 보호기는, 비제한적인 예로, 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐다이메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-다이옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-다이옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀에닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-다이니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-다이메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-다이클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥사이드, 다이페닐메틸, p,p '-다이니트로벤즈하이드릴, 5-다이벤조서베릴, 트리페닐메틸, 알파-나프틸다이페닐메틸, p-메톡시페닐다이페닐메틸, 다이(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모펜아실옥시페닐)다이페닐메틸, 4,4',4''-트리스(4,5-다이클로로프탈리미도페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4''-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4''-다이메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조다이티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-다이옥사이도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 다이메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 다이에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 다이메틸헥실실릴, t-부틸다이메틸실릴 (TBDMS), t-부틸다이페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 다이페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 다이클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레불리네이트), 4,4-(에틸렌다이티오)펜타노에이트 (레불리노일다이티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸 카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-다이메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 다이티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(다이브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-다이클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-다이클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-다이메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로다이페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카르보닐)벤조에이트, 알파-나프토에이트, N,N,N',N'-테트라메틸포스포로다이아미데이트, N-페닐카바메이트, 다이메틸포스피노티오일, 2,4-다이니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트 및 토실레이트 (Ts)를 포함한다. 1,2- 또는 1,3-다이올을 보호하는 경우, 보호기로는 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, 1-t-부틸에틸리덴 케탈, 1-페닐에틸리덴 케탈, (4-메톡시페닐)에틸리덴 아세탈, 2,2,2-트리클로로에틸리덴 아세탈, 아세토니드, 사이클로펜틸리덴 케탈, 사이클로헥실리덴 케탈, 사이클로헵틸리덴 케탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈, 2,4-다이메톡시벤질리덴 케탈, 3,4-다이메톡시벤질리덴 아세탈, 2-니트로벤질리덴 아세탈, 메톡시메틸렌 아세탈, 에톡시메틸렌 아세탈, 다이메톡시메틸렌 오르토 에스테르, 1-메톡시에틸리덴 오르토 에스테르, 1-에톡시에틸리덴 오르토 에스테르, 1,2-다이메톡시에틸리덴 오르토 에스테르, 알파-메톡시벤질리덴 오르토 에스테르, 1-(N,N-다이메틸아미노)에틸리덴 유도체, 알파-(N,N '-다이메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사사이클로펜틸리덴 오르토 에스테르, 다이-t-부틸실릴렌 기 (DTBS), 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필다이실록사닐리덴) 유도체 (TIPDS), 테트라-t-부톡시다이실록산-1,3-다이일리덴 유도체 (TBDS), 사이클릭 카보네이트, 사이클릭 보로네이트, 에틸 보로네이트 및 페닐 보로네이트를 포함한다.
특정 구현예에서, 황 원자에 존재하는 치환기는 황 보호기이다 (티올 보호기로도 지칭됨). 황 보호기는, 비제한적인 예로, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3 , -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 황 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, Protecting groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기술된 것들을 포함하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
이들, 그리고 그외 예시적인 치환기들은 상세한 설명, 실시예 및 청구항에서 보다 자세하게 기술된다. 본 발명은 상기 치환기의 예 리스트로 어떠한 방식으로도 한정되지 않는다.
본원에서, 용어 "염", "허용가능한 염", 또는 "약제학적으로 허용가능한 염"은 적절한 의학적 판단 범위 내에서, 인간 및 하등 동물의 조직에 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이도 접촉시켜 사용하기 적절하며, 합리적인 효과/위험성 비율에 상응하는, 염들을 지칭하다. 약제학적으로 허용가능한 염들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예컨대, Berge 등은 J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19에서 약제학적으로 허용가능한 염들을 상세하게 기술하였다. 본 발명의 화합물에 대한 약제학적으로 허용가능한 염은 적정 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성의 산 부가 염의 예로는, 염산, 브롬수소산, 인산, 황산 및 과염소산 등의 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산 등의 유기 산과의 염이거나, 또는 이온 교환 등의 당해 기술 분야에 사용되는 다른 방법을 이용함으로써 제조된 것을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염으로는,아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 사이트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래되는 염으로는, 알칼리 금속, 알칼리 토 금속, 암모늄 및 N+(C1- 4알킬)4 염들을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토 금속 염으로는 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등이 있다. 추가적인 약제학적으로 허용가능한 염으로는, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트 등의 반대이온을 이용하여 제조되는 아민 양이온을 포함한다.
본원에서, 용어 "프로드럭"은 생물학적 조건 (예, 시험관내 또는 생체내 효소 환경)에서 가수분해, 산화 또는 그렇지 않으면 반응하여, 약리학적으로 활성인 화합물이 될 수 있는 화합물을 의미한다. 특정 경우에, 프로드럭은 모 화합물 보다 개선된 물리적 및/또는 전달 특성을 가진다. 프로드럭은 전형적으로 모 화합물의 약리학적, 약제학적 및/또는 약동학적인 측면을 토대로 한 특성들을 강화하도록 설계된다. 프로드럭의 이점은 모 화합물과 비교하여 생리학적 pH에서 비경구 투여를 위한 수용성 강화 등의 물리적인 특성에 있을 수 있으며, 이는 소화관에서의 흡수를 강화하거나, 또는 장기 저장시 약물 안정성을 강화할 수 있다.
그외 정의들
"질환," "장애" 및 "병태"는 본원에서 상호호환적으로 사용된다.
본원에서, 투여가 고려되는 "개인" 또는 "개체"는, 비제한적인 예로, 인간 (즉, 모든 연령대의 남성 또는 여성, 예컨대, 소아 개체 (예, 어린이, 청소년) 또는 성인 개체 (예, 청년, 중년 또는 노년)), 그외 영장류 (예, 시노몰구스 원숭이, 레수스 원숭이) 및 상업적으로 유의한 포유류, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 개 및/또는 고양이를 포함한다. 본 발명의 임의 측면 및/또는 구현예에서, 포유류는 인간이다.
본원에서, "국소 투여" 또는 "국소 투여하는" 또는 "국소 효과 (local effect)"는 활성 성분 또는 이의 활성 대사산물을 활성 성분이 그 작용을 발휘하도록 의도된 신체의 일부분, 조직 또는 병소에 직접 또는 이에 인접하게 투여/적용하는 것을 의미한다. 이는, 예를 들어, 피부의 일부분으로의 국소 투여를 포함할 수 있다.
본원에서, 달리 언급되지 않은 한, "국소 투여" 또는 "국소적으로"는 피부의 표면으로의 적용, 예를 들어 비-침습적인 방식을 의미한다.
본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 화합물의 "치료학적 유효량", "충분한 양" 또는 "충분량"은, 신체 또는 치료받은 조직에 유의한 부정적인 또는 유해한 부작용을 야기하지 않으면서, 개체의 신체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나, 또는 특정 파라미터 (예, 체지방)의 감소 또는 저하하기 위해 필요한 화합물의 수준, 양 또는 농도를 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 전체 치료법을 개선하거나, 질환 또는 병태의 증상이나 요인을 줄이거나 또는 회피하거나, 또는 다른 치료학적 활성 제제의 치료학적 효과를 강화하는, 양을 포괄할 수 있다.
본원에서, 용어들 "감소시킨다", "감소", "감소시키는", "낮춘다" 또는 "줄이는"은 개체의 신체에서 물질 (예, 체지방, 지방 조직)의 부피, 크기, 중량, 벌크, 밀도, 양 및/또는 수량을 줄이는 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "제거한다"는 개체의 신체에서 물질 (예, 과도한 체지방, 과도한 지방세포 조직)의 모든 원치않거나 부적절한 부피, 크기, 중량, 벌크, 밀도, 양 및/또는 수량을 완전히 없애는 것을 의미한다.
본원에서, "앓는다", "앓는다" 또는 "앓고 있는"은 특정 질환이나 병태로 진단받은 개체를 지칭하는 것이다. 본원에서, "앓을 가능성이 있는"은 의학 실무자에 의해 특정 질환 또는 병태로 진단받진 않았지만, 소인 (예, 유전적 및/또는 생리학적 소인)을 가지고 있거나, 또는 질환 또는 병태의 신호나 증상을 나타내는, 개체를 지칭하는 것이다.
본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는, 개체가 명시된 질환 또는 병태를 앓고 있는 동안에 이루어지는, 질환 또는 병태의 중증도를 낮추거나, 또는 질환 또는 병태의 진행을 지연 또는 서행시키는 행위를 의미한다.
본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 개체가 명시된 질환 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 이루어지는, 질환 또는 병태의 중증도를 저해 또는 낮추는 행위를 의미한다.
치료 및 예방이 고려되는 상태는, 의학적인 상태 또는 미용적인 상태로서 더욱 분류될 수 있다. "의학적인 상태"는, 본원에서, 신체에 발생하는 비정상적인 증상을 의미한다. "미용학적 상태"는, 본원에서, 신체의 신체적 외양에 영향을 주는 의학적인 상태 이외의 증상을 의미한다. 미용학적 상태는, 예를 들어, 노화, 임신, 사춘기 및 태양 또는 엘리먼트 (element) 노출과 같이 신체에서의 정상적인 프로세스로 인해, 또는 건강한 개체에서 나타나는 고유한 얼굴 윤곽 또는 몸매 등의 신체의 정상적인 특성으로 인해 발생할 수 있다. 다양한 의학적 및 미용학적 상태가 본원에 기술된다. "미용학적 방법"은, 예를 들어, 개체의 신체 또는 일부의 미화를 위해 개체에서 미용학적 상태를 완화하도록 의도된 방법 또는 과정을 지칭하며, "미용학적 조성물"은 이러한 목적으로 이용가능한 것으로 간주된다. "치료학적 방법"은 의학적인 상태를 치료 또는 예방하도록 의도된 방법 또는 과정을 지칭하며, "약학 조성물은 이러한 목적으로 이용가능한 것으로 간주된다. 그러나, 약학 조성물이 치료학적 및 예방학적 목적에 이용가능한 것으로 간주되고 미용학적 조성물이 미용학적 목적으로 이용가능한 것으로 간주되지만, 이 둘은 조성물의 용도 측면에서 서로 중복된다. 예를 들어, 약학 조성물은 또한 미용 목적으로도 사용가능하다.
본원에서, 달리 명시되지 않은 한, "과도한 턱밑 지방"은 윤상부의 하연 레벨까지 아래턱, 턱의 아래쪽 및 목 뒷쪽 등의 신체 부위 상의 과도한 지방을 의미한다.
본원에서, 달리 명시되지 않은 한, "스테아토블레파론"은 눈꺼풀 및/또는 눈 주위 조직의 과도한 지방이 특징적인 병태를 지칭한다. 과도한 지방은 눈 또는 눈 주위 지방 탈출증의 원인일 수 있다. 스테아토블레파론은 아래쪽 또는 윗쪽 눈꺼풀 또는 둘다에 발생할 수 있다. 스테아토블레파론은 "아이 백(eye bags)"의 요인으로 간주될 수 있다.
과도한 지방의 존재, 양 또는 중증도는 객관적으로, 예를 들어, 자기 공명 이미징, 컴퓨터 단층촬영, 바이옵시 또는 피부 캘리퍼에 의해, 또는 주관적으로, 예를 들어, 임상의, 환자 또는 그외 관찰자에 의해, 선택적으로 광수치 (photonumeric), 음성 (verbal) 또는 묘사 스케일 또는 분류 시스템, 예컨대 5단계 중증도 스케일을 참조하여, 평가할 수 있다.
본 발명의 특정 구현예들에 대한 상세한 설명
본 발명은, 피부에 국소 적용하였을 때, 프로스타글란딘 FP 수용체 작용제 (PFPRA 화합물), 예를 들어, 프로스타글란딘 F2α 유사체, 예를 들어, 라타노프로스트 또는 타플루프로스트를 피하 지방으로 치료학적인 유효량으로 전달하는, 새롭고, 안정적이며, 제조가능하며, 잘-허용되며, 미적으로 괜찮은 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 PFPRA 화합물 및 지방산 에스테르, 예를 들어, 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 PFPRA 화합물의 피하 지방으로의 전달용 조성물에 관한 것이다. 본 제형은 피하 지방의 국소 감소, 본원에 기술된 다른 치료학적인 용도에 유용하다. 또한, 본 발명은, 본 발명의 조성물을 피부에 투여하는 단계를 포함하는, 국소 체지방 감소 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 예를 들어 멸균 방식으로 제조하는 방법에 관한 것으로서, 이로써 본 조성물은 멸균성이고, 내독소-결여되어 있으며, 눈 사용에 적합하므로, 따라서 눈꺼풀 또는 눈 근처에 사용하기 적합하다. 본 발명의 제형의 구체적인 효과는 얼굴 및/또는 눈 주위 피부에 적용하기 적합하다는 것이다.
본원에 언급된 바와 같이, PFPRA 화합물을 피하 지방으로 전달하기 위한 조성물을 선택 또는 개선하기 위해, 이론적인 프래임워크 (theoretical framework)는 본 발명자에게 이용가능하지 않았다. 오히려, 본 발명자들은 시험관내 및 생체내에서 광범위한 조건을 여러가지 농도 및 여러가지 조합으로 다양한 제형 성분들을 이용해 검사하는 것이 필요하다는 것을 알게 되었다. 이러한 검사를 통해, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 함유가 PFPRA 화합물의 전달과 피하 지방의 감소에, 예를 들어 1,3-부탄다이올, 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 다이메틸설폭사이드, 에탄올, 글리세롤 모노올리에이트, 하이드록시프로필 셀룰로스, 라우릴 락테이트, 메틸 라우레이트, 올레일 알코올, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 및 이들의 조합의 사용시와 비교해, 이례적으로 우수한 성능을 부여한다는 것을 밝혀내게 되었다.
임의의 특정 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)와 PFPRA의 조합에 의해 부여되는 특별한 특성은, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)와 PFPRA 화합물 간의 일부 유사성, 즉, 유사한 구조와 유사한 극성에 기인한 것일 수 있다. 예를 들어, 라타노프로스트 (비교, 실시예 1-3)와 이소프로필 미리스테이트는 유사한 체인 길이의 지방족 꼬리를 포함하는 모 산을 가진 이소프로필 에스테르이다 (이소프로필 미리스테이트, 지질 꼬리내 지방족 탄소 13개; 라타노프로스트, 사이클로펜틸 고리의 고리 탄소 9-11개를 카운트하지 않는다면, 지방족 탄소 13개). 도 1에 나타낸 바와 같이, 에너지-최소 3차원 배위에서, 양자 화합물은 거의 선형이며, 길이가 유사하다. 아울러, 이러한 구조 가설에 따라, 불포화 분자의 구조 특성이 인지질 이중층의 밀접한 패킹을 간섭하는 것으로 알려져 있어 침투를 개선시킬 수 있기 때문에, 라타노프로스트는 그 자체로 침투 인핸서로서 사용할 수 있으며, 라타노프로스트 (대부분의 다른 PFPRA 화합물에 존재하는 바와 같이)의 5-cis 이중 결합은 이소프로필 미리스테이트의 침투 특성에 일부 개선을 제공할 수 있다.
일부 구현예들에서, 조성물은 5-cis 이중 결합을 가진 PFPRA 화합물을 포함한다. 일부 구현예들에서, 조성물은 PRPRA 화합물 에스테르와 지방산 에스테르를 포함하며, 여기서 양쪽 에스테르는 동일한 에테르 (-ORFA1) 모이어티를 포함한다. 일부 구현예들에서, 조성물은 양쪽 에스테르가 유사한 체인 길이의 지방족 꼬리 (RFA2)를 포함하는, PRPRA 화합물 에스테르 및 지방산 에스테르를 포함한다.
일부 구현예들에서, 조성물은 이소프로필 미리스테이트를 포함한다. 일부 구현예들에서, 조성물은 이소프로필 미리스테이트와 예를 들어 하기 식의 1종 이상의 부가적인 다른 지방산 에스테르를 포함하며, 여기서, 상기 에스테르의 에테르 모이어티 (RFA1)는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 상기 에스테르의 지방족 모이어티 (RFA2)는 선택적으로 치환된 C10-C20 알킬 또는 선택적으로 치환된 C10-C20 알케닐이며, 상기 부가적인 다른 지방산 에스테르는 이소프로필 미리스테이트가 아니다. 상기 이론에 따르면, 이소프로필 미리스테이트 이외의 다른 지방산 에스테르가 본 조성물에 사용될 수 있으며, 예를 들어 조성물은, 에스테르의 에테르 모이어티 (RFA1)가 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이고, 에스테르의 지방족 모이어티 (RFA2)가 선택적으로 치환된 C10-C20 알킬 또는 선택적으로 치환된 C10-C20 알케닐인, 지방산 에스테르를 포함하나, 본 조성물은 이소프로필 미리스테이트를 포함하지 않는 것으로 이해된다. 다른 예로, 일부 구현예들에서, 이소프로필 미리스테이트는 다른 지방산 에스테르로 치환될 수 없다. 일부 구현예들에서, 조성물은 이소프로필 미리스테이트를 포함하며, 1종 이상의 부가적인 다른 지방산 에스테르는 포함하지 않는다.
Figure pat00001
이소프로필 미리스테이트
특정 구현예에서, RFA1은 선택적으로 치환된 C1- 5알킬, C1- 4알킬, C1- 3알킬, C1- 2알킬, C2- 6알킬, C2- 5알킬, C2- 4알킬, C2- 3알킬, C3- 6알킬, C3- 5알킬, C3- 4알킬, C4- 6알킬, C4-5알킬 또는 C5- 6알킬이다. 특정 구현예에서, RFA1은 분지형 알킬 기, 예를 들어, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 네오펜틸이다. 특정 구현예에서, RFA1은 비-분지형의 알킬 기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실이다. 특정 구현예에서, RFA1은 비치환된 알킬 기, 즉, 탄소와 수소 원자만을 포함하는 알킬 기이다. 특정 구현예에서, RFA1은 치환된 알킬 기, 예를 할로겐 원자로 치환된 알킬 기이다.
