CN107773758B - 一种用于消除皮下脂肪沉积的组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于减肥美容领域，具体涉及一种用于消除皮下脂肪沉积的组合物及其应用，所述的组合物包含前列腺素F2α(PGF2α)受体激动剂和护肤活性成分。所述组合物中前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～10：1～100，优选前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～1：1～100。该组合物可以通过局部施用在皮肤表面达到消除皮下沉积脂肪的效果且可以美白、紧致肌肤，使用方便、安全性高，无副作用。
Description
技术领域
本发明属于减肥美容领域，具体涉及一种用于消除皮下脂肪沉积的组合物及其应用，所述的组合物包含前列腺素F2α(PGF2α)受体激动剂和护肤活性成分。
背景技术
目前已经存在多种减少脂肪沉积的治疗方法，例如可降低组织中总脂肪水平的靶向药物，脂肪酶抑制剂、选择性5-HT2C受体激动剂和食欲抑制剂、抽脂减肥手术和手术干预以减少食物摄取的方法等。但是，口服药物可能存在潜在的副作用和耐药性，手术治疗需要侵入人体，会产生创伤且费用昂贵，现有的这些方法和技术均不能很好地被应用。
眼袋是由于眼睛下方区域的表皮和皮下组织的轻度肿胀或浮肿而形成的，造成眼袋的原因有很多，例如睡眠不足、年龄增长、饮酒等。虽然眼袋通常是美容方面的问题，不会影响人们的正常生活，但是对许多人来说，减少或消除眼袋、改善眼睛部位的外观，仍然是很有吸引力的美容医疗需求。目前，有几种治疗方法被用于改善浮肿的眼袋部位的外观，这些包括普通化妆品，冷敷，激光换肤，化学换肤，皮肤下填充剂以及眼袋手术。非手术治疗方法大多着重于加强皮肤弹性和光滑程度以及改善皮肤皱纹的外观，而不是解决潜在的多余脂肪沉积的问题，这类方法常常效果不佳。手术治疗能有效地去除或重新分配多余的眼袋部位皮下脂肪和松弛的皮肤，但是其缺点是手术治疗具有侵入性、创伤性且可能引起并发症，费用高昂。
由于社会需求的不断增长，如何提供安全有效、成本低廉、使用方便的消除皮下脂肪的药物或方法成为人们研究探索的重要课题。
前列腺素(PG)是天然存在于人和动物体的具有生理活性的脂类化合物。前列腺素的化学结构为一个五元碳环和两条侧链构成的20个碳原子的不饱和脂肪酸。前列腺素按照结构分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。不同类型的前列腺素具有不同的功能，前列腺素通过与十种不同的细胞表面受体的相互作用而发挥其广泛的生物学生理学功能，如平滑肌的收缩和松弛，血管的收缩和扩张，炎症的调节等。前列腺素F2α(PGF2α)是前列腺素家族一个子类，其类似物已经有多年的临床应用，包括其诱导子宫收缩的作用用于分娩或流产， 以及降低眼内压(IOP)的作用用于治疗青光眼。临床上，前列腺素F2α的类似物如拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素等常作为局部降眼压药物用于治疗青光眼。
经过多年的研究探索人们发现前列腺素F2α(PGF2α)与脂肪细胞的功能、分化、炎症等生物、生理过程存在一定的关联，具有被用于消除脂肪的潜能。
US7,666,912公开了用于减少体脂的包含比马前列素的组合物，但是其特别强调不可以用于眼眶或眼部周围的皮肤部分，无法解决消除眼袋的问题。US 2014/0350104公开了可以用于减少体脂的他氟前列素或其盐或其类似物，但是没有研究他氟前列素或其盐或其类似物与其他成分组合(比如护肤活性成分等)后使用的效果，只是强调其可以用于减少脂肪，但却没有提及可能存在的副作用问题，安全性能不确定。
CN105101962A公开了一种用于减脂的比马尔前列素、比马尔前列素类似物、前列腺酰胺和前列腺素的持续释放的组合物和方法，该申请的组合物通过注射或植入相应的部位以达到持续释放并减脂的效果。所述的组合物需要注射或植入人体部位内，可能对人体产生潜在的危害，而且使用不便、给使用者带来痛苦，适用性较差。
