CN1558755A - 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒 - Google Patents

通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒 Download PDF

Info

Publication number
CN1558755A
CN1558755A CNA028189590A CN02818959A CN1558755A CN 1558755 A CN1558755 A CN 1558755A CN A028189590 A CNA028189590 A CN A028189590A CN 02818959 A CN02818959 A CN 02818959A CN 1558755 A CN1558755 A CN 1558755A
Authority
CN
China
Prior art keywords
water
dispersion liquid
organic facies
solvent
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028189590A
Other languages
English (en)
Inventor
Ф��������Ү��ɭ
肖恩·布林耶尔森
什穆埃尔·斯滕伯格
J����ķ����
安德鲁·J·邓纳姆
J
马克·J·多蒂
E
詹姆士·E·基普
��ʲ
纳伊莱什·杰斯瓦尔
���ס�����˹����
克里希纳斯瓦米·纳拉亚南
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baxter International Inc
Original Assignee
Baxter International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/964,273 external-priority patent/US20060003012A9/en
Application filed by Baxter International Inc filed Critical Baxter International Inc
Publication of CN1558755A publication Critical patent/CN1558755A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/04—Making microcapsules or microballoons by physical processes, e.g. drying, spraying

Abstract

本发明涉及制备水溶性差的化合物的亚微米大小的纳米颗粒的方法，该方法是通过声处理蒸发部分有机相，或通过冻干多相系统的分散液或微分散液，所述的多相系统具有有机相和水相，在所述的有机相中含有水溶性差的有机化合物。该方法优选用于制备水溶性差的药物活性化合物的纳米颗粒，所述的药物活性化合物适合用于体内释放，特别适用于胃肠外给药途径。

Description

通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒
交叉参考的相关申请：
本申请要求保护下述共同未决的美国专利申请的权益：美国专利申请序列号No.09/964,273，2001年9月26日递交，和美国专利申请序列号No.10/183,035，2002年6月26日递交。
联邦赞助研究或开发：未申请。
发明背景：
技术领域
本发明涉及制备水溶性差的化合物的亚微米大小的纳米颗粒的方法，该方法是通过冻干多相系统的分散液，所述的多相系统具有有机相和水相，所述的有机相中有水溶性差的化合物。该方法优选用于制备水溶性差、适合于在体内释放的药物活性化合物的纳米颗粒，特别是通过胃肠外途径使用的化合物。
发明背景
药物在制剂时水溶性差或不溶解于水溶液的数目在不断增加。这些药物对以注射形式例如通过胃肠外途径给药释放药物提出了挑战。不溶解于水的药物在制剂成为亚微米大小颗粒的稳定悬浮剂时是有利的。对于安全有效的使用这些制剂而言，准确控制颗粒的大小是实质性的。
颗粒的直径必须小于7微米，以便能够安全的通过毛细血管而不会产生栓塞(Allen等人，1987；Davis and Taube，1978；Schroeder等人，1978；Yokel等人，1981)。这个问题的一种解决办法是将不溶性的候选药物生产成极小的颗粒，制成微米颗粒或纳米颗粒的悬浮剂。用这种方法，可以把以前不能在水基系统中制剂的药物制成胃肠外给药的剂型。胃肠外给药剂型的适用性包括小的颗粒大小(＜7μm)、低毒(没有毒性制剂组分或残留溶剂)和给药后药物颗粒的生物可利用性。
这些水溶性差的药剂的胃肠外给药过去是通过乳剂的形式实现的，所述的乳剂由疏水溶剂(例如油)和分散在含水介质如缓冲溶液或常用的盐水溶液中的稳定的药物组成。这些液/液乳剂可通过静脉内注射给药。
这些方法的一个实例是麻醉剂异丙酚(2，6-二异丙基酚)的应用，其中的药剂被溶解于植物油的乳剂中，以便能够通过静脉内给药，参见例如Glen等人的下述专利：U.S.P4,056,635、4,452,817和4,798,846。但是这些乳剂以油相为优势，有不够稳定的趋势，并且没有抗菌剂。在另一实例中，即使药剂被成功地掺入无油制剂，由于其大小或形式，含有药剂的颗粒可能会引起刺激。进一步地，许多人们感兴趣的不溶性药物在常规的油乳剂系统中不具有适当的溶解性。其中的一个理由是溶解性不能严格的由极性确定，还包括氢键、偶极-偶极相互作用、离子稳定性和原子与原子的相互作用。
授予Wretlind等人的美国专利U.S.P4,073,943公开了通过将药剂溶解于油和在表面活性剂[卵磷脂(egg phosphatides)、聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物(pluronics)、聚甘油油酸酯等]存在下用水乳化该溶液，形成该药剂分散在水相中的稳定类脂颗粒，以将水不溶性的药物活性药剂给药。