특정 구현예에서, RFA2는 선택적으로 치환된 C10-C19 알킬, C10-C18 알킬, C10-C17 알킬, C10-C16 알킬, C10-C15 알킬, C10-C14 알킬, C10-C13 알킬, C11-C20 알킬, C11-C19 알킬, C11-C18 알킬, C11-C17 알킬, C11-C16 알킬, C11-C15 알킬, C11-C14 알킬, C11-C13 알킬, C12-C19 알킬, C12-C18 알킬, C12-C17 알킬, C12-C16 알킬, C12-C15 알킬, C12-C14 알킬, C12-C13 알킬, C13-C20 알킬, C13-C19 알킬, C13-C18 알킬, C13-C17 알킬, C13-C16 알킬, C13-C15 알킬, C13-C14 알킬, C14-C20 알킬, C14-C19 알킬, C14-C18 알킬, C14-C17 알킬, C14-C16 알킬, C14-C15 알킬, C15-C20 알킬, C15-C19 알킬, C15-C18 알킬, C15-C17 알킬 또는 C15-C16 알킬이다. 특정 구현예에서, RFA2는 직쇄 (비-분지형) 알킬 기이다. 특정 구현예에서, RFA2는 비-치환된 알킬 기, 즉 탄소와 수소 원자만을 포함하는 알킬 기이다. 특정 구현예에서, RFA2는 치환된 알킬 기, 예를 들어 할로겐 원자로 치환된 알킬 기이다.
특정 구현예에서, RFA2는 선택적으로 치환된 C10-C19 알케닐, C10-C18 알케닐, C10-C17 알케닐, C10-C16 알케닐, C10-C15 알케닐, C10-C14 알케닐, C10-C13 알케닐, C11-C20 알케닐, C11-C19 알케닐, C11-C18 알케닐, C11-C17 알케닐, C11-C16 알케닐, C11-C15 알케닐, C11-C14 알케닐, C11-C13 알케닐, C12-C19 알케닐, C12-C18 알케닐, C12-C17 알케닐, C12-C16 알케닐, C12-C15 알케닐, C12-C14 알케닐, C12-C13 알케닐, C13-C20 알케닐, C13-C19 알케닐, C13-C18 알케닐, C13-C17 알케닐, C13-C16 알케닐, C13-C15 알케닐, C13-C14 알케닐, C14-C20 알케닐, C14-C19 알케닐, C14-C18 알케닐, C14-C17 알케닐, C14-C16 알케닐, C14-C15 알케닐, C15-C20 알케닐, C15-C19 알케닐, C15-C18 알케닐, C15-C17 알케닐, C15-C16 알케닐이다. 특정 구현예에서, RFA2는 비-분지형 알케닐 기이다. 특정 구현예에서, RFA2는 비-치환된 알케닐 기, 즉 탄소와 수소 원자만을 포함하는 알케닐 기이다. 특정 구현예에서, RFA2는 치환된 알케닐 기, 예를 들어 할로겐 원자로 치환된 알케닐 기이다. 특정 구현예에서, RFA2는 이중 결합을 1, 2, 3 또는 4개 포함하며, 각각 독립적으로 시스 또는 트랜스인, 알케닐 기이다.
특정 구현예에서, RFA2는 아래 포화 또는 불포화된 지방 아실 모이어티들 중 임의의 하나로부터 선택된다:
라우릭 -(CH2)10CH3,
미리스틱 -(CH2)12CH3,
팔미틱 -(CH2)14CH3,
스테아릭 -(CH2)16CH3,
미리스톨레익 -(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3,
팔미토레익 -(CH2)7CH=CH(CH2)5CH3,
사피에닉 -(CH2)4CH=CH(CH2)8CH3,
올레익 -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3,
리놀레익 -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3,
α-리놀레닉 -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3.
특정 구현예에서, RFA1 및 RFA2의 탄소 갯수를 포함하는 지방산 에스테르의 총 탄소 원자의 수는 15 - 19개를 포함하며, 즉, 총 15, 16, 17, 18 또는 19개의 탄소 원자를 포함한다.
일부 구현예들에서, 지방산 에스테르의 탄소의 총 수는 PFPRA 화합물의 지방족 체인 길이에 가깝게 선택된다. 예를 들어, 특정 구현예에서, PRPRA 화합물은 PFPRA 화합물의 지방족 체인과 에스테르 모이어티를 합쳐 동일한 수의 탄소 원자를 가지며, 즉 총 탄소 원자의 수는 15, 16, 17, 18 또는 19개이다.
일부 구현예들에서, 지방산 에스테르는, (분자 모델링에 의해) 이의 예상된 길이가 PFPRA 화합물의 예상된 길이와 유사하도록 (예, ±3 Å) 선택된다. 예를 들어, 이소프로필 미리스테이트는 예상되는 길이 (최장 거리의 2종의 헤비 원자들 간의 거리)가 약 20 Å이며, 이는 라타노프로스트 및 타플루프로스트 경우의 약 18 Å 길이, 비마토프로스트의 경우의 약 19 Å 길이, 트라보프로스트의 경우 약 20 Å 길이와 유리하게 유사하다. 일부 구현예들에서, 예상된 길이는 에너지-최소 배위 상태에서이다. 일부 구현예들에서, 예측 길이는 자유롭게 회전하는 결합들이 회전하여 최장 길이를 제공하는 배위에서의 길이이다.
특정 구현예에서, 조성물은 연고 기제를 더 포함한다. 본원에서, 연고는 균질하고, 끈적이며, 반-고형 조제물로서, 이는 중간 내지 높은 점성을 가진 기름기가 도는 연고 기제를 포함하며, 이는 피부로의 국소 적용용으로 의도된다. 연고 기제의 예로는, 비제한적으로, 탄화수소 기제/왁스 (예, 식물성 및 동물성 왁스 (예, 밀랍, 라놀린, 카나우바 왁스), 페트롤륨 유래 왁스 (예, 경질 파라핀 왁스 또는 연질 파라핀 왁스, 즉, 페트롤륨 젤리), 미세결정형 왁스, 세레신 (ceresine) 왁스, 화이트 왁스, 옐로우 왁스 및 세틸 에스테르 왁스)가 있다. 특정 구현예에서, 연고 기제는 탄화수소 기제, 예를 들어, 연질 파라핀 왁스, 예를 들어, 페트롤륨 젤리이다. 페트롤륨 젤리 (페트롤라텀, 화이트 페트롤라텀, 연질 파라핀 또는 멀티-탄화수소 (multi-hydrocarbon)라고도 함)는 대부분 탄소수가 25개 이상 (전형적으로, 25-50, 예로, 25-40, 예로 25-35)인 1종 이상의 포화된 탄화수소를 전형적으로 포함하는 (또는 이로 구성되는) 반-고형 조제물이다. 이는, 전형적으로, 약 250℃ - 약 350℃, 예로, 약 280℃ - 약 320℃, 바람직하게는 약 300℃의 끓는 점과, 전형적으로 약 36℃ - 약 60℃의 녹는 점을 가진다. 특정 구현예에서, 페트롤륨 젤리는 조성물을 제조하기 위해 멸균되거나 또는 멸균된 형태로 입수한다. 특정 구현예에서, 페트롤륨 젤리는 초순수 화이트 페트롤륨 젤리이다.
일부 구현예들에서, 조성물은 유기 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1,3-부탄다이올, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜을 더 포함한다. 특정 구현예에서, 유기 알코올은 프로필렌 글리콜이다. 그러나, 특정 구현예에서, 1,3-부탄다이올은 제외된다.
임상 실무에서, 피부를 통한 화합물의 국소 전달은 일반적으로 수동적인 확산 원리에 주로 의존한다. 이러한 원리는, 화합물이 열역학적 포텐션이 더 높은 영역에서 열역학적 포텐션이 더 낮은 영역으로만 흐르게 한다. 비히클에 의해 견고하게 수용된 용질은 거의 또는 전혀 확산을 나타내지 않을 것이다. 즉, 당해 기술 분야의 당업자는, (오일-용해성 화합물인) PFPRA 화합물이 오일성 비히클에 비해 수성 비히클로부터 더 잘 침투할 것으로 예상한다 (예, Barrett CW, Skin penetration. J. Soc . Cosmetic Chemists 1969;20:487-499). 따라서, 지금까지, 이 이론은, PFPRA 화합물의 국소 용도용 제형이 임상 사용을 위한 바람직한 담체로서 반복적으로 물 또는 에탄올을 선택하기 때문에, 실무에서 유래된 것이다. 예를 들어, Xalatan®, Travatan®, Lumigan® 및 Zioptan®에 대한 처방 인서트를 참조한다. 또한, Blume-Peytavi U et al, A randomized double-blind placebo-controlled pilot study to assess the efficacy of a 24-week topical treatment by latanoprost 0.1% on hair growth and pigmentation in healthy volunteers with androgenetic alopecia, J Am Acad Dermatol 2012;66:794-800을 참조한다. 따라서, 본 발명의 다른 놀라운 측면은, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트) 및 연고 기제, 예를 들어, 페트롤륨 젤리와 같은 탄화수소 기제와 함께 제형화된 PFPRA 화합물을 포함하는 조성물이, 본원에 기술된 바와 같이, 다른 다수의 비히클에 비해 보다 효율적으로 PFPRA 화합물을 전달한다는 것이다. 특정 구현예에서, 조성물은 유기 알코올과 같은 수성 또는 수용성 성분을 포함하지 않는다. 그러나, 특정 구현예에서, 조성물은 유기 알코올, 예를 들어, 프로필렌 글리콜을 포함하며, 특정 구현예에서, 조성물은 유기 알코올은 50 중량% 이상으로 포함하지 않는다. 특정 구현예에서, 조성물은 소수성이며, 예를 들어, 조성물은 물에 혼화되지 않는다. 특정 구현예에서, 조성물은 에멀젼이 아니다. 특정 구현예에서, 조성물은 미네랄 오일을 함유하지 않는다.
PFPRA 화합물
본원에서, "PFPRA 화합물"은 임의의 치료학적으로 관련있는 천연 또는 합성 프로스타글란디 또는 프로스타글란딘 유사체일 수 있으며, 단, 이 화합물 또는 이의 활성 대사산물 (예, 에스테르일 경우, 모 산)은 적정 기능 분석에서 프로스타글란딘 FP 수용체에 대해 적절하게 작용제 기능을 발휘한다. 본원에서, 작용제 효과 (agonism)의 적합한 수준은, 예를 들어, 최대 유효 농도의 절반 (EC50)이 1 마이크로몰 이하, 바람직하게는 100 나노몰 이하로서 규정될 수 있다. 적정 기능 분석은, 예를 들어, 클로닝된 FP 프로스타글란딘 수용체를 포함하는 HEK293 세포에서 포스포이노시티드 턴오버의 평가일 수 있다. 예를 들어, Sharif et al., J. Ocular Pharmacol . Ther . 2002;18:313-324를 참조한다. 다수의 PFPRA 화합물들을 프로스타글란딘, 프로스타노이드 또는 프로타미드로 분류할 수 있다. 천연 프로스타글란딘은 아라키돈산으로부터 효소에 의해 파생되는 구조적으로 관련있는 에이코사노이드 호르몬 유형이다. 천연 프로스타글란딘 PFPRA 화합물의 예는 프로스타글란딘 F2α이다. 예시적인 합성 프로스타글란딘은, 프로스타글란딘 F2α 유사체로서, 비제한적인 예로, 라타노프로스트, 라타노프로스트 유리 산, 비마토프로스트, 비마토프로스트 유리 산, 타플루프로스트, 타플루프로스트 유리 산, 트라보프로스트, 트라보프로스트 유리 산 (a.k.a. 플루프로스테놀) 및 이들의 프로드럭 (예, 9-, 11- 및/또는 15-에스테르 유도체)을 포함한다.
특정 구현예에서, PFPRA 화합물은 식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이다:
Figure pat00002
상기 식에서,
L은 식
Figure pat00003
또는
Figure pat00004
의 기이고;
각각의
Figure pat00005
는 독립적으로 단일 결합 또는 cis 또는 trans 배위일 수 있는 이중 결합을 나타낸 것이고;
A는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬렌, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐렌 또는 선택적으로 치환된 C2-10 알키닐렌이며, 여기서 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기에는 선택적으로 하나 이상의 -O- 또는 -S- 기들이 개입 (interrupting)되어 있으며;
B는 수소, 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴, 선택적으로 치환된 C1- 30알킬, 선택적으로 치환된 C2- 30알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-30알키닐이고;
X는 -OR4, -SR4 또는 -N(R4)2이고, 여기서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1- 30알킬, 선택적으로 치환된 C2- 30알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 30알키닐, -C(=O)R5 또는 -C(=O)OR5이고, R5는 선택적으로 치환된 C1- 30알킬, 선택적으로 치환된 C2- 30알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 30알키닐이거나, 또는 R4 기 2개가 연결되어 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴 고리를 형성하며;
Z는 =O, =S 또는 =NRZ이고, 여기서 RZ는 수소, 아미노 보호기, -OH, 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐, 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 Z는 2개의 수소 원자를 나타내며;
식 (I)의 화합물에서, R1 및 R2 중 하나는 =O, -OH 또는 -O(CO)R6 기이고, 다른 하나는 -OH 또는 -O(CO)R6이거나, 또는 R1은 =O이고, R2는 H이며, 여기서 R6는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2-20 알키닐 또는 -(CH2)mR7이며, 이때 m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이며, R7은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이고; 및
식 (II)의 화합물에서, R1은 =O, -OH 또는 -O(CO)R6이고, 여기서 R6는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2-20 알키닐 또는 -(CH2)mR7이고, m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이고, R7은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, 식 (I)의 내향고리 점선 (endocyclic dotted line) (즉, 5원성 고리에 표시됨)은 각각 단일 결합을 나타낸다.
예를 들어, 식 (I)의 내향고리 점선이 각각 단일 결합인 특정 구현예에서, 아래 입체화학구조들 중 임의의 하나를 가진 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이 제공되며, 이때
Figure pat00006
, R1, R2, A, B, Z 및 X는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다:
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
Figure pat00011
특정 구현예에서, 식 (I) 또는 (II), 또는 이의 서브세트의 외향고리 점선 (exocyclic dotted line)
Figure pat00012
(즉, 5원성 고리의 외부에 표시됨)은 cis 또는 trans 배위의 이중 결합을 나타낸다. 특정 구현예에서, 외향고리 점선
Figure pat00013
은 cis 배위의 이중 결합을 나타낸다.
특정 구현예에서, 각각의
Figure pat00014
은 독립적으로 단일 결합, 또는 cis 또는 trans 배위일 수 있는 이중 결합을 나타낸다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, R1 및 R2 중 하나는 =O, -OH 또는 a -O(CO)R6 기이고, 다른 하나는 -OH 또는 -O(CO)R6이거나, 또는 R1은 =O이고, R2는 H이며, 여기서 R6는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2-20 알키닐 또는 -(CH2)mR7이고, m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이고, R7은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, R1은 =O이고, R2는 H이다.
특정 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH, 치환된 하이드록시 또는 -O(CO)R6이고, 다른 하나는 -OH, 치환된 하이드록시 또는 -O(CO)R6이다.
특정 구현예에서, R1 및 R2는 둘다 -OH이다.
특정 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -O(CO)R6이다. 특정 구현예에서, R1은 -OH이고, R2는 -O(CO)R6이다. 특정 구현예에서, R2는 -OH이고, R1은 -O(CO)R6이다. 특정 구현예에서, R6는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 예를 들어, 선택적으로 치환된 C1- 15알킬, 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C1- 8알킬, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 C1- 5알킬, 선택적으로 치환된 C1- 4알킬, 선택적으로 치환된 C1- 3알킬 또는 선택적으로 치환된 C1- 2알킬이다. 특정 구현예에서, R6는 -(CH2)rCH3 (r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 또는 -C(CH3)3이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, A는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬렌, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐렌 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐렌이며, 여기서 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기에는 선택적으로 하나 이상의 -O- 또는 -S- 기가 개입되어 있다.
특정 구현예에서, A는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬렌, 선택적으로 치환된 C2-10알케닐렌 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐렌이며, 여기서 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기에는 선택적으로 하나의 -O- 기가 개입된다.
특정 구현예에서, A는 선택적으로 치환된 C4- 6알킬렌, 선택적으로 치환된 C4- 6알케닐렌 또는 선택적으로 치환된 C4- 6알키닐렌이며, 여기서 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기에는 선택적으로 하나의 -O- 기가 개입된다.
특정 구현예에서, A는 선택적으로 하나의 -O- 기가 개입된 선택적으로 치환된 C4- 6알킬렌이다. 특정 구현예에서, A는 선택적으로 하나의 -O- 기가 개입된 선택적으로 치환된 C4- 6알케닐렌이다. 특정 구현예에서, A는 선택적으로 하나의 -O- 기가 개입된 선택적으로 치환된 C4-6알키닐렌이다.
특정 구현예에서, A는 할로겐, -OH, 치환된 하이드록시 또는 -O(CO)R8으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 기로 치환되며, 여기서 R8은 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐 또는 -(CH2)mR9이며, m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이고, R9은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 및 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, A는 =O로 치환된다.
특정 구현예에서, A는 -OC(=O)R8으로 치환되며, 여기서 R8은 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐 또는 -(CH2)mR9이며, m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이고, R9은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, A는 -OH로 치환되거나 또는 치환된 하이드록시 기로 치환된다.
특정 구현예에서, A는 치환된 하이드록시로 치환된다.
특정 구현예에서, A는 -OH로 치환된다.
특정 구현예에서, A는 식 (i), (ii), (iii), (iv), (v) 또는 (vi)의 기이며:
Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
여기서, 각각의
Figure pat00021
은 독립적으로 단일 결합, 또는 cis 또는 trans 배위일 수 있는 이중 결합이고;
각각의 R3 및 R3'는 수소, 할로겐, -OH, 치환된 하이드록시 또는 -O(CO)R8이고, 여기서 R8은 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐 또는 -(CH2)mR9이고, m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이고, R9은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R3'는 연결되어 =O를 형성하며;
G는 -O- 또는 -S-이고;
y는 0, 1 또는 2이고; 및
x는 0 또는 1이다.
특정 구현예에서, G는 -O-이다. 특정 구현예에서, G는 -S-이다.
특정 구현예에서, 식 (i), (ii) 또는 (iii)의
Figure pat00022
는 cis 배위의 이중 결합이다.
특정 구현예에서, 식 (i), (ii) 또는 (iii)의
Figure pat00023
는 trans 배위의 이중 결합이다.