CN104010643A公开了用于减少脂肪和脂肪细胞的方法和组合物，其包含的主要活性成分是他氟前列素或其可药用盐、水合物、溶剂合物、立体异构体、多晶型物、互变异构体、富含同位素的衍生物或前药。其可以在一定程度上减少脂肪沉积，也可以局部用于眼眶，但是其在眼眶及其周边部位使用后，容易产生色素沉着、皮肤松弛，在减脂的同时给使用者带来新的皮肤问题，不利于推广。
前列腺素F2α(PGF2α)及其类似物在用于减脂时可能存在的副作用是皮肤色素沉着。到目前为止已经公开的用于减少脂肪沉积的组合物的显著局限性在于，它们要么简单地使用与抗青光眼制剂完全一样的滴眼液配方(如Latisse)，要么仅仅注重于选择药效较高的前列腺素F2α活性类似物，而没有充分研究和优化配方中各组成的相容性和剂量。另外，在前列腺素F2α类似物的相对活性方面还有一些相互矛盾的结论，例如US8426471表明他氟前列素与比马前列素相比减脂功效更强，而Choi，H.Y.等人发表的文章则得出了与之相反的结论(J Ocular Pharm Ther(2012)28:146-152)。尤为关键的是，运用前列腺素F2α及其类似物还可能导致相应部位皮肤的松弛、色素沉着，有悖美容的初衷。针对这方面，现有技术未能提供明确的解决方案。另外，由于前列腺素的药理非常复杂，即使相同的前列腺素分子和不同的物质组合使用也可能具有不同的效果。因此，对含有前列腺素F2α类似物的组合物的成分、含量、使用部位及使用方法等加以确定或优化是至关重要的研究课题。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种不需要侵入或植入人体的、仅通过在皮肤表面局部施用以消除皮下脂肪沉积的组合物。所述的组合物使用方便、不会对人体造成伤害、消除皮下脂肪沉积的作用明显，尤其可局部用于眼眶部位以消除眼袋，并且施用后不会产生如色素沉着或皮肤松弛等副作用。
本发明技术方案的基本思路如下：
一种用于消除皮下脂肪沉积的组合物，所述的组合物包含前列腺素F2α受体激动剂和护肤活性成分。
本发明人在大量的研究试验过程中发现包含所述前列腺素F2α受体激动剂和护肤活性成分的组合物均可以在局部施用达到减脂效果，同时不会产生副作用，其含量为本技术领域普通技术人员通常理解的可接受量即可。但是本发明人为了进一步提高组合物的稳定性、减肥效果，并改善美白紧肤作用，还做了大量的优化完善工作，根据实验结果，得出下列所述的的优选条件。
优选地，所述组合物中前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～10：1～100。
更优选地，所述组合物中前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～1：1～100。
最优选地，所述组合物中前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～1：5～100。
本发明所述的前列腺素F2α受体激动剂选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、卡波前列素、他氟前列素、氯前列醇、氟前列醇、乌诺前列酮、地诺前列素或各化合物异构体或药学上可接受的盐中的一种或几种。
本发明所述的护肤活性成分选自对苯二酚、对苄氧酚、甲氧苯酚、壬二酸、曲菌酸、熊果酚甙、维甲酸、视黄醇、维生素A棕榈酸酯、维生素A醋酸酯、肌氨酸、阿达帕林、他扎罗汀、异维甲酸、烟酰胺、烟酸、维生素C、抗坏血酸-2-葡糖苷、皮质激素、甘草提取物、大豆提取物、绿茶提取物、羟基芪、白藜芦醇、芦荟苦素、谷胱甘肽、乙醇酸、乳酸、叶酸、α硫辛酸、水杨酸、N-乙酰氨基葡萄糖、龙胆酸、褪黑激素或维生素E中的一种或几种。
本发明中的前列腺素F2α(PGF2α)受体的激动剂包括但不限于下述化合物中的一种或 几种：拉坦前列素(Latanaprost)、比马前列素(Bimatoprost)、曲伏前列素(Travoprost)、卡波前列素(Carboprost)、他氟前列素(Tafluprost)、氯前列醇(Cloprostenol)、氟前列醇(Fluprostenol)、乌诺前列酮(Unoprostone)，地诺前列素(Dinoprost)或各化合物异构体或药学上可接受的盐以及其他前列腺素F2α类似物。