授予Motoyama等人的美国专利U.S.P4,540,602公开了用于口服给药的，含有水不溶性药物的活化药物组合物的制备方法。在该发明的一种方法中(见实施例4-10)，该方法是通过将药物溶解于疏水的有机溶剂，所得到的溶液在水中乳化。然后通过快速喷雾干燥除去分散介质，所生成的颗粒大小在大约0.1-大约3.0μm范围内。
对于基本上是水不溶性的活性药剂，为了开发适合于体内释放的稳定剂型探索了各种各样的方法。一种方法是涉及制备用蛋白质涂层的悬浮颗粒。Desai等人的U.S.P5,916,596公开了将高剪切力应用于有活性药剂分散于其中的有机相与含有生物相容的聚合物的含水介质的混合物。在高压均化器中该混合物在大约3,000-30,000psi的压力下进行剪切应变。’596专利所提供的混合物必须是基本上不含有表面活性剂的，因为表面活性剂与蛋白质的结合使用可能会形成大的、类似于针状的结晶颗粒，在储存期间其大小还会增大，参见第17-18列，实施例4。在高压均化器中，在高剪切力条件下，所述生物相容的聚合物可能会交联。在使用了含有硫氢基或二硫化物基团的蛋白质(例如清蛋白)的实施方案中，所述的蛋白质交联形成包复非水介质液滴的壳，参见第8列，第35-48行。在实施例1、2、5、6、9、10、11和12中，通过在40℃和减压至30mm Hg的条件下进行旋转蒸发快速除去有机相，得到由交联的蛋白质包复颗粒的含水分散液。该含水分散液进一步冻干除去水相。所述的’596专利还公开了其它除去溶剂的方法，包括薄膜蒸发、喷雾干燥和冷冻干燥。实施例2公开了可以将乳化原油进行声处理以产生大小范围为350-420纳米的纳米颗粒。实施例5公开了制备小于200nm的无菌过滤纳米颗粒的方法。该方法要求把药剂首先溶解于基本上与水不相溶混的有机溶剂(例如氯仿)和可与水溶混的有机溶剂例如乙醇的混合物中。
Soon-Shiong等人的美国专利U.S.P5,560,933公开了用于体内释放的聚合物壳包围的水不溶性油(其中含有药物)的制备。该方法公开了应用声处理含有聚合物的含水介质和分散剂(油)的混合物，在该混合物中分散了基本上不溶于水的药物。在此文献中，声处理使聚合物中形成二硫化物键，使其交联而产生包围药物的壳。声处理的时间是足以能够形成二硫化物键。
在Grinstaff等人的美国专利U.S.P5,665,383中公开了应用超声处理单相，即水相，以使免疫刺激剂在聚合物壳内形成胶囊，用于体内释放。所述的超声处理可促进通过二硫化物键的交联形成所述的壳。
制备用于体内释放的水不溶性药物的制剂的另一方法集中在减少药物释放颗粒的大小。在Parikh等人包括U.S.P6,228,399、6,086,376、5,922,355和5,660,858的一系列专利中公开了用声处理制备水不溶性化合物的微粒。在这些专利中，U.S.P5,922,355公开了使用声处理制备较小颗粒的改进方法。所述的改进包括将含有磷脂的活性药剂与表面活性剂在单相含水系统中混合，和将能量应用于该系统以生成较小的颗粒。
Haynes的美国专利U.S.P5,091,188也公开了减小药物活性的水不溶性药物的颗粒大小，并使用了用脂质体包复所述的颗粒以构成固体形式。该专利涉及所述药物的固体颗粒的含水悬浮剂的药物组合物，所述颗粒的直径大约是0.05-大约10微米。在所述颗粒表面用脂质体涂层附着形成了其固体形式。该组合物通过将药物加入水，然后在含水悬浮液中减小颗粒的大小。此文献的实施例6公开了药用油的应用，该油选用了不能溶解药物结晶的油，参见第6列，第8-12行。
制备药剂的微粒的另一方法集中在应用相倒置的原理。Mathiowitz的两个专利U.S.P6,235,224 B1和6,143,211公开了应用相倒置现象沉淀微胶囊化的微粒。该方法包括将聚合物与药物和溶剂混合。把该混合物引入有效量的易混合的非溶剂，从而自然生成微胶囊化的产品。
用于制备纳米颗粒药剂的分散剂的另一技术是通过改变pH进行微沉淀。例如参见U.S.P5,665,331和5,662,883。此技术包括在水基中溶解药物，然后进行中和形成分散剂。
在例如Spenlenhauer等人的美国专利U.S.P5,766，635的另一方法中，通过下述发制备纳米颗粒：在有机溶剂中溶解聚环氧乙烷和/或聚环氧丙烷，将如此获得的有机溶液与水溶液混合，由该溶液中沉淀出纳米颗粒，并使沉淀的溶液微流化而不使用表面活性剂。
共同转让和未决的美国专利申请序列号Nos.09/874,499、09/874,799、09/874,637、09/953,979和10/021,692引入本文作为参考，并且是本文的一部分，其中公开了通过微沉淀制备亚微米颗粒的方法。公开的方法包括以下步骤：(1)在与水混溶的第一有机溶剂中溶解有机化合物，制得第一溶液；(2)将第一溶液与第二溶剂水混合以沉淀有机化合物，得到预悬浮剂；和(3)以高剪切力混合或加热的形式给预悬浮剂提供能量，以得到具有理想大小范围的稳定形式的有机化合物。在第一有机溶剂或第二含水溶液中可以加入一种或多种任选的表面改性剂。
共同转让和未决的美国专利申请序列号No.09/964,273被引入本文作为参考，并且是本文的一部分，其中公开了制备亚微米颗粒的方法，该方法包括用声处理具有有机相和水相的多相系统的乳化原油，在所述的有机相中含有药物活性化合物。在特定的声处理条件下将所述的有机相由乳剂中蒸发，以生成药物颗粒。通过此方法形成的颗粒通常的有效平均颗粒大小小于2μm。
因为溶解性能差的药物在药物治疗中所产生的困难，仍然需要开发新的技术来解决这些问题。
发明概述
本发明提供了制备亚微米大小颗粒的方法。该方法包括以下步骤：(1)提供具有有机相和水相的多相系统，该有机相中含有药物活性化合物；和(2)除去多相系统中的部分有机相或液相，得到该化合物的亚微米大小的颗粒。
一方面，本发明提供制备亚微米大小颗粒的方法，该方法包括以下步骤：(1)提供具有有机相和水相的多相系统，该有机相中含有药物活性化合物；和(2)将该系统进行声处理，以蒸发部分有机相，使水相中的化合物沉淀，沉淀的有效平均颗粒大小小于2μm。
另一方面，本发明提供了制备亚微米大小颗粒的含水悬浮剂的方法，该方法包括以下步骤：(1)提供溶解于水不溶混溶剂中的药物活性化合物的有机相；(2)提供水相；(3)将所述的有机相与水相合并形成分散液原液；和(4)对所述的分散液原液进行声处理，使该化合物作为精细分散的颗粒在水相中沉淀，其中所述的水相基本上不含水不溶混的溶剂。