특정 구현예에서, 식 (i)의 기는 하기 식의 기이다:
Figure pat00024
또는
Figure pat00025
특정 구현예에서, 식 (ii)의 기는 하기 식의 기이다:
Figure pat00026
또는
Figure pat00027
특정 구현예에서, 식 (i), (ii) 또는 (iii)의
Figure pat00028
는 단일 결합이다.
특정 구현예에서, 식 (i)의 기는 하기 식의 기이다:
Figure pat00029
또는
Figure pat00030
특정 구현예에서, 식 (ii)의 기는 하기 식의 기이다:
Figure pat00031
또는
Figure pat00032
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 치환된 하이드록시 또는 -O(CO)R8이며, 여기서 R8은 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐, 또는 -(CH2)mR9이고, m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이고, R9은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이거나; 또는 R3 및 R3'는 연결되어 =O를 형성한다.
특정 구현예에서, R3는 수소이다. 특정 구현예에서, R3'는 수소이다. 특정 구현예에서, R3는 수소이고, R3'는 수소 이외의 기이다. 특정 구현예에서, R3'는 수소이고, R3는 수소 이외의 기이다. 특정 구현예에서, R3 및 R3' 둘다 수소가 아니다.
특정 구현예에서, R3 및 R3'는 연결되어 =O를 형성한다.
특정 구현예에서, R3 및 R3'는 동일한 기이다. 특정 구현예에서, R3 및 R3'는 다른 기이다.
특정 구현예에서, R3는 -OH, 치환된 하이드록시 또는 -O(CO)R8이고, 여기서 R8은 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐, 또는 -(CH2)mR9이고, m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이고, R9은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, R3는 -O(CO)R8이다. 특정 구현예에서, R3는 -O(CO)R8이고, R8은 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 예를 들어, 선택적으로 치환된 C1- 15알킬, 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C1- 8알킬, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 C1- 5알킬, 선택적으로 치환된 C1-4알킬, 선택적으로 치환된 C1- 3알킬 또는 선택적으로 치환된 C1- 2알킬이다. 특정 구현예에서, R3는 -O(CO)R8이고, R8은 -(CH2)qCH3 (q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, 또는 -C(CH3)3이다. 특정 구현예에서, R3는 -OH 또는 치환된 하이드록시이다. 특정 구현예에서, R3는 치환된 하이드록시이다. 특정 구현예에서, R3는 -OH이다.
특정 구현예에서, R3'는 -OH, 치환된 하이드록시 또는 -O(CO)R8이고, 여기서 R8은 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐, 또는 -(CH2)mR9이고, m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이고, R9은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, R3'는 -O(CO)R8이다. 특정 구현예에서, R3'는 -O(CO)R8이고, R8은 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 예를 들어, 선택적으로 치환된 C1- 15알킬, 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C1-8알킬, 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 선택적으로 치환된 C1- 5알킬, 선택적으로 치환된 C1- 4알킬, 선택적으로 치환된 C1- 3알킬 또는 선택적으로 치환된 C1- 2알킬이다. 특정 구현예에서, R3'는 -O(CO)R8이고, R8은 -(CH2)qCH3 (q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3, 또는 -C(CH3)3이다. 특정 구현예에서, R3'는 -OH 또는 치환된 하이드록시이다. 특정 구현예에서, R3'는 치환된 하이드록시이다. 특정 구현예에서, R3'는 -OH이다.
특정 구현예에서, R3는 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3'는 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3는 할로겐이고, R3'는 할로겐, 예를 들어, 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택되는 할로겐이다. 특정 구현예에서, R3 및 R3'는 둘다 플루오로이다.
특정 구현예에서, y는 0이고; x는 1이다. 특정 구현예에서, y는 0이고, x는 0이다. 특정 구현예에서, y는 1이고, x는 1이다. 특정 구현예에서, y는 1이고, x는 0이다. 특정 구현예에서, y는 2이고, x는 0이다. 특정 구현예에서, y는 2이고, x는 1이다.
상기에 일반적으로 정의된 바와 같이, B는 수소, 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴, 선택적으로 치환된 C1- 30알킬, 선택적으로 치환된 C2-30알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-30알키닐이다.
특정 구현예에서, B는 수소이다.
특정 구현예에서, B는 선택적으로 치환된 C1- 30알킬이다. 특정 구현예에서, B는 선택적으로 치환된 C2- 30알케닐이다. 특정 구현예에서, B는 선택적으로 치환된 C2-30알키닐이다.
특정 구현예에서, B는 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 예를 들어, 선택적으로 치환된 사이클로헥실이다. 특정 구현예에서, B는 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴이다. 특정 구현예에서, B는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이다. 특정 구현예에서, B는 선택적으로 치환된 C6- 10아릴이다. 특정 구현예에서, B는 선택적으로 치환된 C6아릴 (즉, 페닐)이다. 특정 구현예에서, B는 선택적으로 치환된 C10아릴 (즉, 나프틸)이다.
예를 들어, 특정 구현예에서, B는 식 (viii)의 선택적으로 치환된 페닐이다:
Figure pat00033
상기 식에서:
Y는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, C1- 10퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 티올, 치환된 티올, 하이드록실, 치환된 하이드록시, 아미노, 단일 치환된 아미노 및 이중 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며; n은 0이거나, 또는 포괄적으로 1-5의 정수이다.
특정 구현예에서, n은 0이거나, 또는 포괄적으로 1-3의 정수이다.
특정 구현예에서, n은 0이거나, 또는 포괄적으로 1-2의 정수이다.
특정 구현예에서, n은 0이다. 특정 구현예에서, n은 1이다. 특정 구현예에서, n은 2이다. 특정 구현예에서, n은 3이다.
예를 들어, n이 1인 특정 구현예에서, 식 (viii)의 기는 하기 식의 기이다:
Figure pat00034
또는
Figure pat00035
n이 2인 특정 구현예에서, 식 (viii)의 기는 하기 식의 기이다:
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
또는
Figure pat00040
특정 구현예에서, Y는 할로, 즉 플루오로, 요오도, 브로모 또는 클로로로부터 선택되는 할로이다. 특정 구현예에서, Y는 클로로이다. 특정 구현예에서, Y는 플루오로이다.
특정 구현예에서, Y는 선택적으로 치환된 C1-10알킬 또는 C1-10퍼할로알킬이다.
특정 구현예에서, Y는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬이다. 특정 구현예에서, Y는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬이다. 특정 구현예에서, Y는 선택적으로 치환된 C1- 4알킬이다. 특정 구현예에서, Y는 선택적으로 치환된 C1- 3알킬이다. 특정 구현예에서, Y는 선택적으로 치환된 C1- 2알킬이다. 특정 구현예에서, Y는 -CH3, -CH2F, 또는 -CHF2이다.
특정 구현예에서, Y는 C1- 10퍼할로알킬이다. 특정 구현예에서, Y는 C1- 6퍼할로알킬이다. 특정 구현예에서, Y는 C1- 4퍼할로알킬이다. 특정 구현예에서, Y는 C1- 3퍼할로알킬이다. 특정 구현예에서, Y는 C1- 2퍼할로알킬이다. 특정 구현예에서, Y는 -CF3, -CF2Cl 또는 -CFCl2이다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, Z는 =O, =S 또는 =NRZ이고, 여기서 RZ는 수소, 아미노 보호기, -OH, 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐, 선택적으로 치환된 C3-7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6-10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴로부터 선택되거나, Z는 2개의 수소 원자이다.
특정 구현예에서, Z는 =O이다.
특정 구현예에서, Z는 =S이다.
특정 구현예에서, Z는 =NRZ이고, 여기서 RZ는 수소, 아미노 보호기, -OH, 치환된 하이드록시, 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐, 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴로부터 선택된다. 특정 구현예에서, Z는 =NRZ이고, RZ는 수소이다.
특정 구현예에서, Z는 2개의 수소 원자를 나타낸다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, X는 -OR4, -SR4 또는 -N(R4)2이며, 여기서, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1- 30알킬, 선택적으로 치환된 C2- 30알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 30알키닐, -C(=O)R5 또는 -C(=O)OR5이고, 여기서 R5는 선택적으로 치환된 C1- 30알킬, 선택적으로 치환된 C2- 30알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 30알키닐이거나, 또는 2개의 R4 기들이 연결되어 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, X는 -OR4이다. 특정 구현예에서, X는 -OR4이고, R4는 수소이다. 특정 구현예에서, X는 -OR4이고, R4는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐이다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐이다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 예를 들어, C1- 3알킬, C3- 4알킬 또는 C4- 6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 C2- 6알케닐, 예를 들어, C2- 3알케닐, C3- 4알케닐 또는 C4- 6알케닐이다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐, 예를 들어, C2- 3알키닐, C3- 4알키닐 또는 C4-6알키닐이다.
특정 구현예에서, X는 -OR4이고, 여기서 R4는 -C(=O)R5 또는 -C(=O)OR5이다.
특정 구현예에서, X는 -OR4이고, R4는 -C(=O)R5이고, R5는 선택적으로 치환된 C1-20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 예를 들어, C1- 3알킬, C3- 4알킬 또는 C4- 6알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알케닐, 예를 들어, C2- 3알케닐, C3- 4알케닐 또는 C4- 6알케닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐, 예를 들어, C2- 3알키닐, C3-4알키닐 또는 C4-6알키닐이다.
특정 구현예에서, X는 -OR4이고, R4는 -C(=O)OR5이고, R5는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 예를 들어, C1- 3알킬, C3- 4알킬 또는 C4- 6알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알케닐, 예를 들어, C2- 3알케닐, C3- 4알케닐 또는 C4- 6알케닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐, 예를 들어, C2- 3알키닐, C3-4알키닐 또는 C4-6알키닐이다.
특정 구현예에서, X는 -SR4이다. 특정 구현예에서, X는 -SR4이고, R4는 수소이다. 특정 구현예에서, X는 -SR4이고, R4는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐이다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐이다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 예를 들어, C1- 3알킬, C3- 4알킬 또는 C4- 6알킬이다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 C2- 6알케닐, 예를 들어, C2- 3알케닐, C3- 4알케닐 또는 C4- 6알케닐이다. 특정 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐, 예를 들어, C2- 3알키닐, C3- 4알키닐 또는 C4-6알키닐이다.
특정 구현예에서, X는 -SR4이고, 여기서 R4는 -C(=O)R5 또는 -C(=O)OR5이다.
특정 구현예에서, X는 -SR4이고, R4는 -C(=O)R5이고, R5는 선택적으로 치환된 C1-20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 예를 들어, C1- 3알킬, C3- 4알킬 또는 C4- 6알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알케닐, 예를 들어, C2- 3알케닐, C3- 4알케닐 또는 C4- 6알케닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐, 예를 들어, C2- 3알키닐, C3-4알키닐 또는 C4-6알키닐이다.
특정 구현예에서, X는 -SR4이고, R4는 -C(=O)OR5이고, R5는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 예를 들어, C1- 3알킬, C3- 4알킬 또는 C4- 6알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알케닐, 예를 들어, C2- 3알케닐, C3- 4알케닐 또는 C4- 6알케닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐, 예를 들어, C2- 3알키닐, C3-4알키닐 또는 C4-6알키닐이다.
특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이다. 특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 하나 이상의 R4 기는 수소이다. 특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 2개의 R4 기들 중 어느 쪽도 수소가 아니다. 특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 하나 이상의 R4는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐이다. 특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 하나 이상의 R4는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐이다. 특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 하나 이상의 R4는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 예를 들어, C1- 3알킬, C3- 4알킬 또는 C4- 6알킬이다. 특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 하나 이상의 R4는 선택적으로 치환된 C2- 6알케닐, 예를 들어, C2- 3알케닐, C3- 4알케닐 또는 C4- 6알케닐이다. 특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 하나 이상의 R4는 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐, 예를 들어, C2- 3알키닐, C3- 4알키닐 또는 C4-6알키닐이다. 그러나, 특정 구현예에서, X는 -NH(iPr)이 아니다.
특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 하나 이상의 R4는 -C(=O)R5 또는 -C(=O)OR5이다.
특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 하나 이상의 R4는 -C(=O)R5이고, R5는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-20알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 예를 들어, C1- 3알킬, C3- 4알킬 또는 C4- 6알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알케닐, 예를 들어, C2- 3알케닐, C3- 4알케닐 또는 C4- 6알케닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐, 예를 들어, C2-3알키닐, C3-4알키닐 또는 C4-6알키닐이다.
특정 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 하나 이상의 R4는 -C(=O)OR5이고, R5는 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2-20알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐 또는 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C1- 6알킬, 예를 들어, C1- 3알킬, C3- 4알킬 또는 C4- 6알킬이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알케닐, 예를 들어, C2- 3알케닐, C3- 4알케닐 또는 C4- 6알케닐이다. 특정 구현예에서, R5는 선택적으로 치환된 C2- 6알키닐, 예를 들어, C2-3알키닐, C3-4알키닐 또는 C4-6알키닐이다.
다른 구현예에서, X는 -N(R4)2이고, 2개의 R4 기들은 연결되어 선택적으로 치환된 3-8 원성-헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴 고리를 형성한다.
X가 -OR4, -SR4 또는 -N(R4)2인 특정 구현예에서, R4 또는 R5 중 임의의 하나는 선택적으로 치환된 C1- 30알킬 (예, C1-10알킬, C1-6알킬, C1-3알킬, C7-30알킬, C10-30알킬, C7- 25알킬, C10- 25알킬, C15- 25알킬)이다. 특정 구현예에서, R4 또는 R5 중 임의의 하나는 선택적으로 치환된 C2- 30알케닐 (예, C2-10알케닐, C2-6알케닐, C1-3알케닐, C7-30알케닐, C10- 30알케닐, C7- 25알케닐, C10- 25알케닐, C15- 25알케닐)이다. 특정 구현예에서, R4 또는 R5 중 임의의 하나는 선택적으로 치환된 C2- 30알키닐 (예, C2- 10알키닐, C2-6알키닐, C1- 3알키닐, C7- 30알키닐, C10- 30알키닐, C7- 25알키닐, C10- 25알키닐, C15- 25알키닐)이다.
전술한 임의의 구현예들에서, R4 또는 R5가 C7- 30알킬 또는 C7- 30알케닐 기들에서와 같이 정의되는 경우, 상기한 기들은 "지질 꼬리 (lipid tail)"로서 언급될 수도 있다. 이들 지질 기에 존재하는 지질 꼬리는. 지질 꼬리가 이중 결합을 포함하는지의 여부에 따라 포화 및 불포화될 수 있다. 또한, 지질 꼬리는 종종 중쇄 (즉, 탄소수 7-12의 꼬리, 예컨대 C7-12 알킬 또는 C7-12 알케닐), 장쇄 (즉, 탄소수 >12 내지 22인 꼬리, 예를 들어, C13-22 알킬 또는 C13-22 알케닐) 또는 최장쇄 (즉, 탄소수 >22인 꼬리, 예를 들어, C23-30 알킬 또는 C23-30 알케닐)로서 분류되는, 여러가지 길이를 포함할 수 있다.
불포화 지질 꼬리의 예로는, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
미리스톨레익 -(CH2)7CH=CH(CH2)3CH3,
팔미톨레익 -(CH2)7CH=CH(CH2)5CH3,
사피에닉 -(CH2)4CH=CH(CH2)8CH3,
올레익 -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3,
리놀레익 -(CH2)7CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3,
α-리놀레닉 -(CH2)7CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3,
아라키노도닉 -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)4CH3,
에이코사펜타에노익 -(CH2)3CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH3,
에루식 -(CH2)11CH=CH(CH2)7CH3, 및
도코사헥사에노익 -(CH2)2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH-CH2CH3.
포화 지질 꼬리의 예로는, 비제한적으로, 하기를 포함한다:
라우릭 -(CH2)10CH3,
미리스틱 -(CH2)12CH3,
팔미틱 -(CH2)14CH3,
스테아릭 -(CH2)16CH3,
아라키딕 -(CH2)18CH3,
베헤닉 -(CH2)20CH3,
리그노세릭 -(CH2)22CH3, 및
세로틱 -(CH2)24CH3.
식 (I)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-a)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00041
여기서, R1, R2, Z 및 X는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고;
각각의
Figure pat00042
은 독립적으로 단일 결합, 또는 cis 또는 trans 배위일 수 있는 이중 결합이고;
각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 치환된 하이드록시 또는 -O(CO)R8이고, 여기서 R8은 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐 또는 -(CH2)mR9이고, m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이고, R9은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R3'는연결되어 =O를 형성하며;
Y는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, C1- 10퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 티올, 치환된 티올, 하이드록실, 치환된 하이드록시, 아미노, 단일 치환된 아미노 및 이중 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며;
G는 -O- 또는 -S-이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
x는 0 또는 1이고; 및
n은 0이거나, 또는 1-5의 정수이다.
R3'가 수소인 식 (I-a)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-b)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00043
여기서
Figure pat00044
, R1, R2, R3, Z, X, Y, G, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3가 수소인 식 (I-a)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-c)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00045
여기서
Figure pat00046
, R1, R2, R3', Z, X, Y, G, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예에서, G는 -O-이다. 특정 구현예에서, G는 -S-이다.
G가 -O-인 식 (I-a)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-a1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00047
여기서 R1, R2, Z 및 X는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며;
Figure pat00048
, R1, R2, R3, Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
G가 -O-인 식 (I-b)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-b1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00049
여기서,
Figure pat00050
, R1, R2, R3, Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
G가 -O-인 식 (I-c)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-c1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00051
여기서,
Figure pat00052
, R1, R2, R3', Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
G가 -S-인 식 (I-a)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-a2)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00053
여기서, R1, R2, Z 및 X는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며;
Figure pat00054
, R1, R2, R3, R3', Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
G가 -S-인 식 (I-b)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-b2)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00055
여기서,
Figure pat00056
, R1, R2, R3, Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
G가 -S-인 식 (I-c)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-c2)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00057
여기서,
Figure pat00058
, R1, R2, R3', Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예에서, 식 (I-a)의 화합물은 하기 입체화학구조를 가지며, 또한, 본원에서, 식 (I-d)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭으로서 지칭되며:
Figure pat00059
여기서,
Figure pat00060
, R1, R2, R3, R3', Z, Y, G, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3'가 수소인 식 (I-d)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-e)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00061
여기서,
Figure pat00062
, R1, R2, R3, Z, X, Y, G, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3가 수소인 식 (I-d)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-f)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00063
여기서,
Figure pat00064
, R1, R2, R3' Z, X, Y, G, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예에서, G는 -O-이다. 특정 구현예에서, G는 -S-이다.