本发明中的前列腺素F2α受体激动剂或前列腺素F2α类似物可以包括但不限于下式化合物中的一种或几种或其立体异构形式，包括其几何异构体、对映体、非对映体、互变异构体、两性离子、前药、羧酸类似物的酯，酰胺或药学上可接受的盐：
本发明人在长期的研究探索试验中发现，以上所述的前列腺素F2α受体激动剂的一种或几种或其异构体或其药学可接受的盐与所述的护肤活性成分中的一种或几种一起组合使用可以达到有效消除皮下脂肪沉积的效果，并且减脂效果持久、不反弹，无副作用。
现有技术研究的大量结论表明前列腺素F2α受体激动剂发挥减脂作用的机理非常复杂，但是可以确定的是减脂作用的发挥与前列腺素F2α受体激动剂所处的环境，(如所在组合物的其他成分的性能、酸碱度)关系密切。本发明技术方案之所以可以达到较好的减脂效果且没有副作用，应该是因为各成分的组合在作用机理上刚好达到了较好的相容性和协调性，加强了所述的前列腺素F2α受体激动剂的减脂作用而抑制了副作用。
优选地，本发明还可以包括所有药学上可接受的同位素富集的化合物。例如，本发明所采用的化合物均可含有一个或多个氘2H(或D)同位素原子代替天然同位素氢1H(或H)，或含有一个或多个13C同位素原子代替天然同位素碳12C。类似的同位素替代也可用于N、O和S的同位素。在某些情况下，使用同位素替代可以有助于治疗和化合物含量的分析。比如，可通过使用氘2H改变本发明化合物的代谢率从而增加化合物的体内半衰期。
优选地，所述的前列腺素F2α受体激动剂选自拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、氟前列醇或氯前列醇或各化合物异构体或药学上可接受的盐中的一种或几种。
更优选地，所述的前列腺素F2α受体激动剂选自比马前列素或其异构体或药学上可接受的盐中的一种或几种。
根据大量的试验数据统计分析发现，拉坦前列素、比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、氟前列醇或氯前列醇或各化合物异构体或药学上可接受的盐中的一种或几种制备的组合物在局部施用后甘油醛-3-磷酸脱氢酶(G3PDH)的指标相对较低，具有更好的减脂效果。
尤其，由比马前列素或其异构体或药学上可接受的盐中的一种或几种制备的组合物在局部施用后的减脂效果最佳。另外，含有比马前列素的组合物能够更有效地消除眼袋，并保持或增加皮肤的弹性，减少或不增加皮肤的皱纹，同时对眼内压(IOP)的变化没有影响，也不会导致眼眶附近皮肤的色素沉着或毛发增长。
优选地，所述的护肤活性成分选自肌氨酸、叶酸或白藜芦醇中的一种或几种。
添加以上所述的护肤活性成分中的一种或几种，不仅减脂效果好而且还可以更好地紧致、美白肌肤、逐步淡化或祛除原有的色斑，达到多重美容效果，并且不会发生施用部位色素沉着、毛发异样生长的情况。
所述肌氨酸、叶酸或白藜芦可以和前列腺素F2α受体激动剂形成分子的相互作用，或者通过氢键改变前列腺素F2α受体激动剂的分子大小，使其不会大量的进入体液中，不会影响人体激素的分泌情况，特别是不会引起毛发增加的对应激素或相应调控生物基质的分泌量的变化，从而不会出现在局部施用部位毛发异样生长的情况；或者是和前列腺素F2α受体激动剂的分子键合后使其不能与相应的导致毛发生长的酶结合从而使其不会产生诱发毛发生长的生物基质，因此，没有出现毛发异样生长的现象。
更优选地，所述的护肤活性成分为叶酸。
叶酸，也叫维生素B9，是一种水溶性维生素。叶酸可以参与体内生化反应、起着碳单位传递体的作用，可以参与DNA和RNA合成、氨基酸代谢、血红蛋白及甲基化合物如肾上腺素、胆碱、肌酸等的合成，可见叶酸对于细胞体的更新代谢具有很重要的作用，本发明人想到可以利用其来辅助促进脂肪沉积的皮肤部位的细胞代谢和活动，较快的细胞代谢和组织更新可以使皮肤保持较强的活力，可以消除眼袋或黑眼圈等肌肤症状。
但是，叶酸自身的稳定性能较差，见光或受热容易分解。因此，如果单独使用叶酸或与其他任意物质的组合物，很难保证叶酸的稳定性。如果叶酸局部施用于皮肤，见光或受热分解，不仅难以发挥改善皮肤状况的作用，而且其分解产物还有可能对皮肤产生不良的刺激。
而本发明所述的前列腺素F2α受体激动剂和叶酸在分子结构上具有特定的利用形成协同作用的匹配性，正是由于两者之间结构上的匹配性，使得两者组合后形成的组合物局部施用在皮肤上时，不仅可以有效地祛除皮下脂肪沉积，还可以更好地淡化或祛除色素沉积，并且还可以提高局部皮肤含氧量，使肌肤更加红润、有光泽。
