JP2016135810A - プロスタグランジンの皮下脂肪への局所送達のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 プロスタグランジンFP受容体アゴニスト(PFPRA)化合物および脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)を含み、場合によって炭化水素基剤(例えば、ワセリン)などの軟膏基剤および/または有機アルコール(例えば、プロピレングリコール)を含む組成物であって、皮膚に局所適用すると、治療有効量のPFPRA化合物を皮膚の下の皮下脂肪に局部送達する、組成物、および調製方法が本明細書で記載されている。この治療効果は、例えば、皮膚の下の皮下脂肪の減少である。被験体に本組成物を局所投与するステップを含む、被験体において体脂肪を減少させる方法がさらに提供される。
【選択図】図1
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2013年5月10日に出願された米国
仮特許出願第61/822,139号への優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体の
内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、皮膚の下の脂肪組織に治療有効量のプロスタグランジンFP受容体アゴニス
ト(PFPRA化合物)を局所送達するための方法および組成物に関する。その治療効果
は、例えば、皮膚の下、例えば、顔部、眼瞼、頚部、下顎(chin)、オトガイ下部、
脚部、胸部、腹部、腰部などの皮膚の下の過剰脂肪の減少である。さらに詳細には、本発
明は、PFPRA化合物および脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)を
含み、場合によって炭化水素基剤(例えば、ワセリン)などの軟膏基剤をさらに含み、か
つ/または場合によって有機アルコール(例えば、プロピレングリコール)をさらに含む
、新規組成物に関する。本発明はさらに、皮膚に上記の組成物(複数可)を適用するステ
ップを含む、方法に関する。本発明はさらに、上記の組成物(複数可)を製造する方法に
関する。
インビトロで皮膚全体にある種のPFPRA化合物を送達すること、インビボで皮膚の下
の脂肪に治療有効量を送達すること、および/またはインビボで皮下脂肪を減少させるこ
とに、ひときわ優れた予想外の有効性を実証する。理論的には、この予想外の有効性は、
本明細書で記載されている、PFPRA化合物(例えば、ラタノプロスト)と脂肪酸エス
テル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)との間の類似の構造および極性による可能性
がある。本組成物は、刺激性がなく、十分に耐容性があり、かつ見た目に美しい。さらな
る利点として、上記の組成物は、顔部、眼瞼および/または眼窩周囲の皮膚に適用するの
に適すると考えられる。さらに、この組成物は、安定であり、かつ無菌形態が必要な場合
、容易に製造することができる。
過剰な体脂肪は、ヒトの疾患、能力障害、および美容的障害の重要な原因である。多く
の人々にとって、過剰な体脂肪は、心理社会的苦痛および自尊心の低下の根源でもある。
する場合もある。特に重要なものは、顔部、例えば眼瞼、下顎または顎の過剰な体脂肪で
ある。過剰な体脂肪の他の重要な部位には、例えば、腕部、腹部、臀部(buttock
)、腰部(hip)、胸郭部、大腿部、および頚部を挙げることができる。過剰な体脂肪
はまた、女性または男性の過剰な胸部組織、すなわち女性化乳房も含むことができる。過
剰な体脂肪は、眼瞼の内部またはその近くに位置する可能性があり、こうした脂肪の局所
処置は、眼の近くへの適用に安全な組成物、すなわち、眼科用製剤および/または眼科上
適合可能な製剤を必要とする。体脂肪の局部蓄積は、構成的要因、疾患、ホルモン状態に
起因し得るか、または薬物療法もしくは他の物質の副作用として起こり得る。疾患のない
場合でさえも、過剰な脂肪に気づいており、かつそれを治すことを望んでいる個体への美
容的な考えにも当てはまる。例えば、一般に、「二重顎」として知られている過剰のオト
ガイ下脂肪は、疾患とはみなされないが、過剰のオトガイ下脂肪を有する人は、魅力に乏
しく、それほど若くないように見えることが多く、その結果、自尊心が低下する恐れがあ
る。同様に、個体は、前腹部上の過剰皮下脂肪、腹斜部上、例えば腸骨稜上の過剰皮下脂
肪(「脇腹の贅肉」)、過剰な胸郭部脂肪、過剰な胸部脂肪、過剰な臀部脂肪、過剰な腰
部脂肪、過剰な大腿部脂肪、過剰な脚部脂肪、過剰な上腕部脂肪、過剰な頬の(chec
k)脂肪、過剰な頚部脂肪などを有することがある。
誘導性肥満症、甲状腺低下症、偽性副甲状腺機能低下症、視床下部性肥満症、多嚢胞性卵
巣疾患、うつ病、過食症、プラーダー−ヴィリ症候群、バルデー−ビードル症候群、コー
エン症候群、ダウン症候群、ターナー症候群、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン抵抗性
、およびレプチン欠乏症または抵抗性が挙げられる。外観を損なう過剰な部位的脂肪沈着
、例えば、過剰な頸背部脂肪は、HIV脂肪異栄養症、クッシング症候群および偽クッシ
ング症候群(すなわち、過剰な体脂肪の特徴的症候群および過剰な内因性または外因性コ
ルチコステロイドレベルによる他の所見)、他の後天性脂肪異栄養症、家族性脂肪異栄養
症、脂肪腫、脂肪腫症、およびマデルング病などの状態に見出すことができる。
のコルチコステロイド、Megace、スルホニル尿素、抗レトロウイルス、三環系抗う
つ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬、経口避妊薬、イ
ンスリン、リスペリドン、クロザピン、ならびにチアゾリジンジオンが挙げられる。
剰な体脂肪をもたらし得る。禁煙は、一般に体重増加および過剰な体脂肪をもたらす。外
傷は、四肢の非可動または不使用によって過剰な体脂肪の蓄積に有利に働き得る。同様の
問題が、例えば、損傷のために身動きが取れなくなっている被験体に影響を与え得る。一
部の腫瘍、例えば、脂肪腫および脂肪肉腫は、脂肪細胞の局部収集を特徴とする。脂肪腫
症は、身体上の多発性脂肪腫の形成を特徴とする任意の状態、例えば、家族性多発性脂肪
腫症、疼痛性脂肪蓄積症(ダーカム病)、骨盤脂肪腫症である。
する美容的な懸念を有することがある。これらは、通常、構成的または遺伝的な要因、発
育歴、年齢、性別、食事、アルコール摂取、または生活スタイルの他の要素に起因し得る
。こうした環境にある個体は、一般に、顔部、眼瞼、下顎、腕部、頚部、腹部、胸郭部、
胸部、臀部、腰部、大腿部および/または脚部上の脂肪量を減少させたいと願っている。
一部の場合、局部的な過剰脂肪は、加齢性眼窩脂肪脱または頬骨部脂肪体の低下における
ものと同様に、脂肪脱、移動および/または移行によるものとなり得る。グレーブス眼症
(甲状腺関連性眼疾患)は、眼窩脂肪の体積の減少により処置し得る状態である。
らの方法を、抽出、代謝、または脂肪分解として分類することは役立つ。脂肪形成(例え
ば、脂肪吸引)または局部切除などの抽出法は、それにより脂肪が関心領域から物理的に
除去される方法である。このような方法は、費用がかかるとともに、瘢痕、術後変形また
は退化、不快、感染、および他の有害反応を伴い得る。
を含む代謝法は、被験体が脂肪の正味の消失を受けるように、被験体の代謝(例えば、カ
ロリー摂取、消費、または両方にかかわらず)を修正することを追求する。不利点は、こ
れらの方法は、典型的には身体の特定の部位に向けることができないことである。別の欠
点は、水、炭水化物、タンパク質、ビタミン、ミネラル、および他の栄養素の潜在的な付
随する消失である。さらに、伝統的食生活の改善(diet medication)は
、食欲抑制剤として刺激薬を使用する被験体に望ましくない副作用、例えば、動悸、振戦
、不眠、および/または過敏性を示し得る。健康的な価値にもかかわらず、食事および運
動の伝統的な代謝法は、だれにでも実際的であるとは限らない。
目的とする。例えば、脂肪沈着は、冷温またはデオキシコレート(細胞膜を溶解し、局部
壊死をもたらす可溶化剤)への曝露によって減少させ得る。これらの方法の欠点としては
、脂肪組織と他の近くの組織との間の識別不良、皮下注射針または特別の機器を必要とす
る送達に対する障壁、ならびに壊死、炎症、および疼痛などの副作用を挙げることができ
る。
ばラタノプロストおよびタフルプロストは、皮膚の下、すなわち皮下脂肪の脂肪組織を局
部減少させるために、皮下に投与することができる。例えば、参照により本明細書に組み
込まれている、米国特許第8,426,471号および米国特許出願公開第2010/0
234466号を参照されたい。皮下脂肪への送達は、角質層、表皮、真皮、および皮膚
微小循環を通過させて脂肪下へ送達することを含むので、PFPRA化合物の局所送達の
開発はかなりの困難を伴う。
osen M、Delivery System Handbook for Pers
onal Care and Cosmetic Products、William
Andrew、2005年、103〜104頁における、Dayan N、Delive
ry System Design in Topically Applied Fo
rmulations: An Overviewを参照されたい。任意の特定の薬物に
関すると、製剤は、経験的に選択しなければならない。製剤は、薬物と物理的かつ化学的
に適合性がなければならない。
あれば、皮膚循環の「シンク条件」として公知であるものも回避もしなければならない。
例えば、Rosen M、Delivery System Handbook for
Personal Care and Cosmetic Products、Wil
liam Andrew、2005年、103〜104頁における、Dayan N、D
elivery System Design in Topically Appli
ed Formulations: An Overview;Hobson DW、D
ermal and Ocular Toxicology: Fundamental
s and Methods、CRC Press、1991年、272〜273頁にお
ける、Kao J、In Vitro Assessment of Dermal A
bsorptionを参照されたい。真皮は、迅速な血流を有する毛細管の網目構造によ
り取り囲まれているので、真皮に浸透するいかなる溶質(例えば、薬物)の場合でも、皮
膚と血流との間に広い濃度勾配が生じる。したがって、薬物は、真皮に浸透して、この勾
配から血流に向かって下方にすばやく拡散するという強い傾向がある。このシンク現象は
、(例えば、ニコチンパッチ剤と同様に、血流に対する)全身送達を有利にするが、(例
えば、本発明と同様に、皮下脂肪への)局部送達をしようとする試みを無効にする。もし
あるならばどのような製剤がシンク条件を回避できるのかを示唆する、当分野において利
用可能な論法または予測は存在しない。したがって当業者は、こうした製剤を、経験的に
、かつこうした製剤がまさに存在するという事前の知識がないままに探索しなければなら
ない。
イルも有していなければならない。こうした要件は、シンク条件により、より困難になる
。
尺度は、最終製品中の活性成分の濃度を最少化し、かつ所望の治療効果を依然として維持
する能力である。これは、製造可能性、製品コスト、ならびに局部安定性および耐容性に
関係する。有効性の別の尺度は、投与頻度を最少化し、かつ所望の治療効果を依然として
維持する能力であり、これは、患者の利便性および製品の市場性に関係する。
てはならない。眼の近くの皮膚、例えば眼瞼へ適用する場合、製剤は眼科用製剤とみなさ
れる。一般に、眼科用製剤は、例えば、米国薬局方の第71章に従い、無菌でなければな
らない。好ましくは、眼科用製剤はまた、例えば、米国薬局方の第85章に従い、細菌内
毒素が不含であるか、または実質的に不含でなければならない(例えば、内毒素レベルは
、組成物1グラムあたり、<10EU(内毒素単位)である)。眼の近くの皮膚に適用す
る場合、製剤は、眼科上適合可能でなければならない。すなわち、製剤は、臨床的に眼に
深刻な刺激を引き起こしてはならず、かつ眼、例えば、眼球表面、例えば角膜に毒性があ
ってはならない。刺激可能性および眼球毒性は、標準前臨床モデルにより、またはヒト試
験において経験的に検討される。個々の不活性成分の、皮膚または眼への刺激可能性は一
般に公知であるが、不活性成分と活性成分とを組み合わせると、予期されない刺激を引き
起こす恐れがあり、これは経験的に試験しなければならない。
さらに、製剤は、局所用製剤を作製してそれを消費者に市販するために必要な他の特質
、すなわち、製造の容易さ、物理的かつ化学的安定性、および商業的に容認される外観、
匂い、および触感の特質を有していなければならない。
物が必要とされている。
PFPRA化合物(例えば、ラタノプロストまたはタフルプロスト)およびある種の脂
肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)を含む、ある種の局所用組成物が、
上記の化合物およびその活性代謝産物の皮下脂肪へのひときわ効率的な送達を実現するこ
と、およびこうして、本明細書で記載されているとおりの、特定の使用および利点を有す
ることが実験的に今や発見された。理論的には、この有効性は、本明細書で記載されてい
る、PFPRA化合物(例えば、ラタノプロストまたはタフルプロスト)と脂肪酸エステ
ル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)との間に類似した構造および極性に帰する可能
性がある。
プロスト、および脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピルを含む、皮下脂肪の
低下に有用な組成物が提供される。ある種の実施形態において、該組成物中のPFPRA
化合物の濃度は、該組成物の総重量の割合として、最終組成物の約0.0001重量パー
セントから約1重量パーセントの間、例えば、約0.05重量パーセントから約0.5重
量パーセントの間、または約0.01重量パーセントから約0.1重量パーセントの間で
ある。一部の実施形態において、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)
の最終濃度は、該組成物の約1重量パーセントから約20重量パーセントの間、例えば約
1重量パーセントから約10重量パーセントの間である。ある種の実施形態において、本
組成物はさらに、軟膏基剤、例えばワセリンなどの炭化水素基剤を含む。一部の実施形態
において、軟膏基剤の最終濃度は、該組成物の総重量の約50重量パーセントから約99
重量パーセントの間、例えば約70重量パーセントから約99重量パーセントの間である
。一部の実施形態において、本組成物はさらに、有機アルコール(例えば、プロピレング
リコール)を含む。一部の実施形態において、有機アルコールの最終濃度は、該組成物の
総重量の約5重量パーセントから約50重量パーセントの間、例えば約5重量パーセント
から約20重量パーセントの間である。一部の実施形態において、本組成物はエマルショ
ンでなはい。一部の実施形態において、本組成物は水に非混和性である。一部の実施形態
において、本組成物は眼科用組成物であり、眼科上適合可能である。一部の実施形態にお
いて、本組成物は無菌である。
る被験体に、本明細書で記載されている組成物を局所投与するステップを含む、方法が提
供される。ある種の実施形態において、本方法は治療法である。他の実施形態において、
本方法は美容法である。
本明細書で記載されている組成物が提供される。別の態様において、被験体において体脂
肪を減少させるための医薬の製造における、本明細書で記載されている組成物の使用が提
供される。
において脂肪を減少させるのに使用するための組成物が提供される。別の態様において、
被験体において眼瞼脂肪を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書
で記載されている組成物を局所投与するステップ(例えば、被験体の眼瞼に適用するステ
ップ)を含む、方法が提供される。別の態様において、被験体において眼瞼脂肪を処置す
る方法において使用するための、本明細書で記載されている組成物が提供される。別の態
様において、被験体において眼瞼脂肪を処置するための医薬の製造における、本明細書で
記載されている組成物の使用が提供される。
、キットが提供される。
あって、これにより、該組成物が無菌であり、内毒素不含であり、かつ眼科上適合可能で
あり、したがって眼瞼または眼の近くの使用に適する、方法が提供される。例えば、一実
施形態において、無菌軟膏を製造する方法であって、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチ
ン酸イソプロピル)中にPFPRA化合物(例えば、ラタノプロストまたはタフルプロス
ト)を溶解して溶液を作製するステップ、該溶液の精密ろ過を行い、ろ液を作製するする
ステップ、およびこのろ液と軟膏基剤(例えば、ワセリンなどの炭化水素基剤)とを合わ
せるステップを含む、方法が提供される。ある種の実施形態において、本方法はさらに、
脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)中に保存剤(例えば、クロロブタ
ノール)を溶解するステップをさらに含む。
業者に明らかになろう。
化学的定義
具体的な官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載される。化学元素は、
the Periodic Table of the Elements、CAS版、
Handbook of Chemistry and Physics、第75版、表
紙裏に従って特定され、具体的な官能基は、一般にその中に記載されたとおりに定義され
る。さらに、有機化学の一般原理、ならびに具体的な官能性部分(functional
moiety)および反応性は、Organic Chemistry、Thomas
Sorrell、University Science Books、Sausal
ito、1999年;Smith and March March’s Advanc
ed Organic Chemistry、第5版、John Wiley & So
ns, Inc.、New York、2001年;Larock、Comprehen
sive Organic Transformations、VCH Publish
ers, Inc.、New York、1989年;およびCarruthers、S
ome Modern Methods of Organic Synthesis、
第3版、Cambridge University Press、Cambridge
、1987年に記載されている。
とができ、したがって、様々な異性体形態、例えば、エナンチオマーおよび/またはジア
ステレオマーで存在することができる。本明細書で提供される化合物は、個別のエナンチ
オマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合
物および1種もしくは複数の立体異性体が濃縮された混合物を含めて、立体異性体の混合
物の形態であり得る。ある種の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの化合物
は、エナンチオ純粋化合物である。ある種の他の実施形態において、立体異性体の混合物
が提供される。
もしくはトランス、またはEもしくはZ異性体のいずれかとして存在し得る1つまたは複
数の二重結合を有してもよい。本発明は、実質的に他の異性体を含まない個々の異性体と
して、および代替として、様々な異性体の混合物、例えば、E/Z異性体のラセミ混合物
または1種のE/Z異性体が濃縮された混合物としての化合物をさらに包含する。
オマー的に純粋の」および「非ラセミの」という用語は、1種のエナンチオマーの重量パ
ーセントが、ラセミ組成物の対照混合物中のその1種のエナンチオマーの量よりも多い(
例えば、重量で1:1より多い)組成物を指す。例えば、(S)−エナンチオマーのエナ
ンチオマー的に濃縮された調製は、(R)−エナンチオマーと比べて50重量%を超える
、より好ましくは少なくとも75重量%の、さらにより好ましくは少なくとも80重量%
の(S)−エナンチオマーを有する化合物の調製を意味する。一部の実施形態において、
濃縮は、80重量%をはるかに超え、「実質的にエナンチオマー的に濃縮された」、「実
質的にエナンチオマー的に純粋の」または「実質的に非ラセミの」調製を与えることがで
き、これは、他のエナンチオマーと比べて少なくとも85重量%、より好ましくは少なく
とも90重量%、さらにより好ましくは少なくとも95重量%の1種のエナンチオマーを
有する組成物の調製を指す。好ましい実施形態において、エナンチオマー的に濃縮された
組成物は、その組成物のラセミ混合物よりも単位質量当たりの治療有用性に関してより高
い効力を有する。エナンチオマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)な
らびにキラル塩の形成および結晶化を含めて、当業者に公知の方法によって混合物から単
離することができ;または好ましいエナンチオマーは、不斉合成によって調製することが
できる。例えば、Jacquesら、Enantiomers, Racemates
and Resolutions(Wiley Interscience、New Y
ork、1981年);Wilen, S.H.ら、Tetrahedron 33巻:
2725頁(1977年);Eliel, E.L. Stereochemistry
of Carbon Compounds(McGraw−Hill、NY、1962
年);およびWilen, S.H. Tables of Resolving Ag
ents and Optical Resolutions 268頁(E.L.El
iel編、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dam
e、IN 1972年)を参照されたい。
が意図される。例えば、「C1〜6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6
、C1〜6、C1〜5、C1〜4、C1〜3、C1〜2、C2〜6、C2〜5、C2〜4
、C2〜3、C3〜6、C3〜5、C3〜4、C4〜6、C4〜5、およびC5〜6アル
キルを包含することが意図される。
ケニル基、アルキニル基、またはカルボシクリル基を指す。
ら20個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素基(「C1〜20アルキ
ル」)のラジカルを指す。一部の実施形態において、アルキル基は、1から10個の炭素
原子を有する(「C1〜10アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1
から6個の炭素原子を有する(「C1〜6アルキル」)。一部の実施形態において、アル
キル基は、1から5個の炭素原子を有する(「C1〜5アルキル」)。一部の実施形態に
おいて、アルキル基は、1から4個の炭素原子を有する(「C1〜4アルキル」)。一部
の実施形態において、アルキル基は、1から3個の炭素原子を有する(「C1〜3アルキ
ル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1から2個の炭素原子を有する(「C
1〜2アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する
(「C1アルキル」)。一部の実施形態において、アルキル基は、2から6個の炭素原子
を有する(「C2〜6アルキル」)。C1〜6アルキル基の例としては、メチル(C1)
、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)
、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、n−ペ
ンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3
−メチル−2−ブタニル(C5)、第三級アミル(C5)、およびn−ヘキシル(C6)
が挙げられる。特に断りのない限り、アルキル基のそれぞれの例は、独立して非置換であ
る(「非置換アルキル」)か、または1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置
換アルキル」)。ある種の実施形態において、アルキル基は、非置換C1〜6アルキル(
例えば、−CH3)である。ある種の実施形態において、アルキル基は、置換C1〜6ア
ルキルである。
置換アルキル」は、水素原子のすべてが、それぞれ独立して置き換えられたハロゲン(例
えば、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードから選択される)である、1から10個の
炭素原子を有するアルキル基を指す(「C1〜10ペルハロアルキル」)。一部の実施形
態において、アルキル部分は、1から6個の炭素原子を有する(「C1〜6ペルハロアル
キル」)。一部の実施形態において、アルキル部分は、1から5個の炭素原子を有する(
「C1〜5ペルハロアルキル」)。一部の実施形態において、アルキル部分は、1から4
個の炭素原子を有する(「C1〜4ペルハロアルキル」)。一部の実施形態において、ア
ルキル部分は、1から3個の炭素原子を有する(「C1〜3ペルハロアルキル」)。一部
の実施形態において、アルキル部分は、1から2個の炭素原子を有する(「C1〜2ペル
ハロアルキル」)。一部の実施形態において、水素原子のすべてが、それぞれフルオロで
置き換えられている。一部の実施形態において、水素原子のすべてが、それぞれクロロで
置き換えられている。ペルハロアルキル基の例としては、−CF3、−CF2CF3、−
CF2CF2CF3、−CCl3、−CFCl2、−CF2Clなどが挙げられる。
酸素原子で置換された(ここで、結合点が酸素原子である)アルキル基を指す。ある種の
実施形態において、アルキル基は、1から6個の炭素原子を有する(「C1〜6アルキル
オキシ」)。一部の実施形態において、アルキル基は、1から4個の炭素原子を有する(
「C1〜4アルキルオキシ」)。C1〜4アルキルオキシ基の例としては、メトキシ(C
1)、エトキシ(C2)、プロポキシ(C3)、イソプロポキシ(C3)、ブトキシ(C
4)、tert−ブトキシ(C5)などが挙げられる。C1〜6アルキルオキシ基の例と
しては、ペンチルオキシ(C5)、イソペンチルオキシ(C5)、ネオペンチルオキシ(
C5)、ヘキシルオキシ(C6)などに加えて、前述のC1〜4アルキルオキシ基が挙げ
られる。特に断りのない限り、アルキルオキシ基のアルキル部分のそれぞれの例は、独立
して非置換である(「非置換アルキルオキシ」)、または1個もしくは複数の置換基で置
換されている(「置換アルキルオキシ」)。ある種の実施形態において、アルキルオキシ
基は、非置換C1〜6アルキルオキシである。ある種の実施形態において、アルキルオキ
シ基は、置換C1〜6アルキルオキシである。
、Raは、本明細書で定義されるとおりのアルキル基である)の基を指す。ある種の実施
形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、1から6個の炭素原子を有する(「
C1〜6アルキルカルボキシ」)。一部の実施形態において、アルキルカルボキシ基のア
ルキルは、1から5個の炭素原子を有する(「C1〜5アルキルカルボキシ」)。一部の
実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、1から4個の炭素原子を有する
(「C1〜4アルキルカルボキシ」)。一部の実施形態において、アルキルカルボキシ基
のアルキルは、1から3個の炭素原子を有する(「C1〜3アルキルカルボキシ」)。一
部の実施形態において、アルキルカルボキシ基のアルキルは、1から2個の炭素原子を有
する(「C1〜2アルキルカルボキシ」)。特に断りのない限り、アルキルカルボキシ基
のアルキルのそれぞれの場合は、独立して非置換である(「非置換アルキルカルボキシ」
)、または1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換アルキルカルボキシ」)
。ある種の実施形態において、アルキルカルボキシ基は、非置換C1〜6アルキルカルボ
キシである。ある種の実施形態において、アルキルカルボキシ基は、置換C1〜6アルキ
ルカルボキシである。
から20個の炭素原子および1つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分
岐炭化水素基(「C2〜20アルケニル」)のラジカルを指す。一部の実施形態において
、アルケニル基は、2から10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルケニル」)。一
部の実施形態において、アルケニル基は、2から6個の炭素原子を有する(「C2〜6ア
ルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2から5個の炭素原子を有す
る(「C2〜5アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル基は、2から4個
の炭素原子を有する(「C2〜4アルケニル」)。一部の実施形態において、アルケニル
基は、2から3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルケニル」)。一部の実施形態にお
いて、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つまたは複
数の炭素−炭素二重結合は、内部(例えば、2−ブテニルにおける)または末端(例えば
、1−ブテニルにおける)であり得る。C2〜4アルケニル基の例としては、エテニル(
C2)、1−プロペニル(C3)、2−プロペニル(C3)、1−ブテニル(C4)、2
−ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2〜6アルケニル基の
例としては、ペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などに
加えて、前述のC2〜4アルケニル基が挙げられる。特に断りのない限り、アルケニル基
のそれぞれの場合は、独立して非置換である(「非置換アルケニル」)、または1つもし
くは複数の置換基で置換されている(「置換アルケニル」)。ある種の実施形態において
、アルケニル基は、非置換C2〜6アルケニルである。ある種の実施形態において、アル
ケニル基は、置換C2〜6アルケニルである。
から20個の炭素原子および1つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分
岐炭化水素基(「C2〜20アルキニル」)のラジカルを指す。一部の実施形態において
、アルキニル基は、2から10個の炭素原子を有する(「C2〜10アルキニル」)。一
部の実施形態において、アルキニル基は、2から6個の炭素原子を有する(「C2〜6ア
ルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2から5個の炭素原子を有す
る(「C2〜5アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル基は、2から4個
の炭素原子を有する(「C2〜4アルキニル」)。一部の実施形態において、アルキニル
基は、2から3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルキニル」)。一部の実施形態にお
いて、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つまたは複
数の炭素−炭素三重結合は、内部(例えば、2−ブチニルにおける)または末端(例えば
、1−ブチニルにおける)であり得る。C2〜4アルキニル基の例としては、限定するも
のではないが、エチニル(C2)、1−プロピニル(C3)、2−プロペニル(C3)、
1−ブチニル(C4)、2−ブチニル(C4)などが挙げられる。C2〜6アルケニル基
の例としては、ペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などに加えて、前述のC2〜4
アルキニル基が挙げられる。特に断りのない限り、アルキニル基のそれぞれの場合は、独
立して非置換である(「非置換アルキニル」)、または1つもしくは複数の置換基で置換
されている(「置換アルキニル」)。ある種の実施形態において、アルキニル基は、非置
換C2〜6アルキニルである。ある種の実施形態において、アルキニル基は、置換C2〜
6アルキニルである。
炭素原子および場合によって1つまたは複数の炭素−炭素二重または三重結合を有する、
飽和または不飽和の直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す。ある種の実施形態にお
いて、炭化水素基は飽和である。一部の実施形態において、炭化水素基は不飽和であり、
かつ1つまたは複数の炭素−炭素二重または三重結合を有する。一部の実施形態において
、炭化水素基は、1〜10個の炭素原子を有する。ある種の実施形態において、炭化水素
基は、1〜5個の炭素原子を有する。一部の実施形態において、炭化水素基は、1〜4個
の炭素原子を有する。一部の実施形態において、炭化水素基は、1〜3個の炭素原子を有
する。一部の実施形態において、炭化水素基は、1〜2個の炭素原子を有する。
炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基(「C3〜7カルボ
シクリル」)のラジカルを指す。一部の実施形態において、カルボシクリル基は、3から
6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)。一部の実施形態において、
カルボシクリル基は、3から6個の環炭素原子を有する(「C3〜6カルボシクリル」)
。例示的なC3〜7カルボシクリル基としては、シクロプロピル(C3)、シクロプロペ
ニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5
)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、
シクロヘキサジエニル(C6)、シクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、
シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)などが挙げられるがこ
れらに限定されない。前述の例が例証するように、ある種の実施形態において、カルボシ
クリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)または多環式(例えば、二環系(「二
環カルボシクリル」)などの縮合、架橋またはスピロ環系を有する)のいずれかであり、
かつ飽和であり得るか、または1つもしくは複数の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含
有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたとおりのカルボシクリル環が、1つま
たは複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており(ここで、結合点がカルボシ
クリル環上にある)、このような場合、炭素の数は、炭素環式環系中の炭素の数を継続し
て指定する。特に断りのない限り、カルボシクリル基のそれぞれの場合は、独立して非置
換である(「非置換カルボシクリル」)、または本明細書で記載されるとおりの1、2、
3、4、もしくは5個の置換基で置換されている(「置換カルボシクリル」)。ある種の
実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3〜10カルボシクリルである。ある
種の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3〜10カルボシクリルである。
環式飽和カルボシクリル基である(「C3〜7シクロアルキル」)。一部の実施形態にお
いて、シクロアルキル基は、3から6個の環炭素原子を有する(「C3〜6シクロアルキ
ル」)。一部の実施形態において、シクロアルキル基は、5から6個の環炭素原子を有す
る(「C5〜6シクロアルキル」)。C5〜6シクロアルキル基の例としては、シクロペ
ンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3〜6シクロアルキル基
の例としては、前述のC5〜6シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル(C3)およ
びシクロブチル(C4)が挙げられる。C3〜7シクロアルキルの例としては、シクロヘ
プチル(C7)に加えて、前述のC3〜6シクロアルキル基が挙げられる。特に断りのな
い限り、シクロアルキル基のそれぞれの場合は、独立して非置換である(「非置換シクロ
アルキル」)、または1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換シクロアルキ
ル」)。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換C3〜7シクロアルキ
ルである。ある種の実施形態において、シクロアルキル基は、置換C3〜7シクロアルキ
ルである。
、環炭素原子、ならびに1から4個の環ヘテロ原子(それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸
素および硫黄から独立して選択される)を有する3員から8員の非芳香族環系のラジカル
を指す(「3〜8員ヘテロシクリル」)。1個または複数の窒素原子を含有するヘテロシ
クリル基において、結合点は、原子価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。
ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)、または多環式(例えば、二
環式系(「二環式ヘテロシクリル」)などの縮合、架橋またはスピロ環系)のいずれかで
あり得、かつ飽和であり得るかまたは1つもしくは複数の炭素−炭素二重もしくは三重結
合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、一方または両方の環に1個または複数の
ヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上に定義されたとおりのヘテロシクリル
環が、1個もしくは複数のカルボシクリル基と縮合している(ここで、結合点がカルボシ
クリルもしくはヘテロシクリル環上のいずれかにある)環系、または上に定義されたとお
りのヘテロシクリル環が、1個もしくは複数のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合
している(ここで、結合点がヘテロシクリル環上にある)環系も含み、このような場合、
環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を継続して指定する。
ロ原子(それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)を有
する5〜8員非芳香族環系である(「5〜8員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態にお