G가 -O-인 식 (I-d)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-d1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00065
여기서,
Figure pat00066
, R1, R2, R3, R3', Z, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
G가 -O-인 식 (I-e)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-e1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00067
여기서,
Figure pat00068
, R1, R2, R3, Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
G가 -O-인 식 (I-f)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-f1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00069
여기서,
Figure pat00070
, R1, R2, R3', Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
G가 -S-인 식 (I-d)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-d2)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00071
여기서,
Figure pat00072
, R1, R2, R3, R3', Z, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
G가 -S-인 식 (I-e)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-e2)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00073
여기서,
Figure pat00074
, R1, R2, R3, Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
G가 -S-인 식 (I-f)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (I-f2)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이며:
Figure pat00075
여기서,
Figure pat00076
, R1, R2, R3', Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예에서, Z는 =O이다. 특정 구현예에서, 각각의
Figure pat00077
은 단일 결합을 나타낸다. 특정 구현예에서, 각각의 내향고리
Figure pat00078
은 단일 결합을 나타낸다. 특정 구현예에서, 하나 이상의 내향고리
Figure pat00079
cis-이중 결합을 나타낸다. 특정 구현예에서, 각각의 R1 및 R2는 -OH이다. 특정 구현예에서, 각각의 R1 및 R2는 -O(CO)R6이다. 특정 구현예에서, R1 및 R2 중 하나는 -OH이고, 다른 하나는 -O(CO)R6이다. 특정 구현예에서, R3 및 R3' 중 하나는 -O(CO)R8이고, 나머지는 수소이다. 특정 구현예에서, R1은 -OH이고, R2는 -O(CO)R6이고, R3 및 R3' 중 하나는 -OH이고, 나머지는 수소이다. 특정 구현예에서, R2는 -OH이고, R1은 -O(CO)R6이고, R3 및 R3' 중 하나는 -OH이고, 나머지는 수소이다. 특정 구현예에서, 각각의 R1 및 R2는 -OH이고, R3 및 R3' 중 하나는 -O(CO)R8이고, 나머지는 수소이다. 특정 구현예에서, 각각의 R1 및 R2는 -O(CO)R6이고, R3 및 R3' 중 하나는 -O(CO)R8이고, 나머지는 수소이다. 특정 구현예에서, 화합물에 결합된 -O(CO)R6 -O(CO)R8은 동일한 기이다. 특정 구현예에서, 화합물에 결합된 -O(CO)R6 -O(CO)R8은 다른 기이다.
Z가 =O이고, 각각의 내향고리
Figure pat00080
가 단일 결합을 나타내고, 하나 이상의 외향고리
Figure pat00081
cis-이중 결합을 나타내는, 식 (I-d)에 대한 특정 구현예에서, 하기 입체화학구조를 가지는 식 (I-d3)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00082
여기서,
Figure pat00083
, R1, R2, R3, R3', G, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
Z가 =O이고, 각각의 내향고리
Figure pat00084
가 단일 결합이고, 하나 이상의 외향고리
Figure pat00085
cis-이중 결합인, 식 (I-e)에 대한 특정 구현예에서, 아래 입체화학구조를 가지는 식 (I-e3)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00086
여기서,
Figure pat00087
, R1, R2, R3, G, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
Z가 =O이고, 각각의 내향고리
Figure pat00088
가 단일 결합이고, 하나 이상의 외향고리
Figure pat00089
cis-이중 결합인, 식 (I-f)에 대한 특정 구현예에서, 아래 입체화학구조를 가지는 식 (I-f3)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00090
여기서,
Figure pat00091
, R1, R2, R3', G, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R1이 -OH이고, R2가 -O(CO)R6이거나, 또는 R2가 -OH이고, R1이 -O(CO)R6이거나, 또는 R1 및 R2가 모두 -O(CO)R6인, 식 (I-d3)에 대한 특정 구현예에서, 하기 입체화학구조를 가진 식 (I-d4), (I-d5) 및 (I-d6)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00092
Figure pat00093
Figure pat00094
여기서,
Figure pat00095
, R6, R3, R3', G, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3가 -O(CO)R8이거나 또는 R3'가 -O(CO)R8인, 식 (I-d3)에 대한 특정 구현예에서, 아래 입체화학구조를 가지는 식 (I-d7) 및 (I-d8)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00096
Figure pat00097
여기서,
Figure pat00098
, R1, R2, R3, R3', R8, G, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R1과 R2가 각각 -OH이고, R3가 -O(CO)R8이거나, 또는 R1 및 R2가 각각 -OH이고, R3'가 -O(CO)R8인, 식 (I-d3)에 대한 특정 구현예에서, 아래 입체화학구조를 가진 식 (I-d9) 및 (I-d10)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00099
Figure pat00100
여기서,
Figure pat00101
, R3, R3', R8, G, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R1이 -OH이고, R2가 -O(CO)R6이거나, 또는 R2가 -OH이고, R1이 -O(CO)R6이거나, 또는 R1 및 R2 둘다 -O(CO)R6이고, R3'가 수소이고, R3가 -OH인, 식 (I-e3)에 대한 특정 구현예에서, 아래 입체화학구조를 가진 식 (I-d11), (I-d12) 및 (I-d13)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00102
Figure pat00103
Figure pat00104
여기서,
Figure pat00105
, R6, R3, R3', G, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
각각의 R1 및 R2가 -O(CO)R6이고, R3'가 수소인, 식 (I-d8)에 대한 특정 구현예에서, 아래 입체화학구조를 가진 식 (I-d14)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00106
여기서,
Figure pat00107
, R6, R8, G, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
Z가 =O이고, 각각의 R1 및 R2가 -OH이고, 각각의
Figure pat00108
가 단일 결합인, 식 (I-d2)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-g)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공한다:
Figure pat00109
여기서, X, Y, R3, R3', y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
각각의 R1 및 R2가 -OH이고, Z가 =O인, 식 (I-d1)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-h)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00110
여기서,
Figure pat00111
, R3, R3', Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3'가 수소인 식 (I-h)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-i)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00112
여기서,
Figure pat00113
, R3,Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3가 -OH인 식 (I-i)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-j)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00114
여기서, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3가 F이고, R3'가 F인, 식 (I-h)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-k)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00115
여기서,
Figure pat00116
, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3가 -O(CO)R8인 식 (I-i)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-j)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00117
여기서, R8, Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (I)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-l)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00118
여기서, R1, R2, Z 및 X는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고;
각각의
Figure pat00119
은 독립적으로 단일 결합, 또는 cis 또는 trans 배위일 수 있는 이중 결합이고;
각각의 R3 및 R3'는 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 치환된 하이드록시 또는 -O(CO)R8이고, 여기서 R8은 선택적으로 치환된 C1- 20알킬, 선택적으로 치환된 C2- 20알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 20알키닐 또는 -(CH2)mR9이고, m은 0이거나 또는 포괄적으로 1-10의 정수이고, R9은 선택적으로 치환된 C3- 7카보사이클릴, 선택적으로 치환된 C6- 10아릴 또는 선택적으로 치환된 5-14 원성-헤테로아릴이거나, 또는 R3 및 R3'는연결되어 =O를 형성하며;
Y는 선택적으로 치환된 C1- 10알킬, C1- 10퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 C2- 10알케닐, 선택적으로 치환된 C2- 10알키닐, 할로, 니트로, 시아노, 티올, 치환된 티올, 하이드록실, 치환된 하이드록시, 아미노, 단일 치환된 아미노 및 이중 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는 -O- 또는 -S-이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
x는 0 또는 1이고; 및
n은 0이거나, 또는 1-5의 정수이다.
Z가 =O이고, R1 및 R2가 각각 -OH인 식 (I-l)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-m)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00120
여기서, R1, R2, Z, and X는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3'가 수소이고, y가 2이고, x가 0인, 식 (I-m)에 대한 특정 구현예에서, 식 (I-n)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00121
여기서, R1, R2, Z, and X는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
상기에서 일반적으로 정의된 바와 같이, 특정 구현예에서, 식 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00122
여기서, A, B, X, Z, L 및 R1은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예에서, L은
Figure pat00123
가 단일 결합인 식
Figure pat00124
의 기이다.
특정 구현예에서, L은
Figure pat00125
가 cis 또는 trans 배위일 수 있는 이중 결합인, 식
Figure pat00126
의 기이다. 특정 구현예에서, 이중 결합은 cis 배위이다. 특정 구현예에서, 이중 결합은 trans 배위이다.
특정 구현예에서, L은
Figure pat00127
가 단일 결합인 식
Figure pat00128
의 기이다.
특정 구현예에서, L은
Figure pat00129
가 cis 또는 trans 배위일 수 있는 이중 결합인, 식
Figure pat00130
의 기이다. 특정 구현예에서, 이중 결합은 cis 배위이다. 특정 구현예에서, 이중 결합은 trans 배위이다.
식 (II)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (II-a)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00131
여기서,
Figure pat00132
, R1, Z, X, Y, G, R3, R3', y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3'가 수소인 식 (II-a)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (II-b)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00133
여기서,
Figure pat00134
, R1, R3, Z, X, Y, G, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R3가 수소인 식 (II-a)에 대한 특정 구현예에서, 화합물은 식 (II-c)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00135
여기서,
Figure pat00136
, R1, R2, R3', Z, X, Y, G, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예에서, G는 -O-이다. 특정 구현예에서, G는 -S-이다.
G가 -O-인 식 (II-a)에 대한 특정 구현예에서, 식 (II-a1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
여기서, R1, R2, Z 및 X는 본원에 정의된 바와 같이 정의되며;
Figure pat00138
, R1, R2, R3', Z, X, Y, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
특정 구현예에서, Z는 =O이다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 외향고리
Figure pat00139
cis-이중 결합을 나타낸다.
예를 들어, Z가 =O인 식 (II-a1)에 대한 특정 구현예에서, 식 (II-d)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00140
여기서,
Figure pat00141
, R1, R3, R3', Y, X, y, x 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
R1이 OH이고, R3'가 수소이고, R3가 -OH이고, y가 0이고, x가 1인, 식 (II-d)에 대한 특정 구현예에서, 식 (II-e)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭을 제공하며:
Figure pat00142
여기서,
Figure pat00143
, Y, X 및 n은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (I)의 화합물에 대한 예로는, 비제한적으로, 하기 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체, 및 이의 프로드럭을 포함한다:
본원에서 프로스타글란딘 F2α로 지칭되는
Figure pat00144
;
본원에서 비마토프로스트로도 지칭되는
Figure pat00145
;
본원에서 비마토프로스트 이소프로필 에스테르로도 지칭되는
Figure pat00146
;
본원에서 비마토프로스트 유리 산로도 지칭되는
Figure pat00147
;
본원에서 트라보프로스트로 지칭되는
Figure pat00148
;
본원에서 트라보프로스트 유리 산 또는 플루프로스테놀로도 지칭되는
Figure pat00149
;
본원에서 라타노프로스트로도 지칭되는
Figure pat00150
;
본원에서 라타노프로스트 유리 산로도 지칭되는
Figure pat00151
;
본원에서 타플루프로스트로도 지칭되는
Figure pat00152
;
본원에서 타플루프로스트 유리 산 또는 AFP-172로도 지칭되는
Figure pat00153
;
본원에서 CAY10509로 지칭되는
Figure pat00154
;
본원에서 CAY10509 유리 산으로 지칭되는
Figure pat00155
; 및
상기 화합물의, 예를 들어, 하기 식의 9-, 11- 및/또는 15-에스테르 유도체 (예, 프로드럭):
Figure pat00156
Figure pat00157
Figure pat00158
Figure pat00159
Figure pat00160
Figure pat00161
또는
Figure pat00162
상기 식에서:
R1은 -O(CO)R6이고, R2는 -OH이거나, 또는
R1은 -OH이고, R2는 -O(CO)R6이거나, 또는
R1은 -OH이고, R2는 -OH이고, R3는 -O(CO)R8이거나, 또는
R1은 -OH이고, R2는 -O(CO)R6이고, R3는 -OH이거나, 또는
R1은 -O(CO)R6이고, R2는 -O(CO)R6이고, R3는 -OH이거나, 또는
R1은 -O(CO)R6이고, R2는 -OH이고, R3는 -O(CO)R8이거나, 또는
R1은 -OH이고, R2는 -O(CO)R6이고, R3는 -O(CO)R8이거나, 또는
R1은 -O(CO)R6이고, R2는 -O(CO)R6이고, R3는 -O(CO)R8이거나,
이때, R6 및 R8은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 특정 구현예에서, R8은 -(CH2)qCH3 (q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 또는 -C(CH3)3이다. 특정 구현예에서, R6는 -(CH2)rCH3 (r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 또는 -C(CH3)3이다.
특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 라타노프로스트, 라타노프로스트 유리 산, 타플루프로스트, 타플루프로스트 유리 산, 트라보프로스트, 플루프로스테놀, 비마토프로스트, 비마토프로스트 유리 산, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체, 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 라타노프로스트, 라타노프로스트 유리 산, 타플루프로스트, 타플루프로스트 유리 산, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체, 이의 프로드럭으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 라타노프로스트 및 이의 약제학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 라타노프로스트 유리 산, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 라타노프로스트이다. 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 타플루프로스트, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 타플루프로스트 유리 산, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체, 및 이의 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 타플루프로스트이다.
식 (II)의 화합물로는, 비제한적으로, 하기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 및 프로드럭을 포함한다:
AL-12182로 지칭되는
Figure pat00163
;
AL-12182 유리 산으로 지칭되는
Figure pat00164
; 및
상기 화합물의, 예를 들어 하기 식의 에스테르 유도체 (예, 프로드럭):
Figure pat00165
Figure pat00166
상기 식에서:
R1은 -OH이고, R3는 -O(CO)R8이거나, 또는
R1은 -O(CO)R6이고, R3는 -OH이거나, 또는
R1은 -O(CO)R6이고, R3는 -O(CO)R8이며,
이때, R6 및 R8은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 특정 구현예에서, R8은 -(CH2)qCH3 (q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 또는 -C(CH3)3이다. 특정 구현예에서, R6는 -(CH2)rCH3 (r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2C(CH3)3 또는 -C(CH3)3이다.
특정 구현예에서, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 본원에 기술된 화합물들 중 임의의 한가지 화합물의 프로드럭이다. 프로드럭의 예로는 모 유리 산의 에스테르, 아미드 및/또는 티오아미드를 포함하며, 그리고 모 화합물 상의 하이드록시 기 (예, 펜타사이클릭 하이드록실 기 R1 및/또는 R2 또는 R3 및/또는 R3' 위치에서의 하이드록실 기)가 에스테르화된 화합물, 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이, 예를 들어, 9-, 11- 및/또는 15-에스테르 유도체, 예컨대 상기 위치에 에스테르가 C1-6 에스테르인 화합물, 예를 들어, 9-프로피오닐 비마토프로스트, 11-프로피오닐 비마토프로스트, 15-프로피오닐 비마토프로스트, 9-부티릴 비마토프로스트, 11-부티릴 비마토프로스트, 15-부티릴 비마토프로스트 등을 포함한다.
조성물 및 제형
특정 구현예에서, 본 발명은 본원에 기술된 PFPRA 화합물과 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)를 포함하는 조성물의 국소 투여용 조성물을 제공한다. 조성물은, 본원에서, 약학 조성물과 미용학적 조성물을 포괄한다.
특정 구현예에서, 조성물은 PFPRA 화합물, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트) 및 연고 기제를 포함한다. 일부 구현예들에서, 조성물은 유기 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1,3-부탄다이올, 에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜을 더 포함한다. 특정 구현예에서, 유기 알코올은 프로필렌 글리콜이다. 특정 구현예에서, 조성물은 라타노프로스트, 이소프로필 미리스테이트 및 연고 기제를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 타플루오프로스트, 이소프로필 미리스테이트 및 연고 기제를 포함한다. 특정 구현예에서, 조성물은 상기 언급된 구성 성분들로 필수적으로 구성된다. 특정 구현예에서, 조성물은 피부에 자극적이지 않다. 특정 구현예에서, 조성물은 멸균성이며, 내독소가 결여되어 있거나 또는 내독소가 실질적으로 결여되어 있으며, 눈 및/또는 안과적으로 사용가능하다.
Kalayoglu (PCT/US2012/021692; WO2012/099942)는 PFPRA를 혈류로 전신 (경피) 전달하기 위한 특정 제형을 교시하였다. 이 제형은 2종의 에멀젼 (리도덤 (Lipoderm) 또는 플루로닉 레시틴 오르가노겔 (pluronic lecithin organogel))을 포함한다. 에멀젼은 제조가 어렵고, 상 분리되기 쉬우며; 예를 들어, 플루로닉 레시틴 오르가노겔은 약 5℃ 이하의 온도에서 상 분리되는 경향을 보인다. 따라서, 일부 구현예들에서, 조성물은, 비-에멀젼이며, 즉, 에멀젼이 아니다. 일부 구현예들에서, 조성물은 PFPRA 화합물, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트) 및 연고 기제를 포함하는 비-에멀젼이다. 일부 구현예들에서, 조성물은 PFPRA 화합물, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트), 유기 알코올 및 연고 기제를 포함하는 비-에멀젼이다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이다. 일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 라타노프로스트, 타플루프로스트, 트라보프로스트 또는 비마토프로스트, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 또는 프로드럭이다. 특정 구현예에서, PFPRA 화합물은 라타노프로스트, 라타노프로스트 유리 산, 타플루프로스트, 타플루프로스트 유리 산, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 및 이의 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, PFPRA 화합물은 라타노프로스트 및 이의 약제학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, PFPRA 화합물은 라타노프로스트 유리 산, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, PFPRA 화합물은 타플루프로스트, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, PFPRA 화합물은 타플루프로스트 유리 산, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 다형체, 호변이성질체, 동위원소 농화된 유도체 및 프로드럭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, PFPRA 화합물은 라타노프로스트이다. 특정 구현예에서, PFPRA 화합물은 타플루프로스트이다. 특정 구현예에서, PFPRA 화합물은 피부로의 투여시 활성 대사산물 (예, 라타노프로스트, 타플루프로스트, 트라보프로스트 또는 비마토프로스트의 유리 산)로 가수분해된다.