其可以产生以上所述的有益效果的机理如下：
本发明所述的前列腺素F2α受体激动剂分子结构中具有多个羟基，而叶酸的分子结构中也含有多个羟基和氨基，当将叶酸和所述的前列腺素F2α受体激动剂组合一起使用时，前列腺素F2α受体激动剂分子结构中的羟基同叶酸的分子结构中的羟基和氨基形成分子间的氢键，分子间的氢键使前列腺素F2α受体激动剂分子和叶酸分子形成相对牢固的键和作用，大大提升了单独的叶酸分子的稳定性，使其不易发生分解或其他化学变化，因此，两者组合使用可以达到协同作用，能够有效地较少局部皮肤的脂肪沉积并且还可以使皮肤施用部位的细胞加速新陈代谢，促进血液循环，提高局部血液含氧量，使皮肤看起来红润有光泽；
另外，由于叶酸分子和前列腺素F2α受体激动剂分子之间通过氢键作用相互链接，可以在皮肤局部形成一层保护膜，锁住皮肤表面的水分，避免或减少水分流失，从而使肌肤更加充盈，不易形成皱纹。而且，水分的保持可以加速细胞的新陈代谢，减少脂肪堆积或色素沉着；
尤其，本发明所述的前列腺素F2α受体激动剂与叶酸组合后，在皮肤局部施用后不会引起毛发异样生长等情况，其主要是因为前列腺素F2α受体激动剂分子与叶酸分子通过氢键的作用影响，形成体积相对较大的分子，不易大量迁移至人体体液内部，主要作用与皮肤表面，因此，基本不会影响人体激素的分泌情况，特别是不会引起毛发增加的对应激素或相应调控生物基质的分泌量的变化，从而不会出现在局部施用部位毛发异样生长的情况。
优选地，所述的组合物还包括促渗透剂或表面活性剂；所述的促渗透剂或表面活性剂选自丙二醇、二乙二醇单醚、乙醇、甘油、聚山梨醇酯、卡波姆、羧甲基纤维素、环糊精、羧化、乙氧基化醇、胺氧化物、嵌段聚合物、脂肪酸、乙氧基化烷基酚、乙氧基化脂肪酯、甘油酯、羊毛脂基衍生物、木质素衍生物、单甘油酯、三甘油酯、聚乙二醇、聚合物表面活性剂、丙氧基化和乙氧基化脂肪酸、醇、烷基酚、蛋白质基表面活性剂、蔗糖、葡萄糖酯、蔗糖衍生物、葡萄糖酯衍生物、壳聚糖、海藻酸、玻尿酸、蓖麻油、甘露糖醇、茴香油、丁香油、桂皮油、肉桂油、杏仁油、玉米油、落花生油、棉籽油、红花油、玉蜀黍油、亚麻籽油、菜籽油、大豆油、橄榄油、页蒿子油、迷迭香油、花生油、薄荷油、向日葵油、桉树油、芝麻油、矿物油、芫荽油、薰衣草油、香茅油、刺柏油、柠檬油、橙油、鼠尾草油、肉豆蔻油或茶树油中的一种或几种。
添加以上所述的促渗透剂或表面活性剂可以促进组合物的吸收效果，避免组合物在局部施用后吸收慢、大量附着在皮肤表面并产生黏腻感，给使用者带来不便和不好的感受。
本发明所述组合物还可以包含一种或多种促进组合物的整体实用性、有效性、安全性、使用的灵活性和一致性等方面的性能的赋形剂和其它组份。“赋形”和“其它组份”指的是与活性成分一起使用，以形成适合在身体的特定部位施用以消除脂肪的剂型的任何化合物或材料。例如，这样的赋形剂和其它组份可以与活性成分混合，并促进活性成分的吸收或输送。非限制性的赋形剂和其它组份的实例包括皮肤增白剂、皮肤增亮剂、皮肤收紧剂、保湿剂、表面活性剂、增稠剂、粘度改性组份、乳化剂、络合剂、渗透剂、稳定剂、抗氧化剂、张力调节剂、电解质、酸碱度调节剂、渗透压调节剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、油类或水等。这些组份可以同时具有一个以上的功能，例如，某一组份可以既是乳化剂又是表面活性剂，或者某一组份可以既是电解质又是粘度调节剂。本发明优选的特定组合物配方由具体应用的多种因素决定，例如，所期望达到的脂肪减少的效果，所需组合物配方的理化性质，施用部位人体皮肤的敏感度等。
优选地，所述的组合物辅以药学上常用辅料制成制剂，所述的制剂为自由溶液、凝胶、膏剂、泡沫剂、膜剂、贴剂、搽剂、霜剂、香波、洗剂、糊剂、喷雾剂、气溶胶、乳液、微乳液、反相乳液、胶体、悬浮液、分散液或抛光剂。
将组合物制备成所述的药学或美容产品制剂，便于携带、使用方便，具有更好的适用性，利于推广。
优选地，所述组合物的酸碱度(pH值)为4.0～8.0，更优选的组合物的酸碱度(pH值)为4.5～7.0。所述酸碱度的组合物可以较好或更好地与人体皮肤的承受敏感度相适应，以尽可能地避免对皮肤的不良影响。另外，在酸碱度为4.0～8.0时所述的组合物比较稳定，组合物的酸碱度为4.5～7.0时所述的组合物稳定性更好。