另一方面，本发明提供了制备药物活性化合物的亚微米大小颗粒的方法，该方法包括以下步骤：(1)提供具有有机相和水相的多相系统的分散液原液，该有机相中含有药物活性化合物；(2)对所述的分散液原液提供能量以形成微滴或精细的分散液；(3)冷冻该精细分散液；和(4)冻干冷冻的分散液，得到平均颗粒大小小于500nm的颗粒。在一优选的实施方案中，颗粒的平均颗粒大小小于200nm。
另一方面，本发明提供了制备药物活性化合物的亚微米大小颗粒的方法，该方法包括以下步骤：(1)提供溶解于水不溶混溶剂中的药物活性化合物的有机相；(2)提供水相；(3)将所述的有机相与水相合并形成分散液原液；和(4)对所述的分散液原液提供能量以形成微滴或精细的分散液；(5)冷冻该精细分散液；和(6)冻干冷冻的分散液，得到平均颗粒大小小于500nm的颗粒。在一优选的实施方案中，颗粒的平均颗粒大小小于200nm。
本发明的各个方面和特征将参照下面的附图和说明书进行讨论。
附图简要说明
图1是说明在多相系统中制备亚微米大小颗粒的方法的图示，该方法是用声处理所述的多相系统，以蒸发部分有机相。
图2A是说明在多相系统中制备亚微米大小颗粒的方法的图示，该方法是通过冷冻和冻干分散液；图2B是通过冷冻和冻干分散液得到本发明亚微米大小的颗粒的各步骤的示意图，。
图3是伊曲康唑(itraconazole)颗粒的高倍数放大SEM照片；
图4是伊曲康唑颗粒的低倍数放大SEM照片；和
图5是伊曲康唑纳米颗粒和原料的X-射线粉末衍射图谱。
优选实施方案的详细描述
本发明以各种不同的方式描述实施方案，有附图，和下面的详细描述，应该理解的是，本发明公开的具体实施方案是对本发明原理的举例说明，而不能把本发明局限于本发明描述的具体实施方案。
本发明涉及制备亚微米大小颗粒分散剂的方法。该方法包括以下步骤：(1)提供包括液相和水相的多相系统，所述的液相包括有机相，该有机相中含有药物活性化合物；和(2)除去多相系统中的部分有机相或液相，得到该化合物的亚微米大小的颗粒。
一方面，本发明提供了制备亚微米大小颗粒分散剂的方法。该方法包括以下步骤：(1)提供具有包括有机相和水相的多相系统，该有机相中含有药物活性化合物；和(2)将该系统进行声处理，以蒸发部分有机相，使水相中的化合物沉淀，沉淀的有效平均颗粒大小小于2μm。
另一方面，本发明提供了制备亚微米大小的纳米颗粒的方法，该方法包括以下步骤：(1)提供具有有机相和水相的多相系统的分散液原液，该有机相中含有药物活性化合物，其中溶解了表面活性化合物，或没有表面活性化合物；(2)对所述的分散液原液提供能量条件以形成有效平均油滴大小小于2μm的精细分散液；(3)冷冻该精细分散液，在冷冻状态下其中的体相被最小化；和(4)冻干该分散液，得到平均颗粒大小小于500nm，优选小于200nm的纳米颗粒。
提供该多相系统的优选过程包括以下步骤：：(1)将水不溶混的溶剂与药物活性化合物混合以获得有机溶液，(2)制备水基溶液，和(3)混合所述的有机溶液和水溶液，形成多相分散系统。所使用的水不溶混的溶剂可以是与水部分溶混的，该系统中的有机溶液也可以进一步包括共溶剂。所述的多相系统也可包括一种或多种表面活性化合物，该化合物可加入所述的水基溶液，或加入所述的有机溶液，或加入所述的水溶液和有机溶液两者之中，或加入所述的水溶液和有机溶液的混合物中。摇动或混合所述的多相系统以形成分散液原液。所述的分散液原液也可通过其它本领域已知的低能量输入的方法制备，例如震动、涡流搅拌、搅动、混合(例如Ultraturrax)或搅拌。在本发明优选的实施方案中，通过将所述的多相系统用Ultraturrax-T25混合器混合10秒可形成所述的分散液原液。该分散液原液在水中的油滴大小是直径大约小于2μm。对该分散液原液施加能量可形成微分散液或在水悬浮液中的亚微米油滴。给分散液原液提供能量的方法的实例包括声处理、均质、微流化或其它适当的高剪切技术。
术语“多相系统”是指分散液具有至少一种有机相和至少一种水相，在本发明的优选形式中是水包油(O/W)乳剂，其中的水相形成连续相，油相形成分散相。所述的有机相优选是水不溶混的，或是部分与水溶混的有机溶剂。该有机相还可包括药物活性化合物的共溶剂。优选的共溶剂是与水溶混的有机溶剂，例如乙醇、甲醇和丙酮。所述有机相和水相的重量比是大约1∶99-大约99∶1，更优选1∶99-大约40∶60，最优选由大约2∶98-大约30∶70，或是其中的任何范围，或范围的结合。本发明还可以使用相反的乳剂，或油包水乳剂(W/O)，其中的油相形成连续相，而水相是分散相。本发明还可以使用两相以上的乳剂，如油包水包油乳剂(O/W/O)，或水包油包水的乳剂(W/O/W)。本发明倾向于形成液-液分散的多相系统。当所述多相系统的液相被除去，例如被冻干时，形成亚微米大小的颗粒。进一步的，这些分散系统可以进行无菌过滤。但是，在形成所述分散液原液或精细分散液的过程中可能形成固体颗粒。这些固体颗粒可能分散于该多相系统的有机相和/或水相中。
术语″药物活性化合物″是指任何有治疗作用的化合物，更具体的，这些化合物不溶于水或微溶于水，优选其溶解度小于10mg/ml，更优选小于8mg/ml。这些化合物可以在医生手册Physicians′DeskReference中找到。具体的适用药物活性化合物包括但不限于抗高血脂药；抗微生物剂，如抗菌剂例如磺胺嘧啶，抗真菌剂如伊曲康唑；非甾族抗炎药如消炎痛；抗高胆固醇药(antihypercholesteremic agents)如丙丁酚；以及甾族化合物如地塞米松；免疫抑制剂如环孢菌素A、他克莫司和霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)。或者有机化合物是在药物制剂和化妆品中作为辅剂或赋形剂使用的化合物，例如，但不限于防腐剂，如丙基对羟基苯甲酸。
所述的药物活性化合物存在的浓度是可在所述有机相中溶解的程度.在本发明优选的形式中所述药物活性化合物的存在量小于所述有机相重量的1％-大约40％，更优选大约1％-大约25％，最优选大约1％-大约10％，或其中的任何范围，或范围的结合。