いて、ヘテロシクリル基は、環炭素原子、および1〜4個の環ヘテロ原子(それぞれのヘ
テロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される)を有する5〜6員非芳香族
環系である(「5〜6員ヘテロシクリル」)。一部の実施形態において、5〜6員ヘテロ
シクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。一
部の実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択され
る1〜2個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5〜6員ヘテロシクリル
は、窒素、酸素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。1個のヘテロ原
子を含有する例示的な3員のヘテロシクリルとしては、アジルジニル、オキシラニル、チ
オレニルが挙げられるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な4
員ヘテロシクリルとしては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられる
がこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとし
ては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロ
チオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−2,5−ジオンが挙げ
られるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリ
ルとしては、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが挙げられるがこれ
らに限定されない。3個のヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロシクリルとしては、
トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに
限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては、ピ
ペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる
がこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基と
しては、限定するものではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサ
ニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロシクリル基としては
、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示
的な7員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げ
られるがこれらに限定されない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な8員ヘテロシクリ
ル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定
されない。特に断りのない限り、ヘテロシクリルのそれぞれの場合は、独立して非置換で
ある(「非置換ヘテロシクリル」)、または1個もしくは複数の置換基で置換されている
(「置換ヘテロシクリル」)。ある種の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換
3〜8員ヘテロシクリルである。ある種の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換
3〜8員ヘテロシクリルである。
族環系に与えられる6〜10個の環炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する単環式ま
たは多環式(例えば、二環式または三環式)の4n+2芳香族環系(「C6〜10アリー
ル」)のラジカルを指す。一部の実施形態において、アリール基は、6個の環炭素原子を
有する(「C6アリール」;例えば、フェニル)。一部の実施形態において、アリール基
は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1−ナフチルおよび2
−ナフチルなどのナフチル)。「アリール」は、上で定義されたとおりのアリール環が、
1個または複数のシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と縮合している(ここで、結合
のラジカルまたは点がアリール環上にある)環系も含み、このような場合、炭素原子の数
は、アリール環系中の炭素原子の数を継続して指定する。特に断りのない限り、本明細書
中で記載されるとおり、アリール基のそれぞれの場合は、独立して非置換である(「非置
換アリール」)、または1個もしくは複数の置換基で置換されている(「置換アリール」
)。ある種の実施形態において、アリール基は、非置換C6〜10アリールである。ある
種の実施形態において、アリール基は、置換C6〜10アリールである。
、芳香族環系に与えられる4〜10個の環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有す
る5〜14員の単環式または多環式(例えば、二環式)4n+2芳香族環系のラジカルを
指し、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される
(「5〜10員ヘテロアリール」)。1個または複数の窒素原子を含有するヘテロアリー
ル基において、結合点は、原子価が許容する場合、炭素または窒素原子であり得る。ヘテ
ロアリール多環式環系は、一方または両方の環に1個または複数のヘテロ原子を含み得る
。「ヘテロアリール」は、上で定義されたとおりのヘテロアリール環が、1個または複数
のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している(ここで、結合点がヘテロア
リール環上にある)環系を含み、このような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系中の
環員の数を継続して指定する。「ヘテロアリール」は、上に定義されたとおりのヘテロア
リール環が、1個または複数のアリール基と縮合している(ここで、結合点がアリール環
またはヘテロアリール環上のいずれかにある)環系も含み;このような場合、環員の数は
、縮合多環式(アリール/ヘテロアリール)環系中の環員の数を指定する。1つの環がヘ
テロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カル
バゾリルなど)の場合、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例
えば、2−インドリル)またはヘテロ原子を含有しない環(例えば、5−インドリル)の
いずれかの上にあることができる。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香
族環系に与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜10員芳香族
環系であり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択
される(「5〜10員ヘテロアリール」)。一部の実施形態において、ヘテロアリール基
は、芳香族環系に与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員
芳香族環系であり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立し
て選択される(「5〜8員ヘテロアリール」)。一部の実施形態において、ヘテロアリー
ル基は、芳香族環系に与えられる環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜
6員芳香族環系であり、ここで、それぞれのヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独
立して選択される(「5〜6員ヘテロアリール」)。一部の実施形態において、5〜6員
ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有す
る。一部の実施形態において、5〜6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選
択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態において、5〜6員ヘテロア
リールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。1個のヘ
テロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニルおよびチ
オフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示的な
5員ヘテロアリールとしては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾ
リル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。3個の
ヘテロ原子を含有する例示的な5員ヘテロアリールとしては、トリアゾリル、オキサジア
ゾリル、チアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。4個のヘテロ原子を含有
する例示的な5員ヘテロアリールとしては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定され
ない。1個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリールとしては、ピリジニルが
挙げられるがこれに限定されない。2個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリ
ールとしては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限
定されない。3または4個のヘテロ原子を含有する例示的な6員ヘテロアリールとしては
、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。1
個のヘテロ原子を含有する例示的な7員ヘテロアリールとしては、アゼピニル、オキセピ
ニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な5,6−二環式ヘ
テロアリールとしては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリ
ル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニ
ル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサ
ジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インド
リジニル、およびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な6,6−二環
式ヘテロアリールとしては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニ
ル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこ
れらに限定されない。特に断りのない限り、ヘテロアリール基のそれぞれの場合は、独立
して非置換である(「非置換ヘテロアリール」)、または1個もしくは複数の置換基で置
換されている(「置換ヘテロアリール」)。ある種の実施形態において、ヘテロアリール
基は、非置換5〜10員ヘテロアリールである。ある種の実施形態において、ヘテロアリ
ール基は、置換5〜10員ヘテロアリールである。
ボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、かつ本明
細書で定義されるとおりの、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテ
ロシクリル、アリール、またはヘテロアリールのモノラジカルを表し、ここで、モノラジ
カルは、1つの結合(例えば、1つの単結合または二重結合)によって親分子または別の
基に直接結合している。本明細書で定義されるとおりのモノラジカル基は、場合によって
置換されていてもよい。接尾辞「エン(−ene)」とともに称される基、例えば、アル
キレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレ
ンおよびヘテロアリーレン基は、それぞれ、かつ本明細書で定義されるとおりの、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテ
ロアリールのジラジカルを表し、ここで、ジラジカルは、2個の基の間(例えば、親分子
と別の基の間)にあり、かつ2つの結合(例えば、単結合または二重結合)によって2個
の基に直接結合している。ジラジカル基は、場合によって置換されていてもよい。
、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、場合によって置換されている(
例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル
、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル
、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールま
たは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、「場合によって」という
用語が先行するかしないかにかかわらず、「置換された」という用語は、基(例えば、炭
素または窒素原子)上に存在する少なくとも1個の水素が、許容できる置換基、例えば、
置換後に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離(elimination)、または
他の反応などによる変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられてい
ることを意味する。特に断りのない限り、「置換」基は、基の1つまたは複数の置換可能
な位置に置換基を有し、任意の所与の構造における2以上の位置が置換されている場合、
置換基は、それぞれの位置で同じであるかまたは異なるかのいずれかである。
、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、場合によって置換されている
(例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニ
ル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリ
ル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール
または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、「場合によって」とい
う用語が先行するかしないかにかかわらず、「置換された」という用語は、基(例えば、
炭素または窒素原子)上に存在する少なくとも1個の水素が、許容できる置換基、例えば
、置換後に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによる変換を
自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。特に断
りのない限り、「置換」基は、基の1つまたは複数の置換可能な位置(例えば、1位、2
位、3位、4位、または5位)に置換基を有し、任意の所与の構造における1つより多い
位置が置換されている場合、置換基は、それぞれの位置で同じであるかまたは異なるかの
いずれかである。「置換された」という用語は、有機化合物の許容できる置換基のすべて
(安定な化合物の形成をもたらす、本明細書で記載される置換基のいずれか)による置換
を含むことが企図される。本発明は、安定な化合物に達するためにありとあらゆるこのよ
うな組合せを企図する。本発明において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および
/またはヘテロ原子の原子価を満たし、かつ安定な部分の形成をもたらす、本明細書で記
載されるとおりの任意の適切な置換基を有してもよい。
、−SO3H、−OH、−ORaa、−ON(Rbb)2、−N(Rbb)2、−N(O
Rcc)Rbb、−SH、−SRaa、−SSRcc、−C(=O)Raa、−CO2H
、−CHO、−C(ORcc)2、−CO2Raa、−OC(=O)Raa、−OCO2
Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−OC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(
=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−C(
=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)Raa、−O
C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−OC(=NRbb)
N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbS
O2Raa、−NRbbSO2Raa、−SO2N(Rbb)2、−SO2Raa、−S
O2ORaa、−OSO2Raa、−S(=O)Raa、−OS(=O)Raa、−Si
(Raa)3、−OSi(Raa)3 −C(=S)N(Rbb)2、−C(=O)SR
aa、−C(=S)SRaa、−SC(=S)SRaa、−SC(=O)SRaa、−S
C(=O)ORaa、−OC(=O)SRaa、−SC(=O)Raa、−P(=O)2
Raa、−OP(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−OP(=O)(Raa
)2、−OP(=O)(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、−OP(=O)
2N(Rbb)2、−P(=O)(NRbb)2、−OP(=O)(NRbb)2、−N
RbbP(=O)(ORcc)2、−NRbbP(=O)(NRbb)2、−P(Rcc
)2、−P(Rcc)3、−OP(Rcc)2、−OP(Rcc)3、−B(Raa)2
、−B(ORcc)2、−BRaa(ORcc)、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニ
ル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜1
0アリール、および5〜10員ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、ここ
で、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、
アリール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で独立
して置換されているか;
または炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=
NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O
)2Raa、=NRbb、または=NORccで置き換えられており;
Raaのそれぞれの場合は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキ
ニル、C3〜7カルボシクリル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および
5〜10員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または2個のRaa基は、連結さ
れて、3〜8員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリ
ール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で独立して
置換されており;
Rbbのそれぞれの場合は、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、
−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、
−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc
)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2
、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)
(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜6
アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、3〜8
員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから独立して
選択されるか、または2個のRbb基は、連結されて、3〜8員ヘテロシクリルもしくは
5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アル
キニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0、1
、2、3、4、または5個のRdd基で独立して置換されており;
Rccのそれぞれの場合は、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6
アルキニル、C3〜7カルボシクリル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、
および5〜10員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または2個のRcc基は、
連結されて、3〜8員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、ここで
、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ア
リール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で独立し
て置換されており;
Rddのそれぞれの場合は、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−S
O3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(ORee
)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−C
(=O)ORee、−OC(=O)Ree、−OC(=O)ORee、−C(=O)N(
Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRff
CO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−
OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(R
ff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rf
f)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2
ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(R
ee)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee
、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP
(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C2〜6ア
ルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、3〜8員ヘテロシクリル、C
6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、そ
れぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリー
ル、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で独立して置
換されているか、または2個のジェミナルRdd置換基は、連結されて、=Oまたは=S
を形成することができ;
Reeのそれぞれの場合は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキ
ニル、C3〜7カルボシクリル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および
5〜10員ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、それぞれのアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール
は、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で独立して置換されており;
Rffのそれぞれの場合は、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキ
ニル、C3〜7カルボシクリル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および
5〜10員ヘテロアリールから独立して選択されるか、または2個のRff基は、連結さ
れて、3〜8員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリール環を形成し、ここで、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリ
ール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で独立して
置換されており;ならびに
Rggのそれぞれの場合は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO
2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−
N(C1〜6アルキル)2、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(
OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS
(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C
1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキ
ル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)N
H(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アル
キル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC
(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−N
HC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)(C1
〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6ア
ルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC
(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−O
C(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)N
H2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO
2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2O
C1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C
1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3−C(=S)N(C1〜6アルキ
ル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C
1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキ
ル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−O
P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜
6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、3〜
8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および5〜10員ヘテロアリールであるか、
または2個のジェミナルRgg置換基は、連結されて、=Oもしくは=Sを形成すること
ができる。
3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORaa、−N(Rbb)2、−SH、−SR
aa、−C(=O)Raa、−CO2H、−CHO、−CO2Raa、−OC(=O)R
aa、−OCO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、−OC(=O)N(Rbb)2
、−NRbbC(=O)Raa、−NRbbCO2Raa、−NRbbC(=O)N(R
bb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−NRbbSO2Raa、−SO2N(
Rbb)2、−SO2Raa、−SO2ORaa、−S(=O)Raa、−OS(=O)
Raa、−Si(Raa)3、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキ
ニル、C3〜7カルボシクリル、3〜8員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、および
5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれのアルキル、アルケニル、
アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0
、1、2、3、4、または5個のRdd基で独立して置換されている。
−OHを指す。拡張して、「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」という用語は
、酸素原子が、例えば、−ORaa、−ON(Rbb)2、−OC(=O)Raa、−O
C(=O)SRaa、−OCO2Raa、−OC(=O)N(Rbb)2、−OC(=N
Rbb)Raa、−OC(=NRbb)ORaa、−OC(=NRbb)N(Rbb)2
、−OS(=O)Raa、−OSO2Raa、−OSi(Raa)3、−OP(Rcc)
2、−OP(Rcc)3、−OP(=O)2Raa、−OP(=O)(Raa)2、−O
P(=O)(ORcc)2、−OP(=O)2N(Rbb)2、および−OP(=O)(
NRbb)2、から選択された、水素以外の基で置換されているヒドロキシル基を指し、
ここで、Raa、Rbb、およびRccは、本明細書で定義されるとおりである。
す。拡張して、「置換チオール」または「置換チオ」という用語は、硫黄原子が、水素以
外の基で置換されているチオール基を指し、−SRaa、−S=SRcc、−SC(=S
)SRaa、−SC(=O)SRaa、−SC(=O)ORaa、および−SC(=O)
Raaから選択される基を含み、ここで、RaaおよびRccは、本明細書で定義される
とおりである。
りの、一置換、二置換、または三置換アミノ基を指す。
以外の1個の基で置換されたアミノ基を指し、−NH(Rbb)、−NHC(=O)Ra
a、−NHCO2Raa、−NHC(=O)N(Rbb)2、−NHC(=NRbb)N
(Rbb)2、−NHSO2Raa、−NHP(=O)(ORcc)2、および−NHP
(=O)(NRbb)2から選択される基を含み、ここで、Raa、RbbおよびRcc
は、本明細書で定義されるとおりであり、基−NH(Rbb)のRbbは、水素でない。
換されたアミノ基を指し、−N(Rbb)2、−NRbbC(=O)Raa、−NRbb
CO2Raa、−NRbbC(=O)N(Rbb)2、−NRbbC(=NRbb)N(
Rbb)2、−NRbbSO2Raa、−NRbbP(=O)(ORcc)2、および−
NRbbP(=O)(NRbb)2から選択される基を含み、ここで、Raa、Rbb、
およびRccは、本明細書で定義されるとおりであるが、但し、親分子に直接結合した窒
素原子は、水素で置換されていないことを条件とする。
(=O)2N(Rbb)2、−S(=O)2Raa、および−S(=O)2ORaaから
選択される基を指し、ここで、RaaおよびRbbは、本明細書で定義されるとおりであ
る。
−S(=O)Raaを指し、ここで、Raaは、本明細書で定義されるとおりである。
が、sp2混成であり、かつ酸素、窒素または硫黄原子で置換されている基、例えば、ケ
トン(−C(=O)Raa)、カルボン酸(−CO2H)、アルデヒド(−CHO)、エ
ステル(−CO2Raa、−C(=O)SRaa、−C(=S)SRaa)、アミド(−
C(=O)N(Rbb)2、−C(=O)NRbbSO2Raa、−C(=S)N(Rb
b)2)、およびイミン(−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa)、
−C(=NRbb)N(Rbb)2)から選択される基を指し、ここで、RaaおよびR
bbは、本明細書で定義されるとおりである。
ここで、Raaは、本明細書で定義されるとおりである。
エステル、ボリン酸、およびボリン酸エステル、例えば、式−B(Raa)2、−B(O
Rcc)2、および−BRaa(ORcc)のボロニル基を指し、ここで、Raaおよび
Rccは、本明細書で定義されるとおりである。
、ここで、Rccは、本明細書で定義されるとおりである。例示的なホスフィノ基は、ト
リフェニルホスフィンである。
オロ、−F)、塩素(クロロ、−Cl)、臭素(ブロモ、−Br)、またはヨウ素(ヨー
ド、−I)を指す。
一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基としては
、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(
=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRbb)Raa、
−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc
)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2
、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)
(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜1
0アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニ
ル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、およ
び5〜14員ヘテロアリールが挙げられるがこれらに限定されず、またはN原子に結合し
た2個のRcc基は、連結されて、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロ
アリール環を形成し、ここで、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシ
クリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4、も
しくは5個のRdd基で独立して置換されており、Raa、Rbb、RccおよびRdd
は、上記で定義されるとおりである。
。アミノ保護基としては、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−C(=O)Raa
、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)
Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N
(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(R
cc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、C1〜10アルキル(例えば
、アラルキル、ヘテロアラルキル)、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C
3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリール、および5〜
14員ヘテロアリール基が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、それぞれのアルキ
ル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール
、およびヘテロアリールは、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で独立して置換
されており、Raa、Rbb、RccおよびRddは、本明細書で定義されるとおりであ
る。アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、P
rotecting Groups in Organic Synthesis、T.