本发明采用的pH调节剂可以选自盐酸(HCl)、氢氧化钠(NaOH)中的一种或两种。
本发明的另一重要目的在于提供一种所述的组合物在制备用于消除皮下脂肪沉积的药物、化妆品或皮肤学配制剂方面的应用。
进一步，将所述的组合物制备用于眼框部位的皮肤表面以消除眼袋的药物、化妆品或皮肤学配制剂方面的应用。
在本发明所述组合物使用方法可以是按照不同的频率施用于人体部分皮肤的表面，例如每天一次或每天多次施用或多天一次在如脸部、下巴、颈部、上臂、大腿、腹部、臀部，男性的乳房和眼袋等部位表面施用本发明组合物。
所述组合物的包装包括适合单次使用或多次使用的瓶装、管装、盒装、袋装等。包装容器应当有利于提高组合物的稳定性，便于控制组合物的施用量、施用均匀性和准确性等。
本发明所述的用于消除皮下脂肪沉积的组合物具有下列的有益效果：
1、不需要注射或植入人体内部，仅需在局部皮肤表面施用，安全性得到提高，避免给使用者带来痛苦；
2、不仅减脂效果好，而且避免皮肤松弛和皱纹、使用部位皮肤色素沉着或毛发生长等副作用；
3、使用灵活性强，可根据自身情况控制施用量和频率；
4、在减脂的同时兼有美白和收紧皮肤的效果；
5、吸收效果好，使用量少，降低用户的减脂美容成本，市场应用前景好。
附图说明
图1实验例4的LPL相对基因表达水平测试实验结果的柱状图；
图2实验例5的G3PDH活性测试实验结果的柱状图。
具体实施方式
下面结合以下实施例对本发明作进一步说明。本领域的技术人员应该理解，以下所述的实施例仅用于说明性的目的，不应被视为限定本发明的范围。本发明并不限于以下实施例的具体细节。本领域技术人员根据所熟知的技术在不脱离本发明的精神实质上所做的任何同等替换、润饰或改变均落入本发明的保护范围。
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
制备步骤：(1)混合比马前列素，柠檬酸，丁二醇，玻尿酸，抗坏血酸-2-葡糖苷，Jeecide CAP-5和纯水，以形成A部分；(2)混合Granactive AR-1423、Gransil SiW-50/IS、Sepiplus400和纯水，以形成B部分；(3)将B部分在搅拌下慢慢加入A部分至混合均匀，根据需要用氢氧化钠和盐酸调节pH值至5.0。
实施例6
该组合物的制备是通过以下步骤：(1)A部分：混合卡波姆和纯水，添加甘油，加热至60℃；(2)B部分：将PemulenTR-1加入辛酸甘油三酯，羟基硬脂酸异硬脂醇酯，异硬脂酸异硬脂醇酯，葵花籽油并混合均匀，然后添加鲸蜡硬脂醇，加热到60℃；(3)将B部分添加到A部分并搅拌至完全混合，根据需要用氢氧化钠和盐酸调节pH值至5.5；(4)将混合物冷却至40℃，在搅拌下添加
PE 9010，维生素E和他氟前列素并混合至均匀。
以下实施例7-22中的组合物均可以采用本领域的技术人员所熟知的步骤加以制备，如实施例5或6中的步骤。
根据组合物所要求的性状、技术参数和形式，如乳液、凝胶、霜剂、油膏剂、黏度，酸碱度等，本领域的技术人员可以对组合物的配方和制备步骤进行调整以获得所需的组合物。
以下实施例中的组合物用氢氧化钠和盐酸将pH调节至4.0～8.0，优选调节至4.5～7.0。
实施例7
实施例8
实施例9
实施例10
实施例11
实施例12
实施例13
实施例14
实施例15
实施例16
实施例17
实施例18
实施例19
实施例20
实施例21
实施例22
实验例1、添加护肤活性成分的效果
1、样品
实验样品1：本发明实施例1的组合物；
实验样品2：本发明实施例2的组合物；
实验样品3：本发明实施例3的组合物；
实验样品4：本发明实施例4的组合物；
对照样品1：取与实施例1相同用量的比马前列素，所不同的是不含叶酸；
对照样品2：取与实施例2相同用量的他氟前列素,所不同的是不含肌氨酸；
对照样品3：取与实施例3相同用量的氟前列醇，所不同的是不含白藜芦醇和叶酸；
对照样品4：取与实施例4相同用量的卡波前列素和他氟前列素，所不同的是不含肌氨酸和叶酸。
2、方法
将上述实验样品和对照样品与适量的异丙基棕榈酸酯(该物质是本技术领域内通常使用的一种辅助制剂的物质)混合均匀，每日一次均匀涂敷至下眼睑的皮肤部位。在实验中选择20～30岁眼眶周边脂肪沉积状况、黑眼圈程度尽可能相近、无其他不良身体状况的健康的女性作为受试群体，并且涂抹的部位尽可能相近，涂抹的样品的量保持相同。