术语″水不溶混的溶剂″是与水溶液以1∶1(o/w)结合时，可形成半月形界面的那些溶剂。在本发明优选的形式中，在室温下对水和该溶剂进行测量时，水不溶混溶剂的蒸汽压比水高。适当的水不溶混溶剂包括但不限于取代或未取代的，直链、支链或环状的，碳原子数为5或更多的烷烃，取代或未取代的，直链、支链或环状的，碳原子数为5或更多的烯烃，取代或未取代的，直链、支链或环状的，碳原子数为5或更多的炔烃；芳烃，完全或部分卤化的烃，醚，酯，酮，一、二或三甘油酯，天然油，醇，醛，酸，胺，线性或环状的硅酮，六甲基二硅氧烷，或这些溶剂的任意结合。卤代溶剂包括但不限于四氯化碳、二氯甲烷、氯仿、四氯乙烯、三氯乙烯、三氯乙烷、氢氟烃、氯代苯(一、二或三)、三氯氟甲烷。特别适用的溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯、二甲苯和乙酸乙酯。术语″部分与水溶混的溶剂″是指该溶剂在某一浓度时与水是不溶混，但在另一较低浓度时与水是可溶混的。这些溶剂与水有有限的可混合性，能够形成稳定的乳液。部分与水溶混的溶剂的实例是四氢呋喃(THF)、碳酸异丙烯酯、苄醇和乙酸乙酯。
术语“精细分散液”是指一个系统，该系统中一种液体分散于第二液体(体相)中，其中可能含有或不含有乳化剂，以及分散的液滴的平均大小小于1微米。这种精细分散液系统可能是热稳定的或是热不稳定的。在形成精细分散液的过程中，可能形成固体颗粒。这些固体颗粒可能分散于该系统的一相或多相之中。
术语″表面活性化合物″是诸如下述的化合物：阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂或生物表面活性分子。所述的表面活性化合物可加入有机相、水相，或加入有机相和水相两相之中。所述的表面活性化合物相对于水相或有机相重量的存在量在各种情况下可以是小于大约1％-大约30％，更优选大约1％-大约20％，或是其中的任意范围或范围的组合。
适当的阴离子表面活性剂包括但不限于月桂酸钾，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯硫酸烷基酯，藻酸钠，磺基琥珀酸二辛基钠，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，磷脂酰肌苷，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸和它们的盐，甘油酯，羧甲基纤维素钠，胆酸和其它胆汁酸(例如胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、牛磺胆酸、脱氧甘氨胆酸)和它们的盐(例如脱氧胆酸钠)。
适当的阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物，例如氯化苯烷基鎓(benzalkonium chloride)，十六烷基三甲基溴化铵，十二烷基二甲基苄基氯化铵，酰基肉毒碱氢氯化物，或烷基吡啶鎓卤化物。作为阴离子表面活性剂，可以使用磷脂。适当的磷脂包括例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酶B、卵磷脂或大豆磷脂，或它们的结合。所述的磷脂可以是成盐的或脱盐的，氢化或部分氢化的，或天然的或半合成的或合成的。
适当的非离子表面活性剂包括：聚氧乙烯脂肪醇醚(Macrogol和Brij)，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(Polysorbates)，聚氧乙烯脂肪酸酯(Myij)，脱水山梨醇酯(Span)，单硬脂酸甘油酯，聚乙二醇，聚丙二醇，十六醇，十六醇十八醇混合物，十八醇，芳基烷基聚醚醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(poloxomers)，polaxamines，甲基纤维素，羟基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，非结晶纤维素，多糖，包括淀粉和淀粉衍生物，如羟乙基淀粉(HES)，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。在本发明的优选形式中，非离子表面活性剂是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，优选丙二醇和乙二醇的嵌段共聚物。这些聚合物以商品名POLOXAMER出售，有时也称作PLURONIC，几个供应商包括Spectrum Chemical和Ruger。聚氧乙烯脂肪酸酯包括有短烷基链的那些化合物。这些表面活性剂的一个实例是SOLUTOLHS15，聚乙烯-660-羟基硬脂酸酯，由BASF Aktiengesellschaft制造。
表面活性的生物分子包括清蛋白、酪蛋白、肝磷脂、水蛭素、羟乙基淀粉(hetastarch)或其它适当的生物相容试剂。
在本发明的优选形式中，所述的水相包括蛋白质作为表面活性化合物。优选的蛋白质是清蛋白。该蛋白质的功能也可以是赋形剂。在蛋白质不是表面活性化合物的实施方案中，多相系统中可包括其它赋形剂。适当的赋形剂包括，但不限于糖、二糖和糖醇(sugar alcohols)。优选的二糖是蔗糖，优选的糖醇是甘露糖醇。
通过声处理除去多相系统中的部分有机溶剂以形成亚微米大小的颗粒
本发明形成亚微米大小颗粒的一种方法是用声处理多相系统，以蒸发部分有机溶剂而使作为悬浮颗粒的化合物在水相中沉淀(图1)。声处理可用任何适当的声学设备(Branson Model S-450A或Cole-Parmer500/750 Watt Model)进行。这些设备在该工业领域是已知的。通常的声学设备有声波喇叭或探针，可将其插入要处理的多相系统，向所述的溶液发射声能。在本发明的优选形式中，声学设备以大约1kHz-大约90kHz的频率操作，更优选大约20kHz-大约40kHz，或在其范围内的任何范围或范围的结合。所述探针的大小是可变的，优选大小不同，例如1/2英寸或1/4英寸等。在进行声处理时将溶液的温度冷却到室温以下可能是有利的。也可以使用其它混合设备，例如均化器、搅拌机或其它的搅拌设备，以有利于该工艺的进行。
对分散液的液滴施加剪切能可减小液滴的大小。声处理提供了可有效减小分散液液滴直径的剪切能的来源。由声处理获得的剪切力可使传播声波的介质压缩或变稀疏。在纯液体中这种压缩或变稀疏之间的变化是足以产生空穴的能量，该空穴可撕开液体形成泡沫。在分散液中，类似的过程可粉碎分散的液体颗粒，使之变成更小的颗粒。在声处理过程中，形成空穴和温热该分散液可能会影响水不相容溶剂的除去。由于溶剂被除去，在该分散液中的不溶于水的化合物的溶解性降低，最终沉淀出该化合物。在适当的条件下，所述不溶化合物的沉淀以保持该声处理分散液最初颗粒大小的方式出现。