일부 구현예들에서, 조성물에 제공되는 PFPRA 화합물의 최종 농도는 약 0.0001 % - 약 1 %(중량)이다. 일부 구현예들에서, 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.05 - 약 5 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 %, 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 라타노프로스트이며, 라타노프로스트의 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.05 - 약 5 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 %, 약 0.05 - 약 5 %, 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 타플루프로스트이며, 타플루프로스트의 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.05 - 약 5 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 %, 약 0.05 - 약 5 % 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
일부 구현예들에서, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 약 1 % - 약 20 중량%이다. 일부 구현예들에서, 최종 농도는 약 5 - 약 15 %, 약 1 - 약 10 %, 약 1 - 약 2 %, 약 1 - 약 3 %, 약 2 - 약 4 %, 약 3 - 약 5 %, 약 3 - 약 7 %, 약 4 - 약 6 %, 약 5 - 약 7 %, 약 6 - 약 8 %, 약 7 - 약 10 %, 약 10 - 약 20 %, 약 10 - 약 15 % 또는 약 15 - 약 20 %이다. 특정 구현예에서, 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 중량%이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 라타노프로스트이며; 라타노프로스트의 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 %, 약 0.05 - 약 5 % 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이며; 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 약 5 - 약 15 %, 약 1 - 약 10 %, 약 1 - 약 2 %, 약 1 - 약 3 %, 약 2 - 약 4 %, 약 3 - 약 5 %, 약 3 - 약 7 %, 약 4 - 약 6 %, 약 5 - 약 7 %, 약 6 - 약 8 %, 약 7 - 약 10 %, 약 10 - 약 20 %, 약 10 - 약 15 % 또는 약 15 - 약 20 % (중량)이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 타플루프로스트이며; 타플루프로스트의 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.05 - 약 5 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 % 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이며; 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 약 5 - 약 15 %, 약 1 - 약 10 %, 약 1 - 약 2 %, 약 1 - 약 3 %, 약 2 - 약 4 %, 약 3 - 약 5 %, 약 3 - 약 7 %, 약 4 - 약 6 %, 약 5 - 약 7 %, 약 6 - 약 8 %, 약 7 - 약 10 %, 약 10 - 약 20 %, 약 10 - 약 15 % 또는 약 15 - 약 20 % (중량)이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
일부 구현예들에서, 조성물은 연고 기제, 예를 들어, 탄화수소 기제를 포함한다. 일부 구현예들에서, 탄화수소 기제는 화이트 왁스, 옐로우 왁스, 경질 파라핀 왁스, 페트롤륨 젤리 및 세틸 에스테르 왁스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 연고 기제의 최종 농도는 약 50 중량% - 약 99 중량%이다. 일부 구현예들에서, 연고 기제의 최종 농도는 약 50 % - 60 %, 50 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 90 %, 약 70 % - 약 99 %, 약 80 % - 약 90 %, 약 85 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 99 %, 약 95 % - 약 99 %이다. 일부 구현예들에서, 연고 기제는 페트롤륨 젤리이고, 페트롤륨 젤리의 최종 농도는 약 50 % - 약 99 중량%이다. 일부 구현예들에서, 페트롤륨 젤리의 최종 농도는 약 50 % - 60 %, 50 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 90 %, 약 70 % - 약 99 %, 약 80 % - 약 90 %, 약 85 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 99 %, 및 약 95 % - 약 99 %이다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 라타노프로스트이며; 라타노프로스트의 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.05 - 약 5 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 % 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이며; 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 약 5 - 약 15 %, 약 1 - 약 10 %, 약 1 - 약 2 %, 약 1 - 약 3 %, 약 2 - 약 4 %, 약 3 - 약 5 %, 약 3 - 약 7 %, 약 4 - 약 6 %, 약 5 - 약 7 %, 약 6 - 약 8 %, 약 7 - 약 10 %, 약 10 - 약 20 %, 약 10 - 약 15 % 또는 약 15 - 약 20 %(중량)이며; 연고 기제 (예, 페트롤륨 젤리)의 최종 농도는 약 50 % - 60 %, 50 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 90 %, 약 70 % - 약 99 %, 약 80 % - 약 90 %, 약 85 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 99 %, 약 95 % - 약 99 %이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 타플루프로스트이며; 타플루프로스트의 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 %, 약 0.05 - 약 5 % 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이며; 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 약 5 - 약 15 %, 약 1 - 약 10 %, 약 1 - 약 2 %, 약 1 - 약 3 %, 약 2 - 약 4 %, 약 3 - 약 5 %, 약 3 - 약 7 %, 약 4 - 약 6 %, 약 5 - 약 7 %, 약 6 - 약 8 %, 약 7 - 약 10 %, 약 10 - 약 20 %, 약 10 - 약 15 % 또는 약 15 - 약 20 %(중량)이며; 연고 기제 (예, 페트롤륨 젤리)의 최종 농도는 약 50 % - 60 %, 50 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 90 %, 약 70 % - 약 99 %, 약 80 % - 약 90 %, 약 85 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 99 %, 약 95 % - 약 99 %이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
일부 구현예들에서, 조성물은 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜)을 더 포함한다. 일부 구현예들에서, 프로필렌 글리콜의 최종 농도는 약 5 중량% - 약 50 중량%이다. 일부 구현예들에서, 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜)의 최종 농도는 약 5 % - 10 %, 약 5 % - 약 15 %, 약 5 % - 약 20 %, 약 10 % - 약 15 %, 약 10 % - 약 20 %, 약 15 % - 약 20 %, 약 15 % - 약 25 %, 약 20 % - 약 25 %, 약 20 % - 30 %, 약 25 % - 약 30 %, 약 25 % - 약 35 %, 약 30 % - 약 35 %, 약 30 % - 약 40 %, 약 35 % - 약 40 %, 약 35 % - 약 45 %, 약 40 % - 약 50 %, 약 40 % - 약 45 % 또는 약 45 % - 약 50 %이다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 라타노프로스트이며; 라타노프로스트의 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.05 - 약 5 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 % 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이며; 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 약 5 - 약 15 %, 약 1 - 약 10 %, 약 1 - 약 2 %, 약 1 - 약 3 %, 약 2 - 약 4 %, 약 3 - 약 5 %, 약 3 - 약 7 %, 약 4 - 약 6 %, 약 5 - 약 7 %, 약 6 - 약 8 %, 약 7 - 약 10 %, 약 10 - 약 20 %, 약 10 - 약 15 % 또는 약 15 - 약 20 %(중량)이며; 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜)의 최종 농도는 약 5 % - 10 %, 약 5 % - 약 15 %, 약 5 % - 약 20 %, 약 10 % - 약 15 %, 약 10 % - 약 20 %, 약 15 % - 약 20 %, 약 15 % - 약 25 %, 약 20 % - 약 25 %, 약 20 % - 30 %, 약 25 % - 약 30 %, 약 25 % - 약 35 %, 약 30 % - 약 35 %, 약 30 % - 약 40 %, 약 35 % - 약 40 %, 약 35 % - 약 45 %, 약 40 % - 약 50 %, 약 40 % - 약 45 % 또는 약 45 % - 약 50 %이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 타플루프로스트이며; 타플루프로스트의 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 %, 약 0.05 - 약 5 % 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이며; 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 약 5 - 약 15 %, 약 1 - 약 10 %, 약 1 - 약 2 %, 약 1 - 약 3 %, 약 2 - 약 4 %, 약 3 - 약 5 %, 약 3 - 약 7 %, 약 4 - 약 6 %, 약 5 - 약 7 %, 약 6 - 약 8 %, 약 7 - 약 10 %, 약 10 - 약 20 %, 약 10 - 약 15 % 또는 약 15 - 약 20 %(중량)이며; 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜)의 최종 농도는 약 5 % - 10 %, 약 5 % - 약 15 %, 약 5 % - 약 20 %, 약 10 % - 약 15 %, 약 10 % - 약 20 %, 약 15 % - 약 20 %, 약 15 % - 약 25 %, 약 20 % - 약 25 %, 약 20 % - 30 %, 약 25 % - 약 30 %, 약 25 % - 약 35 %, 약 30 % - 약 35 %, 약 30 % - 약 40 %, 약 35 % - 약 40 %, 약 35 % - 약 45 %, 약 40 % - 약 50 %, 약 40 % - 약 45 % 또는 약 45 % - 약 50 %이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 라타노프로스트이며; 라타노프로스트의 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.05 - 약 5 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 % 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이며; 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 약 5 - 약 15 중량%, 약 1 - 약 10 중량%, 약 1 - 약 2 중량%, 약 1 - 약 3 중량%, 약 2 - 약 4 중량%, 약 3 - 약 5 중량%, 약 3 - 약 7 중량%, 약 4 - 약 6 중량%, 약 5 - 약 7 중량%, 약 6 - 약 8 중량%, 약 7 - 약 10 중량%, 약 10 - 약 20 중량%, 약 10 - 약 15 % 또는 약 15 - 약 20 %(중량)이며; 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜)의 최종 농도는 약 5 % - 10 %, 약 5 % - 약 15 %, 약 5 % - 약 20 %, 약 10 % - 약 15 %, 약 10 % - 약 20 %, 약 15 % - 약 20 %, 약 15 % - 약 25 %, 약 20 % - 약 25 %, 약 20 % - 30 %, 약 25 % - 약 30 %, 약 25 % - 약 35 %, 약 30 % - 약 35 %, 약 30 % - 약 40 %, 약 35 % - 약 40 %, 약 35 % - 약 45 %, 약 40 % - 약 50 %, 약 40 % - 약 45 % 또는 약 45 % - 약 50 %이며; 연고 기제 (예, 페트롤륨 젤리)의 최종 농도는 약 50 % - 60 %, 50 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 90 %, 약 70 % - 약 99 %, 약 80 % - 약 90 %, 약 85 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 99 %, 약 95 % - 약 99 %이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
일부 구현예들에서, PFPRA 화합물은 타플루프로스트이며; 타플루프로스트의 최종 농도는 약 0.001 % - 약 1 %, 0.001 - 약 0.003 %, 약 0.001 - 약 0.01 %, 약 0.003 - 약 0.01 %, 약 0.01 - 약 0.03 %, 약 0.01 - 약 0.1 %, 약 0.05 - 약 5 %, 약 0.03 - 약 0.1 %, 약 0.1 - 약 0.3 %, 약 0.1 - 약 1 % 또는 약 0.3 - 약 1 %(중량)이며; 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)의 최종 농도는 약 5 - 약 15 %, 약 1 - 약 10 %, 약 1 - 약 2 %, 약 1 - 약 3 %, 약 2 - 약 4 %, 약 3 - 약 5 %, 약 3 - 약 7 %, 약 4 - 약 6 %, 약 5 - 약 7 %, 약 6 - 약 8 %, 약 7 - 약 10 %, 약 10 - 약 20 %, 약 10 - 약 15 % 또는 약 15 - 약 20 %(중량)이며; 유기 알코올 (예, 프로필렌 글리콜)의 최종 농도는 약 5 % - 10 %, 약 5 % - 약 15 %, 약 5 % - 약 20 %, 약 10 % - 약 15 %, 약 10 % - 약 20 %, 약 15 % - 약 20 %, 약 15 % - 약 25 %, 약 20 % - 약 25 %, 약 20 % - 30 %, 약 25 % - 약 30 %, 약 25 % - 약 35 %, 약 30 % - 약 35 %, 약 30 % - 약 40 %, 약 35 % - 약 40 %, 약 35 % - 약 45 %, 약 40 % - 약 50 %, 약 40 % - 약 45 % 또는 약 45 % - 약 50 %이며; 연고 기제 (예, 페트롤륨 젤리)의 최종 농도는 약 50 % - 60 %, 50 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 70 %, 약 60 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 80 %, 약 70 % - 약 90 %, 약 70 % - 약 99 %, 약 80 % - 약 90 %, 약 85 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 95 %, 약 90 % - 약 99 %, 약 95 % - 약 99 %이다. 이들 %는 조성물의 총 중량에 대한 중량%로 표시된다.
특정 구현예에서, 조성물은, 비제한적인 예로, 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산화제, 현탁화제, 계면활성제, 등장제, 증점제, 유화제, 방부제, 윤활제 등의 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함할 수 있다. 국소 제형 및/또는 제조에 대한 일반적인 사항은, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), 및 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)에서 확인할 수 있다.
일부 구현예들에서, 조성물은 멸균 조성물이다. 일반적으로, 멸균 조성물의 제조 방법은 감마 방사선 처리, 열 (자동멸균 또는 건식 열) 및 정밀여과 (예, 0.2 미크론 필터 사용)를 포함하며, 이들 방법들 중 일부는 특정 조성물에 부적절할 수 있다. 예를 들어, 감마 방사선 처리 또는 열은 PFPRA 화합물의 분해를 유발할 수 있으며; 페트롤륨 젤리와 같은 유성 기제는 자동멸균 살균에 사용할 수 없으며; 일부 부형제들은 0.2 미크론 필터에 적합하지 않거나 또는 거의 적합하지 않을 수 있다.
조성물은 벌크로, 단일 단위 용량 (single unit dose)으로서 및/또는 단일 단위 용량들로 구성된 복수개로서 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본원에서 "단위 용량"은 PFPRA 화합물을 소정의 양으로 포함하는 약학 조성물의 개별 함량이다. PFPRA 화합물의 양은 일반적으로, 개체에게 투여할 PFPRA 화합물의 투여량 (dosage)이거나, 및/또는 예를 들어 투여량의 1/2 또는 1/3과 같이, 투여량의 적정 일부 (convenient fraction)이다.
조성물에서 PFPRA 화합물, 약제학적으로 허용가능한 부형체 및/또는 임의의 부가적인 성분들의 상대적인 양은, 치료받는 개체의 정체, 신체 사이즈 및/또는 상태와, 아울러 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다.
조성물의 기타 특징들
제공되는 약학 조성물의 제조에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 불활성 희석제, 분산화제 및/또는 과립화제, 계면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 방부제, 완충화제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 착색제, 코팅제, 향제 및 자외선 차단제 (sunscreen)와 같은 부형제도 조성물에 존재할 수 있다.
과립화제 및/또는 분산화제의 예로는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 클레이, 알긴산, 구아르 검, 시트러스 펄프, 아가, 벤토나이트, 셀룰로스 및 나무의 산물 (wood product), 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 칼슘 카보네이트, 실리케이트, 소듐 카보네이트, 가교된 폴리(비닐-피롤리돈) (크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 스타치 (소듐 스타치 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로스, 가교된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (크로스카멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화된 전분 (pregelatinized starch) (전분 1500), 미세결정 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum), 소듐 라우릴 설페이트, 4급 암모늄 화합물 등 및 이들의 조합을 포함한다.
계면 활성제 및/또는 유화제의 예로는 지질/천연 유화제 (예, 아카시아, 아가, 알긴산, 소듐 알기네이트, 트라가칸트, 콘드럭스, 콜레스테롤, 잔탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 양모지, 콜레스테롤, 왁스 및 레시틴), 콜로이드형 클레이 (예, 벤토나이트 [알루미늄 실리케이트] 및 비검 (Veegum) [마그네슘 알루미늄 실리케이트]), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올 (예, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 다이스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카보머 (예, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 폴리머 및 카르복시비닐 폴리머), 카라기난, 셀롤루스 유도체 (예, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 분말형 셀룰로스, 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 [Tween 20], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 [Tween 60], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트 [Tween 80], 소르비탄 모노팔미테이트 [Span 40], 소르비탄 모노스테아레이트 [Span 60], 소르비탄 트리스테아레이트 [Span 65], 글리세릴 모노올리에이트, 소르비탄 모노올리에이트 [Span 80]), 폴리옥시에틸렌 에스테르(예, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 [Myrj 45], 폴리옥시에틸렌 수소화된 캐스터 오일, 폴리에톡실화된 캐스터 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 Solutol), 슈크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예, Cremophor), 폴리옥시에틸렌 에테르 (예, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 [Brij 30]), 폴리(비닐-피롤리돈), 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 소듐 올리에이트, 포타슘 올리에이트, 에틸 올리에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 플루로닉 F 68, 폴록사머 188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 소듐 등 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
결합제의 예로는, 전분 (예, 옥수수전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당류 (예, 슈크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검 (예, 아카시아, 소듐 알기네이트, 아이리쉬 모스의 추출물 (extract of Irish moss), 판워르 검 (panwar gum), 가티 검 (ghatti gum), 이사폴 껍질의 점질물 (mucilage of isapol husks), 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (Veegum), 및 낙엽송 아라보갈락탄 (larch arabogalactan)), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알코올 등 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
방부제의 예로는 항산화제, 킬레이트제, 항미생물 방부제, 항진균 방부제, 알코올 방부제, 산성 방부제 및 기타 방부제를 포함한다.
항산화제의 예로는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타비설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트 및 소듐 설파이트를 포함한다.
킬레이트제의 예로는 에틸렌다이아민테트라아세트산 (EDTA) 및 이의 염과 수화물 (예, 소듐 에데테이트, 다이소듐 에데테이트, 트리 에데테이트, 칼슘 다이소듐 에데테이트, 다이타슘 에데테이트, 등), 시트르산 및 이의 염과 수화물 (예, 시트르산 일수화물), 푸마르산 및 이의 염과 수화물, 말산 및 이의 염과 수화물, 인산 및 이의 염과 수화물, 및 타르타르산 및 이의 염과 수화물을 포함한다. 항미생물 방부제의 예로는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로르옥실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐리 나이트레이트, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다. 예를 들어, 클로로부탄올이 연고 제형에 방부제로서 최종 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% - 1 중량% (예, 0.5% /중량)의 농도로 사용될 수 있다.
항진균 방부제의 예로는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트 및 소르브산을 포함한다.
알코올 방부제의 예로는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올을 포함한다.
산성 방부제의 예로는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산을 포함한다.
기타 방부제로는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테르옥심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 에틸렌다이아민, 소듐 라우릴 설페이트 (SLS), 소듐 라우릴 에테르 설페이트 (SLES), 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 포타슘 설파이트, 포타슘 메타바이설파이트, Glydant Plus, 페노닙, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon 및 Euxyl을 포함한다. 특정 구현예에서, 방부제는 항산화제이다. 다른 구현예에서, 방부제는 킬레이트제이다.