选取符合以上标准的受试群体总计160名，然后随机分配至实验样品组和对照组，各组的受试者分别为20例，分别连续涂抹对应的样品60天，然后对受试者的肌肤进行观察并做记录，统计不良反应例。
测试所得的具体实验结果如下：
根据以上的实验结果可以得出，单独使用本发明所述的前列腺素F2α受体激动剂，比如比马前列素、他氟前列素、氟前列醇、卡波前列素或他氟前列素的一种或几种组合，施用于局部皮肤后，其祛除脂肪沉积的效果相对较差，而且还会产生如色素沉积或毛发异常生长或皮肤起皱的副作用，给使用者带来更多的麻烦或不便，尤其，出现不良反应的例数较多，不能解决本发明技术方案所要解决的技术问题。
而本发明实施例对应的样品使用后，不仅可以有效地祛除下眼睑部位的脂肪沉积，而且没有出现任何不良反应，比如色素沉积或毛发异常生长或导致皮肤起皱的情形，另外，使用后还紧致、美白了肌肤，使其看起来红润、有光泽。
实验例2、组合物中前列腺素F2α受体激动剂和护肤活性成分的含量优化
本发明人在解决所述技术问题的基础上，为了进一步获得性能更佳优异的组合物，进行了大量的关于组合物中前列腺素F2α受体激动剂和护肤活性成分含量优化的实验，经过优化之后的组合物不仅可以达到消除皮下脂肪沉积的效果，而且还特别适用于眼眶周边皮肤，在消除眼眶脂肪沉积的同时，还可以提升去除黑眼圈、祛皱等效果，使组合物的性能更佳，适用性更好。
发明人做了大量的实验，为节省篇幅起见，下面选取部分实验结果进行详细说明。以实施例7所述组合物的配方为参照，改变前列腺素F2α受体激动剂和护肤活性成分的质量分数、并采用相同的方法制备成酸碱度相同的组合物，然后将对应的组合物在局部涂抹在受试者的眼眶周围皮肤，考察组合物的祛脂等效果。
各组合物中的前列腺素F2α受体激动剂和护肤活性成分的含量如下表所示：
皮肤测试方法：合格的受试者(包括男性和女性)有轻度、中度或重度的眼袋(眼眶下周脂肪垂脱)但其他方面身体健康。受试者每天一次以本发明的组合物涂敷于单侧眼眶部位的皮肤，持续4周。试验开始前以及开始后每一周由同一个测试观察者在5分等级量表(0＝无不良体征、皮肤紧致、白；1＝最小；2＝轻微；3＝中等；4＝严重)上对受试者的眼袋部位脂肪体积和皮肤状况作出评价。
在本示例中选取测试前眼眶周边皮肤情况为4级的受试者，分别在眼眶皮肤相同的部位涂抹对应的不同组合物，并对使用4周后的眼眶周边的皮肤情况进行评级，眼眶皮肤周围测试的结果具体见下表。
根据眼眶周边皮肤的测试结果可以得出下列结论：
1、组合物1没有前列腺素F2α受体激动剂和护肤活性成分，组合物14或组合物15仅仅含有护肤活性成分或前列腺素F2α受体激动剂，这三种组合物的皮肤测试结果均较差，和测试前眼眶周边皮肤的状况仍相同，无法达到消除眼眶周边脂肪沉积严重、黑眼圈的效果；
2、根据实验结果，组合物2-11中的前列腺素F2α受体激动剂和护肤活性成分在眼眶局部施用后的效果如下：
组合物2-5中前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～10：1～100，将皮肤等级由使用前的4转变为2，改善眼眶周边肌肤效果显著；
组合物6-9中前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～1：1～100，将皮肤等级由使用前的4转变为1，改善眼眶周边肌肤效果更好；
组合物10-11中前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～1：5～100，将皮肤等级由使用前的4转变为0，改善眼眶周边肌肤效果最佳。
综上，优选地，所述组合物中前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～10：1～100；更优选地，所述组合物中前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～1：1～100；最优选地，所述组合物中前列腺素F2α受体激动剂与护肤活性成分的质量比为0.1～1：5～100。
实验例3、组合物配方的稳定性测试
3-1
本发明制备的组合物稳定性好，分解产生杂质的可能性小，尽可能地减少了不明杂质对皮肤的不良刺激。下面选取本发明的一部分实施例的实验结果进行具体说明。