W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、第3版、John Wiley & S
ons、1999年に詳細に記載されたものを含む。
ムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロ
アセトアミド、フェニルアセトアミド、3−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、
3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、
p−フェニルベンズアミド、o−ニトフェニルアセトアミド、o−ニトロフェノキシアセ
トアミド、アセトアセトアミド、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセ
トアミド、3−(p−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3−(o−ニトロフェニル
)プロパンアミド、2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2−メ
チル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4−クロロブタンアミド、
3−メチル−3−ニトロブタンアミド、o−ニトロシンアミド(nitrocinnam
ide)、N−アセチルメチオニン誘導体、o−ニトロベンズアミドおよびo−(ベンゾ
イルオキシメチル)ベンズアミドが挙げられるがこれらに限定されない。
バミン酸メチル、カルバミン酸エチル、9−フルオレニルメチルカルバメート(Fmoc
)、9−(2−スルホ)フルオレニルメチルカルバメート、9−(2,7−ジブロモ)フ
ルオレニルメチルカルバメート、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキ
ソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバメート(D
BD−Tmoc)、4−メトキシフェナシルカルバメート(Phenoc)、2,2,2
−トリクロロエチルカルバメート(Troc)、2−トリメチルシリルエチルカルバメー
ト(Teoc)、2−フェニルエチルカルバメート(hZ)、1−(1−アダマンチル)
−1−メチルエチルカルバメート(Adpoc)、1,1−ジメチル−2−ハロエチルカ
ルバメート、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチルカルバメート(DB−t−BO
C)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチルカルバメート(TCBOC)、
1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチルカルバメート(Bpoc)、1−(3,5
−ジ−t−ブチルフェニル)−1−メチルエチルカルバメート(t−Bumeoc)、2
−(2’−および4’−ピリジル)エチルカルバメート(Pyoc)、2−(N,N−ジ
シクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバメート、t−ブチルカルバメート(BOC
)、1−アダマンチルカルバメート(Adoc)、ビニルカルバメート(Voc)、アリ
ルカルバメート(Alloc)、1−イソプロピルアリルカルバメート(Ipaoc)、
シンナミルカルバメート(Coc)、4−ニトロシンナミルカルバメート(Noc)、8
−キノリルカルバメート、N−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカ
ルバメート、ベンジルカルバメート(Cbz)、p−メトキシベンジルカルバメート(M
oz)、p−ニトベンジルカルバメート、p−ブロモベンジルカルバメート、p−クロロ
ベンジルカルバメート、2,4−ジクロロベンジルカルバメート、4−メチルスルフィニ
ルベンジルカルバメート(Msz)、9−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメ
チルカルバメート、2−メチルチオエチルカルバメート、2−メチルスルホニルエチルカ
ルバメート、2−(p−トルエンスルホニル)エチルカルバメート、[2−(1,3−ジ
チアニル)]メチルカルバメート(Dmoc)、4−メチルチオフェニルカルバメート(
Mtpc)、2,4−ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2−ホスホニオ
エチルカルバメート(Peoc)、2−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメー
ト(Ppoc)、1,1−ジメチル−2−シアノエチルカルバメート、m−クロロ−p−
アシルオキシベンジルカルバメート、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート
、5−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、2−(トリフルオロメチル)−6−
クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m−ニトロフェニルカルバメート、3,
5−ジメトキシベンジルカルバメート、o−ニトロベンジルカルバメート、3,4−ジメ
トキシ−6−ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o−ニトロフェニル)メチルカル
バメート、t−アミルカルバメート、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジ
ルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペン
チルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p−デシルオキシベンジルカル
バメート、2,2−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、o−(N,N−ジメチル
カルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカ
ルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(
2−ピリジル)メチルカルバメート、2−フラニルメチルカルバメート、2−ヨードエチ
ルカルバメート、イソボルニルカルバメート(isoborynl carbamate
)、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p−(p’−メトキシフェ
ニルアゾ)ベンジルカルバメート、1−メチルシクロブチルカルバメート、1−メチルシ
クロヘキシルカルバメート、1−メチル−1−シクロプロピルメチルカルバメート、1−
メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−(
p−フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1−メチル−1−フェニルエチルカル
バメート、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメー
ト、p−(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニ
ルカルバメート、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメート、および2,4
,6−トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるがこれらに限定されない。
トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6−トリメチル−
4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6−トリメトキシベンゼンス
ルホンアミド(Mtb)、2,6−ジメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(P
me)、2,3,5,6−テトラメチル−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte
)、4−メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6−トリメチルベンゼン
スルホンアミド(Mts)、2,6−ジメトキシ−4−メチルベンゼンスルホンアミド(
iMds)、2,2,5,7,8−ペンタメチルクロマン−6−スルホンアミド(Pmc
)、メタンスルホンアミド(Ms)、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SE
S)、9−アントラセンスルホンアミド、4−(4’,8’−ジメトキシナフチルメチル
)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチ
ルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられるがこれらに限定されな
い。
p−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、N’−フェニルアミノチオカルボニル
誘導体、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−アセチルメチオニン誘導体、4,
5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン、N−フタルイミド、N−ジチアスクシン
イミド(Dts)、N−2,3−ジフェニルマレイミド、N−2,5−ジメチルピロール
、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加体(STABAS
E)、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5
−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、1−置換
3,5−ジニトロ−4−ピリドン、N−メチルアミン、N−アリルアミン、N−[2−(
トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N−3−アセトキシプロピルア
ミン、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロオリン(pyroo
lin)−3−イル)アミン、第四級アンモニウム塩、N−ベンジルアミン、N−ジ(4
−メトキシフェニル)メチルアミン、N−5−ジベンゾスベリルアミン、N−トリフェニ
ルメチルアミン(Tr)、N−[(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(
MMTr)、N−9−フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N−2,7−ジクロロ−
9−フルオレニルメチレンアミン、N−フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N−2−
ピコリルアミノN’−オキシド、N−1,1−ジメチルチオメチレンアミン、N−ベンジ
リデンアミン、N−p−メトキシベンジリデンアミン、N−ジフェニルメチレンアミン、
N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N−(N’,N’−ジメチルアミノ
メチレン)アミン、N,N’−イソプロピリデンジアミン、N−p−ニトロベンジリデン
アミン、N−サリチリデンアミン、N−5−クロロサリチリデンアミン、N−(5−クロ
ロ−2−ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N−シクロヘキシリデンアミン
、N−(5,5−ジメチル−3−オキソ−1−シクロヘキセニル)アミン、N−ボラン誘
導体、N−ジフェニルボリン酸誘導体、N−[フェニル(ペンタカルボニルクロム−また
はタングステン)カルボニル]アミン、N−銅キレート、N−亜鉛キレート、N−ニトロ
アミン、N−ニトロソアミン、アミンN−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dp
p)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(P
pt)、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホ
スホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o−ニトロベンゼンスルフェンアミド(
Nps)、2,4−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェ
ンアミド、2−ニトロ−4−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルス
ルフェンアミド、および3−ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が挙げられる
がこれらに限定されない。
酸素保護基としては、−Raa、−N(Rbb)2、−C(=O)Raa、−C(=O)
ORaa、−C(=O)SRaa、−C(=O)N(Rbb)2、−C(=NRbb)R
aa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rbb)2、−S(=O)
Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2、−P(Rcc)3、
−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)(ORcc)2、−P
(=O)2N(Rbb)2、および−P(=O)(NRbb)2、が挙げられるがこれら
に限定されず、ここで、Raa、Rbb、およびRccは、本明細書で定義されるとおり
である。酸素保護基は、当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、
Protecting Groups in Organic Synthesis、T
.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、第3版、John Wiley &
Sons、1999年に詳細に記載されたものを含む。
ル(MTM)、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(S
MOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p−メトキシベンジルオキシメチル(PM
BM)、(4−メトキシフェノキシ)メチル(p−AOM)、グアイアコールメチル(G
UM)、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル
、2−メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビ
ス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMO
R)、テトラヒドロピラニル(THP)、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル(M
THP)、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラ
ニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシ
ピペリジン−4−イル(CTMP)、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラ
ニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ
−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イル、1−エトキシエチ
ル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル
−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、
2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル
)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−
ジニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o
−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル
、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−ピコリル、4−ピコリル、3−メチ
ル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル
、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メ
トキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(
p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェ
ニルメチル、4,4’,4’’−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチ
ル、4,4’,4’’−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4’
’−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾール−1−イル)ビス
(4’,4’’−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)
−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(
9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ベン
ゾイソチアゾリルS,S−ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル
(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IP
DMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t−
ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t−ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、ト
リベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチル
シリル(DPMS)、t−ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、
ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロ
ロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシア
セテート、フェノキシアセテート、p−クロロフェノキシアセテート、3−フェニルプロ
ピオネート、4−オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4−(エチレンジチオ)
ペンタノエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマントエート、
クロトネート、4−メトキシクロトネート、ベンゾエート、p−フェニルベンゾエート、
2,4,6−トリメチルベンゾエート(メシトエート)、メチルカーボネート、9−フル
オレニルメチルカーボネート(Fmoc)、エチルカーボネート、2,2,2−トリクロ
ロエチルカーボネート(Troc)、2−(トリメチルシリル)エチルカーボネート(T
MSEC)、2−(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)、2−(トリ
フェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、イソブチルカーボネート、ビニ
ルカーボネート、アリルカーボネート、p−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカー
ボネート、p−メトキシベンジルカーボネート、3,4−ジメトキシベンジルカーボネー
ト、o−ニトロベンジルカーボネート、p−ニトロベンジルカーボネート、S−ベンジル
チオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネー
ト、2−ヨードベンゾエート、4−アジドブチレート、4−ニトロ−4−メチルペンタノ
エート、o−(ジブロモメチル)ベンゾエート、2−ホルミルベンゼンスルホネート、2
−(メチルチオメトキシ)エチル、4−(メチルチオメトキシ)ブチレート、2−(メチ
ルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシアセテ
ート、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシアセ
テート、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフ
ェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)−2−メチル−2−ブ
テノエート、o−(メトキシカルボニル)ベンゾエート、α−ナフトエート、N,N,N
’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ジメチルホ
スフィノチオイル、2,4−ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンス
ルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネート、およびトシレート(Ts)が挙げら
れるがこれらに限定されない。1,2−または1,3−ジオールを保護するために、保護
基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、1−t−ブチルエチリデンケ
タール、1−フェニルエチリデンケタール、(4−メトキシフェニル)エチリデンアセタ
ール、2,2,2−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデン
ケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンア
セタール、p−メトキシベンジリデンアセタール、2,4−ジメトキシベンジリデンケタ
ール、3,4−ジメトキシベンジリデンアセタール、2−ニトロベンジリデンアセタール
、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオル
トエステル、1−メトキシエチリデンオルトエステル、1−エトキシエチリジンオルトエ
ステル、1,2−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオル
トエステル、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N’−ジメ
チルアミノ)ベンジリデン誘導体、2−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−
t−ブチルシリレン基(DTBS)、1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジ
シロキサニリデン)誘導体(TIPDS)、テトラ−t−ブトキシジシロキサン−1,3
−ジイリデン誘導体(TBDS)、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネー
ト、およびフェニルボロネートが挙げられるがこれらに限定されない。
護基とも称される)である。硫黄保護基としては、−Raa、−N(Rbb)2、−C(
=O)SRaa、−C(=O)Raa、−CO2Raa、−C(=O)N(Rbb)2、
−C(=NRbb)Raa、−C(=NRbb)ORaa、−C(=NRbb)N(Rb
b)2、−S(=O)Raa、−SO2Raa、−Si(Raa)3、−P(Rcc)2
、−P(Rcc)3、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)
(ORcc)2、−P(=O)2N(Rbb)2、および−P(=O)(NRbb)2、
が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、Raa、Rbb、およびRccは、本明細
書で定義されるとおりである。硫黄保護基は、当技術分野で周知であり、参照により本明
細書に組み込まれる、Protecting Groups in Organic S
ynthesis、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、第3版、Joh
n Wiley & Sons、1999年に詳細に記載されたものを含む。
いてより詳細に説明される。本発明は、置換基の上記の例示的なリストによって限定され
ることは決して意図されない。
塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応な
どがなくヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適しており、かつ妥当な利益/リス
ク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、B
ergeらは、J. Pharmaceutical Sciences(1977年)
66巻:1〜19頁に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬
学的に許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基に由来するものを含む。薬
学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、
硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、ク
エン酸、コハク酸もしくはマロン酸と、あるいはイオン交換などの当技術分野で使用され
る他の方法を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容さ
れる塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファ
ースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシ
ル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリ
ン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2
−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリ
ル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレ
ンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、
パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン
酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩
、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げら
れる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウ
ムおよびN+(C1〜4アルキル)4の塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカ
リ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムな
どが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、
水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩および
アリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、第四級
アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
、インビトロまたはインビボ酵素条件)下で加水分解、酸化、または別様に反応して、薬
理学的に活性な化合物を与え得る化合物を意味する。特定の事例では、プロドラッグは、
親化合物を上回って改善された物理的および/または送達特性を有する。プロドラッグは
、典型的には親化合物に関連した、薬理学的、薬学的および/または薬物動態学的に基づ
く特性を増強するように設計される。プロドラッグの利点は、親化合物と比較して生理学