완충화제의 예로는 사이트레이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 포스페이트 완충 용액, 암모늄 클로라이드, 칼슘 카보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 사이트레이트, 칼슘 글루바이오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로파노산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 다이베이직 칼슘 포스페이트, 인산, 트리베이직 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이드 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 글루코네이트, 포타슘 혼합물, 다이베이직 포타슘 포스페이트, 모노베이직 포타슘 포스페이트, 포타슘 포스페이트 혼합물, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 사이트레이트, 소듐 락테이트, 다이베이직 소듐 포스페이트, 모노베이직 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 마그네슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 알긴산, 발열원이 결핍된 물, 등장성 염수, 링거액, 에틸 알코올 등 및 이들의 조합을 포함한다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 탈크, 말트, 글리세릴 베헤네이트, 식물성 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 루신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 설페이트 등 및 이들의 조합을 포함한다.
오일의 예로는, 아몬드, 아프리코 커넬, 아보카도, 바바수 (babassu), 베르가콧, 블랙 커런트 종자 (black current seed), 보리지 (borage), 케이트 (cade), 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카나우바, 캐스터, 신나몬, 코코아버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 목화씨, 에뮤 (emu), 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 고르드 (gourd), 포도씨, 헤이즐넛, 히솝 (hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 너트 (kukui nut), 라벤딘, 라벤더, 레몬, 리세아 쿠베바 (litsea cubeba), 마카데미아 너트 (macademia nut), 당아욱 (mallow), 망고 씨, 메도우폼 씨 (meadowfoam seed), 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피 (orange roughy), 팜 (palm), 팜 커넬, 복숭아 커넬 (peach kernel), 땅콩, 포피 씨 (poppy seed), 호박씨, 유채, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 백단, 사스쿠아나 (sasquana), 사보우리 (savoury), 산자나무 (sea buckthorn), 참깨, 시어버터 (shea butter), 실리콘, 대두, 해바라기, 차나무, 엉겅퀴 (thistle), 츠바키 (tsubaki), 베티버 (vetiver), 호두 및 윗점(wheat germ) 오일을 포함한다. 오일은, 비제한적인 예로, 부틸 스테아레이트, 카프릴 트리글리세라이드, 카프릭 트리글리세라이드, 사이클로메티콘, 다이에틸 세바케이트, 다이메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데카놀, 올레일 알코올, 실리콘 오일 및 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 조성물은 패치 또는 드레싱에 조합되거나, 이에 병합되거나, 및/또는 이를 이용함으로써 전달할 수 있으며, 이는 종종 PFPRA 화합물의 신체로의 제어 전달을 제공하는 부가적인 이점을 가진다. 다른 예로 또는 아울러, 속도는 속도 제어 막을 구비하거나 및/또는 PFPRA 화합물을 폴리머 매트릭스 및/또는 젤내에 분산함으로써, 조절할 수 있다.
본 조성물은 본원에 언급된 하나 이상의 부가적인 성분을 더 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 추가적인 성분은 자외선 차단제, 보습제, 착색제, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항-섬유증제, 항-염증제, 마취제, 진통제, 혈관수축제, 혈관이완제, 비타민 또는 미네랄, 또는 항산화제이다.
본원에 제공되는 조성물의 기술 내용은 원칙적으로 인간에게 국소 투여하기 적합한 조성물에 관한 것이지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 이러한 조성물이 모든 유형의 동물에게 투여하기 일반적으로 적합한 것으로 이해할 것이다. 조성물이 다양한 동물에 투여하게 적합하게 하기 위해 인간에게 투여하기 위한 적합한 조성물에 대한 변형은 잘 알려져 있으며, 숙련된 수의학과 약물학자들은 통례적인 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다. 조성물의 제형 및/또는 제조에 대한 일반적인 사항은 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 본 발명의 조성물과 이의 사용 설명서를 포함하는 키트도 포함한다. 제공되는 키트는 제공되는 조성물과 용기 (예, 튜브, 바이얼, 앰플, 병, 시린지 및/또는 분배 패키지 또는 기타 적정 용기)를 포함할 수 있다.
치료 및 이용 방법
일반적으로 본원에 기술된 바와 같이, 본원에 기술된 조성물은 필요한 개체에서 피하 지방을 줄이는데 유용한 것으로 간주된다. 이용 방법과 치료 방법은 본원에 기술된 바와 같이 치료학적 방법 및 미용학적 방법을 포함한다. 예를 들어, 일 측면에서, 필요한 개체에게 본원에 기술된 조성물을 국소 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 체지방을 줄이는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 개체에서 체지방을 낮추는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 개체에서 체지방을 낮추는 약제의 제조에 있어 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 치료학적인 방법이다. 특정 구현예에서, 본 방법은 미용학적 방법이다.
지방 감소는 부피, 크기, 무게, 벌크, 밀도, 양 및/또는 수 중 한가지 이상에 의해 측정되는 지방의 감소를 포함할 수 있다. 본 발명은, 75% 이상, 70% 이상, 60% 이상, 50% 이상, 40% 이상, 30% 이상, 25% 이상, 20% 이상, 15% 이상, 10% 이상 또는 5% 이상까지의 지방 감소를 예상한다. 예를 들어, 지방 감소는 또한 지방 세포의 양적 감소 (예, 지방 세포의 수), 지방 세포의 크기 감소, 지방 세포의 성숙화 저하 및/또는 지방 세포의 탈분화를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 체지방은 국소적이며, 얼굴, 턱, 목, 팔, 복부, 가슴, 유방, 둔부, 엉덩이, 대퇴부, 다리 및/또는 무릎에 집중되어 있다.
특정 구현예에서, 개체는 비만, 유방의 과도한 지방, 턱의 과도한 지방, 여성형 유방, 약물-유발성 비만, 갑상선 기능 저하증, 가성부갑상선 기능 저하증, 시상하부성 비만, 다낭성 난소 질환, 우울증, 폭식, 산후 비만, 금연 관련 비만, 프레더 윌리 증후군, 바뎃-비들 증후군, 코헨 증후군, 다운 증후군, 터너 증후군, 성장 호르몬 결핍증, 성장 호르몬 내성, 렙틴 결핍증 또는 내성, 쿠싱 증후군, 가성-쿠싱 증후군, 후경부 지방의 비후화 (dorsocervical fat/dorsocervical fat hypertrophy) ("버팔로 험프 (buffalo hump)"), 얼굴 부종 (moon facies), HIV 지방이상증, 안와 지방 탈출증 (orbital fat prolapse), 복부 지방의 노화성 쳐짐 (age-related descent of abnormal fat), 기타 후천성 지방이상증, 가족성 지방이상증, 지방종, 지방종증 또는 마델롱 질환을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 있다. 특정 구현예에서, 개체는 비만, 여성형 유방, HIV 지방이상증, 지방종, 스테아토블레파론, 눈꺼풀의 과도한 지방, 눈 주위 과도한 지방 또는 턱의 과도한 지방을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 있다. 특정 구현예에서, 개체는 미용학적 증상을 가진다.
특정 구현예에서, 개체는 과도한 턱밑 지방을 가지고 있거나 가질 가능성이 있다. 따라서, 일 측면에서, 과도한 턱밑 지방을 가지고 있는 개체에서 지방을 줄이는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 필요한 개체에게 국소 투여 (예, 개체의 턱밑 피부에 적용)하는 단계를 포함하는, 개체에서 과도한 턱밑 지방을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 개체에서 과도한 턱밑 지방의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 개체에서 과도한 턱밑 지방을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 조성물의 사용을 제공한다.
특정 구현예에서, 개체는 스테아토블레파론을 앓고 있거나 앓을 가능성이 있다. 따라서, 일 측면에서, 스테아토블레파론을 앓고 있는 개체에서 지방을 줄이는데 사용하기 위한 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 본원에 기술된 조성물을 필요한 개체에게 국소 투여 (예, 개체의 턱밑 피부에 적용)하는 단계를 포함하는, 개체에서 스테아토블레파론을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 측면에서, 개체에서 스테아토블레파론의 치료 방법에 사용하기 위한 본원에 기술된 조성물을 제공한다. 다른 측면에서, 개체에서 스테아토블레파론을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 본원에 기술된 조성물의 사용을 제공한다.
본원에 기술된 바와 같이, 투여 경로는 국소이다. 특정 구현예에서, 투여는 얼굴, 턱, 턱밑 영역, 중간턱, 볼, 눈 주위 피부, 목, 팔, 복부, 가슴, 유방, 둔부, 엉덩이, 대퇴부, 다리 및 무릎으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신체 부위에 이루어진다.
특정 구현예에서, 개체는 약물 (예, 코르티솔 및 유사체, 코르티코스테로이드, 메게이스 (megace), 설포닐우레아, 항-레트로바이러스제, 항우울제, 모노아민 옥시다제 저해제, 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제, 경구 피임제, 인슐린 또는 인슐린 형태, 리스페리돈, 클로자핀 및 티아졸리딘다이온)의 부작용으로서 과도한 체지방을 가지는 개체이다.
특정 구현예에서, 개체는 (예, 임신 또는 폐경기 등의 생리학적 변화의 결과로서) 호르몬 상태 변화로 인한 과도한 체지방을 가지는 개체이다.
특정 구현예에서, 과도한 체지방을 가지고 있는 개체는 금연 중이거나 또는 최근 금연한 개체이다.
특정 구현예에서, 개체는 미용학적으로 중요한 지방, 예를 들어 노화성 안와 지방 탈출, 과도한 턱밑 지방 또는 빰 지방 덩어리의 쳐짐으로 인한 체지방을 가진 개체이다.
또한, 본 발명의 이러한 측면은, 수술 전, 수술 직전/직후 (peri-operative) 또는 수술 후 기간에 사용되던 간에, 다양한 타입의 수술 및/또는 비-침습적인 치료 중 임의의 방법에 부속적으로 사용될 수 있다. 본 발명은 외과적인 노출에 의해 개선될 수 있는 선행되는 복부, 가슴, 암, 내분비, 신경, 이식 및 피부 수술; 외과적 노출 뿐만 아니라 수술 후 회복에 의해 개선될 수 있는, 선행되거나 또는 후행되는 정형외과적인 시술; 및 레이저, 다른 타입의 방사선 조사, 열 요법, 한랭요법, 초음파, 전기분해, 화학적 처리 등을 이용한 선행되는 미용적 시술, 예를 들어 피부 타이트닝, 피부 리설페이싱 (skin resurfacing), 콜라겐 리모델링 등의 사용을 추가로 고려한다.
멸균 연고의 제조 방법
눈에 사용하기 위해, 예를 들어, 스테아토블레파론의 경감을 위해 눈꺼풀에 적용시, 멸균 조성물이 바람직하다. 본 발명의 특정 제형 (예, 라타노프로스트, 이소프로필 미리스테이트 및 페트롤라텀을 포함하는 조성물)은 모든 형태의 멸균화에 적합하지 않다. 예를 들어, 본 발명자들은, 감마 방사선 조사가 라타노프로스트의 분해를 야기하는 것을 발견하였다 (실시예 14). 페트롤륨 젤리는 자동멸균 멸균화에 부적절하며, 정밀여과에 거의 적합하지 않다.
본 발명자들은 실행가능한 대안을 탐색하였다. 라타노프로스트는 이소프로필 미리스테이트 중에 예외적으로 용해성인 것을 감안하여 (실시예 3), 본 발명자들은, (1) PFPRA (예, 라타노프로스트) 및 선택적으로 다른 성분 (예, 클로로부타놀)을 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)에 용해하여, 용액을 제조하는 단계; (2) 용액을 (예, 무균 조건 하) 정밀여과하여, 멸균 여과물을 수득하는 단계; 및 (3) 상기 여과물을, 예를 들어 가열 (예, 약 40℃ - 약 70℃, 예를 들어, 약 50 - 약 60℃)에 의해 선택적으로 액화된 멸균 페트롤륨 젤리에 첨가하는 단계; 및 (4) 혼합하여 균일한 혼합물을 제조하는 단계를 포함하는, 제조 방법 (실시예 4와 비교)을 개발하였다. 실시예들을 읽으면, 당해 기술 분야의 당업자는 정밀여과 전에 라타노프로스트와 PFPRA 화합물을 조합하는 것이, 이들 성분을 각각 여과하는 것에 비해, 몇가지 유익하다는 것을 이해할 수 있으며; 라타노프로스트는 매우 끈적하여 정밀여과에 거의 적합하지 않으며; 라타노프로스트의 양이 일반적으로 소량이어서 측정 실수 (즉, 부정확) 및 정밀여과기의 소위 "데스 스페이스 (dead space)"에서의 유실이 발생하기 쉬우며; 라타노프로스트를 이소프로필 미리스테이트에 희석하는 것이 최종 조성물내 라타노프로스트를 균일하게 하는데 도움이 된다. 그러나, 당해 기술 분야의 당업자라면, 또한, 라타노프로스트를 이소프로필 미리스테이트에 용해하는 전략이, 본 발명자들이 우연히 발견한 용해성이 우수하다는 점을 제외하고는 실행가능하지 않을 것으로 인식할 것이다 (실시예 3). 아울러, 페트롤륨 젤리 중에서 이소프로필 미리스테이트와 혼합하는 것에 대한 놀랍고 유익한 특성은, 순수한 페트롤륨 젤리에 비해 혼합물의 점성을 실질적으로 낮춘다는 것이다. 이는 혼합을 쉽게 (따라서, 혼합무의 균일성 촉진) 할 뿐만 아니라 혼합물의 유동성을 더 높이고 피부 상에서의 더 잘 퍼지게 하며, 즉, 약학 조성물이 용기에서 배출되어 피부에 적용되기 더 쉬워진다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 예를 들어 멸균 방식으로 제조하는 방법으로서, 이로써 본 조성물은 멸균성이고, 내독소-결여되어 있으며, 눈 사용에 적합하므로, 따라서 눈꺼풀 또는 눈 근처에 사용하기 적합한, 제조 방법을 제공한다. 예를 들어, 일 구현예에서, PFPRA 화합물(예, 라타노프로스트 또는 타플루프로스트)을 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트)에 용해하여 용액을 제조하는 단계; 상기 용액을 정밀 여과하여, 여과물을 수득하는 단계; 및 여과물을 연고 기제 (예, 페트롤륨 젤리와 같은 탄화수소 기제)와 조합하는 단계를 포함하는, 멸균 연고의 제조 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 방부제 (예, 클로로부타놀)를 지방산 에스테르 (예, 이소프로필 미리스테이트) 중에 용해하는 단계를 더 포함한다.
본 발명은 피부 아래 지방 조직으로 프로스타글란딘 FP 수용체의 작용제 (PFPRA 화합물)를 치료학적인 유효량으로 국소 전달하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
도 1은 에너지 최소 배위의 이소프로필 미리스테이트 및 라타노프로스트의 3차원 분자 모델 (진공 중)을 나타낸 것이다. 탄소 원자는 회색으로, 산소 원자는 적색으로 표시되며; 수소는 표시되지 않는다. 말단간 거리 측정값은 이소프로필 미리스테이트의 경우 19.9 Å이고, 라타노프로스트의 경우 17.7 Å이다.
실시예
조성물이 특정 구성 성분을 가진, 함유하는 또는 포함하는 것으로 기술된 명세서 전체에서, 이들 조성물은, 언급된 구성 성분들로 필수적으로 구성되거나 또는 구성될 수 있는 것으로 간주된다. 아울러, 단계들의 순서 또는 특정 행위를 수행하는 순서는, 본 발명이 작동가능하게 유지되는 한 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 또한, 2 이상의 단계 또는 행위가 동시에 이루어질 수도 있다. 전술한 설명에 비추어, 하기 기술된 구체적인 비-제한적인 실시예들은 예시를 위한 것일 뿐, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되진 않는다.
실시예 1
피하 지방의 국소 감소용 조성물을 아래와 같이 제조하였다:
표 1.
성분 함량
라타노프로스트 100 mg
이소프로필 미리스테이트 5 g
프로필렌 글리콜 15 g
화이트 페트롤륨 젤리 79.9 g
순수 (neat) 라타노프로스트를, 프로필렌 글리콜과 이소프로필 미리스테이트의 혼합물에 첨가하였다. 제조된 혼합물에, 용융된 페트롤륨 젤리를 첨가하였다. 혼합물을 완전히 교반하고, 냉각시켜, 라타노프로스트의 최종 농도가 0.1% (w/w)인 연고 약 100 g을 수득하였다. 순수 페트롤라텀과 비교해, 혼합물은 유동성이 우수하고, 퍼짐성이 우수하고, 더 쉽게 혼합되며 (즉, 혼합하는데 힘이 적게 듬), 용기, 예를 들어 병 또는 압축성 튜브로부터 쉽게 배출시킬 수 있는 (즉, 더 적은 힘이 소요되며, 보다 제어된 방식으로 흐름) 것으로 나타났다.
실시예 2
피하 지방의 국소 감소용 조성물을 아래와 같이 제조하였다:
표 2.
성분 조성물 100 g 당 함량
라타노프로스트 0.3 g
클로로부타놀, 무수 0.5 g
이소프로필 미리스테이트 5 g
화이트 페트롤륨 젤리 94.2 g
클로로부타놀을 이소프로필 미리스테이트에 용해하고, 제조되는 용액에 순수 라타노프로스트를 첨가하여 용해시켰다. 제조되는 용액에 용융된 페트롤륨 젤리를 첨가하였다. 혼합물을 완전히 교반하고, 냉각시켜, 라타노프로스트의 최종 농도가 0.3% (w/w)인 연고 약 100 g을 수득하였다. 상기 제형 식에 따라 약 50 - 약 1000 g의 다양한 스케일로 조성물들을 제조하였다. 아울러, 라타노프로스트를 0.1%, 0.15% 및 0.5% (w/w)로 포함하는 비교 제형들을 마찬가지로 제조하였으며, 라타노프로스트 함량에 따라 비는 함량은 페트롤륨 젤리로 보충하였다. HPLC 분석에서, 이들 조성물은 균일하며, 올바른 포텐시 (correct potency)를 가지는 것으로 확인되었다.