声处理步骤对除去系统中几乎全部的溶剂是有效的，因此可提供基本上不含有机相的颗粒悬浮液。
本发明进一步提出了得到分散液的附加程序，包括通过例如加热或减压蒸发，或者通过二次过滤的方法(diafiltration)以除去可能存在的任何残留溶剂。然后使所述无溶剂的悬浮液通过适当的0.2μm过滤器过滤，得到无菌悬浮液。然后对该悬浮液进行进一步加工，包括冷冻或冻干。
用光散射(HORIBA)或显微镜测量，有效的药物化合物的颗粒直径应该小于大约2μm。更优选颗粒直径小于大约1μm，进一步优选小于大约400nm，和更进一步优选小于大约200nm，最优选小于大约100nm，或其中的任何范围或范围的结合。
所述的颗粒一般是球形。另外，在本发明的优选形式中，所述的颗粒是无定形的。所谓无定形意味着在该颗粒的X-射线结晶研究中，该颗粒实质上没有X-射线的峰，参见实施例8和图5。
精细分散液的形成
本发明中形成亚微米大小颗粒的另一种方法是通过冷冻或冻干多相系统的精细分散液，由所述的多相系统除去液相。所述的精细分散液可由分散液原液通过加入能量制成。各种加入能量的方法都可以用来使分散液原液形成精细分散液，优选的方法是声处理和均质化。在使用声处理方法时，可使用任何适当的声学设备。适当的声学设备的实例包括Branson Model S-450A或Cole-Parmer 500/750 WattModel。这些设备在本工业领域是已知的。通常的声学设备有声波喇叭或探针，可将其插入要处理的多相系统，以便向所述的溶液发射声能。在本发明的优选形式中，声学设备以大约lkHz-大约90kHz的频率操作，更优选大约20kHz-大约40kHz，或在其范围内的任何范围或范围的结合。所述探针的大小是可变的，优选大小不同，例如1英寸、1/2英寸或1/4英寸等。在进行声处理时将溶液的温度冷却到室温以下可能是有利的。在应用均质化的方法时，可以使用任何适当的均质化设备。这些设备的一种实例是Avestin Emulsiflex-C5均化器，在大约5,000psi-大约30,000psi下操作，优选大约10,000-20,000psi。在实施例11中，使用Avestin Emulsiflex-C5均化器形成精细分散液。在此实施例中，分散液原液在10,000-15,000psi在温度范围为23℃-30℃下均化5分钟。其它加入能量以形成精细分散液的适当方法包括，但不限于高速混合、机械搅拌、挤出、微流化和足以能够有效地提供小于2μm的分散液滴的其它适当的高剪切技术。
分散液原液的液滴受到剪切力时可减小液滴的大小而形成精细分散液。通过例如声处理或均质化的方法向分散液原液加入能量提供剪切能来源，可有效的减小分散液的液滴直径。由声处理或均质化获得的剪切力以及由系统中的组分带来的机械剪切力可使传播声波的介质压缩或变稀疏。在纯液体中这种压缩或变稀疏作用的变化是足以产生空穴的能量。在分散液中，类似的过程可粉碎分散的液体颗粒，使之变成更小的颗粒。
除去精细分散液的液相
本发明进一步包括除去精细分散液的本体液相，包括残留的水不溶混的有机溶剂，以得到亚微米大小的颗粒。声处理或均质化的分散液首先被冷冻，形成固体的本体状态，然后进行冻干(例如使用VertisSentry Bench Model冻干机)(见图2)。由冻干得到的固体产品可获得纳米颗粒，通过光散射(HORIBA)或显微镜测量直径，平均颗粒大小小于500nm，优选小于200nm。本发明制备的干燥纳米颗粒优选基本上不含任何残留的所述多相系统的有机相的有机溶剂。术语“基本上不含”是指在干燥颗粒中所存在的残留有机溶剂实质上小于由毒物学观点可接受的溶剂水平，例如5ppm或更低。
所述的颗粒一般是球形。另外，在本发明的优选形式中，所述的颗粒是无定形的。所谓无定形意味着在X-射线结晶研究中，该颗粒实质上没有X-射线的峰。
精细分散液的灭菌和纳米颗粒的再分散
在本发明的另一优选形式中，所述的精细分散液在被冷冻之前进行灭菌。灭菌的优选方法是用0.22μm过滤膜进行无菌过滤。
由冻干得到的纳米颗粒可在适当的含水分散介质如水、常规的盐水、缓冲溶液、缓冲盐水等之中进一步再分散。再次分散的纳米颗粒悬浮液适合用于胃肠外给药形式的体内释放。胃肠外给药的模式包括静脉内、动脉内、鞘内、腹膜内、眼内、关节内、肌内、皮下注射等。优选的胃肠外给药模式是静脉内给药。
实施例1：用1∶10的O/W制备0.5％的伊曲康唑悬浮液
制备5％卵磷脂/甘胆酸盐表面活性剂溶液(100ml)，并与含有伊曲康唑(0.5g)的10mL氯仿溶液合并。得到的混合物用手震荡以获得乳剂原液，将其放置在冰浴中冷却。在冷却5分钟后，每隔1分钟对所述的乳剂声处理1分钟，共10分钟(总的声处理时间5分钟，40％的功率，用1/2”的探针，于20kHz进行)，然后在～120托(不加热)旋转蒸发除去氯仿。用光散射检测器(HORIBA)分析所得到的固体颗粒分散液，结果表明颗粒的平均直径为97.78nm。
实施例2：用1∶5的O/W制备1.0％的伊曲康唑悬浮液
制备5％卵磷脂/甘胆酸盐表面活性剂溶液(50ml，并与含有伊曲康唑(0.5g)的5mL氯仿溶液合并。得到的混合物用手震荡以获得乳剂原液，将其放置在冰浴中冷却。在冷却5分钟后，每隔1分钟对所述的乳剂声处理1分钟，共10分钟(总的声处理时间5分钟)，然后在～100托(不加热)旋转蒸发除去氯仿。用光散射检测器(HORIBA)分析所得到的固体颗粒分散液，结果表明颗粒的平均直径为135nm。
实施例3：
重复实施例的方法，得到平均直径为139nm的颗粒。用扫描电子显微镜对该悬浮液进一步进行分析，结果表明固体球形颗粒的大小小于200nm。图3表明所得到的球形颗粒的性质。该样品是由小部分悬浮液通过80nm的过滤器过滤和用标准SEM样品制备技术制得的。分析由此方法获得的颗粒，结果表明与通过X-射线粉末衍射测定的结果一致，该颗粒完全是无定形的(图4)。
实施例4：用2∶5的O/W制备1.0％的伊曲康唑悬浮液
制备5％卵磷脂/甘胆酸钠溶液(50ml)，并与含有伊曲康唑(0.5g)的20mL氯仿溶液合并。得到的混合物用手震荡以获得乳剂原液，将其放置在冰浴中冷却。在冷却5分钟后，每隔1分钟对所述的乳剂声处理1分钟，共8分钟，然后再声处理30秒(总的声处理时间4分30秒)，使用1/2″探针，和40％振幅。声处理的分散液在～100托(不加热)蒸发溶剂除去氯仿。通过0.2微米的过滤器过滤最后的10ml溶液。对过滤的和未过滤的两部分固体颗粒的分散液用光散射检测器(HORIBA)分析，结果表明颗粒的平均直径分别为110nm和106nm。