的pHにおける非経口投与のための増強された水溶解性などの、その物理的特性にあり得
るか、またはプロドラッグは、消化管からの吸収を増強するか、またはプロドラッグは、
長期貯蔵の薬剤安定性を増強し得る。
「疾患」、「障害」、および「状態」は、本明細書で同義的に使用される。
ト(すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児の被験体(例えば、子ども
、青年)または成人の被験体(例えば、若い成人、中年の成人または高齢の成人)、他の
霊長類(例えば、カニクイザル、アカゲザル)ならびに商業的に関連した哺乳動物、例え
ば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および/またはイヌが挙げられるがこれら
に限定されない。本発明の任意の態様および/または実施形態において、哺乳動物はヒト
である。
果」は、活性成分またはその活性代謝産物を、前記活性物質がその作用を発揮することが
意図される身体、組織、または病変の部分への直接、または近接した投与/適用を意味す
る。これは、例えば、皮膚の部分への局所投与を含み得る。
えば、非侵襲的に皮膚の表面に適用することを意味する。
量(an amount sufficient)」または「十分量(sufficie
nt amount)」は、疾患、障害または状態を処置するために、または身体もしく
は処置された組織に有意なマイナスのもしくは不利な副作用を引き起こすことなく、被験
体の身体の特定のパラメータ(例えば、体脂肪)を減少もしくは低下させるために必要と
される化合物のレベル、量または濃度を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的
な治療を改善し、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を減少させもしくは回避し、また
は別の治療的に活性な薬剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
ion)」、「減少させる(reducing)」、「低下させる(lower)」、ま
たは「低下させる(lowering)」という用語は、被験体の身体における物質(例
えば、体脂肪、脂肪組織)の体積、大きさ、質量、容積(bulk)、密度、量(amo
unt)、および/または分量(quantity)を縮小する(diminish)ま
たは少なくする(lessen)ことを意味する。
体の身体における物質(例えば、過剰な体脂肪、過剰な脂肪組織)の何らかの不要な、ま
たは望まれていない体積、大きさ、質量、容積、密度、量、および/または分量を完全に
除去することを意味する。
または「に罹っている(suffering from)」は、特定の疾患または状態と
診断された被験体を指す。本明細書で使用される場合、「罹る恐れがある(likely
to suffer)」は、医師により特定の疾患または状態と診断されていないが、
素因(例えば、遺伝的および/または生理的素因)を有するか、または疾患もしくは状態
の徴候もしくは症状を示す被験体を指す。
置する(treating)」および「処置(treatment)」という用語は、被
験体が特定の疾患または状態に罹っている間に起こり、疾患もしくは状態の重症度を軽減
するか、または疾患もしくは状態の進行を遅延させる(retard)もしくは遅くさせ
る(slow)作用を企図する。
「予防する(preventing)」および「予防(prevention)」という
用語は、被験体が特定の疾患または状態に罹り始める前に起こり、疾患または状態の重症
度を抑制または軽減する作用を企図する。
ることができる。本明細書で使用される「医学的状態」とは、身体に影響を及ぼす異常な
状態を指す。本明細書で使用される「美容状態」とは、身体の外見に影響を及ぼす、医学
的状態以外の状態を指す。美容状態は、例えば、加齢、妊娠、思春期などの身体における
正常な過程、および太陽もしくは要素への曝露により、または健常な個体において見られ
る遺伝的な顔部の特徴もしくは体形などの身体の正常な特徴により起こり得る。様々な医
学的状態および美容状態が、本明細書で記載されている、「美容法」とは、例えば、被験
体の身体またはその一部の美化のために、被験体における美容状態を改善するよう意図さ
れている方法または手順を指し、こうした目的に有用な「美容用組成物」が企図される。
「治療法」とは、医学的状態を処置もしくは予防するよう意図されている方法または手順
を指し、こうした目的に有用な「医薬組成物」が企図される。しかし、治療的および予防
的目的に有用な医薬組成物が企図され、また美容目的に有用な美容用組成物が企図される
が、該組成物の使用に関すると、これら2種の組成物間に重複がある。例えば、美化目的
に有用な医薬組成物も企図される。
ば、輪状軟骨の下縁のレベルまでの、オトガイ、顎の下側、および前頚部を含めた身体領
域上の過剰の脂肪を意味する。
たは眼窩周囲組織の過剰脂肪を特徴とする状態を指す。この過剰脂肪は、眼窩内脂肪また
は眼窩周囲脂肪の脱出に起因する可能性がある。眼瞼脂肪は、下眼瞼もしくは上眼瞼、ま
たはそれら両方に起こり得る。眼瞼脂肪は、「眼の下のたるみ」の原因とみなすことがで
きる。
影法、生検または皮脂厚計(skin caliper)により客観的に、または場合に
よって、写真数値化尺度、言葉による尺度、すなわち言語尺度、または分類システム、例
えば5段階重症度尺度を参照して、臨床医、患者または他の観察者により主観的に評価す
ることができる。
本発明は、皮膚に局所適用した場合、治療有効量のプロスタグランジンFP受容体アゴ
ニスト(PFPRA化合物)、例えば、プロスタグランジンF2α類似体、例えばラタノ
プロストまたはタフルプロストを皮下脂肪に送達する、安定で、製造可能で、十分に耐容
性があり、見た目に美しい、新規な組成物に関する。より詳細には、本発明は、PFPR
A化合物および脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピルを含む、PFPRA化
合物を皮下脂肪に送達するための組成物に関する。本製剤は、皮下脂肪の局部減少、およ
び本明細書で記載されている他の治療的使用に有用である。本発明はまた、本発明の組成
物を皮膚に投与するステップを含む、体脂肪を局部減少させるための方法にも関する。本
発明はまた、例えば、無菌法で1種または複数の本発明の組成物を製造する方法であって
、これにより、該組成物が、無菌であり、内毒素不含であり、かつ眼科上適合可能であり
、したがって眼瞼または眼の近くの使用に適する、方法にも関する。本発明の製剤の特定
の利点は、顔部および/または眼窩周囲の皮膚上への適用に関する適合性である。
物を選択または改善するための、利用可能な論理的枠組みは本発明者らにはなかった。む
しろ、本発明者らは、様々な濃度、および様々な組合せにおいて、様々な製剤の構成成分
を用いて、インビトロとインビボの両方の、幅広い範囲の条件を試験することが必要であ
ることを見出した。この試験により、組成物中に脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸
イソプロピル)を含ませると、例えば、1,3−ブタンジオール、ジエチレングリコール
モノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、エタノール、モノオレイン酸グリセロール
、ヒドロキシプロピルセルロース、乳酸ラウリル、ラウリル酸メチル、オレイルアルコー
ル、ポリソルベート80、プロピレングリコールおよびそれらの組合せの使用に比べて、
PFPRA化合物の送達および皮下脂肪の減少に対して、極めて優れた性能をもたらすと
いう発見に至った。
ば、ミリスチン酸イソプロピル)とPFPRAとを組み合わせることによりもたらされる
特別な特性は、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)とPFPRA化合
物との間のある種の類似性、すなわち類似構造および類似極性に起因する可能性がある。
例えば、ラタノプロスト(実施例1〜3を参照)およびミリスチン酸イソプロピルは、ど
ちらも、親酸が類似の鎖長(ミリスチン酸イソプロピルは、脂質尾部中に13個の脂肪族
炭素がある。ラタノプロストは、シクロペンチル環の環化している炭素9〜11を計算に
含まない場合、13個の脂肪族炭素がある)を含む、イソプロピルエステルである。図1
に示されているとおり、それらのエネルギー最小化3次元立体構造において、両方の化合
物が概ね線状であり、類似した長さをしている。さらに、この構造的な仮定に従うと、不
飽和分子の構造的ねじれは、リン脂質二重層の密充填を妨げることが知られており、これ
により浸透が改善され得るので、ラタノプロストの5−シス二重結合(同様に、他のほと
んどのPFPRA化合物に存在している)がミリスチン酸イソプロピルの浸透特徴へのあ
る種の改善に役立ち得るという点で、ラタノプロストそれ自体が本文脈において、浸透促
進剤として働き得る。
含む。一部の実施形態において、本組成物は、PRPRA化合物エステルおよび脂肪酸エ
ステルを含み、両方のエステルは、同じエーテル(−ORFA1)部分を含む。一部の実
施形態において、本組成物は、PRPRA化合物エステルおよび脂肪酸エステルを含み、
両方のエステルは、類似鎖長の脂肪族尾部(RFA2)を含む。
形態において、本組成物は、ミリスチン酸イソプロピル、および1種または複数の追加の
様々な、例えば以下の式の脂肪酸エステルを含み、該エステル(RFA1)のエーテル部
分は、場合によって置換されているC1〜C6アルキルであり、該エステル(RFA2)
の脂肪族部分は、場合によって置換されているC10〜C20アルキルまたは場合によっ
て置換されているC10〜C20アルケニルであり、かつこの追加の様々な脂肪酸エステ
ルはミリスチン酸イソプロピルではない。上の理論によれば、例えば、本組成物が、以下
の式の脂肪酸エステルを含むよう、ミリスチン酸イソプロピル以外の様々な脂肪酸エステ
ルが本組成物に使用することができ、該エステル(RFA1)のエーテル部分は、場合に
よって置換されているC1〜C6アルキルであり、該エステル(RFA2)の脂肪族部分
は、場合によって置換されているC10〜C20アルキルまたは場合によって置換されて
いるC10〜C20アルケニルであり、但し、本組成物はミリスチン酸イソプロピルを含
まないものとすることが理解される。あるいは、一部の実施形態において、ミリスチン酸
イソプロピルは、様々な脂肪酸エステルで置き換えることはできない。一部の実施形態に
おいて、本組成物は、ミリスチン酸イソプロピルを含み、1種または複数の追加的な様々
な脂肪酸エステルを含まない。
ル、C1〜4アルキル、C1〜3アルキル、C1〜2アルキル、C2〜6アルキル、C2
〜5アルキル、C2〜4アルキル、C2〜3アルキル、C3〜6アルキル、C3〜5アル
キル、C3〜4アルキル、C4〜6アルキル、C4〜5アルキル、またはC5〜6アルキ
ルである。ある種の実施形態において、RFA1は、分岐アルキル基、例えば、イソプロ
ピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、またはネオペンチルである。あ
る種の実施形態において、RFA1は、非分岐アルキル基、例えば、メチル、エチル、n
−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、またはn−ヘキシルである。ある種の実施形態
において、RFA1は、非置換アルキル基であり、すなわち炭素原子および水素原子しか
含まない。ある種の実施形態において、RFA1は、置換アルキル基であり、例えばハロ
ゲン原子により置換されている。
アルキル、C10〜C18アルキル、C10〜C17アルキル、C10〜C16アルキル
、C10〜C15アルキル、C10〜C14アルキル、C10〜C13アルキル、C11
〜C20アルキル、C11〜C19アルキル、C11〜C18アルキル、C11〜C17
アルキル、C11〜C16アルキル、C11〜C15アルキル、C11〜C14アルキル
、C11〜C13アルキル、C12〜C19アルキル、C12〜C18アルキル、C12
〜C17アルキル、C12〜C16アルキル、C12〜C15アルキル、C12〜C14
アルキル、C12〜C13アルキル、C13〜C20アルキル、C13〜C19アルキル
、C13〜C18アルキル、C13〜C17アルキル、C13〜C16アルキル、C13
〜C15アルキル、C13〜C14アルキル、C14〜C20アルキル、C14〜C19
アルキル、C14〜C18アルキル、C14〜C17アルキル、C14〜C16アルキル
、C14〜C15アルキル、C15〜C20アルキル、C15〜C19アルキル、C15
〜C18アルキル、C15〜C17アルキル、またはC15〜C16アルキルである。あ
る種の実施形態において、RFA2は、直鎖(非分岐)アルキル基である。ある種の実施
形態において、RFA2は、非置換アルキル基であり、すなわち炭素原子および水素原子
しか含まない。ある種の実施形態において、RFA2は、置換アルキル基であり、例えば
ハロゲン原子により置換されている。
アルケニル、C10〜C18アルケニル、C10〜C17アルケニル、C10〜C16ア
ルケニル、C10〜C15アルケニル、C10〜C14アルケニル、C10〜C13アル
ケニル、C11〜C20アルケニル、C11〜C19アルケニル、C11〜C18アルケ
ニル、C11〜C17アルケニル、C11〜C16アルケニル、C11〜C15アルケニ
ル、C11〜C14アルケニル、C11〜C13アルケニル、C12〜C19アルケニル
、C12〜C18アルケニル、C12〜C17アルケニル、C12〜C16アルケニル、
C12〜C15アルケニル、C12〜C14アルケニル、C12〜C13アルケニル、C
13〜C20アルケニル、C13〜C19アルケニル、C13〜C18アルケニル、C1
3〜C17アルケニル、C13〜C16アルケニル、C13〜C15アルケニル、C13
〜C14アルケニル、C14〜C20アルケニル、C14〜C19アルケニル、C14〜
C18アルケニル、C14〜C17アルケニル、C14〜C16アルケニル、C14〜C
15アルケニル、C15〜C20アルケニル、C15〜C19アルケニル、C15〜C1
8アルケニル、C15〜C17アルケニル、C15〜C16アルケニルである。ある種の
実施形態において、RFA2は、非分岐アルケニル基である。ある種の実施形態において
、RFA2は、非置換アルケニル基であり、すなわち炭素原子および水素原子しか含まな
い。ある種の実施形態において、RFA2は、置換アルケニル基であり、例えばハロゲン
原子により置換されている。ある種の実施形態において、RFA2は、それぞれ独立して
シスまたはトランスの、1つ、2つ、3つまたは4つの二重結合を含む、アルケニル基で
ある。
のいずれか1つから選択される。
中の総炭素原子数は、15から19の間(両端含む)、すなわち、15個、16個、17
個、18個または19個の炭素原子を合計で含む。
鎖長に近づくよう、選択される。例えば、ある種の実施形態において、PRPRA化合物
は、PFPRA化合物の脂肪族鎖とエステル部分との合計が同じ総炭素原子数、すなわち
合計で15個、16個、17個、18個または19個の炭素原子数を有する。
より)が、PFPRA化合物の予想長に類似するように(例えば、±3Å以内)選択され
る。例えば、ミリスチン酸イソプロピルは、約20Åの予測長(2個の最も離れた重原子
間)を有しており、これは、ラタノプロストおよびタフルプロストの場合、約18Å、ビ
マトプロストの場合、約19Å、トラボプロストの場合、約20Åの長さと遜色がない。
一部の実施形態において、この予測長は、エネルギー最小化立体構造におけるものである
。一部の実施形態において、この予測長は、立体構造のものであり、これにより、自由回
転結合が、最大長をもたらすよう、回転する。
る場合、軟膏は均質であり、粘性があり、半固体の調製物であり、中程度から高度の粘度
を有する、脂肪性の軟膏基剤を含み、すなわち、皮膚への局所適用が意図されている。例
示的な軟膏基剤としては、以下に限定されないが、炭化水素基剤/ワックス(例えば、植
物性および動物性ワックス(例えば、ビーワックス、ラノリン、カルナウバワックス)、
石油由来ワックス(例えば、硬質パラフィンワックスまたは軟質パラフィンワックス、す
なわちワセリン)、マイクロクリスタリンワックス、セレシンワックス、ホワイトワック
ス、イエローワックス、およびセチルエステルワックス)が挙げられる。ある種の実施形
態において、軟膏基剤は、炭化水素基剤、例えば軟質パラフィンワックス、例えばワセリ
ンである。ワセリン(ペトロラタム、ホワイトペトロラタム、軟質パラフィン、または多
成分炭化水素(multi−hydrocarbon)としても公知である)は、主に2
5個(通常、25〜40個など、25〜35個など、通常25〜50個)より多い炭素数
を有する、1種または複数の飽和炭化水素を通常含む(または、それからなる)半固体調
製物である。ワセリンは約280℃〜約320℃、好ましくは約300℃などの約250
℃〜約350℃の沸点、および通常、約36℃〜約60℃の融点を有する。ある種の実施
形態において、ワセリンは、無菌形態で得られるか、または組成物の製造前に、滅菌され
る。ある種の実施形態において、ワセリンは、純粋な超白色のワセリンである。
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、1,3−ブタンジオール、エチレングリ
コール、またはプロピレングリコールを含む。ある種の実施形態において、有機アルコー
ルは、プロピレングリコールである。しかし、ある種の実施形態において、1,3−ブタ
ンジオールは除外される。
る。この原理は、化合物が、より高い熱力学的ポテンシャル領域からより低い熱力学的ポ
テンシャル領域のみに流れ得ることを決定づける。ビヒクルにより堅固に保持される溶質
は、わずかな拡散を示すか、または拡散しないことを示すであろう。したがって、当業者
は、PFPRA化合物(これは、油溶性化合物である)は、油性ビヒクルからよりも水性
ビヒクルからの方がよく浸透するであろうと予期する(例えば、Barrett CW、
Skin penetration. J. Soc. Cosmetic Chemi
sts 1969年、20巻、487〜499頁を参照されたい)。これまで、局所使用
向けPFPRA化合物の製剤は、臨床使用向けの好ましい担体として繰り返し選択されて
きた水またはエタノールを有するので、この理論は、実際に裏付けられたものである。例
えば、Xalatan(登録商標)、Travatan(登録商標)、Lumigan(
登録商標)およびZioptan(登録商標)に関する処方添付文書を参照されたい。B
lume−Peytavi Uら、A randomized double−blin
d placebo−controlled pilot study to asse
ss the efficacy of a 24−week topical tre
atment by latanoprost 0.1% on hair growt
h and pigmentation in healthy volunteers
with androgenetic alopecia、J Am Acad De
rmatol 2012年、66巻、794〜800頁も参照されたい。したがって、本
発明の別の予想外の態様は、本明細書で開示されているとおり、脂肪酸エステル(例えば
、ミリスチン酸イソプロピル)および軟膏基剤、例えばワセリンなどの炭化水素基剤を用
いて製剤化された、PFPRA化合物を含む組成物は、他の一連のビヒクルよりも効率的
にPFPRA化合物を送達するということである。ある種の実施形態において、本組成物
は、有機アルコールなどの、水性または水溶性構成成分を含まない。しかし、ある種の実
施形態において、本組成物は、有機アルコール、例えば、プロピレングリコールを含み、
ある種の実施形態において、本組成物は、50重量%以下の有機アルコールを含む。ある
種の実施形態において、本組成物は疎水性であり、例えば、本組成物は水と混和しない。
ある種の実施形態において、本組成物は、エマルションでなはい。ある種の実施形態にお
いて、本組成物は、鉱物油を含有しない。
本明細書で使用される場合、「PFPRA化合物」は、治療上関連性のある、天然また
は合成プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体のいずれかとすることができ
、但し、それまたはその活性代謝産物(例えば、エステルの場合、親酸)は、適切な機能
アッセイにおいて、プロスタグランジンFP受容体を好適にアゴナイズするものとする。
本明細書で使用される場合、好適なアゴニスト作用の程度は、例えば、1マイクロモル濃
度またはそれ未満、好ましくは100ナノモル濃度またはそれ未満の半数効果濃度(EC
50)として定義することができる。適切な機能アッセイは、例えば、クローン化したF
Pプロスタグランジン受容体を発現する、HEK293細胞におけるイノシトールリン脂
質代謝回転の評価とすることができる。例えば、Sharifら、J. Ocular
Pharmacol. Ther. 2002年、18巻、313〜324頁を参照され
たい。多くのPFPRA化合物は、プロスタグランジン、プロスタノイド、またはプロス
タミドとして分類することができる。天然プロスタグランジンは、アラキドン酸から酵素
により誘導される、構造的に関連性があるエイコサノイドホルモンのクラスである。天然
プロスタグランジンPFPRA化合物の一例は、プロスタグランジンF2αである。プロ
スタグランジンF2α類似体である、例示的な合成プロスタグランジンとしては、以下に
限定されないが、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、ビマトプロスト、ビマトプロ
スト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、トラボプロスト、トラボプロスト
遊離酸(フルプロステノールとしても公知である)、およびそれらのプロドラッグ(例え
ば、9−、11−および/または15−エステル誘導体)が挙げられる。
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体(isotopically enriched deriv
ative)、もしくはプロドラッグであり、
式中、
Lは、式
であり、
は、それぞれ出現ごとに独立して、単結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る
二重結合を表し、
Aは、場合によって置換されているC1〜10アルキレン、場合によって置換されてい
るC2〜10アルケニレン、または場合によって置換されているC2〜10アルキニレン
であり、ここでアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基は、1個または複数の−
O−または−S−基により場合によって分断されており、
Bは、水素、場合によって置換されているC3〜7カルボシクリル、場合によって置換
されている3〜8員ヘテロシクリル、場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリ
ール、場合によって置換されているC6〜10アリール、場合によって置換されているC
1〜30アルキル、場合によって置換されているC2〜30アルケニル、または場合によ
って置換されているC2〜30アルキニルであり、
Xは、−OR4、−SR4、または−N(R4)2であり、ここで、R4は、それぞれ
出現ごとに独立して、水素、場合によって置換されているC1〜30アルキル、場合によ
って置換されているC2〜30アルケニル、場合によって置換されているC2〜30アル
キニル、−C(=O)R5、または−C(=O)OR5であり、ここで、R5は、場合に
よって置換されているC1〜30アルキル、場合によって置換されているC2〜30アル
ケニル、または場合によって置換されているC2〜30アルキニルであるか、または2個
のR4基は、連結されて、場合によって置換されている3〜8員ヘテロシクリルまたは場
合によって置換されている5〜14員ヘテロアリール環を形成し、
Zは、=O、=S、または=NRZであり、ここで、RZは、水素、アミノ保護基、−
OH、置換ヒドロキシル、場合によって置換されているC1〜10アルキル、場合によっ
て置換されているC2〜10アルケニル、場合によって置換されているC2〜10アルキ
ニル、場合によって置換されているC3〜7カルボシクリル、場合によって置換されてい
る3〜8員ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜10アリール、または場
合によって置換されている5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、またはZは、2
個の水素原子を表し、
式(I)の化合物に関すると、R1とR2の一方は、=O、−OH、または−O(CO
)R6基であり、他方は、−OHまたは−O(CO)R6であるか、またはR1は=Oで
あり、R2はHであり、ここで、R6は、場合によって置換されているC1〜20アルキ
ル、場合によって置換されているC2〜20アルケニル、場合によって置換されているC
2〜20アルキニル、または−(CH2)mR7であり、ここで、mは、0または1から
10の間(両端含む)の整数を含み、R7は、場合によって置換されているC3〜7カル
ボシクリル、場合によって置換されている3〜8員ヘテロシクリル、場合によって置換さ
れているC6〜10アリール、または場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリ
ールであり、
式(II)の化合物に関すると、R1は、=O、−OH、または−O(CO)R6であ
り、ここで、R6は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によって置
換されているC2〜20アルケニル、場合によって置換されているC2〜20アルキニル
、または−(CH2)mR7であり、ここで、mは、0または1から10の間(両端含む
)の整数を含み、R7は、場合によって置換されているC3〜7カルボシクリル、場合に
よって置換されている3〜8員ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜10
アリール、または場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリールである。
る)は、それぞれ、単結合を表す。
以下の立体化学
のいずれか1つを有する化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異
性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、またはプロドラッグであり、式中、
R1、R2、A、B、ZおよびXは、本明細書で定義されているとおりである。
(すなわち、5員環の外側に図示されている)またはその部分集合は、シスまたはトラン
ス配置にある二重結合を表す。ある種の実施形態において、この環外の点線
は、シス配置の二重結合を表す。
は、それぞれ出現ごとに独立して、単結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る
二重結合を表す。
R6基であり、他方は、−OHまたは−O(CO)R6であるか、またはR1は=Oであ
り、R2はHであり、ここで、R6は、場合によって置換されているC1〜20アルキル
、場合によって置換されているC2〜20アルケニル、場合によって置換されているC2
〜20アルキニル、または−(CH2)mR7であり、ここで、mは、0または1から1
0の間(両端含む)の整数を含み、R7は、場合によって置換されているC3〜7カルボ
シクリル、場合によって置換されている3〜8員ヘテロシクリル、場合によって置換され
ているC6〜10アリール、または場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリー
ルである。
−O(CO)R6であり、他方は、−OH、置換ヒドロキシルまたは−O(CO)R6で
ある。
)R6である。ある種の実施形態において、R1は−OHであり、R2は−O(CO)R
6である。ある種の実施形態において、R2は−OHであり、R1は−O(CO)R6で
ある。ある種の実施形態において、R6は、場合によって置換されているC1〜20アル
キル、例えば、場合によって置換されているC1〜15アルキル、場合によって置換され
ているC1〜10アルキル、場合によって置換されているC1〜8アルキル、場合によっ
て置換されているC1〜6アルキル、場合によって置換されているC1〜5アルキル、場
合によって置換されているC1〜4アルキル、場合によって置換されているC1〜3アル
キル、または場合によって置換されているC1〜2アルキルである。ある種の実施形態に
おいて、R6は、−(CH2)rCH3(rは、0、1、2、3、4、5または6である
)、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3、または
−C(CH3)3である。
キレン、場合によって置換されているC2〜10アルケニレン、または場合によって置換
されているC2〜10アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルキニレンまたはア
ルキニレン基は、1個または複数の−O−または−S−基により場合によって分断されて
いる。
、場合によって置換されているC2〜10アルケニレン、または場合によって置換されて
いるC2〜10アルキニレンであり、ここで、アルキレン、アルキニレンまたはアルキニ
レン基は1個の−O−基により場合によって分断されている。
場合によって置換されているC4〜6アルケニレン、または場合によって置換されている
C4〜6アルキニレンであり、ここでアルキレン、アルキニレンまたはアルキニレン基は
1個の−O−基により場合によって分断されている。
、場合によって置換されているC4〜6アルキレンである。ある種の実施形態において、