실시예 3
이소프로필 미리스테이트 및 클로로부타놀의 10:1 용액에서의 라타노프로스트의 용해도를 25℃에서 표준 (USP) 프로토콜에 따라 측정하였다. 이 온도에서 상한 용해도는 약 60 - 약 85 mg/g인 것으로 확인되었다. 이렇듯 높은 용해도는, 라타노프로스트가 대부분의 용매에 용해되지 않거나 거의 난용성인 것을 감안하면, 놀라운 일이었다. 또한, 높은 수준의 용해도는 다음 실시예에 기술된 무균 공정을 실시하는데 결정적이다.
실시예 4
멸균성의 눈에 사용가능한 국소 지방 감소용 조성물을 아래와 같이 제조하였다:
표 3.
성분 함량
라타노프로스트 100 mg
클로로부타놀, 무수 0.5 g
이소프로필 미리스테이트 5 g
화이트 페트롤륨 젤리 94.4 g
본 과정은 무균적으로 수행하였다. 클로로부탄올 (CB)을 이소프로필 미리스테이트 (IM)에 용해하였다. 이 용액에, 라타노프로스트를 첨가하였고, 쉽게 용해되었다. 제조되는 용액을 0.2 미크론 필터를 통해 여과하여, 여과물을 수득하고, 이를 무균 용기에 넣었다. 이 용기에 무균성의 용융된 페트롤륨 젤리를 투입하였다. 혼합물을 완전히 교반하고, 라타노프로스트의 최종 농도가 0.1% (w/w)인 균질한 연고 약 100 g을 수득하였다. 실험실 분석에서, 연고는 무균성이었으며, 내독소가 없었다. 라타노프로스트를 0.3% (w/w)로 포함하는 비교 연고도 제조하였으며, 추가되는 라타노프로스트의 양은 유사한 양의 페트롤륨 젤리 대신이었다. 당해 기술 분야의 당업자는, 각각 0.1% 및 0.3% 생성물의 경우, IM:CB 용액에서의 라타노프로스트 용해도가 적어도 18 또는 55 mg/g임을 인지할 것이다.
실시예 5
실시예 2에 따라 조성물들을 제조하여, 실온에서 단단히 밀봉된 용기 안에 보관하였다. 라타노프로스트의 용도, 균일성 및 불순물 결여를 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 검증하였다. 조성물을 보관하여 다시 분석하였으며, 2달 동안 일정한 간격으로 HPLC에서 테스트하였다. 각 간격시, 관능 검사 (organoleptic inspection)에서 조성물의 물리적인 안정성이 입증되었으며, HPLC에서는 라타노프로스트의 농도 안정성이 확인되었고, 기지의 분해물들 (예, 라타노프로스트 유리 산, 15-케토 라타노프로스트)은 없었다. 따라서, 본 조성물은 물리적 및 화학적 안정성이 우수한 것으로 결론내려졌다.
실시예 6
피부 침투 실험을 다양한 라타노프로스트 제형을 사용해 생체외에서 신선한 인간 피부에서 수행하였다. 신선한 인간 피부는 복부성형술을 시술받는 살아있는 공여자로부터 수득하였고, 이를 표준 (Franz-type) 확산 세포 장치 상에 탑재하였다. 모든 제형은 조성물의 총 중량 당 라타노프로스트의 중량으로 표현하였을 때 라타노프로스트를 0.8%로 포함하였다. 각 검사 품목 (8 mg)을 0.8 cm2 피부 표면에 균일하게 도포하였다. 모든 제형은 2명 이상의 공여자의 피부에서 검사하였다. 검사 피부는 대기 하에 개방된 상태로 두어, 임상적인 상태를 시뮬레이션하였다. 리셉터 플루이드는 24시간 계속적으로 흘렀으며, 분획으로 수집하였다. 이들 분획내 약물 (라타노프로스트 유리 산)의 양을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)와 자외선 검출을 통해 측정하였다. 아래 함량의 약물이 24시간에 걸쳐 리셉터 플루이드로부터 회수되었다.
표 4.
비히클 제형 약물 중량 (ng, 평균)
PG 15%, IM 5%, WPJ 80% 10,808
PG 15%, PS 5%, WPJ 80% 3795
PG 7.5%, LL 7.5%, PS 5%, WPJ 80% 3635
PG 7.5%, PS 5%, WPJ 87.5% 2082
PG 15%, PS 15%, WPJ 70%, 1127
에탄올 70%, PG 30% 3930
에탄올 75%, DGME 25% 1260
에탄올 75%, LL 25% 890
에탄올 50%, LL 25%, DGME 25% 840
DMSO 99% Gel 5850
DGME = 다이에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, DMSO = 다이메틸설폭사이드, IM = 이소프로필 미리스테이트, LL = 라우릴 락테이트, PG = 프로필렌 글리콜, PS = 폴리소르베이트 80, WPJ = 화이트 페트롤륨 젤리.
따라서, 탄화수소 기제 중에 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 라타노프로스트 제형은, 이소프로필 미리스테이트가 첨가되지 않은 비슷한 제형들과 비교해, 실질적으로 보다 우수한 약물 침투성을 제공하였다. 또한, 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 제형은 DMSO 99% Gel인 양성 대조군과 라우릴 락테이트, 폴리소르베이트 80 및 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 같은 인핸서를 포함하는 다양한 다른 제형과 비교해 보다 우수한 약물 침투성을 제공하였다.
실시예 7
피부 침투 실험을 상기 실시예에 기술된 방법에 따라 신선한 돼지 피부에서 생체외로 다양한 라타노프로스트 제형으로 수행하였다. 제형들 모두 조성물의 총 중량 당 라타노프로스트의 중량으로 표현하였을 때 라타노프로스트를 0.25% 포함하였다. LFA에 대한 하기 플럭스 값들이 24시간 동안 관찰되었다:
표 5.
비히클 제형 LFA 플럭스 (ng/cm 2 /h)
MO 15%, IM 5%, WPJ 80% 8
IM 5%, WPJ 95% 18
MO 15%, WPJ 85% 6
IM 5%, MO 95% 2
IM = 이소프로필 미리스테이트, MO = 미네랄 오일, WPJ = 화이트 페트롤륨 젤리.
따라서, 페트롤륨 젤리 및 이소프로필 미리스테이트는 포함하고 미네랄 오일은 포함하지 않는 라타노프로스트 제형이, 미네랄 오일을 이소프로필 미리스테이트, 페트롤륨 젤리 또는 이 둘다와 함께 포함하는 라타노프로스트 제형에 비해, 우수한 LFA 전달성을 제공하였다.
실시예 8
라타노프로스트를 최종 농도 0.1% 또는 0.5%로 포함하는 실시예 2에 언급된 조성물을, 괴팅겐 미니피그 (투여 농도 당 동물 3마리)에서 검사하였다. 동물들 모두 10일 간 매일 1회로 등 피부에 체표면적의 10%에 대해 검사하였다. 동물의 피부 상태, 체중 및 안전성에 대해 모니터링하였다. 일련의 혈장 샘플을 취하여, 약물동태를 분석하였다. 마지막 투여 후 24시간 되었을 때 동물을 희생시켰다. 피부와 지방은 처리 영역에서 적출하였다. 조직은 조직학적으로 검사하였다. 또한, 조직을 이용해, 액체 크로마토그래피/탠덤 질량 분광분석 (LC/MS/MS)에 의해 피하 지방내 약물 (LFA)의 농도를 측정하였다. 제품은 잘 허용되었으며, 어떠한 동물에서도 부작용이 없었다. 10일 째 피하 지방 및 혈장에서의 LFA 농도를 표 6에 나타낸다.
표 6.
제형 기간 중간깊이의 지방내 LFA
(㎍/g) (최저 농도)
0.10% 라타노프로스트 5% IM, 0.5% CB, 94.4% 페트롤륨 젤리 10일 0.2
0.50% 라타노프로스트, 5% IM, 0.5% CB, 94% 페트롤륨 젤리 10일 1
CB = 클로로부타놀; IM = 이소프로필 미리스테이트
따라서, 본 조성물들은 잘 허용되었으며, 피부가 두꺼운 (thick-skinned) 포유류로의 적용 후, LFA를 피하 지방으로 국소 전달하였다.
실시예 9
라타노프로스트를 최종 농도 0.1% 또는 0.5%로 포함하는 실시예 2에 언급된 조성물을, 괴팅겐 미니피그 (투여 농도 당 동물 3마리)의 눈 주위 피부에서 검사하였다. 동물들 모두 10일 간 매일 1회로 처리하였다. 동물의 피부 상태, 체중 및 안전성에 대해 모니터링하였다. 마지막 투여 후 24시간째에, 동물을 희생시켰다. 피부와 지방은 처리 영역으로부터 적출하였다. 이 조직의 일부는 조직학적으로 검사하였다. 제품은 잘 허용되었으며, 어떠한 동물에서도 부작용이 없었다.
실시예 10
라타노프로스트 (0.1% 또는 0.5%), 클로로부타놀 0.5%, 이소프로필 미리스테이트 5% 및 화이트 페트롤륨 젤리 q.s. (모두 w/w)로 구성된 제형을 표준 토끼 눈 자극 검사로 검사하였다. 제형은 어떠한 부작용도 야기하지 않았다.
실시예 9
이소프로필 미리스테이트 5%, 프로필렌 글리콜 15% 및 화이트 페트롤륨 젤리 80% (활성 성분 무첨가)를 포함하는 조성물을 건강한 성인 남성과 여성 (n=4)의 전완 안쪽 피부에 도포하였다. 도포 면적은 5 cm x 5 cm였다. 도포는 7일간 연속하여 매일 1회 실시하였다. 피부 상태 및 참가자의 경험을 매일 기록하였으며, 그 결과를 아래에 나타낸다.
표 4.
참가자 피부 상태 참가자의 경험
1 정상 (100%) 잘 허용됨, 미관상 괜찮음
2 정상 (100%) 잘 허용됨, 미관상 괜찮음
3 정상 (100%) 잘 허용됨, 미관상 괜찮음
4 정상 (100%) 잘 허용됨, 미관상 괜찮음
따라서, 상기 제형들은 인간 피부에 적용하였을 때 비-자극적이며, 미관상 괜찮았다.
실시예 10
라타노프로스트를, 예를 들어, 0.1% w/w로 포함하는 여러가지 조성물들을 비만 마우스에서 테스트하였다. 약 6주령의 베이스라인 체중이 모두 거의 비슷한 마우스를 랜덤 할당하여, 아래와 같이 전향적으로 검사하였다 (n = 동물 5마리/그룹):
표 5.
그룹 화합물 제형 (w/w)
A 비히클 단독 화이트 페트롤륨 젤리 100%
B 비히클 단독 IM 5%, CB 0.5%, 화이트 페트롤륨 젤리 q.s.
C 라타노프로스트 화이트 페트롤륨 젤리 q.s.
D 라타노프로스트 IM 5% CB 0.5%, 화이트 페트롤륨 젤리 q.s.
용량은 우측 옆구리에 매일 0.1 cc이다. 마우스는 자유롭게 식이하게 하며, 약 28일간 매일 체중을 측정한다. 28일 또는 약 28일에, 마우스를 희색시키고, 피하 지방과 함께 피부 샘플을 조직 검사를 위해 채집한다. 약 28일 후, 그룹 D의 마우스가 그룹 A, B 및 C의 어떠한 마우스에 비해, 상대적으로 적은 체중 증가 (또는 더 많은 체중 감소)와 상대적으로 낮은 지방과다를 나타낼 것으로 예상된다. 즉, 마우스 비만 모델에서, 상기한 결과는 페트롤륨 젤리, 클로로부타놀 및 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 라타노프로스트 제형이, 페트롤륨 젤리로 필수적으로 구성된 비히클이 사용된 동일 몰의 라타노프로스트 제형에 비해, 지방과다를 낮추는데 우수함을 보여줄 것으로, 예상된다.
실시예 11
라타노프로스트 0.5%, 이소프로필 미리스테이트 5%, 클로로부타놀 0.5% 및 화이트 페트롤륨 젤리 94% (모두 w/w)로 필수적으로 구성된 조성물을 쾨팅겐 미니피그 6마리의 등 피부 (체표면적의 10%)에 13주간 매일 1회로 투여하였다. 동일 수의 동물에게는, 이소프로필 미리스테이트 5%, 클로로부타놀 0.5% 및 화이트 페트롤륨 젤리 94.5% (모두 w/w)로 필수적으로 구성된 위약 조성물을 처리한다. 안전성과 허용성에 대해 동물을 관찰하였다. 조성물은 동물 모두에서 잘 허용되었다. 13주 후, 동물을 희생시키고, 등 피부, 지방 및 근육을 처리 영역의 표준화된 부위로부터 한꺼번에 적출하였다. 위약 조성물로 처리된 동물과 비교해, 상당한 감소가 있었으며, 즉, 라타노프로스트 0.5% 조성물로 처리된 동물에서의 피하 지방의 두께가 30% - 70% 감소되었다.
실시예 12
실시예 11에 기술된 실험으로부터, 조직의 일부를 포르말린으로 고정한 다음 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하여 조직병리학적으로 검사하였다. 피하 지방 두께는 전신에서, 예를 들어 진피에서부터 근육층까지의 지방의 두께를 ImageJ (National Institutes of Health) 등의 이미지 분석 소프트웨어를 사용해 측정함으로써, 측정하였다. 다른 조직의 부분에서, 피하 지방을 적출하여, 세척, 분쇄 및 균질화하여, 탠덤 질량 분광측정법 (당해 기술 분야에 공지된 방법)으로 액체 크로마토그래피를 이용한 라타노프로스트 유리 산 농도 정량에 균질물을 사용하였다. 라타노프로스트를 함유한 조성물은, 대조군에 비해, 피하 지방 두께의 감소와 관련있을 것으로 예상된다. 또한, 라타노프로스트 조성물은 다른 생체내 실험 및 시험관내 분석을 참조하여, 치료학적으로 유효한 것으로 간주되는 피하 지방내 라타노프로스트 유리 산의 양의 존재와 관련있을 것으로 예상된다. 본 실시예의 라타노프로스트 조성물이, 본원에 기술된 다른 제형과 비교해, 조직내 라타노프로스트 유리 산의 고 농도 및/또는 보다 높은 수준의 피하 지방 감소와 관련있을 것으로 또한 예상된다.
실시예 13
아래 실험은, PEPRA 화합물의 턱밑 지방의 감소에 대한 안전성 및 효능을 검사하기 위해, 인간 개체에서 무작위, 위약-대조군의, 이중-맹검 실험을 기술한다. 조성물은, 예를 들어, 실시예 2에 기술된 바와 같을 수 있으며, PFPRA 화합물은 라타노프로스트이다. 다른 예로, PFPRA 화합물은, 예를 들어, 타플루프로스트일 수 있다.
과도한 턱밑 지방을 가진 적격한 개체 (예, n = 60)들이 무작위 이중 맹검 실험에 참가한다. 개체를 활성 조성물 (예, 라타노프로스트 0.3% 함유) 또는 대응되는 불활성 비히클을 1:1 양상으로 무작위 배정한다. 개체에 매일 1회 용량 0.5 ml을 턱에 얇은 막으로 도포하도록 교육한다. 일련의 임상 평가, 사진 및 자기 공명 이미징 (MRI) 스캔을, 1차 투여 전과 13주에 수행한다. 총 13주간 처치를 계속한다. 경시적으로, 예를 들어 13주간 처치 후, 라타노프로스트 (또는 타플루프로스트)를 포함하는 조성물은, 비히클 단독에 비해, 임상 평가 및/또는 MRI에 의해 측정시, 턱밑 지방의 두께 및/또는 부피의 감소 증가와 관련있을 것으로 생각된다.
실시예 14
아래 실험은, PEPRA 화합물의 눈 주외 지방의 감소에 대한 안전성 및 효능을 검사하기 위해, 인간 개체에서 무작위, 위약-대조군의, 이중-맹검 실험을 기술한다. 조성물은, 예를 들어, 실시예 4에 기술된 바와 같이 멸균 조성물일 수 있으며, PFPRA 화합물은 라타노프로스트이다. 다른 예로, PFPRA 화합물은, 예를 들어, 타플루프로스트일 수 있다.
과도한 눈 주위 지방을 가진 적격한 개체 (예, n = 60)들이 무작위 이중 맹검 실험에 참가한다. 개체를 활성 조성물 (예, 라타노프로스트 0.1% 함유) 또는 대응되는 불활성 비히클을 1:1 양상으로 무작위 배정한다. 개체에 매일 1회 용량 0.1 ml을 눈 주위 피부에 얇은 막으로 도포하도록 교육한다. 일련의 임상 평가, 사진 촬영을, 1차 투여 전, 6주 및 12주에 수행한다. 총 12주간 처치를 계속한다. 경시적으로, 예를 들어 12주간 처치 후, 라타노프로스트 (또는 다른 활성 성분)를 포함하는 조성물은, 비히클 단독에 비해, 임상 평가에 의해 측정시, 눈 주위 지방의 부피의 감소 증가와 관련있을 것으로 생각된다.
실시예 15
라타노프로스트 연고를 실시예 2에 따라 제조하고, 멸균화에 통상적으로 사용되는 바와 같이 다양한 조사량의 감마 방사선을 처리하였다. 검증된 HPLC 방법을 이용해, 라타노프로스트 내용물과 분해물을 연고에서 분석하였다. 모든 감마 조사량들에서 라타노프로스트의 유의한 분해가 관찰되었다. 따라서, 감마 방사선 처리는 라타노프로스트를 포함하는 조성물을 멸균시키는데에는 적합하지 않다는 것을 확인하였다.
기타 구현예들
청구항에서, "a", "an" 및 "the"와 같은 관사는, 문맥상 상충되거나 또는 달리 언급되지 않은 한, 하나 또는 하나 보다 많은 것을 의미할 수 있다. 그룹의 하나 이상의 멤버들 간에 "또는"이 포함된 청구항 또는 상세한 설명은, 그룹 멤버들 중 하나, 2 이상 또는 전부가 문맥상 상충되거나 달리 명시되지 않은 한 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나, 또는 관련있는 경우, 충족되는 것으로 간주된다. 본 발명은, 그룹의 하나의 멤버가 실제로 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나 또는 관련 있는 구현예를 포함한다. 본 발명은, 그룹의 2 이상의 멤버 또는 모든 멤버가 주어진 생성물 또는 방법에 존재하거나, 적용되거나 또는 관련 있는 구현예를 포함한다.