加速稳定性试验：将组合物配方置于玻璃瓶中在50±2℃、75±5％相对湿度条件下保持30天。分别以LC-MS方法测试放置0天、30天时前列腺素F2α受体激动剂的含量。
准确称取约0.1±0.01克的样品(精确至小数点后三位)置于5.0mL的容量瓶中。加入2.5毫升1:1水/甲醇混合物，剧烈震荡至少一分钟，直到获得均匀的悬浮液，继续加入1:1水/甲醇至5.0毫升。以3000转/分钟的速度离心分离10分钟，取上层清液并用滤纸过滤，获得待测试样品；将待测试样品稀释后至进行LC-MS分析。标准曲线以相同的前处理方法获得。
所得的实验数据如下表所示。
由实验数据可以得出，本发明所述的组合物具有良好的稳定性，在加速试验后前列腺素F2α受体激动剂仍然保持较高的水平，因此，组合物稳定性好、变质的可能小，保藏时间长、使用安全，符合使用者的利益，市场前景好。
3-2
另一方面，本发明人还就组合物的酸碱度对其稳定的影响进行了研究，下面以实施例13的配方为例进行具体说明。按照实施例13的配方，用相同的方法制备成酸碱度不同的组合物，然后在相同的测试条件下考察其稳定性。
结合上表的实验数据可以看出，本发明组合物的pH在4.0～8.0时前列腺素F2α受体激动剂含量保持较为稳定，其中pH在4.5～7.0时前列腺素F2α受体激动剂含量保持更稳定，稳定性更好，安全性更高。
本发明人对技术方案所述的大量不同的配方均进行了酸碱度调节选择实验，经过大量的实验数据分析得出与上述相同的结论，即：
本发明组合物的pH在4.0～8.0时前列腺素F2α受体激动剂含量保持较为稳定，尤其，pH在4.5～7.0时前列腺素F2α受体激动剂含量保持更稳定。
实验例4LPL相对基因表达水平测试
脂蛋白脂肪酶(LPL)是脂肪细胞分化过程的终端标记物之一，通过实时聚合酶链反应(RT-PCR)法检测的脂蛋白脂肪酶(LPL)相对基因表达水平反映了脂肪细胞早期分化的程度。
测试方法：商购的人脂肪组织间质干细胞的经成脂分化与成脂培养基培养2周。培养基组成：地塞米松(1微摩尔浓度)，3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(100微克/毫升)，胰岛素(5微克/毫升)，吲哚美辛(60微摩尔浓度)，含10％小牛血清(FBS)的阿尔法极限必需培养基(α-MEM)。
成脂分化培养的第一天对细胞进行空白或药物处理，对应药物处理具体如下表所示：
用对应的药物培养2周后细胞脂蛋白脂肪酶(LPL)相对基因表达水平用常规的实时聚合酶链反应(RT-PCR)法测定，结果见图1。
结合实验结果数据的图1，可以得出下列的结论：
与空白实验对比，本发明所述的组合物的LPL相对基因表达水平有明显的降低，因此所述的组合物具有显著的减脂作用；其中，实验编号1-6中的组合物采用了优化的前列腺素F2α受体激动剂和护肤活性成分含量，LPL相对基因表达水平更低，减脂效果相对更优。
实验例5G3PDH活性测定
甘油醛-3-磷酸脱氢酶(G3PDH)的测定。源自小鼠胚胎的3T3-L1前成脂肪细胞系(商购自Sigma)能很好地模仿体内生长的特征，是近年来被广泛用于表征脂肪细胞分化过程的实验模型。在诱导分化的培养液中，该细胞系经历有丝分裂和生长抑制，表达脂肪细胞的特异性基因，积聚脂肪滴，并分化为具有形态学和生化特征的脂肪细胞。
方法：3T3-L1前成脂肪细胞系的成脂分化经由与成脂培养基培养2-5周完成。培养基组成：Dulbecco氏改进的Eagle培养基(DMEM)，2毫摩尔浓度的谷氨酸，10％小牛血清。细胞完全覆盖汇合2天后加入0.5毫摩尔浓度的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)，0.25微摩尔浓度的地塞米松，含1微克/毫升的胰岛素和10％小牛血清(FBS)的DMEM诱导细胞分化。2天后换成仅含胰岛素的培养液培养2天。诱导分化后第4天开始每隔一天以新鲜的含10％FBS和空白或药物的DMEM培养液培养。然后分别用如实验例2中所列的药物进行处理，并做空白对照实验。第十天收获细胞后用市售的甘油醛-3-磷酸脱氢酶(G3PDH)检测试剂盒测定甘油醛-3-磷酸脱氢酶活性，结果见图2。
实验结果表明，经药物处理过的前成脂肪细胞分化过程后期的甘油醛-3-磷酸脱氢酶(G3PDH)指标均显著低于空白样本，说明本发明所述的组合物具有减脂作用；其中，实验编号1-6中的组合物采用了优化的前列腺素F2α受体激动剂和护肤活性成分含量，LPL相对基因表达水平更低，减脂效果相对更优。