Aは、1個の−O−基により場合によって分断されている、場合によって置換されている
C4〜6アルケニレンである。ある種の実施形態において、Aは、1個の−O−基により
場合によって分断されている、場合によって置換されているC4〜6アルキニレンである
。
(CO)R8からなる群から選択される1個または複数の基で置換されており、ここで、
R8は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によって置換されている
C2〜20アルケニル、場合によって置換されているC2〜20アルキニル、または−(
CH2)mR9であり、ここで、mは、0または1から10の間(両端含む)の整数を含
み、R9は、場合によって置換されているC3〜7カルボシクリル、場合によって置換さ
れているC6〜10アリール、および場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリ
ールである。
は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によって置換されているC2
〜20アルケニル、場合によって置換されているC2〜20アルキニル、または−(CH
2)mR9であり、ここで、mは、0または1から10の間(両端含む)の整数を含み、
R9は、場合によって置換されているC3〜7カルボシクリル、場合によって置換されて
いるC6〜10アリール、または場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリール
である。
)または(vi)
であり、
式中、
は、それぞれ出現ごとに独立して、単結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る
二重結合を表し、
R3およびR3’は、それぞれ出現ごとに、水素、ハロゲン、−OH、置換ヒドロキシ
ル、または−O(CO)R8であり、ここで、R8は、場合によって置換されているC1
〜20アルキル、場合によって置換されているC2〜20アルケニル、場合によって置換
されているC2〜20アルキニル、または−(CH2)mR9であり、ここで、mは、0
または1から10の間(両端含む)の整数を含み、R9は、場合によって置換されている
C3〜7カルボシクリル、場合によって置換されているC6〜10アリールもしくは場合
によって置換されている5〜14員ヘテロアリールであるか、またはR3とR3’は連結
されて=Oを形成し、
Gは、−O−または−S−であり、
yは、0、1または2であり、
xは、0または1である。
−である。
式(i)、(ii)または(iii)の
は、シス配置の二重結合を表す。
式(i)、(ii)または(iii)の
は、トランス配置の二重結合を表す。
ある。
である。
は、単結合を表す。
である。
である。
、水素、ハロゲン、−OH、置換ヒドロキシル、または−O(CO)R8であり、ここで
、R8は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によって置換されてい
るC2〜20アルケニル、場合によって置換されているC2〜20アルキニル、または−
(CH2)mR9であり、ここで、mは、0または1から10の間(両端含む)の整数を
含み、R9は、場合によって置換されているC3〜7カルボシクリル、場合によって置換
されているC6〜10アリールもしくは場合によって置換されている5〜14員ヘテロア
リールであるか、またはR3とR3’は、連結されて=Oを形成する。
水素である。ある種の実施形態において、R3は水素であり、R3’は非水素基である。
ある種の実施形態において、R3’は水素であり、R3は非水素基である。しかし、ある
種の実施形態において、R3とR3’のどちらも水素ではない。
、R3とR3’は異なる基である。
8であり、ここで、R8は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によ
って置換されているC2〜20アルケニル、場合によって置換されているC2〜20アル
キニル、または−(CH2)mR9であり、ここで、mは、0または1〜10(両端含む
)の間の整数を含み、R9は、場合によって置換されているC3〜7カルボシクリル、場
合によって置換されているC6〜10アリール、または場合によって置換されている5〜
14員ヘテロアリールである。ある種の実施形態において、R3は−O(CO)R8であ
る。ある種の実施形態において、R3は−O(CO)R8であり、R8は、場合によって
置換されているC1〜20アルキル、例えば、場合によって置換されているC1〜15ア
ルキル、場合によって置換されているC1〜10アルキル、場合によって置換されている
C1〜8アルキル、場合によって置換されているC1〜6アルキル、場合によって置換さ
れているC1〜5アルキル、場合によって置換されているC1〜4アルキル、場合によっ
て置換されているC1〜3アルキル、または場合によって置換されているC1〜2アルキ
ルである。ある種の実施形態において、R3は−O(CO)R8であり、R8は−(CH
2)qCH3(qは、0、1、2、3、4、5または6である)、−CH(CH3)2、
−CH2CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3、または−C(CH3)3である。
ある種の実施形態において、R3は−OHまたは置換ヒドロキシルである。ある種の実施
形態において、R3は置換ヒドロキシルである。ある種の実施形態において、R3は−O
Hである。
R8であり、ここで、R8は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合に
よって置換されているC2〜20アルケニル、場合によって置換されているC2〜20ア
ルキニル、または−(CH2)mR9であり、ここで、mは、0または1から10(両端
含む)の間の整数を含み、R9は、場合によって置換されているC3〜7カルボシクリル
、場合によって置換されているC6〜10アリール、または場合によって置換されている
5〜14員ヘテロアリールである。ある種の実施形態において、R3’は−O(CO)R
8である。ある種の実施形態において、R3’は−O(CO)R8であり、R8は、場合
によって置換されているC1〜20アルキル、例えば、場合によって置換されているC1
〜15アルキル、場合によって置換されているC1〜10アルキル、場合によって置換さ
れているC1〜8アルキル、場合によって置換されているC1〜6アルキル、場合によっ
て置換されているC1〜5アルキル、場合によって置換されているC1〜4アルキル、場
合によって置換されているC1〜3アルキル、または場合によって置換されているC1〜
2アルキルである。ある種の実施形態において、R3’は−O(CO)R8であり、R8
は−(CH2)qCH3(qは、0、1、2、3、4、5または6である)、−CH(C
H3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3、または−C(CH3)
3である。ある種の実施形態において、R3’は−OHまたは置換ヒドロキシルである。
ある種の実施形態において、R3’は置換ヒドロキシルである。ある種の実施形態におい
て、R3’は−OHである。
から選択されるハロゲンである。ある種の実施形態において、R3’は、例えば、フルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択されるハロゲンである。ある種の実施形態にお
いて、R3は水素であり、R3’は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードか
らそれぞれ独立して選択されるハロゲンである。ある種の実施形態において、R3とR3
’のどちらもフルオロである。
、yは0であり、xは0である。ある種の実施形態において、yは1であり、xは1であ
る。ある種の実施形態において、yは1であり、xは0である。ある種の実施形態におい
て、yは2であり、xは0である。ある種の実施形態において、yは2であり、xは1で
ある。
カルボシクリル、場合によって置換されている3〜8員ヘテロシクリル、場合によって置
換されている5〜14員ヘテロアリール、場合によって置換されているC6〜10アリー
ル、場合によって置換されているC1〜30アルキル、場合によって置換されているC2
〜30アルケニル、または場合によって置換されているC2〜30アルキニルである。
る。ある種の実施形態において、Bは場合によって置換されているC2〜30アルケニル
である。ある種の実施形態において、Bは場合によって置換されているC2〜30アルキ
ニルである。
ル、例えば、場合によって置換されているシクロヘキシルである。ある種の実施形態にお
いて、Bは、場合によって置換されている3〜8員ヘテロシクリルである。ある種の実施
形態において、Bは、場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリールである。あ
る種の実施形態において、Bは、場合によって置換されているC6〜10アリールである
。ある種の実施形態において、Bは、場合によって置換されているC6アリール(すなわ
ち、フェニル)である。ある種の実施形態において、Bは、場合によって置換されている
C10アリール(すなわち、ナフチル)である。
i)のフェニル
(式中、
Yは、場合によって置換されているC1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル
、場合によって置換されているC2〜10アルケニル、場合によって置換されているC2
〜10アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換チオール、ヒドロキシル、置
換ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され、
nは、0または1〜5(両端含む)の整数を含む)である。
の実施形態において、nは、0または1〜2(両端含む)の整数を含む。ある種の実施形
態において、nは0である。ある種の実施形態において、nは1である。ある種の実施形
態において、nは2である。ある種の実施形態において、nは3である。
である。
である。
たはクロロから選択される。ある種の実施形態において、Yはクロロである。ある種の実
施形態において、Yはフルオロである。
たはC1〜10ペルハロアルキルである。
ある。ある種の実施形態において、Yは、場合によって置換されているC1〜6アルキル
である。ある種の実施形態において、Yは、場合によって置換されているC1〜4アルキ
ルである。ある種の実施形態において、Yは、場合によって置換されているC1〜3アル
キルである。ある種の実施形態において、Yは、場合によって置換されているC1〜2ア
ルキルである。ある種の実施形態において、Yは、−CH3、−CH2Fまたは−CHF
2である。
態において、YはC1〜6ペルハロアルキルである。ある種の実施形態において、YはC
1〜4ペルハロアルキルである。ある種の実施形態において、YはC1〜3ペルハロアル
キルである。ある種の実施形態において、YはC1−2ペルハロアルキルである。ある種
の実施形態において、Yは、−CF3、−CF2Clまたは−CFCl2である。
、RZは、水素、アミノ保護基、−OH、置換ヒドロキシル、場合によって置換されてい
るC1〜10アルキル、場合によって置換されているC2〜10アルケニル、場合によっ
て置換されているC2〜10アルキニル、場合によって置換されているC3〜7カルボシ
クリル、場合によって置換されている3〜8員ヘテロシクリル、場合によって置換されて
いるC6〜10アリール、または場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリール
から選択されるか、またはZは2個の水素原子を表す。
、−OH、置換ヒドロキシル、場合によって置換されているC1〜10アルキル、場合に
よって置換されているC2〜10アルケニル、場合によって置換されているC2〜10ア
ルキニル、場合によって置換されているC3〜7カルボシクリル、場合によって置換され
ている3〜8員ヘテロシクリル、場合によって置換されているC6〜10アリール、また
は場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリールから選択される。ある種の実施
形態において、Zは=NRZであり、RZは水素である。
であり、ここで、R4は、それぞれ出現ごとに独立して、水素、場合によって置換されて
いるC1〜30アルキル、場合によって置換されているC2〜30アルケニル、場合によ
って置換されているC2〜30アルキニル、−C(=O)R5、または−C(=O)OR
5であり、ここで、R5は、場合によって置換されているC1〜30アルキル、場合によ
って置換されているC2〜30アルケニル、または場合によって置換されているC2〜3
0アルキニルであるか、または2個のR4基は、連結されて、場合によって置換されてい
る3〜8員ヘテロシクリルまたは場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリール
環を形成する。
OR4であり、R4は水素である。ある種の実施形態において、Xは−OR4であり、R
4は場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によって置換されているC2
〜20アルケニル、または場合によって置換されているC2〜20アルキニルである。あ
る種の実施形態において、R4は場合によって置換されているC1〜10アルキル、場合
によって置換されているC2〜10アルケニル、または場合によって置換されているC2
〜10アルキニルである。ある種の実施形態において、R4は、場合によって置換されて
いるC1〜6アルキル、例えばC1〜3アルキル、C3〜4アルキル、またはC4〜6ア
ルキルである。ある種の実施形態において、R4は、場合によって置換されているC2〜
6アルケニル、例えばC2〜3アルケニル、C3〜4アルケニル、またはC4〜6アルケ
ニルである。ある種の実施形態において、R4は、場合によって置換されているC2〜6
アルキニル、例えばC2〜3アルキニル、C3〜4アルキニル、またはC4〜6アルキニ
ルである。
たは−C(=O)OR5である。
5は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によって置換されているC
2〜20アルケニル、または場合によって置換されているC2〜20アルキニルである。
ある種の実施形態において、R5は場合によって置換されているC1〜10アルキル、場
合によって置換されているC2〜10アルケニル、または場合によって置換されているC
2〜10アルキニルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換され
ているC1〜6アルキル、例えばC1〜3アルキル、C3〜4アルキル、またはC4〜6
アルキルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換されているC2
〜6アルケニル、例えばC2〜3アルケニル、C3〜4アルケニル、またはC4〜6アル
ケニルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換されているC2〜
6アルキニル、例えばC2〜3アルキニル、C3〜4アルキニル、またはC4〜6アルキ
ニルである。
R5は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によって置換されている
C2〜20アルケニル、または場合によって置換されているC2〜20アルキニルである
。ある種の実施形態において、R5は場合によって置換されているC1〜10アルキル、
場合によって置換されているC2〜10アルケニル、または場合によって置換されている
C2〜10アルキニルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換さ
れているC1〜6アルキル、例えばC1〜3アルキル、C3〜4アルキル、またはC4〜
6アルキルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換されているC
2〜6アルケニル、例えばC2〜3アルケニル、C3〜4アルケニル、またはC4〜6ア
ルケニルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換されているC2
〜6アルキニル、例えばC2〜3アルキニル、C3〜4アルキニル、またはC4〜6アル
キニルである。
SR4であり、R4は水素である。ある種の実施形態において、Xは−SR4であり、R
4は場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によって置換されているC2
〜20アルケニル、または場合によって置換されているC2〜20アルキニルである。あ
る種の実施形態において、R4は場合によって置換されているC1〜10アルキル、場合
によって置換されているC2〜10アルケニル、または場合によって置換されているC2
〜10アルキニルである。ある種の実施形態において、R4は、場合によって置換されて
いるC1〜6アルキル、例えばC1〜3アルキル、C3〜4アルキル、またはC4〜6ア
ルキルである。ある種の実施形態において、R4は、場合によって置換されているC2〜
6アルケニル、例えばC2〜3アルケニル、C3〜4アルケニル、またはC4〜6アルケ
ニルである。ある種の実施形態において、R4は、場合によって置換されているC2〜6
アルキニル、例えばC2〜3アルキニル、C3〜4アルキニル、またはC4〜6アルキニ
ルである。
たは−C(=O)OR5である。
5は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によって置換されているC
2〜20アルケニル、または場合によって置換されているC2〜20アルキニルである。
ある種の実施形態において、R5は場合によって置換されているC1〜10アルキル、場
合によって置換されているC2〜10アルケニル、または場合によって置換されているC
2〜10アルキニルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換され
ているC1〜6アルキル、例えばC1〜3アルキル、C3〜4アルキル、またはC4〜6
アルキルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換されているC2
〜6アルケニル、例えばC2〜3アルケニル、C3〜4アルケニル、またはC4〜6アル
ケニルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換されているC2〜
6アルキニル、例えばC2〜3アルキニル、C3〜4アルキニル、またはC4〜6アルキ
ニルである。
R5は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合によって置換されている
C2〜20アルケニル、または場合によって置換されているC2〜20アルキニルである
。ある種の実施形態において、R5は場合によって置換されているC1〜10アルキル、
場合によって置換されているC2〜10アルケニル、または場合によって置換されている
C2〜10アルキニルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換さ
れているC1〜6アルキル、例えばC1〜3アルキル、C3〜4アルキル、またはC4〜
6アルキルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換されているC
2〜6アルケニル、例えばC2〜3アルケニル、C3〜4アルケニル、またはC4〜6ア
ルケニルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によって置換されているC2
〜6アルキニル、例えばC2〜3アルキニル、C3〜4アルキニル、またはC4〜6アル
キニルである。
Xは、−N(R4)2であり、少なくとも1個のR4基は水素である。ある種の実施形態
において、Xは−N(R4)2であり、2個のR4基のどちらも水素ではない。ある種の
実施形態において、Xは−N(R4)2であり、少なくとも1個のR4は場合によって置
換されているC1〜20アルキル、場合によって置換されているC2〜20アルケニル、
または場合によって置換されているC2〜20アルキニルである。ある種の実施形態にお
いて、Xは−N(R4)2であり、少なくとも1個のR4は場合によって置換されている
C1〜10アルキル、場合によって置換されているC2〜10アルケニル、または場合に
よって置換されているC2〜10アルキニルである。ある種の実施形態において、Xは−
N(R4)2であり、少なくとも1個のR4は、場合によって置換されているC1〜6ア
ルキル、例えばC1〜3アルキル、C3〜4アルキル、またはC4〜6アルキルである。
ある種の実施形態において、Xは−N(R4)2であり、少なくとも1個のR4は、場合
によって置換されているC2〜6アルケニル、例えば、C2〜3アルケニル、C3〜4ア
ルケニル、またはC4〜6アルケニルである。ある種の実施形態において、Xは−N(R
4)2であり、少なくとも1個のR4は、場合によって置換されているC2〜6アルキニ
ル、例えば、C2〜3アルキニル、C3〜4アルキニル、またはC4〜6アルキニルであ
る。しかし、ある種の実施形態において、Xは−NH(iPr)ではない。
(=O)R5または−C(=O)OR5である。
(=O)R5であり、R5は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合に
よって置換されているC2〜20アルケニル、または場合によって置換されているC2〜
20アルキニルである。ある種の実施形態において、R5は場合によって置換されている
C1〜10アルキル、場合によって置換されているC2〜10アルケニル、または場合に
よって置換されているC2〜10アルキニルである。ある種の実施形態において、R5は
、場合によって置換されているC1〜6アルキル、例えばC1〜3アルキル、C3〜4ア
ルキル、またはC4〜6アルキルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によ
って置換されているC2〜6アルケニル、例えばC2〜3アルケニル、C3〜4アルケニ
ル、またはC4〜6アルケニルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によっ
て置換されているC2〜6アルキニル、例えばC2〜3アルキニル、C3〜4アルキニル
、またはC4〜6アルキニルである。
(=O)OR5であり、R5は、場合によって置換されているC1〜20アルキル、場合
によって置換されているC2〜20アルケニル、または場合によって置換されているC2
〜20アルキニルである。ある種の実施形態において、R5は場合によって置換されてい
るC1〜10アルキル、場合によって置換されているC2〜10アルケニル、または場合
によって置換されているC2〜10アルキニルである。ある種の実施形態において、R5
は、場合によって置換されているC1〜6アルキル、例えばC1〜3アルキル、C3〜4
アルキル、またはC4〜6アルキルである。ある種の実施形態において、R5は、場合に
よって置換されているC2〜6アルケニル、例えばC2〜3アルケニル、C3〜4アルケ
ニル、またはC4〜6アルケニルである。ある種の実施形態において、R5は、場合によ
って置換されているC2〜6アルキニル、例えばC2〜3アルキニル、C3〜4アルキニ
ル、またはC4〜6アルキニルである。
場合によって置換されている3〜8員ヘテロシクリルまたは場合によって置換されている
5〜14員ヘテロアリール環を形成する。
R4またはR5のいずれか1個は、場合によって置換されているC1〜30アルキル(例
えば、C1〜10アルキル、C1〜6アルキル、C1〜3アルキル、C7〜30アルキル
、C10〜30アルキル、C7〜25アルキル、C10〜25アルキル、C15〜25ア
ルキル)である。ある種の実施形態において、R4またはR5のいずれか1個は、場合に
よって置換されているC2〜30アルケニル(例えば、C2〜10アルケニル、C2〜6
アルケニル、C1〜3アルケニル、C7〜30アルケニル、C10〜30アルケニル、C
7〜25アルケニル、C10〜25アルケニル、C15〜25アルケニル)である。ある
種の実施形態において、R4またはR5のいずれか1個は、場合によって置換されている
C2〜30アルキニル(例えば、C2〜10アルキニル、C2〜6アルキニル、C1〜3
アルキニル、C7〜30アルキニル、C10〜30アルキニル、C7〜25アルキニル、
C10〜25アルキニル、C15〜25アルキニル)である。
7〜30アルケニル基として定義される場合、こうした基は、「脂質尾部」とも呼ぶこと
ができる。これらの脂質基中に存在している脂質尾部は、脂質尾部が二重結合を含むか、
または含まないかに応じて、飽和および不飽和とすることができる。この脂質尾部はまた
、中鎖(すなわち、7から12個の間の炭素、例えば、C7〜12アルキルまたはC7〜
12アルケニルの尾部を有する)、長鎖(すなわち、12個超から最大22個の炭素、例
えば、C13〜22アルキルまたはC13〜22アルケニルの尾部を有する)、または超
長鎖(すなわち、22個超の炭素、例えばC23〜30アルキルまたはC23〜30アル
ケニルの尾部を有する)として分類されることが多い、異なる長さのものも含む。
が挙げられる。
が挙げられる。
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、R1、R2、Z、およ
びXは、本明細書で定義されているとおりであり、
は、それぞれ出現ごとに独立して、単結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る
二重結合を表し、
R3およびR3’は、それぞれ出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、−OH、置換ヒ
ドロキシル、または−O(CO)R8であり、ここで、R8は、場合によって置換されて
いるC1〜20アルキル、場合によって置換されているC2〜20アルケニル、場合によ
って置換されているC2〜20アルキニル、または−(CH2)mR9であり、ここで、
mは、0または1から10の間(両端含む)の整数を含み、R9は、場合によって置換さ
れているC3〜7カルボシクリル、場合によって置換されているC6〜10アリールもし
くは場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリールであるか、またはR3とR3
’は連結されて=Oを形成し、
Yは、場合によって置換されているC1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル
、場合によって置換されているC2〜10アルケニル、場合によって置換されているC2
〜10アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換チオール、ヒドロキシル、置
換ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され、
Gは、−O−または−S−であり、
yは、0、1または2であり、
xは、0または1であり、
nは、0または1〜5(両端含む)の整数を含む。
−b)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3、Z、X、Y、G、y、x、およびnは、本明細書で定義されている
とおりである。
c)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3’、Z、X、Y、G、y、x、およびnは、本明細書で定義されてい
るとおりである。
−である。
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、R1、R2、Zお
よびXは、本明細書で定義されているとおりであり、ここで、
、R1、R2、R3、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとお
りである。
b1)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとお
りである。
c1)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3’、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されていると
おりである。
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、R1、R2、Zお
よびXは、本明細書で定義されているとおりであり、ここで、
、R1、R2、R3、R3’、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されて
いるとおりである。
b2)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとお
りである。
c2)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3’、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されていると
おりである。
合物とも呼ばれる、以下の立体化学
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形
、互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3、R3’、Z、Y、G、X、y、x、およびnは、本明細書で定義さ
れているとおりである。
−e)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3、Z、X、Y、G、y、x、およびnは、本明細書で定義されている