实施例5：
制备5％卵磷脂/甘胆酸钠溶液(50ml)，并与含有伊曲康唑(0.5g)的10mL二氯甲烷溶液合并。得到的混合物用手震荡以获得乳剂原液，将其放置在冰浴中冷却。在冷却5分钟后，每隔1分钟对所述的乳剂声处理1分钟，共6分钟(总的声处理时间3分钟)，使用1/2″探针，和40％振幅。声处理的分散液在～100托(不加热)蒸发溶剂除去二氯甲烷。得到的固体颗粒分散液用光散射检测器(HORIBA)分析，结果表明颗粒的平均直径为144nm。
实施例6：
制备5％卵磷脂/甘胆酸钠溶液(50ml)，并与含有伊曲康唑(0.5g)的5mL二氯甲烷溶液合并。得到的混合物用手震荡以获得乳剂原液，将其放置在冰浴中冷却。在冷却5分钟后，每隔30秒钟对所述的乳剂声处理30秒，共6分钟(总的声处理时间3分钟)，使用1/4″探针，和20％振幅。声处理的溶液在～100托(不加热)用旋转蒸发器蒸发溶剂除去二氯甲烷。得到的固体颗粒分散液用光散射检测器(HORIBA)分析，结果表明颗粒的平均直径为109nm。
实施例7：在声处理后直接测定固体颗粒的大小和形态
重复实施例6所述的方法，只是在声处理后没有进行除去溶剂的步骤。而是将样品用HORIBA分析和扫描电子显微镜以测定颗粒大小。HORIBA分析的结果指出平均颗粒直径为156nm。SEM的图象说明固体球形颗粒的大小在200nm以下。
实施例8：测定药物颗粒的无定形性质
制备伊曲康唑乳剂原液：将50mL表面活性剂溶液(2.2％卵磷脂，0.5％甘胆酸钠，1.0％聚乙烯吡咯烷酮)和含有0.5g伊曲康唑的5mL二氯甲烷溶液合并。然后用手震动混合物，将油滴分散于表面活性剂基质中。
将乳剂原液每隔30秒钟声处理30秒钟，共6分钟，使用1/4″探针，20％振幅和20kHz(温度-5℃，用冰浴冷却)。然后，声处理的溶液以常用真空(100托)旋转蒸发15-20分钟，接着在高真空下(＜20托)旋转蒸发10分钟。部分溶液储存在-70℃大约1小时，然后冻干(＞48小时)。留下的悬浮液中的颗粒大小用光散射分析(HORIBA)测定后为168nm。在冻干后用可见光显微镜检查冷冻-干燥的纳米颗粒，没有发现存在任何结晶。几乎看不见有球形的颗粒的晕圈(halos)说明伊曲康唑纳米颗粒是完整无缺的。
对冻干伊曲康唑的纳米颗粒用X-射线粉末衍射进行评估，经测定知其完全是无定形的(实际上没有X-射线峰)。在原料的扫描图上(图5下方的曲线)可观察到很多峰，说明化合物原始状态的结晶特性。
实施例9：对伊曲康唑的纳米颗粒进行声处理以制备精细分散液
将伊曲康唑(0.5g)溶解于3mL二氯甲烷，并与50mL5％的清蛋白溶液合并。用手震荡合并的溶液以使两种液体分散。然后分散液原液在5℃进行声处理6分钟(每隔30秒钟声处理30秒钟，使用1/4″探针和20％振幅)。声处理的溶液在-80℃冷冻，接着冻干。冻干的产品用光散射检测器分析(HORIBA)，结果表明颗粒的平均直径为187nm。
实施例10：对环孢菌素的纳米颗粒进行声处理以制备精细分散液
重复实施例1的通用方法，只是用环孢菌素代替伊曲康唑。最终的颗粒大小是185nm(HORIBA光散射分析)。
实施例11：分散液的冻干(用均质化作为增加能量的步骤)
将伊曲康唑(0.5g)溶解于5.0mL二氯甲烷，并与50mL5％清蛋白溶液混合。通过用Ultratirrax-T25混合器将其处理10秒制成分散液原液。该分散液原液在10,000-12,000psi，用Avestin Emulsiflex C5均化器，在18℃-27℃的温度范围内均质6次(passes)，制成精细分散液。立即将该精细分散液于-80℃冷冻，和在不控制温度的情况下冻干，得到蓬松的粉末。该粉末用水再造，用光散射检测器分析(HORIBA)固体颗粒分散液，结果表明伊曲康唑颗粒的平均直径为122nm。
实施例12：在分散/冻干过程中加入无菌过滤
将伊曲康唑(0.5g)溶解于5.0mL二氯甲烷，并与50mL5％清蛋白溶液混合。通过用Ultratirrax-T25混合器将其处理10秒制成分散液原液。该分散液原液在10,000-15,000psi(Avestin Emulsiflex C5均化器)，在23℃-30℃的温度范围内均质5分钟，制成微滴或精细分散液。这种微滴分散液很容易通过0.22μm的膜过滤器。检查过滤器说明不存在任何药物。然后在-80℃冷冻过滤的分散液。数小时后冷冻的分散液系统在不控制温度的情况下冻干，得到蓬松的粉末。所得到的含有固体伊曲康唑颗粒的冻干滤饼用水再造，和用光散射检测器(HORIBA)分析，伊曲康唑颗粒的平均直径为144nm。
实施例13：在工艺中加入脱氧胆酸钠
将50mL5％清蛋白溶液、2mL2.75％脱氧胆酸钠溶液和含有0.5g伊曲康唑的3.5mL伊曲康唑的二氯甲烷溶液在100mL烧杯中混合，用Ultratirrax-T25混合器在11,000rpm处理10秒。该分散液原液在15,000-20,000psi，室温下均质，制成精细分散液。将该精细分散液转移到250mL玻璃瓶中，立即在-80℃冷冻。将冷冻的样品冻干，得到亚微米颗粒。冻干的产品用水再造，用光散射检测器(HORIBA)分析，说明颗粒的平均直径为207nm。
由前文所述可知可以有各种变型和改进，而不会脱离本发明的实质和范围。可以理解的是，对本文所使用的设备没有特别的限制。当然，后附的权利要求书覆盖了所有这些改型，它们都落在权利要求书的保护范围之内。

Claims (95)

1.制备亚微米大小的颗粒的方法，该方法包括以下步骤：
提供具有有机相和水相的多相系统，在所述的有机相中有药物活性化合物；和
对该系统进行声处理蒸发部分有机相，以使水相中的化合物沉淀，其平均有效颗粒大小小于大约2μm。
2.权利要求1的方法，其中所述有机相和水相的重量比是大约1∶99-大约99∶1。
3.权利要求1的方法，其中所述化合物的存在量为小于有机相重量的大约1％-大约40％。
4.权利要求1的方法，其中所述化合物的存在量为小于有机相重量的大约1％-大约25％。
5.权利要求1的方法，其中所述化合物的存在量为小于有机相重量的大约1％-大约10％。
6.权利要求1的方法，其中所述化合物的水溶解度小于10mg/ml。
7.权利要求1的方法，其中所述化合物的水溶解度小于8mg/ml。