实验例6护肤活性成分的优化
本发明人为了更好地提升所述组合物的减脂美容效果，挑选更适宜于本发明所述的前列腺素F2α受体激动剂的护肤活性成分，进行了更深层次的优化实验。
下面以本发明技术方案所述组合物的成分为例，考察不同的护肤活性成分对组合物的性能的影响，组合物的成分如下表所示：
表格中所述的护肤活性成分在以下不同的考察例种类不同、但是活性成分的总含量均相同，其他组分保持不变，制备的方法相同，各考察例的具体护肤活性成分见下表：
参考本发明实验例5中所述的测试方法，将以上表格中列举的各考察例的组合物局部施用于眼眶周围的皮肤，连续使用4周后，对皮肤的情况进行等级测评，测评的结果如下表所示：
由以上的实验结果可以得出，考察例5-10技术方案使用的护肤活性成分选自肌氨酸、叶酸或白藜芦醇中的一种或几种时制备的组合物，在局部施用于眼眶周边皮肤时，将施用部位的肌肤等级由起初的4改善至0，减脂美容效果相对更加显著，并且在长期实验过程中也没有毛发异常生长的情况发生。
因此，护肤活性成分选自肌氨酸、叶酸和白藜芦醇中的一种或几种是本发明较为优选的技术方案。
实验例7人体测试实验
下面的实验描述了本发明的组合物在消除眼袋方面的应用效果的测试方法。
合格的受试者(包括男性和女性)有轻度、中度或重度的眼袋(眼眶下周脂肪垂脱)但其他方面身体健康。受试者每天一次以本发明的组合物涂敷于单侧或双侧眼袋部位的皮肤，持续2-12周。试验开始前以及开始后每一周由同一个测试观察者在5分等级量表(0＝无不良体征、肌肤紧致、白；1＝最小；2＝轻微；3＝中等；4＝严重)上对受试者的眼袋部位脂肪体积和皮肤状况作出评价。
本实验以本发明所述的实施例1-22的组合物为受试药物进行了测试，实验结果表明在眼眶局部施用对应的组合物后，体征处于不同等级量表的患者的眼袋均有所改善或全部褪去，并且在受试者的眼部周围没有出现色素沉着、毛发异常生长等不良反应，并且受试者的皮肤还达到了不同程度的美白、紧致的效果。
下面列举实施的部分具体案例进行更详细的说明，以便表明本发明的有益效果：
1、该实验例示了一个优选的组合物在减少人眼袋部位脂肪沉积的作用：一名53岁的男性有中等眼眶下周脂肪垂脱，每日一次施用0.2毫升实施例9描述的油膏制剂于双眼下方眼袋部位的皮肤。经过5周，双眼下方眼袋部位的脂肪沉积与试验前相比显著减少，至8周时双眼眼袋部位脂肪体积评价指标为1，而且该部位的皮肤较原来更加紧致光滑且无变色或毛发异常生长。
2、该实验例示了一个优选的组合物在减少人眼袋部位脂肪沉积的作用：一名49岁的男性有中等眼眶下周脂肪垂脱，每日一次施用0.1毫升实施例12描述的乳膏制剂于左眼下方眼袋部位的皮肤。经过4周后，左眼下方眼袋部位的脂肪沉积与右侧相比显著减少，至6周时左侧眼袋部位脂肪体积评价指标为0，而且该部位的皮肤较原来更加紧致光滑且无变色或毛发异常生长。
以上列举的实施例或实验例仅为本发明优选的部分示例，并非本发明内容的穷尽，其不能视为对本发明任何意义上的限制。任何人在不脱离本发明精神实质的基础上进行的修改、同等变换或润饰，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (4)
1.一种用于消除皮下脂肪沉积的组合物，其特征在于，
组合物由比马前列素 0.6g和叶酸 8g组成；
或者，组合物由他氟前列素5g和肌氨酸 35g组成；
或者，组合物由氟前列醇 10g、白藜芦醇 1g和叶酸 30g组成；
或者，组合物由卡波前列素 0.2g、他氟前列素 0.4g、肌氨酸 80g和叶酸20g组成；
所述的组合物的酸碱度为4.0 ~8.0。
2.根据权利要求1所述的一种用于消除皮下脂肪沉积的组合物，其特征在于，所述组合物的酸碱度为4.5~7.0。
3.权利要求1或2所述的组合物在制备用于消除皮下脂肪沉积的药物、化妆品或皮肤学制剂方面的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的组合物在制备用于眼框部位的皮肤表面以消除眼袋的药物、化妆品或皮肤学制剂方面的应用。
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