とおりである。
f)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3’、Z、X、Y、G、y、x、およびnは、本明細書で定義されてい
るとおりである。
−である。
d1)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3、R3’、Z、Y、X、y、x、およびnは、本明細書で定義されて
いるとおりである。
e1)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとお
りである。
f1)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3’、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されていると
おりである。
d2)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3、R3’、Z、Y、X、y、x、およびnは、本明細書で定義されて
いるとおりである。
e2)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとお
りである。
f2)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
R1、R2、R3’、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとお
りである。
のそれぞれは、単結合を表す。ある種の実施形態において、環内の
のそれぞれは、単結合を表す。ある種の実施形態において、少なくとも1つの環外の
は、シス二重結合を表す。ある種の実施形態において、R1およびR2は、それぞれ出現
ごとに、−OHである。ある種の実施形態において、R1およびR2は、それぞれ出現ご
とに、−O(CO)R6である。ある種の実施形態において、R1とR2の一方は−OH
であり、他方は−O(CO)R6である。ある種の実施形態において、R3とR3 ’の一
方は−(CO)R8であり、他方は水素である。ある種の実施形態において、R1は−O
Hであり、R2は−O(CO)R6であり、R3とR3’の一方は−OHであり、他方は
水素である。ある種の実施形態において、R2は−OHであり、R1は−O(CO)R6
であり、R3とR3’の一方は−OHであり、他方は水素である。ある種の実施形態にお
いて、R1およびR2 ’は、それぞれ、−OHであり、R3とR3’の一方は−O(CO
)R8であり、他方は水素である。ある種の実施形態において、R1およびR2は、それ
ぞれ出現ごとに、−O(CO)R6であり、R3とR3’の一方は−O(CO)R8であ
り、他方は水素である。ある種の実施形態において、化合物に結合している−O(CO)
R6および−O(CO)R8は、同じ基である。ある種の実施形態において、化合物に結
合している−O(CO)R6および−O(CO)R8は、異なる基である。
のそれぞれが単結合を表し、かつ少なくとも1つの環外の
が、シス二重結合を表す、式(I−d)のある種の実施形態において、以下の立体化学を
有する、式(I−d3)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
、R1、R2、R3、R3’、G、Y、X、y、xおよびnは、本明細書で定義されてい
るとおりである。
のそれぞれが単結合を表し、かつ少なくとも1つの環外の
が、シス二重結合を表す、式(I−e)のある種の実施形態において、以下の立体化学を
有する、式(I−e3)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
、R1、R2、R3、G、X、Y、y、xおよびnは、本明細書で定義されているとおり
である。
のそれぞれが単結合を表し、かつ少なくとも1つの環外の
が、シス二重結合を表す、式(I−f)のある種の実施形態において、以下の立体化学を
有する、式(I−f3)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
、R1、R2、R3’、G、X、Y、y、xおよびnは、本明細書で定義されているとお
りである。
R1が−O(CO)R6であるか、またはR1とR2の両方が−O(CO)R6である、
式(I−d3)のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する、式(I−d4)
、(I−d5)および(I−d6)
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、
互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
、R6、R3、R3’、G、Y、X、y、x、およびnは、本明細書で定義されていると
おりである。
ある種の実施形態において、以下の立体化学を有する式(I−d7)および(I−d8)
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、
互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
R1、R2、R3、R3’、R8、G、Y、X、y、xおよびnは、本明細書で定義され
ているとおりである。
R1およびR2のそれぞれが−OHであり、R3’が−O(CO)R8である、式(I−
d3)のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する、式(I−d9)および(
I−d10)
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、
互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
、R3、R3’、R8、G、Y、X、y、x、およびnは、本明細書で定義されていると
おりである。
R1が−O(CO)R6であるか、またはR1とR2の両方が−O(CO)R6であり、
R3’が水素であり、R3が−OHである、式(I−e3)のある種の実施形態において
、以下の立体化学を有する、式(I−d11)、(I−d12)および(I−d13)
の化合物または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、
互変異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
、R6、R3、R3’、G、Y、X、y、x、およびnは、本明細書で定義されていると
おりである。
−d8)のある種の実施形態において、以下の立体化学を有する式(I−d14)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
、R6、R8、G、Y、X、y、xおよびnは、本明細書で定義されているとおりである
。
のそれぞれが、単結合を表す、式(I−d2)のある種の実施形態において、式(I−g
)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
X、Y、R3、R3’、y、xおよびnは、本明細書で定義されているとおりである。
のある種の実施形態において、式(I−h)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
、R3、R3’、Y、X、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとおりである
。
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
、R3、Y、X、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとおりである。
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、Y、X、y、x、
およびnは、本明細書で定義されているとおりである。
I−k)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
、Y、X、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとおりである。
j)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、R8、Y、X、y
、x、およびnは、本明細書で定義されているとおりである。
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、R1、R2、Z、およ
びXは、本明細書で定義されているとおりであり、
は、それぞれ出現ごとに独立して、単結合、またはシスもしくはトランス配置であり得る
二重結合を表し、
R3およびR3’は、それぞれ出現ごとに独立して、水素、ハロゲン、−OH、置換ヒ
ドロキシル、または−O(CO)R8であり、ここで、R8は、場合によって置換されて
いるC1〜20アルキル、場合によって置換されているC2〜20アルケニル、場合によ
って置換されているC2〜20アルキニル、または−(CH2)mR9であり、ここで、
mは、0または1〜10の間(両端含む)の整数を含み、R9は、場合によって置換され
ているC3〜7カルボシクリル、場合によって置換されているC6〜10アリールもしく
は場合によって置換されている5〜14員ヘテロアリールであるか、またはR3とR3’
は連結されて=Oを形成し、
Yは、場合によって置換されているC1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル
、場合によって置換されているC2〜10アルケニル、場合によって置換されているC2
〜10アルキニル、ハロ、ニトロ、シアノ、チオール、置換チオール、ヒドロキシル、置
換ヒドロキシル、アミノ、一置換アミノ、および二置換アミノからなる群から選択され、
Gは、−O−または−S−であり、
yは、0、1または2であり、
xは、0または1であり、
nは、0または1〜5(両端含む)の整数を含む。
実施形態において、式(I−m)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、R1、R2、Z、
およびXは、本明細書で定義されているとおりである。
において、式(I−n)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、R1、R2、Z、
およびXは、本明細書で定義されているとおりである。
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、A、B、X、Z、
L、およびR1は、本明細書で定義されているとおりである。
の基であり、ここで、
は単結合を表す。
の基であり、ここで、
は、シスまたはトランス配置にあることができる、二重結合を表す。ある種の実施形態に
おいて、この二重結合は、シス配置にある。ある種の実施形態において、この二重結合は
、トランス配置にある。
の基であり、ここで、
は単結合を表す。
の基であり、ここで、
は、シスまたはトランス配置にあることができる、二重結合を表す。ある種の実施形態に
おいて、この二重結合は、シス配置にある。ある種の実施形態において、二重結合は、ト
ランス配置にある。
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、Z、X、Y、G、R3、R3’、y、xおよびnは、本明細書で定義されている
とおりである。
II−b)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
R1、R3、Z、X、Y、G、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとおりで
ある。
I−c)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中、
、R1、R2、R3’、Z、X、Y、G、y、x、およびnは、本明細書で定義されてい
るとおりである。
−である。
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、R1、R2、Zお
よびXは、本明細書で定義されているとおりであり、ここで、
、R1、R2、R3’、Z、X、Y、y、x、およびnは、本明細書で定義されていると
おりである。
は、シス二重結合を表す。
d)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
R1、R3、R3’、Y、X、y、x、およびnは、本明細書で定義されているとおりで
ある。
である、式(II−d)のある種の実施形態において、式(II−e)
の化合物または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグが提供され、式中、
Y、X、およびnは、本明細書で定義されているとおりである。
本明細書ではプロスタグランジンF2αと呼ばれる、
本明細書ではビマトプロストとも呼ばれる、
本明細書ではビマトプロストイソプロピルエステルとも呼ばれる、
本明細書ではビマトプロスト遊離酸とも呼ばれる、
本明細書ではトラボプロストとも呼ばれる、
本明細書ではトラボプロスト遊離酸またはフルプロステノールとも呼ばれる、
本明細書ではラタノプロストとも呼ばれる、
本明細書ではラタノプロスト遊離酸とも呼ばれる、
本明細書ではタフルプロストとも呼ばれる、
本明細書ではタフルプロスト遊離酸またはAFP−172とも呼ばれる、
本明細書ではCAY10509とも呼ばれる、
および
本明細書ではCAY10509遊離酸とも呼ばれる、
および上記、例えば、式
(式中、
R1は−O(CO)R6であり、R2は−OHであるか、または
R1は−OHであり、R2は−O(CO)R6であるか、または
R1は−OHであり、R2は−OHであり、R3は−O(CO)R8であるか、または
R1は−OHであり、R2は−O(CO)R6であり、R3は−OHであるか、または
R1は−O(CO)R6であり、R2は−O(CO)R6であり、R3は−OHである
か、または
R1は−O(CO)R6であり、R2は−OHであり、R3は−O(CO)R8である
か、または
R1は−OHであり、R2は−O(CO)R6であり、R3は−O(CO)R8である
か、または
R1は−O(CO)R6であり、R2は−O(CO)R6であり、R3は−O(CO)
R8であり、
ここで、R6およびR8は、本明細書で定義されているとおりである)の9−、11−お
よび/または15−エステル誘導体(例えば、プロドラッグ)、ならびに薬学的に許容さ
れるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、な
らびにプロドラッグが挙げられる。ある種の実施形態において、R8は、−(CH2)q
CH3(qは、0、1、2、3、4、5または6である)、−CH(CH3)2、−CH
2CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3、または−C(CH3)3である。ある種
の実施形態において、R6は、−(CH2)rCH3(rは、0、1、2、3、4、5ま
たは6である)、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2C(CH3
)3または−C(CH3)3である。
離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、トラボプロスト、フルプロステノール、
ビマトプロスト、ビマトプロスト遊離酸、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩、水和
物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体およびプロドラッグか
らなる群から選択される。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、ラタノプロ
スト、ラタノプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト遊離酸、および薬学的に
許容されるそれらの塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮
誘導体、ならびにプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、
式(I)の化合物は、ラタノプロスト、ならびに薬学的に許容されるその水和物、溶媒和
物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群
から選択される。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、ラタノプロスト遊離
酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異
性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施
形態において、式(I)の化合物は、ラタノプロストである。ある種の実施形態において
、式(I)の化合物は、タフルプロスト、ならびに薬学的に許容されるその水和物、溶媒
和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる
群から選択される。ある種の実施形態において、式(I)の化合物は、タフルプロスト遊
離酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変
異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実
施形態において、式(I)の化合物は、タフルプロストである。
AL−12182とも呼ばれる、
AL−12182遊離酸とも呼ばれる、
および上記、例えば、式
(式中、
R1は−OHであり、R3は−O(CO)R8であるか、または
R1は−O(CO)R6であり、R3は−OHであるか、または
R1は−O(CO)R6であり、R3は−O(CO)R8であり、
ここで、R6およびR8は、本明細書で定義されているとおりである)のエステル誘導体
(例えば、プロドラッグ)、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立
体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグが挙げられる。あ
る種の実施形態において、R8は、−(CH2)qCH3(qは、0、1、2、3、4、
5または6である)、−CH(CH3)2、−CH2CH(CH3)2、−CH2C(C
H3)3または−C(CH3)3である。ある種の実施形態において、R6は、−(CH
2)rCH3(rは、0、1、2、3、4、5または6である)、−CH(CH3)2、
−CH2CH(CH3)2、−CH2C(CH3)3または−C(CH3)3である。
ている化合物のいずれか1つのプロドラッグである。例示的なプロドラッグとしては、親
遊離酸のエステル、アミドおよび/またはチオアミド、ならびに親化合物のヒドロキシル
基(例えば、五環式ヒドロキシル基R1および/もしくはR2、またはR3および/また
はR3’位のヒドロキシル基)がエステル化されている化合物、例えば、本明細書で記載
されている9−、11−および/または15−エステル誘導体が挙げられ、例えば、ここ
で前記位置におけるエステルは、C1〜6エステル、例えば、9−プロピオニルビマトプ
ロスト、11−プロピオニルビマトプロスト、15−プロピオニルビマトプロスト、9−
ブチリルビマトプロスト、11−ブチリルビマトプロスト、15−ブチリルビマトプロス
トなどである。
ある種の実施形態において、本発明は、本明細書で記載されているPFPRA化合物、
および脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)を含む組成物を局所投与す
るための、組成物を提供する。本明細書で使用される組成物は、医薬組成物、および美容
組成物を包含する。
、ミリスチン酸イソプロピル)、および軟膏基剤を含む。一部の実施形態において、本組
成物はさらに、有機アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、1,3−ブタンジオール、エチレングリコール、またはプロピレングリコ
ールを含む。ある種の実施形態において、有機アルコールは、プロピレングリコールであ
る。ある種の実施形態において、本組成物は、ラタノプロスト、ミリスチン酸イソプロピ
ル、および軟膏基剤を含む。ある種の実施形態において、本組成物は、タフルプロスト(
tafluoprost)、ミリスチン酸イソプロピル、および軟膏基剤を含む。ある種
の実施形態において、本組成物は、上で列挙した構成成分から実質的になる。ある種の実
施形態において、本組成物は、皮膚に刺激がない。ある種の実施形態において、本組成物
は、無菌の内毒素不含であるか、または実質的に内毒素が不含の、眼科用である、かつ/
または眼科上適合可能である。
42)は、血流へのPFPRAの全身性(経皮)送達のためのある種の製剤を教示してい
る。これらには、2種のエマルション剤(リポダーム(Lipoderm)またはプルロ
ニックレシチンオルガノゲル(pluronic lecithin organoge
l))が挙げられる。エマルション剤は、製造が困難であり、相分離しやすい。例えば、
プルロニックレシチンオルガノゲルは、約5℃またはそれ未満の温度では、相分離をする
傾向がある。したがって、一部の実施形態において、本組成物は、非エマルション、すな
わちエマルションではない。一部の実施形態において、本組成物は、PFPRA化合物、
脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)、および軟膏基剤を含む、非エマ
ルションである。一部の実施形態において、本組成物は、PFPRA化合物、脂肪酸エス
テル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)、有機アルコール、および軟膏基剤を含む、
非エマルションである。
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグである。一部の実施形態において、PFPRA
化合物は、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロストもしくはビマトプロスト、
または薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、
同位体濃縮誘導体、もしくはプロドラッグである。ある種の実施形態において、PFPR
A化合物は、ラタノプロスト、ラタノプロスト遊離酸、タフルプロスト、タフルプロスト
遊離酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互
変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の
実施形態において、PFPRA化合物は、ラタノプロスト、ならびに薬学的に許容される
その水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロ
ドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、PFPRA化合物は、
ラタノプロスト遊離酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、立体異
性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからなる群から選択さ
れる。ある種の実施形態において、PFPRA化合物は、タフルプロスト、ならびに薬学
的に許容されるその水和物、溶媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導
体、およびプロドラッグからなる群から選択される。ある種の実施形態において、PFP
RA化合物は、タフルプロスト遊離酸、ならびに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶
媒和物、立体異性体、多形、互変異性体、同位体濃縮誘導体、およびプロドラッグからな
る群から選択される。ある種の実施形態において、PFPRA化合物は、ラタノプロスト
である。ある種の実施形態において、PFPRA化合物は、タフルプロストである。ある
種の実施形態において、PFPRA化合物は、皮膚に投与すると、活性代謝産物(例えば
、ラタノプロスト、タフルプロスト、トラボプロストまたはビマトプロストの遊離酸)に
加水分解する。
0.0001パーセントから約1パーセント(重量に基づく)の間である。一部の実施形
態において、最終濃度は、約0.001パーセント〜約1パーセント、0.001〜約0
.003パーセント、約0.001〜約0.01パーセント、約0.003〜約0.01
パーセント、約0.01〜約0.03パーセント、約0.01〜約0.1パーセント、約
0.05〜約5パーセント、約0.03〜約0.1パーセント、約0.1〜約0.3パー
セント、約0.1〜約1パーセント、または約0.3〜約1パーセント(重量に基づく)
(両端含む)の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
の最終濃度は、約0.001パーセント〜約1パーセント、0.001〜約0.003パ
ーセント、約0.001〜約0.01パーセント、約0.003〜約0.01パーセント
、約0.01〜約0.03パーセント、約0.01〜約0.1パーセント、約0.05〜
約5パーセント、約0.03〜約0.1パーセント、約0.1〜約0.3パーセント、約
0.1〜約1パーセント、約0.05〜約5パーセント、または約0.3〜約1パーセン
ト(重量に基づく)(両端含む)の間である。
の最終濃度は、約0.001パーセントから約1パーセント、0.001から約0.00
3パーセント、約0.001から約0.01パーセント、約0.003から約0.01パ
ーセント、約0.01から約0.03パーセント、約0.01から約0.1パーセント、
約0.05から約5パーセント、約0.03から約0.1パーセント、約0.1から約0
.3パーセント、約0.1から約1パーセント、約0.05から約5パーセント、または
約0.3から約1パーセント(重量に基づく)(両端含む)の間である。これらの百分率
は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
終濃度は、約1重量パーセントから約20重量パーセント(両端含む)の間である。一部
の実施形態において、最終濃度は、約5パーセントから約15パーセント、約1から約1
0パーセント、約1から約2パーセント、約1から約3パーセント、約2から約4パーセ
ント、約3から約5パーセント、約3から約7パーセント、約4から約6パーセント、約
5から約7パーセント、約6から約8パーセント、約7から約10パーセント、約10か
ら約20パーセント、約10から約15パーセント、または約15から約20パーセント
(両端含む)の間である。ある種の実施形態において、脂肪酸エステル(例えば、ミリス
チン酸イソプロピル)の最終濃度は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11
、12、13、14、15、16、17、18、19または20重量パーセントである。
これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
の最終濃度は、約0.001パーセント〜約1パーセント、0.001〜約0.003パ
ーセント、約0.001〜約0.01パーセント、約0.003〜約0.01パーセント
、約0.01〜約0.03パーセント、約0.01〜約0.1パーセント、約0.03〜
約0.1パーセント、約0.1〜約0.3パーセント、約0.1〜約1パーセント、約0
.05〜約5パーセント、または約0.3〜約1パーセント(重量に基づく)(両端含む
)の間である。また、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)の最終濃度
は、約5〜約15重量パーセント、約1〜約10重量パーセント、約1〜約2重量パーセ
ント、約1〜約3重量パーセント、約2〜約4重量パーセント、約3〜約5重量パーセン
ト、約3〜約7重量パーセント、約4〜約6重量パーセント、約5〜約7重量パーセント
、約6〜約8重量パーセント、約7〜約10重量パーセント、約10〜約20重量パーセ
ント、約10〜約15重量パーセント、または約15〜約20重量パーセント(両端含む
)の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
の最終濃度は、約0.001パーセント〜約1パーセント、0.001〜約0.003パ
ーセント、約0.001〜約0.01パーセント、約0.003〜約0.01パーセント
、約0.01〜約0.03パーセント、約0.01〜約0.1パーセント、約0.05〜
約5パーセント、約0.03〜約0.1パーセント、約0.1〜約0.3パーセント、約
0.1〜約1パーセント、または約0.3〜約1パーセント(重量に基づく)(両端含む
)の間である。また、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)の最終濃度
は、約5〜約15重量パーセント、約1〜約10重量パーセント、約1〜約2重量パーセ
ント、約1〜約3重量パーセント、約2〜約4重量パーセント、約3〜約5重量パーセン
ト、約3〜約7重量パーセント、約4〜約6重量パーセント、約5〜約7重量パーセント
、約6〜約8重量パーセント、約7〜約10重量パーセント、約10〜約20重量パーセ
ント、約10〜約15重量パーセント、または約15〜約20重量パーセントの間(両端
含む)である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