아울러, 본 발명은, 열거된 청구항들 중 하나 이상에서 하나 이상의 제한, 요소, 항목(clause) 및 기술 용어가 또 다른 청구항에 도입된 모든 변형, 조합 및 치환을 포괄한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속적인 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속적인 임의의 다른 청구항에서 확인되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소들이, 예를 들어, 마쿠시 그룹 형태로 리스트로서 제시되는 경우, 요소들로 된 각각의 하위군도 언급되며, 임의의 요소(들)이 그 그룹으로부터 취해질 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 발명의 측면이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 본 발명 또는 본 발명의 측면에 대한 소정의 구현예는 이러한 요소 및/또는 특징으로 구성되거나 또는 이들로 필수적으로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 간결하게 하기 위해, 이들 구현예는 본원에서 (in haec verba ) 구체적으로 기술되지 않는다. 또한, 용어 "~을 포함하는" 및 "~을 함유하는"은 비제한적이며, 부가적인 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨에 유념한다. 범위가 주어진 경우, 엔드포인트가 포함된다. 더욱이, 문맥상 그리고 당해 기술분야의 당업자의 이해로부터 다르게 언급되거나 또는 명시되지 않은 한, 범위로서 표시된 값들은, 문맥상 다르게 명백히 언급되지 않은 한, 본 발명의 여러 구현예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정한 값 또는 하위범위를 해당 범위의 하한의 단위의 1/10까지 취할 수 있다.
본 출원은 다양한 등록 특허, 특허 공개 출원, 저널 논문 및 기타 간행물을 지칭하며, 이들 모두 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 포함된 참조문헌과 본 명세서 사이에 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 우선된다. 또한, 선행 기술 분야에 속하는 본 발명의 임의의 특정 구현예는 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 구현예가 당해 기술분야의 당업자에게 공지된 것으로 여겨지기 때문에, 이들은 본원에서 명시적으로 배제되는 것으로 표시되지 않더라도, 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 구체적인 구현예는 선행 기술 존재와의 관련성 여부이던 간에, 어떠한 이유로, 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
당해 기술분야의 당업자는 일상적인 실험을 이용해 본원에 기술된 특정 구현예에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기술되는 본 구현예들의 범위는 상기 상세한 설명으로 제한되기 보다는 첨부된 청구항에서와 같이 제시된다. 당해 기술 분야의 당업자라면, 하기 첨부된 청구항으로 정의되는 본 발명의 사상 또는 범위로부터 이탈되지 않으면서, 본 개시 내용에 대한 다양한 변화 및 수정을 가할 수 있음을 알 것이다.

Claims (19)

  1. 라타노프로스트 (latanoprost) 및 이소프로필 미리스테이트 (isopropyl myristate)를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 라타노프로스트의 농도가 상기 조성물의 총 중량에 대해 약 0.05 중량% - 약 0.5 중량%인, 조성물.
  3. 타플루프로스트 (tafluprost) 및 이소프로필 미리스테이트를 포함하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 타플루프로스트의 농도가 상기 조성물의 총 중량에 대해 최종 조성물의 약 0.01 중량% - 약 0.1 중량%인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한항에 있어서, 상기 조성물이 상기 이소프로필 미리스테이트를 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% - 약 20 중량%로 포함하는, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물이 상기 이소프로필 미리스테이트를 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% - 약 10 중량%로 포함하는, 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 연고 기제 (ointment base)를 더 포함하는, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 연고 기제가 페트롤륨 젤리인, 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 조성물이 상기 페트롤륨 젤리를 조성물의 총 중량에 대해 약 70 중량% - 약 99 중량%로 포함하는, 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 프로필렌 글리콜을 더 포함하는, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 조성물이 상기 프로필렌 글리콜을 조성물의 총 중량에 대해 약 5 중량% - 약 20 중량%로 포함하는, 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 멸균성인, 조성물.
  13. 제12항에 따른 조성물을 개체의 눈꺼풀에 적용하는 단계를 포함하는,
    스테아토블레파론 (steatoblepharon)을 앓고 있는 개체에서 지방을 감소시키는 방법.
  14. 제5항에 따른 조성물을 국소적으로 투여하는 단계를 포함하는,
    필요한 개체에서 체지방을 감소시키는 방법.
  15. 개체에서 체지방을 감소시키는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 따른 조성물.
  16. 스테아토블레파론을 앓고 있는 개체에서 지방을 감소시키는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 따른 조성물.
  17. 개체에서 체지방 감소용 약제의 제조에 있어, 제1항 내지 제12항 중 어느 한항에 따른 조성물의 용도.
  18. 하기 단계를 포함하는 멸균 연고의 제조 방법:
    라타노프로스트를 이소프로필 미리스테이트에 용해하여, 용액을 제조하는 단계;
    상기 용액을 정밀 여과 (microfiltration)하여, 여과물을 수득하는 단계; 및
    상기 여과물을 페트롤륨 젤리와 조합하는 단계.
  19. 하기 단계를 포함하는 멸균 연고의 제조 방법:
    타플루프로스트를 이소프로필 미리스테이트에 용해하여, 용액을 제조하는 단계;
    상기 용액을 정밀 여과하여, 여과물을 수득하는 단계; 및
    상기 여과물을 페트롤륨 젤리와 조합하는 단계.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7666912B2 (en) 2006-03-23 2010-02-23 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Compositions and methods for reducing body fat
CN102724951A (zh) 2009-11-09 2012-10-10 阿勒根公司 用于刺激毛发生长的组合物和方法
WO2012099942A2 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Terakine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating metabolic syndrome
US8426471B1 (en) 2011-12-19 2013-04-23 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
NO2753788T3 (ko) 2013-05-10 2018-06-16
WO2014186504A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat
WO2015200425A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Topokine Therapeutics, Inc. Topical dosage regimen
SG11201708827SA (en) * 2015-04-30 2017-11-29 Allergan Inc Cosmetic method and therapeutic use for fat reduction
JP2018516971A (ja) * 2015-06-09 2018-06-28 テサン・ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド ベータナフトイソフラボン、これを含有する組成物及びその使用
US20180185325A1 (en) * 2015-06-23 2018-07-05 Thesan Pharmaceuticals, Inc. 12H-BENZO[b]XANTHEN-12-ONES, COMPOSITIONS CONTAINING, AND USES OF, SAME
US20180179174A1 (en) * 2015-06-23 2018-06-28 Thesan Pharmaceuticals, Inc. 12H-BENZO[b]XANTHEN-12-ONES, COMPOSITIONS CONTAINING, AND USES OF, SAME
WO2017075289A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Cytozyme Animal Nutrition, Inc. Animal nutrition compositions and related methods
US10674746B2 (en) 2015-10-27 2020-06-09 Cytozyme Animal Nutrition, Inc. Animal nutrition compositions and related methods
CN107773758B (zh) * 2016-08-31 2021-02-26 程辉 一种用于消除皮下脂肪沉积的组合物及其应用
CA3113353A1 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 Modernatx, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
WO2020081590A1 (en) 2018-10-16 2020-04-23 Rotunda Adam M Alcohol-based compositions and uses thereof
PL427837A1 (pl) * 2018-11-22 2020-06-01 Gbj Pharma Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Systemy do ciągłego obwodowego podawania latanoprostu dla obniżania ciśnienia śródgałkowego
US11452703B2 (en) * 2020-05-21 2022-09-27 Peregrine Ophthalmic PTE LTD. Methods and compositions for reducing adipocyte numbers
JP6855026B1 (ja) * 2020-11-09 2021-04-07 東亜薬品株式会社 タフルプロスト点眼液
CN117651542A (zh) * 2021-07-12 2024-03-05 美国奥科视光有限公司 皮肤保湿组合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2228058A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
US20100234466A1 (en) * 2006-03-23 2010-09-16 Grosskreutz Cynthia L Compositions and Methods for Reducing Body Fat

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4599353A (en) 1982-05-03 1986-07-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
EP0302147A1 (en) 1987-08-03 1989-02-08 The Procter & Gamble Company Topical tanning compositions
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US5296504A (en) 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
DE1300150T1 (de) 1988-09-06 2003-09-18 Pharmacia Ab Prostaglandin-Derivate zur Behandlung von Glaukom oder Augenüberdruck
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5011062A (en) 1990-05-09 1991-04-30 Delco Electronics Corporation Ultrasonic welding mask
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
US5510383A (en) 1993-08-03 1996-04-23 Alcon Laboratories, Inc. Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension
JPH07138258A (ja) 1993-11-16 1995-05-30 Taiho Yakuhin Kogyo Kk チアゾリジンジオン誘導体又はその塩
US5380760A (en) * 1993-11-19 1995-01-10 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal prostaglandin composition
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5631287A (en) 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
RU2157689C2 (ru) 1996-07-24 2000-10-20 Панацея Биотек Лтд. Фармацевтические композиции терапевтического антивоспалительного и болеутоляющего средства для местного нанесения и способ их получения
JP3480549B2 (ja) 1996-12-26 2003-12-22 参天製薬株式会社 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
EP1021179B1 (en) 1997-02-04 2004-05-12 Murray A. Johnstone Method of enhancing hair growth
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
US6646001B2 (en) 1997-12-19 2003-11-11 Alcon Manufacturing, Ltd. Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension
WO1999032441A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Alcon Laboratories, Inc. 13-oxa prostaglandins for the treatment of glaucoma and ocular hypertension
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6235781B1 (en) 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
WO2001058240A2 (en) 2000-02-10 2001-08-16 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Photodynamic therapy for treating conditions of the eye
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
ES2172415B2 (es) 2000-07-28 2003-11-16 Univ Madrid Complutense Tratamiento del glaucoma y la hipertension ocular por medio de un analogo de la melatonina.
EP1408945A4 (en) 2001-03-27 2005-07-06 Univ California METHOD, COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR REDUCING BODY FAT AND FOR MODULATING THE FATTY ACID CHANGING
GB0202159D0 (en) 2002-01-30 2002-03-20 Sensor Highway Ltd OPtical time domain reflectometry
IL147921A0 (en) 2002-01-31 2002-08-14 Abdulrazik Mohammad A method for treating central nervous system disorders by ocular dosing
US7351404B2 (en) 2002-02-04 2008-04-01 Allergan, Inc. Method of enhancing hair growth
JP4387639B2 (ja) * 2002-07-16 2009-12-16 久光製薬株式会社 経皮吸収製剤
US6864282B2 (en) 2002-08-05 2005-03-08 Allergan, Inc. 9,11-cycloendoperoxide pro-drugs of prostaglandin analogues for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US20040115234A1 (en) 2002-09-24 2004-06-17 Gewirtz Joan T. Cosmetic composition
US8114911B2 (en) 2002-10-23 2012-02-14 Sucampo Ag Prostaglandin compounds for the treatment of obesity
US7074827B2 (en) 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
WO2004084878A1 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Nexmed (Holdings), Inc. Compositions and methods for treatment of premature ejaculation
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
US20050058614A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods for the treatment of gray hair using cyclopentane(ene) heptan(en)oic acid amides
US7070768B2 (en) 2003-09-25 2006-07-04 Allergan, Inc. Method for imparting artificial tan to human skin
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
ES2372499T3 (es) 2004-05-19 2012-01-20 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Uso de un detergente para la eliminación no quirúrgica de grasa.
EP1655021B1 (en) 2004-11-09 2008-10-29 Novagali Pharma SA Oil-in-water type emulsion with low concentration of cationic agent and positive zeta potential
WO2006082588A2 (en) 2005-02-07 2006-08-10 Pharmalight Inc. Method and device for ophthalmic administration of active pharmaceutical ingredients
ES2389500T3 (es) 2005-03-31 2012-10-26 Asahi Glass Company, Limited Agente protector para una célula neuronal retiniana que contiene un derivado de prostaglandina F2 alfa como ingrediente activo
EP1921919B1 (en) 2005-07-14 2012-04-04 Lithera, Inc. Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment
WO2007011806A2 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Soundquest, Inc. Behind-the-ear auditory device
EP2452691A3 (en) 2005-08-29 2012-09-05 HealOr Ltd. Methods and compositions for prevention of diabetic and aged skin
US9393218B2 (en) 2005-12-23 2016-07-19 Epinamics Gmbh Use of film-forming hair care polymers from the group of polyurethanes and pharmaceutical preparations and patches that contain these polymers
RU2325912C1 (ru) * 2006-09-06 2008-06-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая композиция противовоспалительного и антимикробного действия в форме мази на гидрофобной основе для лечения кожных заболеваний (варианты)
US8796282B2 (en) 2007-03-28 2014-08-05 Case Western Reserve University Method of treating dermatological disorders
WO2008120249A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Sifi S.P.A. Pharmaceutical formulations based on apolar and polar lipids for ophthalmic use
US20100074857A1 (en) * 2008-09-23 2010-03-25 Pamela Lipkin Compositions and methods to treat epithelial-related conditions
US20100104654A1 (en) 2008-10-27 2010-04-29 Allergan, Inc. Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
US8722739B2 (en) 2008-10-29 2014-05-13 Novaer Holdings, Inc. Amino acid salts of prostaglandins
CN101427993A (zh) 2008-11-20 2009-05-13 沈阳万爱普利德医药科技有限公司 前列腺素微乳凝胶制剂及其制备方法
CN102724951A (zh) 2009-11-09 2012-10-10 阿勒根公司 用于刺激毛发生长的组合物和方法
EP2389939A1 (en) * 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
WO2013172838A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Steven Yoelin Compositions and methods for hair growth
ES2711274T3 (es) * 2010-11-18 2019-04-30 Steven Yoelin Composiciones y métodos para el crecimiento del cabello
WO2012099942A2 (en) 2011-01-19 2012-07-26 Terakine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating metabolic syndrome
CN103459368B (zh) 2011-02-14 2016-06-08 阿勒根公司 比马前列素组合物的酯衍生物和方法
US20120251613A1 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Agila Specialities Pvt. Ltd. Method for treating vitiligo with a prostaglandin analogue
JP2012250950A (ja) * 2011-06-06 2012-12-20 Santen Pharmaceut Co Ltd アデノシン誘導体とプロスタグランジン類の組合せ剤
US20130023536A1 (en) * 2011-07-20 2013-01-24 Graham Richard S Fixed dose combination of bimatoprost and brimonidine
US20130035338A1 (en) * 2011-08-05 2013-02-07 Gordon Tang Eyelid treatment
US8426471B1 (en) 2011-12-19 2013-04-23 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes
KR20140043562A (ko) 2012-09-24 2014-04-10 한국콜마주식회사 무복계면 라타노프로스트 및 그 제조방법
KR101651448B1 (ko) 2012-11-21 2016-08-26 토포카인 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 체지방을 국소적으로 증가시키는 방법 및 조성물
NO2753788T3 (ko) * 2013-05-10 2018-06-16
WO2014186504A1 (en) 2013-05-15 2014-11-20 Topokine Therapeutics, Inc. Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat
WO2015200425A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Topokine Therapeutics, Inc. Topical dosage regimen

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100234466A1 (en) * 2006-03-23 2010-09-16 Grosskreutz Cynthia L Compositions and Methods for Reducing Body Fat
EP2228058A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201600068WA (en) 2016-02-26
PT2863886T (pt) 2016-12-02
WO2014183045A3 (en) 2015-01-29
CL2015003270A1 (es) 2016-07-08
RU2635864C2 (ru) 2017-11-16
SG10201604659QA (en) 2016-07-28
IL240807A (en) 2017-04-30
WO2014183045A2 (en) 2014-11-13
ES2670323T3 (es) 2018-05-30
HUE037405T2 (hu) 2018-08-28
PL3124015T3 (pl) 2018-09-28
DK2863886T3 (en) 2016-12-12
NO2753788T3 (ko) 2018-06-16
NZ730201A (en) 2021-01-29
CA2907721A1 (en) 2014-11-13
HK1213200A1 (zh) 2016-06-30
US20150231251A1 (en) 2015-08-20
EP3124015B1 (en) 2018-03-28
KR101651450B1 (ko) 2016-08-26
JP2016518416A (ja) 2016-06-23
IL251448A0 (en) 2017-05-29
CN105209015B (zh) 2018-11-20
KR20150133865A (ko) 2015-11-30
MX2015015535A (es) 2016-02-09
JP2016135810A (ja) 2016-07-28
MY183193A (en) 2021-02-18
EP3395328A1 (en) 2018-10-31
EP3124015A1 (en) 2017-02-01
DK3124015T3 (en) 2018-06-06
ZA201507702B (en) 2016-11-30
NZ712784A (en) 2017-03-31
CN105209015A (zh) 2015-12-30
AU2014262495B2 (en) 2019-07-18
BR112015028290A2 (pt) 2017-07-25
PH12015502503A1 (en) 2016-02-22
RU2015141767A (ru) 2017-04-06
AU2014262495A1 (en) 2015-10-22
PT3124015T (pt) 2018-05-10
MX2020002881A (es) 2020-07-22
US20180200372A1 (en) 2018-07-19
EP2863886B1 (en) 2016-08-24
US20220152206A1 (en) 2022-05-19
KR102098987B1 (ko) 2020-04-08
JP5930568B1 (ja) 2016-06-08
CR20150652A (es) 2016-06-01
CA2907721C (en) 2016-02-23
CN109966240A (zh) 2019-07-05
US9849179B2 (en) 2017-12-26
US9040584B2 (en) 2015-05-26
US20200282059A1 (en) 2020-09-10
AU2014262495B9 (en) 2019-07-25
KR20210040180A (ko) 2021-04-12
AU2021221900A1 (en) 2021-09-23
EP2863886A2 (en) 2015-04-29
SI2863886T1 (sl) 2017-01-31
KR20200037458A (ko) 2020-04-08
US10556012B2 (en) 2020-02-11
MX347969B (es) 2017-05-18
CY1118654T1 (el) 2017-07-12
IL251448B (en) 2021-01-31
HUE030977T2 (en) 2017-06-28
ES2604160T3 (es) 2017-03-03
AU2019250230A1 (en) 2019-11-07
PH12015502503B1 (en) 2016-02-22
PL2863886T3 (pl) 2017-03-31
US20150105462A1 (en) 2015-04-16

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US20230330105A1 (en) Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat
NZ730201B2 (en) Compositions and methods for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat

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