8.权利要求1的方法，其中对该系统进行声处理的步骤包括：提供具有发射声能的传感器的声处理设备；并将该系统暴露于足以能够产生空穴的声能之中。
9.权利要求8的方法，其中声处理步骤包括：在大约1kHz-大约90kHz的频率范围内操作该设备。
10.权利要求1的方法，其中进一步包括在有机相或水相，或在有机相和水相两者之中加入表面活性化合物。
11.权利要求10的方法，其中所述的表面活性化合物选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂和生物表面活性分子。
12.权利要求11的方法，其中所述的非离子表面活性剂选自：聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，脱水山梨醇酯，单硬脂酸甘油酯，聚乙二醇，聚丙二醇，十六烷醇，十六醇十八醇混合物，十八醇，芳基烷基聚醚醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，polaxamines，甲基纤维素，羟基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，非结晶纤维素，多糖，淀粉，淀粉衍生物，羟乙基淀粉，聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。
13.权利要求11的方法，其中所述的阴离子表面活性剂选自下述的阴离子表面活性剂：月桂酸钾，三乙醇胺硬脂酸酯，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯硫酸烷基酯，藻酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸和它们的盐，甘油酯，羧甲基纤维素钠，胆汁酸和其盐，胆酸，脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛磺胆酸，脱氧甘氨胆酸和羧甲基纤维素钙。
14.权利要求11的方法，其中所述的阳离子表面活性剂选自季铵化合物，氯化苯烷基鎓，十六烷基三甲基溴化铵，脱乙酰壳多糖和十二烷基二甲基苄基氯化铵。
15.权利要求11的方法，其中所述的表面活性的生物分子选自清蛋白、酪蛋白、肝磷脂和水蛭素。
16.权利要求1的方法，其中进一步包括以下步骤：在有机相或水相，或在有机相和水相两者之中加入磷脂。
17.权利要求16的方法，其中所述的磷脂选自天然磷脂和/或合成的磷脂。
18.权利要求16的方法，其中所述的磷脂选自：磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酶B、卵磷脂或大豆磷脂。
19.权利要求16的方法，其中进一步包括在系统中加入表面活性化合物的步骤。
20.权利要求19的方法，其中所述的表面活性化合物选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂和生物表面活性分子。
21.权利要求20的方法，其中所述的非离子表面活性剂选自：聚氧乙烯脂肪醇醚，脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，脱水山梨醇酯，单硬脂酸甘油酯，聚乙二醇，十六烷醇，十六醇十八醇混合物，十八醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，polaxamines，甲基纤维素，羟基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，非结晶纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，清蛋白，酪蛋白和肝磷脂。
22.权利要求20的方法，其中所述的阴离子表面活性剂选自：月桂酸钾，三乙醇胺硬脂酸酯，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯硫酸烷基酯，藻酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸和它们的盐，甘油酯，羧甲基纤维素钠，胆汁酸和其盐，胆酸，脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛磺胆酸，脱氧甘氨胆酸和羧甲基纤维素钙。
23.权利要求20的方法，其中所述的阳离子表面活性剂选自季铵化合物，氯化苯烷基鎓，十六烷基三甲基溴化铵，脱乙酰壳多糖和十二烷基二甲基苄基氯化铵。
24.权利要求20的方法，其中所述的表面活性的生物分子选自清蛋白、酪蛋白、肝磷脂和其它蛋白质。
25.权利要求1的方法，其中所述的有机相包括水不溶混的溶剂。
26.权利要求25的方法，其中所述的水不溶混的溶剂选自下述一组溶剂：直链、支链或环状的，碳原子数为5或更多的烷烃，直链、支链或环状的、碳原子数为5或更多的烯烃，直链、支链或环状的、碳原子数为5或更多的炔烃；芳烃，完全或部分卤化的烃，醚，酯，酮，一、二或三甘油酯，天然油，醇，醛，酸，胺，线性或环状的硅酮，六甲基二硅氧烷，或这些溶剂的任意结合。
27.权利要求26的方法，其中所述的水不溶混的溶剂在室温下的蒸汽压高于水。
28.权利要求1的方法，其中所述多相系统的形成是通过活塞缝隙均化器、胶质研磨机、高速搅拌机、挤出机、手工摇动或震荡、微流化或其它高剪切力条件完成的。
29.权利要求1的方法，其中所述的化合物选自：抗高血脂药，麻醉药，抗哮喘药，抗微生物剂，抗真菌剂，抗肿瘤药，非甾族抗炎药，抗高胆固醇药，止痛药，甾族化合物，退烧药，抗抑郁剂，抗心律不齐药(antiarrhthmics)，抗焦虑药，抗狂躁药，抗关节炎药，抗组胺药，抗感染药，水不溶性的维生素，安定药，镇静药，抗高血压药，诊断试剂，抗惊厥药和免疫抑制剂。
30.制备亚微米大小颗粒的水悬浮液的方法，该方法包括以下步骤：
提供溶解在水不溶混溶剂中的药物活性化合物的有机相；
提供水相；
合并所述的有机相和水相，形成分散液原液；和
对所述的分散液原液进行声处理，使所述化合物沉淀成为水相中的悬浮颗粒，其中所述的水相基本上不含有水不溶混的溶剂。
31.权利要求30的方法，其中所述的颗粒是无定形的形式。
32.权利要求30的方法，其中所述颗粒的平均有效颗粒大小小于大约2μm。