実施形態において、該炭化水素基剤は、ホワイトワックス、イエローワックス、硬質パラ
フィンワックス、ワセリン、およびセチルエステルワックスからなる群から選択される。
一部の実施形態において、軟膏基剤の最終濃度は、約50重量パーセントから約99重量
パーセントの間である。一部の実施形態において、軟膏基剤の最終濃度は、約50パーセ
ントから60パーセント、50パーセントから約70パーセント、約60パーセントから
約70パーセント、約60パーセントから約80パーセント、約70パーセントから約8
0パーセント、約70パーセントから約90パーセント、約70パーセントから約99パ
ーセント、約80パーセントから約90パーセント、約85パーセントから約95パーセ
ント、約90パーセントから約95パーセント、約90パーセントから約99パーセント
、および約95パーセントから約99パーセント(両端含む)の間である。一部の実施形
態において、軟膏基剤はワセリンであり、ワセリンの最終濃度は、約50重量パーセント
から約99重量パーセント(両端含む)の間である。一部の実施形態において、ワセリン
の最終濃度は、約50パーセントから60パーセント、50パーセントから約70パーセ
ント、約60パーセントから約70パーセント、約60パーセントから約80パーセント
、約70パーセントから約80パーセント、約70パーセントから約90パーセント、約
70パーセントから約99パーセント、約80パーセントから約90パーセント、約85
パーセントから約95パーセント、約90パーセントから約95パーセント、約90パー
セントから約99パーセント、および約95パーセントから約99パーセント(両端含む
)の間である。
の最終濃度は、約0.001パーセント〜約1パーセント、0.001〜約0.003パ
ーセント、約0.001〜約0.01パーセント、約0.003〜約0.01パーセント
、約0.01〜約0.03パーセント、約0.01〜約0.1パーセント、約0.05〜
約5パーセント、約0.03〜約0.1パーセント、約0.1〜約0.3パーセント、約
0.1〜約1パーセント、または約0.3〜約1パーセント(重量に基づく)(両端含む
)の間である。脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)の最終濃度は、約
5〜約15重量パーセント、約1〜約10重量パーセント、約1〜約2重量パーセント、
約1〜約3重量パーセント、約2〜約4重量パーセント、約3〜約5重量パーセント、約
3〜約7重量パーセント、約4〜約6重量パーセント、約5〜約7重量パーセント、約6
〜約8重量パーセント、約7〜約10重量パーセント、約10〜約20重量パーセント、
約10〜約15重量パーセント、または約15〜約20重量パーセント(両端含む)の間
である。軟膏基剤(例えば、ワセリン)の最終濃度は、約50パーセント〜60パーセン
ト、50パーセント〜約70パーセント、約60パーセント〜約70パーセント、約60
パーセント〜約80パーセント、約70パーセント〜約80パーセント、約70パーセン
ト〜約90パーセント、約70パーセント〜約99パーセント、約80パーセント〜約9
0パーセント、約85パーセント〜約95パーセント、約90パーセント〜約95パーセ
ント、約90パーセント〜約99パーセント、および約95パーセント〜約99パーセン
ト(両端含む)の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される
。
の最終濃度は、約0.001パーセント〜約1パーセント、0.001〜約0.003パ
ーセント、約0.001〜約0.01パーセント、約0.003〜約0.01パーセント
、約0.01〜約0.03パーセント、約0.01〜約0.1パーセント、約0.03〜
約0.1パーセント、約0.1〜約0.3パーセント、約0.1〜約1パーセント、約0
.05〜約5パーセント、または約0.3〜約1パーセント(重量に基づく)(両端含む
)の間である。また、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)の最終濃度
は、約5〜約15重量パーセント、約1〜約10重量パーセント、約1〜約2重量パーセ
ント、約1〜約3重量パーセント、約2〜約4重量パーセント、約3〜約5重量パーセン
ト、約3〜約7重量パーセント、約4〜約6重量パーセント、約5〜約7重量パーセント
、約6〜約8重量パーセント、約7〜約10重量パーセント、約10〜約20重量パーセ
ント、約10〜約15重量パーセント、または約15〜約20重量パーセント(両端含む
)の間である。また、軟膏基剤(例えば、ワセリン)の最終濃度は、約50パーセント〜
60パーセント、50パーセント〜約70パーセント、約60パーセント〜約70パーセ
ント、約60パーセント〜約80パーセント、約70パーセント〜約80パーセント、約
70パーセント〜約90パーセント、約70パーセント〜約99パーセント、約80パー
セント〜約90パーセント、約85パーセント〜約95パーセント、約90パーセント〜
約95パーセント、約90パーセント〜約99パーセント、および約95パーセント〜約
99パーセント(両端含む)の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基
づき表される。
リコール)を含む。一部の実施形態において、プロピレングリコールの最終濃度は、約5
重量パーセントから約50重量パーセント(両端含む)の間である。一部の実施形態にお
いて、有機アルコール(例えば、プロピレングリコール)の最終濃度は、約5パーセント
から10パーセント、約5パーセントから約15パーセント、約5パーセントから約20
パーセント、約10パーセントから約15パーセント、約10パーセントから約20パー
セント、約15パーセントから約20パーセント、約15パーセントから約25パーセン
ト、約20パーセントから約25パーセント、約20パーセントから30パーセント、約
25パーセントから約30パーセント、約25パーセントから約35パーセント、約30
パーセントから約35パーセント、約30パーセントから約40パーセント、約35パー
セントから約40パーセント、約35パーセントから約45パーセント、約40パーセン
トから約50パーセント、約40パーセントから約45パーセント、または約45パーセ
ントから約50パーセント(両端含む)の間である。
の最終濃度は、約0.001パーセント〜約1パーセント、0.001〜約0.003パ
ーセント、約0.001〜約0.01パーセント、約0.003〜約0.01パーセント
、約0.01〜約0.03パーセント、約0.01〜約0.1パーセント、約0.05〜
約5パーセント、約0.03〜約0.1パーセント、約0.1〜約0.3パーセント、約
0.1〜約1パーセント、または約0.3〜約1パーセント(重量に基づく)(両端含む
)の間である。また、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)の最終濃度
は、約5〜約15重量パーセント、約1〜約10重量パーセント、約1〜約2重量パーセ
ント、約1〜約3重量パーセント、約2〜約4重量パーセント、約3〜約5重量パーセン
ト、約3〜約7重量パーセント、約4〜約6重量パーセント、約5〜約7重量パーセント
、約6〜約8重量パーセント、約7〜約10重量パーセント、約10〜約20重量パーセ
ント、約10〜約15重量パーセント、または約15〜約20重量パーセントの間(両端
含む)を含む。また、有機アルコール(例えば、プロピレングリコール)の最終濃度は、
約5パーセント〜10パーセント、約5パーセント〜約15パーセント、約5パーセント
〜約20パーセント、約10パーセント〜約15パーセント、約10パーセント〜約20
パーセント、約15パーセント〜約20パーセント、約15パーセント〜約25パーセン
ト、約20パーセント〜約25パーセント、約20パーセント〜30パーセント、約25
パーセント〜約30パーセント、約25パーセント〜約35パーセント、約30パーセン
ト〜約35パーセント、約30パーセント〜約40パーセント、約35パーセント〜約4
0パーセント、約35パーセント〜約45パーセント、約40パーセント〜約50パーセ
ント、約40パーセント〜約45パーセント、または約45パーセント〜約50パーセン
ト(両端含む)の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される
。
の最終濃度は、約0.001パーセント〜約1パーセント、0.001〜約0.003パ
ーセント、約0.001〜約0.01パーセント、約0.003〜約0.01パーセント
、約0.01〜約0.03パーセント、約0.01〜約0.1パーセント、約0.03〜
約0.1パーセント、約0.1〜約0.3パーセント、約0.1〜約1パーセント、約0
.05〜約5パーセント、または約0.3〜約1パーセント(重量に基づく)(両端含む
)の間である。また、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)の最終濃度
は、約5〜約15重量パーセント、約1〜約10重量パーセント、約1〜約2重量パーセ
ント、約1〜約3重量パーセント、約2〜約4重量パーセント、約3〜約5重量パーセン
ト、約3〜約7重量パーセント、約4〜約6重量パーセント、約5〜約7重量パーセント
、約6〜約8重量パーセント、約7〜約10重量パーセント、約10〜約20重量パーセ
ント、約10〜約15重量パーセント、または約15〜約20重量パーセント(両端含む
)の間である。また、有機アルコール(例えば、プロピレングリコール)の最終濃度は、
約5パーセント〜10パーセント、約5パーセント〜約15パーセント、約5パーセント
〜約20パーセント、約10パーセント〜約15パーセント、約10パーセント〜約20
パーセント、約15パーセント〜約20パーセント、約15パーセント〜約25パーセン
ト、約20パーセント〜約25パーセント、約20パーセント〜30パーセント、約25
パーセント〜約30パーセント、約25パーセント〜約35パーセント、約30パーセン
ト〜約35パーセント、約30パーセント〜約40パーセント、約35パーセント〜約4
0パーセント、約35パーセント〜約45パーセント、約40パーセント〜約50パーセ
ント、約40パーセント〜約45パーセント、または約45パーセント〜約50パーセン
ト(両端含む)の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される
。
の最終濃度は、約0.001パーセント〜約1パーセント、0.001〜約0.003パ
ーセント、約0.001〜約0.01パーセント、約0.003〜約0.01パーセント
、約0.01〜約0.03パーセント、約0.01〜約0.1パーセント、約0.05〜
約5パーセント、約0.03〜約0.1パーセント、約0.1〜約0.3パーセント、約
0.1〜約1パーセント、または約0.3〜約1パーセント(重量に基づく)(両端含む
)の間である。また、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)の最終濃度
は、約5〜約15重量パーセント、約1〜約10重量パーセント、約1〜約2重量パーセ
ント、約1〜約3重量パーセント、約2〜約4重量パーセント、約3〜約5重量パーセン
ト、約3〜約7重量パーセント、約4〜約6重量パーセント、約5〜約7重量パーセント
、約6〜約8重量パーセント、約7〜約10重量パーセント、約10〜約20重量パーセ
ント、約10〜約15重量パーセント、または約15〜約20重量パーセント(両端含む
)の間である。有機アルコール(例えば、プロピレングリコール)の最終濃度は、約5パ
ーセント〜10パーセント、約5パーセント〜約15パーセント、約5パーセント〜約2
0パーセント、約10パーセント〜約15パーセント、約10パーセント〜約20パーセ
ント、約15パーセント〜約20パーセント、約15パーセント〜約25パーセント、約
20パーセント〜約25パーセント、約20パーセント〜30パーセント、約25パーセ
ント〜約30パーセント、約25パーセント〜約35パーセント、約30パーセント〜約
35パーセント、約30パーセント〜約40パーセント、約35パーセント〜約40パー
セント、約35パーセント〜約45パーセント、約40パーセント〜約50パーセント、
約40パーセント〜約45パーセント、または約45パーセント〜約50パーセント(両
端含む)の間である。また、軟膏基剤(例えば、ワセリン)の最終濃度は、約50パーセ
ント〜60パーセント、50パーセント〜約70パーセント、約60パーセント〜約70
パーセント、約60パーセント〜約80パーセント、約70パーセント〜約80パーセン
ト、約70パーセント〜約90パーセント、約70パーセント〜約99パーセント、約8
0パーセント〜約90パーセント、約85パーセント〜約95パーセント、約90パーセ
ント〜約95パーセント、約90パーセント〜約99パーセント、および約95パーセン
ト〜約99パーセント(両端含む)の間である。これらの百分率は、組成物の総重量の重
量に基づき表される。
の最終濃度は、約0.001パーセントから約1パーセント、0.001から約0.00
3パーセント、約0.001から約0.01パーセント、約0.003から約0.01パ
ーセント、約0.01から約0.03パーセント、約0.01から約0.1パーセント、
約0.05から約5パーセント、約0.03から約0.1パーセント、約0.1から約0
.3パーセント、約0.1から約1パーセント、または約0.3から約1パーセント(重
量に基づく)(両端含む)の間である。また、脂肪酸エステル(例えば、ミリスチン酸イ
ソプロピル)の最終濃度は、約5から約15重量パーセント、約1から約10重量パーセ
ント、約1から約2重量パーセント、約1から約3重量パーセント、約2から約4重量パ
ーセント、約3から約5重量パーセント、約3から約7重量パーセント、約4から約6重
量パーセント、約5から約7重量パーセント、約6から約8重量パーセント、約7から約
10重量パーセント、約10から約20重量パーセント、約10から約15重量パーセン
ト、または約15から約20重量パーセント(両端含む)の間である。有機アルコール(
例えば、プロピレングリコール)の最終濃度は、約5パーセントから10パーセント、約
5パーセントから約15パーセント、約5パーセントから約20パーセント、約10パー
セントから約15パーセント、約10パーセントから約20パーセント、約15パーセン
トから約20パーセント、約15パーセントから約25パーセント、約20パーセントか
ら約25パーセント、約20パーセントから30パーセント、約25パーセントから約3
0パーセント、約25パーセントから約35パーセント、約30パーセントから約35パ
ーセント、約30パーセントから約40パーセント、約35パーセントから約40パーセ
ント、約35パーセントから約45パーセント、約40パーセントから約50パーセント
、約40パーセントから約45パーセント、または約45パーセントから約50パーセン
ト(両端含む)の間である。また、軟膏基剤(例えば、ワセリン)の最終濃度は、約50
パーセントから60パーセント、50パーセントから約70パーセント、約60パーセン
トから約70パーセント、約60パーセントから約80パーセント、約70パーセントか
ら約80パーセント、約70パーセントから約90パーセント、約70パーセントから約
99パーセント、約80パーセントから約90パーセント、約85パーセントから約95
パーセント、約90パーセントから約95パーセント、約90パーセントから約99パー
セント、および約95パーセントから約99パーセント(両端含む)の間である。これら
の百分率は、組成物の総重量の重量に基づき表される。
または他の液状ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または
乳化剤、保存剤、滑沢剤などを含めた、他の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
局所用組成物の製剤化および/または製造において一般に考慮されることは、例えば、R
emington’s Pharmaceutical Sciences、第16版、
E. W. Martin (Mack Publishing Co.、Easton
, Pa.、1980年)、およびRemington: The Science a
nd Practice of Pharmacy、第21版(Lippincott
Williams & Wilkins、2005年)に見出すことができる。
法としては、ガンマ線照射、加熱(例えば、オートクレーブまたは乾式加熱)、および精
密ろ過(例えば、0.2マイクロメートルのフィルターによる)が挙げられる。しかし、
これらの方法の一部は、ある種の組成物に対して適切とはなり得ない。例えば、ガンマ線
照射または加熱は、PFPRA化合物の分解を引き起こす恐れがある。ワセリンなどの油
性基剤は、オートクレーブ殺菌に影響を受けやすい。または一部の添加剤は、0.2マイ
クロメートルのフィルターには不適合であるか、または適合性に乏しいことがある。
、調製、包装および/または販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位
用量」は、所定量のPFPRA化合物を含む組成物の個別の量である。PFPRA化合物
の量は、一般に、被験体に投与されるPFPRA化合物の投与量に等しいか、および/ま
たは例えばこうした投与量の2分の1もしくは3分の1などの、こうした投与量の便利な
分割量に等しい。
的な成分の相対量は、処置される被験体の素性、大きさ、および/または状態に、さらに
は、該組成物が投与されることになる経路に応じて変更される場合もある。
提供される組成物の製造に使用される薬学的に許容される添加剤としては、不活性賦形
剤、分散剤および/または造粒剤、界面活性剤および/または乳化剤、崩壊剤、結合剤、
保存剤、緩衝化剤、滑沢剤および/または油が挙げられる。着色剤、コーティング剤、芳
香剤、および日焼け防止剤などの添加剤も、本組成物中に存在してもよい。
ンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グ
アーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材製品、天然スポンジ
、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ(ビニル
−ピロリドン)(クロスポビドン)、カルボキシメチルデンプンナトリウム(デンプング
リコール酸ナトリウム)、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロー
スナトリウム(クロスカルメロース)、メチルセルロース、アルファデンプン(デンプン
1500)、微結晶デンプン、水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム
、ケイ酸アルミニウムマグネシウム(Veegum)、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級
アンモニウム化合物など、ならびにこれらの組合せが挙げられる。
シア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス(ch
ondrux)、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、
羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン)、コロイド状クレー(例えば、ベ
ントナイト[ケイ酸アルミニウム]およびVeegum[ケイ酸アルミニウムマグネシウ
ム])、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール(例えば、ステアリルアルコール、セ
チルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコ
ールジステアレート、グリセリルモノステアレート、およびプロピレングリコールモノス
テアレート、ポリビニルアルコール)、カルボマー(例えば、カルボキシポリメチレン、
ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー)、カラギーナ
ン、セルロース誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロー
ス、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、メチルセルロース)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノラウレート[Tween20]、ポリオキシエチレンソルビタ
ン[Tween60]、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート[Tween80
]、ソルビタンモノパルミテート[Span40]、ソルビタンモノステアレート[Sp
an60]、ソルビタントリステアレート[Span65]、グルセリルモノオレエート
、ソルビタンモノオレエート[Span80]、ポリオキシエチレンエステル(例えば、
ポリオキシエチレンモノステアレート[Myrj45]、ポリオキシエチレン水素化ヒマ
シ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびSolut
ol)、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル(例えば、Cr
emophor)、ポリオキシエチレンエーテル(例えば、ポリオキシエチレンラウリル
エーテル[Brij30]、ポリ(ビニル−ピロリドン)、ジエチレングリコールモノラ
ウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウ
ム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プル
ロニックF68、ポロキサマー188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、
塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムなど、および/またはこれらの組合せが
挙げられる。
)、ゼラチン、糖(例えば、ショ糖、ブドウ糖、デキストロース、デキストリン、糖蜜、
ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど)、天然および合成ゴム(例えば、アカシ
ア、アルギン酸ナトリウム、アイルランドゴケの抽出物、パンワールガム(panwar
gum)、ガティガム、イサポール殻(isapol husk)の粘液、カルボキシ
メチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロ
ース、酢酸セルロース、ポリ(ビニル−ピロリドン)、ケイ酸アルミニウムマグネシウム
(Veegum)、およびカラマツアラビノガラクタン(larch arabogal
actan)、アルギンネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機
カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコールなど、ならびに
/またはこれらの組合せが挙げられる。
アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。
ルパルミテート(acorbyl palmitate)、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロ
ピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ
重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
水和物(例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、
エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど)、クエン酸と、その塩およ
び水和物(例えば、クエン酸一水和物)、フマル酸と、その塩および水和物、リンゴ酸と
、その塩および水和物、リン酸と、その塩および水和物、ならびに酒石酸と、その塩およ
び水和物が挙げられる。例示的な抗菌性保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベ
ンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウ
ム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、ク
レゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フ
ェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコ
ール、およびチメロサールが挙げられる。保存剤として、例えば、クロロブタノールを、
最終組成物の総重量の0.001重量%〜1重量%(重量あたり0.5%など)の濃度で
、軟膏製剤中に使用することができる。
、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カ
リウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる
。
ル、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、
およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
ン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が
挙げられる。
(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(butylated hydroxyt
oluened)(BHT)、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、
ラウリルエーテル硫酸ナトリウム(SLES)、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナ
トリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phe
nonip、メチルパラベン、Germall115、Germaben II、Neo
lone、Kathon、およびEuxylが挙げられる。ある種の実施形態において、
保存剤は酸化防止剤である。他の実施形態において、保存剤はキレート剤である。
ウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム
、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、D−グルコン酸、グリセロリン酸カ
ルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水
素カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化カルシウムホスフェート(sod
ium hydroxide phosphate)、酢酸カリウム、塩化カリウム、グ
ルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸一水素カリウム、リン酸二水素カリウム、リ
ン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン
酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギ
ン酸、発熱性物質を含まない水、等張性塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、およ
びこれらの組合せが挙げられる。
アリン酸、シリカ、タルク、麦芽、グリセリルベヘネート(glyceryl beha
nate)、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
など、およびこれらの組合せが挙げられる。
油、クロスグリ種子(black current seed)油、ルリジサ油、ケード
油、カモミール油、キャノーラ油、キャラウェー油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン
油、ココアバター油、ココナッツ油、たら肝油、コーヒー油(coffee)、トウモロ
コシ油、綿実油、エミュー油(emu)、ユーカリ油、オオマツヨイグサ油、魚油、亜麻
仁油、ゲラニオール油、ヒョウタン油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ
油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、クークーエーナッツ油、ラバンディン油、ラ
ベンダー油、レモン油、アオモジ(litsea cubeba)油、マカデミアナッツ
油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ニクズク油、オ
リーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッ
ツ油、ケシ粒油、パンプキンシード油、菜種油、米糠油、ローズマリー油、紅花油、ビャ
クダン油、サザンカ(sasquana油)、セイボリー油、シーバックソーン(sea
buckthorn)油、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、大豆油、ヒマワリ油
、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベルソウ(vetiver)油、クルミ油
、および麦芽油が挙げられる。例示的な油剤としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸
トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジ
メチコン360、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルア
ルコール、シリコーン油、およびこれらの組合せが挙げられる。
つ/またはこれらにより送達することができ、パッチ剤または包帯剤は、PFPRA化合
物を身体に制御送達するのを実現するという、追加の利点を有することが多い。代替的ま
たは追加的に、その速度は、速度制御膜を設けることにより、ならびに/またはポリマー
マトリックスおよび/もしくはゲル中にPFPRA化合物を分散することのいずれかによ
り、制御することができる。
よい。一部の実施形態において、追加的な成分は、日焼け防止剤、保湿剤、着色料、抗生
剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗線維化剤、抗炎症剤、麻酔剤、鎮痛剤、血管収縮剤、血
管拡張剤、ビタミンもしくはミネラル、または抗酸化剤である。
象としているが、こうした組成物は、すべての種類の動物への投与に一般に適しているこ
とが、当業者により理解されよう。本組成物を様々な動物への投与に適したものとするた
めに、ヒトへの投与に適した組成物の改変も十分に理解されており、当分野の薬理獣医学
者は、通常の実験により、こうした改変を設計および/または実施することができる。組
成物の製剤化および/または製造において一般に考慮されることは、例えば、Remin
gton: The Science and Practice of Pharma
cy 第21版、Lippincott Williams & Wilkins、20
05年に見出すことができる。
やはり、本発明によりさらに包含される。提供されるキットは、提供される組成物、およ
び容器(例えば、チューブ、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および/または分
注包装、または他の適切な容器)を含むことができる。
本明細書で一般に記載されているとおり、それを必要とする被験体において、皮下脂肪
を減少させるのに有用な、本明細書で記載されている組成物が企図される。使用および処
置の方法としては、本明細書で記載されている治療法および美容法が挙げられる。例えば
、一態様では、被験体において体脂肪を減少させる方法であって、それを必要とする被験
体に、本明細書で記載されている組成物を局所投与するステップを含む、方法が提供され
る。別の態様において、被験体において体脂肪を減少させる方法において使用するための
、本発明の組成物が提供される。別の態様において、被験体において体脂肪を減少させる
ための医薬の製造における、本発明の組成物の使用が提供される。ある種の実施形態にお
いて、本方法は治療法である。ある種の実施形態において、本方法は美容法である。
1つによって測定される脂肪の減少を含み得る。本発明は、75%より高いかまたはそれ
に等しく、70%より高いかまたはそれに等しく、60%より高いかまたはそれに等しく
、50%より高いかまたはそれに等しく、40%より高いかまたはそれに等しく、30%
より高いかまたはそれに等しく、25%より高いかまたはそれに等しく、20%より高い
かまたはそれに等しく、15%より高いかまたはそれに等しく、10%より高いかまたは
それに等しく、あるいは5%より高いかまたはそれに等しく脂肪を減少させることが期待
される。例えば、脂肪減少は、脂肪細胞の量(例えば、脂肪細胞の数)の減少、脂肪細胞
体積の減少、脂肪細胞成熟の減少、および/または脂肪細胞の脱分化も含み得る。
腹部、胸郭部、胸部、臀部、腰部、大腿部、脚部、および/または膝に集中している。
、女性化乳房、薬物誘導性肥満症、甲状腺機能低下症、偽性副甲状腺機能低下症、視床下
部性肥満症、多嚢胞性卵巣疾患、うつ病、過食症、分娩後肥満症、禁煙に伴う肥満症、プ
ラーダー−ヴィリ症候群、バルデー−ビードル症候群、コーエン症候群、ダウン症候群、
ターナー症候群、成長ホルモン欠乏症、成長ホルモン抵抗性、レプチン欠乏症または抵抗
性、クッシング症候群、偽クッシング症候群、頸背部脂肪の肥大/頸背部脂肪肥大(「野
牛肩」)、満月様顔貌、HIV脂肪異栄養症、眼窩脂肪脱(orbital fat p
rolapse)、異常脂肪の加齢性下垂、他の後天性脂肪異栄養症、家族性脂肪異栄養
症、脂肪腫、脂肪腫症またはマデルング病に罹患しているか、または罹患する可能性が高
い。ある種の実施形態において、被験体は、肥満症、女性化乳房、HIV脂肪異栄養症、
脂肪腫、眼瞼脂肪、過剰の眼瞼脂肪(excess eyelid fat)、過剰の眼
窩周囲脂肪、または下顎上の過剰脂肪に罹る、または罹る恐れがある。ある種の実施形態
において、被験体は美容状態を有する。
がある。したがって、一態様において、過剰のオトガイ下脂肪に罹っている被験体におい
て、脂肪を減少させるのに使用するための組成物が提供される。別の態様において、被験
体において過剰のオトガイ下脂肪を処置する方法であって、それを必要とする被験体に、
本明細書で記載されている組成物を局所投与するステップ(例えば、被験体のオトガイ下
の皮膚に適用するステップ)を含む、方法が提供される。別の態様において、被験体にお
いて過剰のオトガイ下脂肪を処置する方法において使用するための、本明細書で記載され
ている組成物が提供される。別の態様において、被験体において過剰のオトガイ下脂肪を
処置するための医薬の製造における、本明細書で記載されている組成物の使用が提供され
る。
がって、一態様において、眼瞼脂肪に罹っている被験体において脂肪を減少させるのに使
用するための組成物が提供される。別の態様において、被験体において眼瞼脂肪を処置す
る方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で記載されている組成物を局所投
与するステップ(例えば、被験体の眼瞼に適用するステップ)を含む、方法が提供される
。別の態様において、被験体において眼瞼脂肪を処置する方法において使用するための、
本明細書で記載されている組成物が提供される。別の態様において、被験体において眼瞼
脂肪を処置するための医薬の製造における、本明細書で記載されている組成物の使用が提
供される。
、この投与は、顔部、下顎、オトガイ下部、顎、頬、眼窩周囲の皮膚、頚部、腕部、腹部
、胸郭部、胸部、臀部、腰部、大腿部、脚部および膝からなる群から選択される、身体部
分に対するものである。
、コルチコステロイド、メゲース(megace)、スルホニル尿素、抗レトロウイルス
、抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬、選択的セロトニン再吸収阻害薬、経口避妊
薬、インスリンまたはインスリンの形態、リスペリドン、クロザピンおよびチアゾリジン
ジオン)の副作用として、過剰な体脂肪を有する。
などの生理的変化の結果)による過剰な体脂肪を有する。
最近禁煙をしている。
肪、または頬骨部脂肪体の垂下(descent)による、美容上重要な体脂肪を有する
。
の手術および/または非侵襲治療法のいずれかに対する補助として有用な場合もある。本
発明はさらに、先に行われる腹部手術、胸部手術、腫瘍手術、内分泌手術、神経手術、移
植手術、および皮膚手術(これにより、手術による曝露を改善することができる)、先ま
たは後に行われる整形外科手順(これにより、手術による曝露および術後の回復を改善し
得る)、およびレーザー、他のタイプの照射、温熱療法、冷凍療法、超音波、電気分解療
法、化学処置などを使用する、先行する美容手順(例えば、肌引き締め、肌再生(ski
n resurfacing)、コラーゲンリモデリングなど)における使用を企図する
。
眼科用途、例えば、眼瞼脂肪の減少のための眼瞼上への適用の場合、無菌組成物が好ま
しい。本発明のある種の製剤(例えば、ラタノプロスト、ミリスチン酸イソプロピル、お
よびペトロラタムを含む組成物)は、殺菌のすべての形態とは適合しない。例えば、本発
明者らは、ガンマ線照射は、ラタノプロストの分解を引き起こすことを見出した(実施例
14)。ワセリンは、オートクレーブ殺菌には適合せず、精密ろ過への適性は乏しい。
ン酸イソプロピルに例外的に溶解することを発見し(実施例3)、(1)脂肪酸エステル
(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)に、PFPRA(例えば、ラタノプロスト)およ
び場合によって他の構成成分(例えば、クロロブタノール)を溶解して、溶液を作製する
ステップ、(2)この溶液を精密ろ過(例えば、滅菌条件)して、無菌ろ液を作製するス
テップ、および(3)このろ液を、例えば加熱(例えば、約40℃〜約70℃、例えば約
50〜約60℃)により場合によって液化した無菌ワセリンに添加するステップ、および
(4)混合して、均質な混合物を得るステップを含む、製造法(実施例4を参照)を開発
した。実施例を一読すると、当業者であれば、これらの構成成分を個別にろ過する場合と
は対照的に、精密ろ過前に、ラタノプロストとPFPRA化合物とを合わせることに対す
る利点を認識することができる。ラタノプロストは非常に粘度が高く、精密ろ過への適性
に乏しい。ラタノプロストの体積は一般に小さく、したがって、測定誤差(すなわち、不
正確)、およびいわゆるマイクロフィルターの「デッドスペース」において損失を生じや
すい。さらに、ミリスチン酸イソプロピルにラタノプロストを希釈すると、最終組成物中
のラタノプロストの均質性が促進される。しかし、当業者はまた、ミリスチン酸イソプロ
ピルにラタノプロストを溶解する戦略は、本発明者らにより見出された偶発的に良好な溶
解度を除くと、実用的であるとは認識しないであろう(実施例3)。さらに、ワセリン中
でミリスチン酸イソプロピルを混合するという、意外かつ有利な特性は、この特性により
、純粋なワセリンのそれと比べて、上記混合物の粘度が実質的に低下するという点にある
。これは、混合を容易にすることに加えて(これにより上記混合物の均質性が促進される
)、皮膚上で組成物をより流動しやすくして塗り広げやすくし、すなわち本医薬組成物を
容器から分取して皮膚に適用することが容易になる。
ための方法であって、これにより、該組成物が無菌であり、内毒性不含であり、かつ眼科
上適合可能であり、したがって眼瞼または眼の近くの使用に好適となる、方法が提供され
る。例えば、一実施形態において、滅菌軟膏を製造する方法であって、脂肪酸エステル(
例えば、ミリスチン酸イソプロピル)中にPFPRA化合物(例えば、ラタノプロストま
たはタフルプロスト)を溶解して溶液を作製するステップ、該溶液の精密ろ過を行うステ
ップ、およびこのろ液と軟膏基剤(例えば、ワセリンなどの炭化水素基剤)とを合わせる
ステップを含む、方法が提供される。ある種の実施形態において、本方法はさらに、脂肪
酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル)中に保存剤(例えば、クロロブタノー
ル)を溶解するステップをさらに含む。
mprising)ものとして記載されている、説明全体を通して、これらの組成物はま
た、列挙されている構成成分から実質的になり得る、またはそれらからなり得るものと企
図される。さらに、ステップの順序、またはある作業を実施する順序は、本発明が操作可
能であり続ける限り、重要ではない。さらに、2つまたはそれ超のステップまたは行為は
、同時に行ってもよい。前記の説明に照らせば、以下に示されている具体的な非限定例は
、例示目的であり、本発明の範囲を決して限定する意図はない。
(実施例1)
ストを添加した。得られた混合物に、溶融ワセリンを添加した。この混合物を十分に撹拌
して、冷却したところ、最終ラタノプロスト濃度が0.1%(w/w)の軟膏が約100
グラム得られた。この混合物は、純粋なペトロラタムと比べてより流動性があり、より塗
りやすく、より容易に混合され(すなわち、混合にそれほどの力を必要としない)、かつ
容器、例えば、広口ビンまたは圧縮可能なチューブからより簡単に分注された(すなわち
、それほど力を必要とせず、かつより制御された方法で流動する)。
(実施例2)
タノプロストを添加して溶解した。得られた溶液に、溶融ワセリンを添加した。この混合
物を十分に撹拌して、冷却すると、最終ラタノプロスト濃度が0.3%(w/w)の軟膏
が約100グラム得られた。組成物は、約50〜約1000gの範囲の様々なスケールで
、上の配合に従って調製した。さらに、ラタノプロスト含有量が0.1%、0.15%お
よび0.5%(w/w)と異なって含んでおり、ワセリンの量によってバランスをとった
、同等の製剤を同様に調製した。HPLC分析すると、これらの組成物は、均質であるこ
と、および正確な効力を有することが分かった。
(実施例3)
へのラタノプロストの溶解度を標準(USP)プロトコルにより評価した。この温度にお
ける溶解度の上限値は、約60〜約85mg/gであることが分かった。ラタノプロスト
はほとんどの溶媒に不溶であるか、または溶解度が乏しいので、この高い溶解度の程度は
、予想外であった。さらに、この高い溶解度の程度は、次の実施例において記載されてい
る、無菌法を実施するために重要であった。
脂肪を局部減少させるための、無菌の眼科上適合可能な組成物を以下のとおり調製した
。
(IM)に溶解した。この溶液にラタノプロストを添加すると、容易に溶解した。得られ
た溶液を0.2マイクロメートルのフィルターによりろ過を行い、ろ液が得られ、これを
無菌容器に入れた。この容器に溶融ワセリンを無菌で添加した。この混合物を十分に撹拌
すると、最終ラタノプロスト濃度が0.1%(w/w)の均質な軟膏が約100グラム得
られた。実験室分析すると、この軟膏は無菌であり、内毒素不含であった。同様量のワセ
リンを追加のラタノプロストに置き換えて、0.3%(w/w)を含む同等の軟膏を調製
した。当業者であれば、上記の方法は、それぞれ、0.1%および0.3%の製品とする
ためには、ラタノプロストのIM:CB溶液中への溶解度が、少なくとも18または55
mg/g必要であることを理解するであろう。
(実施例5)
タノプロスト濃度、均質性、および不純物がないことは、高速液体クロマトグラフィー(
HPLC)により確認した。2か月間、この組成物を保管し、HPLCで定期的な間隔で
、再分析および試験を行った。各間隔において、官能検査により、組成物の物理的安定性
が示され、かつHPLCにより、ラタノプロスト濃度の安定性および公知の分解物(例え
ば、ラタノプロスト遊離酸、15−ケトラタノプロスト)がないことが示された。したが
って、この組成物は、優れた物理的および化学的安定性を実証すると結論づけた。
(実施例6)
上で実施した。新鮮なヒト皮膚は、腹部整形術を受けた生体ドナーから得て、標準的な(
フランツ型)拡散セル装置に取り付けた。すべての製剤は、該組成物の総重量あたりのラ
タノプロストの重量として表すと、ラタノプロスト0.8%を含有した。各試験品(8m
g)を、0.8cm2の皮膚表面に均一に適用した。製剤はすべて、少なくとも2人の異
なるドナーからの皮膚上で試験した。処置した皮膚を大気に開放して放置し、臨床条件を
模擬した。受容者の体液が24時間かけて連続して流れ、画分毎に採集した。これらの画
分中の薬物(ラタノプロスト遊離酸)の量を、紫外検出器を備えた高速液体クロマトグラ
フィー(HPLC)により決定した。以下の薬物量が、24時間にわたる受容者の体液か
ら回収された。
は、ミリスチン酸イソプロピルのない類似の製剤と比べて、実質的により多くの薬物の皮
膚浸透をもたらした。ミリスチン酸イソプロピルを含む製剤はまた、DMSO99%のゲ
ル剤であるポジティブ対照よりも、ならびに乳酸ラウリル、ポリソルベート80およびジ
エチレングリコールモノエチルエーテルなどの増強剤を含む様々な他の製剤と比べて、優
れた薬物浸透をもたらした。
(実施例7)
様々な製剤を用い、エクスビボで、新鮮なブタの皮膚上で実施した。すべての製剤は、該
組成物の総重量あたりのラタノプロストの重量として表すと、ラタノプロスト0.25%
を含有した。LFAに対して、以下のフラックス値が、24時間にわたり観測された。
ロストの製剤は、鉱物油と、ミリスチン酸イソプロピル、ワセリン、またはそれらの両方
とを含むラタノプロストの製剤よりも、優れたLFA送達をもたらした。
(実施例8)
る組成物を、ゲッチンゲンミニブタ(Gottingen minipig)で試験した
(1用量濃度あたり3頭の動物)。動物はすべて、背部皮膚上の、身体の表面積の10%
にわたり、10日間、毎日1回、試験した。動物を、皮膚状態、体重、および安全性につ
いてモニタリングした。一連の血漿試料を採取し、薬物動態を評価した。最後の投与の2
4時間後に、動物を屠殺した。皮膚および脂肪を処置領域から切除した。組織を組織学的
に検査した。液体クロマトグラフィー/タンデム質量分析法(LC/MS/MS)により
、皮下脂肪(組織の中間深度)における薬物(LFA)濃度を測定するためにも組織を使
用した。この製品は、いかなる動物でも、有害作用を伴うことなく、十分に耐容性があっ
た。10日目の皮下脂肪および血漿中のLFA濃度を表6に示す。
Aを皮下脂肪に局所送達した。
(実施例9)
る組成物は、ゲッチンゲンミニブタの眼球周囲の皮膚上で試験した(1用量濃度あたり3
頭の動物)。動物はすべて、10日間、毎日1回、試験した。動物を、皮膚状態、体重、
および安全性についてモニタリングした。最後の投与の24時間後、動物を屠殺した。皮
膚および脂肪を処置領域から切除した。この組織の一部を、組織学的に検査した。この製
品は、いかなる動物でも、有害作用を伴うことなく、十分に耐容性があった。
(実施例10)
酸イソプロピル5%、および白色ワセリン(十分量)(すべて、w/w)からなる製剤を
、ウサギの標準的な視覚刺激試験で試験した。この製剤は有害作用を何ら引き起こさなか
った。
(実施例9)
0%(活性成分を含まず)を含む組成物を、健常な成人男性および女性(n=4)の前腕
の手のひら側の皮膚に適用した。この適用面積は、5cm×5cmであった。適用は、7
日間連続で毎日1回とした。皮膚状態および参加者の経験を毎日記録し、結果は以下のと
おりであった。
のであった。
(実施例10)
すべて、類似のベースライン体重を有する、約6週齢のマウスを無作為抽出し、以下のと
おり前向き処置を行った(群あたりn=5の動物)。
毎日体重を測定した。28日目または約28日目に、マウスを屠殺し、組織学的検査のた
めに、皮下脂肪を含む皮膚試料を採集した。約28日後、群Dのマウスは、群A、Bまた
はCのいずれのマウスと比べても、比較的少ない体重増加(または、より大きな体重の減
少)および比較的小さな肥満度を示すことが予期される。すなわち、肥満のマウスモデル
において、前述の結果は、ワセリン、クロロブタノールおよびミリスチン酸イソプロピル
を含むラタノプロスト製剤により、ワセリンから実質的になるビヒクルを有する、等モル
量のラタノプロスト製剤と比べて、優れた肥満度の低下を示すことが予期される。
(実施例11)
、および白色ワセリン94%(すべて、w/w)から実質的になる組成物を、6頭のゲッ
チンゲンミニブタの背部皮膚(身体表面積の10%)に、毎日1回で13週間、投与した
。ミリスチン酸イソプロピル5%、クロロブタノール0.5%、および白色ワセリン94
.5%(すべて、w/w)から実質的になるプラセボ組成物により、同頭数の動物を処置
した。安全性および耐容性について、動物を観察した。この組成物は、すべての動物にお
いて、十分に耐容性があった。13週間後、動物を屠殺し、背部皮膚、脂肪および筋肉を
、処置領域の画一部分から一括切除した。プラセボ組成物により処置した動物と比べて、
ラタノプロスト0.5%品により処置した動物では、全体的な萎縮、すなわち皮下脂肪の
30%〜70%の厚み低下があった。
(実施例12)
トキシリンおよびエオシンを用いて染色し、組織学的検査を行った。皮下脂肪の厚みを、
例えば、ImageJ(米国国立衛生研究所)などの画像分析ソフトウェアを使用し、真
皮から皮膚筋層(panniculus carnosus)に至る脂肪の厚みを測定す
ることにより全身測定した。組織の別の部分から皮下脂肪を切除し、洗浄して細かく砕い
てホモジナイズし、このホモジネートをタンデム質量分析法を含む液体クロマトグラフィ
ー(当分野で公知の方法)を使用して、ラタノプロスト遊離酸の濃度の定量に供した。ラ
タノプロストを含有する組成物は、対照と比べて、皮下脂肪の厚みの低下を伴うであろう
と予期される。ラタノプロスト組成物は、他のインビボ実験およびインビトロアッセイを
参照すると、治療効果があると考えられる、皮下脂肪における、ラタノプロスト遊離酸の
量と関連することがさらに予期される。本実施例のラタノプロスト組成物は、これまで開
示されている他の製剤と比べて、ラタノプロスト遊離酸のより高い組織濃度、および/ま
たは皮下脂肪のより高い低下度を伴うことがさらに予期される。
(実施例13)
よび効力がどうかを試験するために、ヒト被験体における、無作為のプラセボを対照とす
る、二重盲検試験を記載する。この組成物は、例えば実施例2に記載されているとおりと
することができ、ここでは、PFPRA化合物はラタノプロストである。あるいは、PF
PRA化合物は、例えばタフルプロストとすることができる。
検検討に参加する。被験体は、1:1形式で無作為化され、活性組成物(例えば、ラタノ
プロスト0.3%を含む)または対応する不活性ビヒクルのどちらか一方の投与を受ける
。被験体は、下顎に薄い膜で、用量0.5mlを1日1回適用するよう指示を受ける。一
連の臨床評価、写真、および磁気共鳴画像法(MRI)走査を、最初の投与前、次に13
週間目に実施する。処置は、合計で13週間継続する。臨床評価および/またはMRIに
より測定すると、ラタノプロスト(またはタフルプロスト)を含む組成物は、経時的に、
例えば処置の13週間後に、ビヒクル単独と比べて、オトガイ下脂肪の深さおよび/また
は体積のより多くの減少を伴うことが予期される。
(実施例14)
び効力がどうかを試験するために、ヒト被験体における、無作為のプラセボを対照とする
、二重盲検試験を記載する。この組成物は、例えば実施例4に記載されている無菌組成物
とすることができ、ここでは、PFPRA化合物はラタノプロストである。あるいは、P
FPRA化合物は、例えばタフルプロストとすることができる。
検討に参加する。被験体は、1:1形式で無作為化され、活性組成物(例えば、ラタノプ
ロスト0.1%を含む)または対応する不活性ビヒクルのどちらか一方の投与を受ける。
被験体は、眼窩周囲の皮膚に薄い膜で、用量0.1mlを1日1回適用するよう指示を受
ける。一連の臨床評価および写真を、最初の投与前、次に6週間時および12週間時に実
施する。処置は、合計で12週間継続する。臨床評価により測定すると、ラタノプロスト
(または他の活性成分)を含む組成物は、経時的に、例えば処置の12週間後に、ビヒク
ル単独と比べて、眼窩周囲脂肪の体積のより多くの減少を伴うことが予期される。
(実施例15)
用量のガンマ線照射を施した。バリデーション済みのHPLC法を使用して、ラタノプロ
スト含有量および分解物に関して軟膏を評価した。ラタノプロストのかなりの分解が、ガ
ンマ線照射のすべての用量で観測された。こうして、ガンマ線照射は、ラタノプロストを
含む組成物を滅菌するには適していないことが見出された。
特許請求の範囲において、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、特に反対
の記載がない限り、または文脈から特に明白ではない限り、1つまたは1つ超を意味する
ことができる。特に反対の記載がない限り、または特に文脈から明白ではない限り、ある
群の1つまたは複数の要素間に「または(or)」を含む特許請求の範囲または説明は、
その群の要素の1つ、1つ超またはすべてが、所与の生成物または方法において存在する
、それらに使用されている、またはそれ以外の方式でそれらに関連している場合、条件を
満たすとみなされる。本発明は、その群のちょうど1つの要素が、所与の生成物または方
法に存在するか、それらに使用されるか、またはそれらに関連している実施形態を含む。
本発明は、その群の要素1つ超またはすべてが、所与の生成物または方法に存在するか、
それらに使用されるか、またはそれらに関連している実施形態を含む。
1つまたは複数の限定、要素、節、および記述用語が別の請求項に導入されている、すべ
ての変更、組合せおよび変形を包含する。例えば、別の請求項に従属するいかなる請求項
も、その同じ基本請求項に従属する他の任意の請求項において見出される1つまたは複数
の限定を含むように改変することができる。要素が列挙として、例えば、マーカッシュ群
形式で示されている場合、その要素の各下位群もやはり開示されており、その群から任意
の要素(複数可)を排除することができる。一般に、本発明、または本発明の態様が特定
の要素および/または特徴を含むと言及されている場合、本発明のある実施形態または本
発明の態様は、こうした要素および/または特徴からなるか、または実質的にこれからな
ることを理解すべきである。簡潔にするために、そうした実施形態は、本明細書では、こ
のとおりの言葉で具体的に示されていない。「含む(comprising)」および「
含有する(containing)」という用語は、非限定を意図しており、追加の要素
またはステップの包含を許容することも留意されたい。範囲が示されている場合、端点が
含まれる。さらに、特に示さない限り、または文脈からかつ当業者の理解から特に明白で
はない限り、範囲として示されている値は、その文脈が明らかに別段の指定をしない限り
、本発明の様々な実施形態において明記されている範囲内で、その範囲の下限の単位の1
0分の1までの具体的な任意の値または部分範囲を想定することができる。
しており、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれている。組み込まれた参照文
献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本出願が支配する。さらに、従来技術
内に含まれる本発明の特定の実施形態のいずれもが、いずれか1つまたは複数の特許請求
の範囲から、明確に除外され得る。こうした実施形態は、当業者に公知であるとみなされ
るので、除外されるものが本明細書において明確に説明されていない場合でさえ、除外さ
れ得る。本発明のいかなる特定の実施形態も、従来技術の存在に関係するか否かにかかわ
らず、いかなる理由でも、いかなる請求項からも除外することができる。
態に対する、多くの等価物を認識するか、または確認することができよう。本明細書で記
載されている本発明の実施形態の範囲は、上記の説明に限定されることを意図するもので
はなく、むしろ添付の特許請求の範囲において説明されているとおりである。当業者であ
れば、以下の特許請求の範囲において定義されている、本発明の主旨または範囲から逸脱
することなく、この説明に対する様々な変更および改変を行うことができることが理解さ
れよう。
(項目1)
ラタノプロストおよびミリスチン酸イソプロピルを含む組成物。
(項目2)
ラタノプロスト濃度が、前記組成物の総重量の重量に基づき、最終組成物の約0.05
パーセントから約0.5パーセントの間である、項目1に記載の組成物。
(項目3)
タフルプロストおよびミリスチン酸イソプロピルを含む組成物。
(項目4)
タフルプロスト濃度が、前記組成物の総重量の重量に基づき、最終組成物の約0.01
パーセントから約0.1パーセントの間である、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記組成物の総重量の重量に基づき、約1パーセントから約20パーセントの間のミリ
スチン酸イソプロピルを含む、項目1から4のいずれか一項に記載の組成物。
(項目6)
前記組成物の総重量の重量に基づき、約1パーセントから約10パーセントの間のミリ
スチン酸イソプロピルを含む、項目5に記載の組成物。
(項目7)
軟膏基剤をさらに含む、項目5に記載の組成物。
(項目8)
前記軟膏基剤がワセリンである、項目7に記載の組成物。
(項目9)
前記組成物の総重量の重量に基づき、約70パーセントから約99パーセントの間のワ
セリンを含む、項目8に記載の組成物。
(項目10)
プロピレングリコールをさらに含む、項目5に記載の組成物。
(項目11)
前記組成物の総重量の重量に基づき、約5パーセントから約20パーセントの間のプロ
ピレングリコールを含む、項目10に記載の組成物。
(項目12)
無菌である、項目5に記載の組成物。
(項目13)
過剰な眼瞼脂肪に罹っている被験体において脂肪を減少させるための方法であって、項
目12に記載の組成物を前記被験体の眼瞼に適用するステップを含む、方法。
(項目14)
体脂肪を減少させる必要のある被験体において体脂肪を減少させるための方法であって
、項目5に記載の組成物を前記被験体に局所投与するステップを含む、方法。
(項目15)
被験体において体脂肪を減少させるための方法において使用するための、項目1から1
2のいずれか一項に記載の組成物。
(項目16)
過剰な眼瞼脂肪に罹っている被験体において脂肪を減少させるのに使用するための、項
目1から12のいずれか一項に記載の組成物。
(項目17)
被験体において体脂肪を減少させるための医薬の製造における、項目1から12のいず
れか一項に記載の組成物の使用。
(項目18)
ラタノプロストをミリスチン酸イソプロピルに溶解して、溶液を作製するステップ、
前記溶液の精密ろ過を行い、ろ液を作製するステップ、および
前記ろ液をワセリンと合わせるステップ
を含む、無菌軟膏を製造する方法。
(項目19)
タフルプロストをミリスチン酸イソプロピルに溶解して、溶液を作製するステップ、
前記溶液の精密ろ過を行い、ろ液を作製するステップ、および
前記ろ液をワセリンと合わせるステップ
を含む、無菌軟膏を製造する方法。
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- 明細書または図面に記載の発明。
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