33.权利要求30的方法，其中所述颗粒的平均有效颗粒大小小于大约400nm。
34.权利要求30的方法，其中所述颗粒的平均有效颗粒大小小于大约300nm。
35.制备亚微米大小的颗粒的方法，该方法包括以下步骤：
提供具有有机相和水相的多相系统的分散液原液，所述的有机相中含有药物活性化合物；
对所述的分散液原液施加能量，形成精细分散液；
冷冻所述的精细分散液；和
冻干所述冷冻的分散液，得到平均颗粒大小为小于500nm的颗粒。
36.权利要求35的方法，其中所述颗粒的平均颗粒大小小于200nm。
37.权利要求35的方法，其中所述颗粒基本上不含有机相。
38.权利要求35的方法，其中所述的分散液原液或精细分散液包括在多相系统的一相或多相中的固体颗粒。
39.权利要求35的方法，其中所述化合物的水溶解度小于10mg/ml。
40.权利要求35的方法，其中所述化合物的水溶解度小于8mg/ml。
41.权利要求35的方法，其中所述的多相系统是水包油(O/W)乳液。
42.权利要求35的方法，其中所述的多相系统是油包水(W/O)乳液。
43.权利要求35的方法，其中所述的多相系统是水包油包水(W/O/W)乳液。
44.权利要求35的方法，其中所述的多相系统是油包水包油(O/W/O)乳液。
45.权利要求35的方法，其中所述有机相与水相的重量比是大约1∶99-大约99∶1。
46.权利要求35的方法，其中所述有机相与水相的重量比是大约1∶99-大约40∶60。
47.权利要求35的方法，其中所述有机相与水相的重量比是大约2∶98-大约30∶70。
48.权利要求35的方法，其中所述化合物的存在量为小于有机相重量的大约1wt％-大约40wt％。
49.权利要求35的方法，其中所述化合物的存在量为小于有机相重量的大约1wt％-大约25wt％。
50.权利要求35的方法，其中所述化合物的存在量为小于有机相重量的大约1wt％-大约10wt％。
51.权利要求35的方法，其中提供所述分散液原液的方法选自震荡、摇动、涡流搅拌、混合和搅拌。
52.权利要求35的方法，其中给所述分散液原液提供能量的步骤包括以下步骤：
提供具有发射声能的传感器的声学设备；和
使所述系统暴露于足以能够产生空穴的声能之中。
53.权利要求52的方法，其中所述的声学设备在大约1kHz-大约90kHz的频率下操作。
54.权利要求52的方法，其中所述的声学设备在大约20kHz-大约40kHz的频率下操作。
56.权利要求35的方法，其中为所述分散液原液提供能量的步骤是均质化。
57.权利要求56的方法，其中所述的分散液原液在大约5,000-30,000psi下进行均质化。
58.权利要求56的方法，其中所述的分散液原液在大约10,000 to15,000psi下进行均质化。
59.权利要求56的方法，其中所述的分散液原液在大约15,000-20,000psi下进行均质化。
60.权利要求35的方法，其中进一步包括将表面活性化合物加入有机相或水相，或加入有机相和水相两相之中。
61.权利要求60的方法，其中所述的表面活性化合物选自非离子表面活性剂，阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂，两性离子表面活性剂和表面活性的生物分子。
62.权利要求61的方法，其中所述的非离子表面活性剂选自：聚氧乙烯脂肪醇醚，脱水山梨醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，脱水山梨醇酯，单硬脂酸甘油酯，聚乙二醇，十六醇，十六醇十八醇混合物，十八醇，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，polaxamines，甲基纤维素，羟基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，非结晶纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，清蛋白，酪蛋白和肝磷脂。
63.权利要求61的方法，其中所述的阴离子表面活性剂选自：月桂酸钾，三乙醇胺硬脂酸酯，月桂基硫酸钠，十二烷基硫酸钠，聚氧乙烯硫酸烷基酯，藻酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，磷脂酸和它们的盐，甘油酯，羧甲基纤维素钠，胆汁酸和其盐，胆酸，脱氧胆酸，甘氨胆酸，牛磺胆酸，脱氧甘氨胆酸和羧甲基纤维素钙。
64.权利要求61的方法，其中所述的阳离子表面活性剂选自季铵化合物，氯化苯烷基鎓，十六烷基三甲基溴化铵，脱乙酰壳多糖和十二烷基二甲基苄基氯化铵。
65.权利要求61的方法，其中所述表面活性的生物分子选自清蛋白、酪蛋白、肝磷脂和水蛭素。
66.权利要求61的方法，其中所述的表面活性化合物是清蛋白。
67.权利要求35的方法，其中进一步包括在所述多相系统中加入赋形剂的步骤。
68.权利要求67的方法，其中所述的赋形剂选自蛋白质、糖、二糖和糖醇。
69.权利要求68的方法，其中所述的二糖是蔗糖。
70.权利要求68的方法，其中所述的糖醇是甘露糖醇。
71.权利要求61的方法，其中所述表面活性化合物的存在量小于水相或有机相重量的大约1％-大约30％。
72.权利要求61的方法，其中所述表面活性化合物的存在量小于水相或有机相重量的大约1％-大约20％。
73.权利要求35的方法，其中所述的有机相包括水不溶混的溶剂。
74.权利要求73的方法，其中所述的水不溶混溶剂选自下述一组溶剂：直链、支链或环状的，碳原子数为5或更多的烷烃，直链、支链或环状的、碳原子数为5或更多的烯烃，直链、支链或环状的、碳原子数为5或更多的炔烃；芳烃，完全或部分卤化的烃，醚，酯，酮，一、二或三甘油酯，天然油，醇，醛，酸，胺，线性或环状的硅酮，六甲基二硅氧烷，或这些溶剂的任意结合。
75.权利要求73的方法，其中所述水不溶混的溶剂在室温下的蒸汽压高于水。
76.权利要求35的方法，其中所述的有机相包括可与水部分溶混的溶剂。
77.权利要求76的方法，其中所述与水部分溶混的溶剂选自下述一组溶剂：氟代溶剂，四氢呋喃，碳酸异丙烯酯，苄醇和乙酸乙酯。
78.权利要求35的方法，其中所述的有机相进一步包括共溶剂。
79.权利要求78的方法，其中所述的共溶剂是与水溶混的有机溶剂。
80.权利要求35的方法，其中所述的化合物选自：抗高血脂药，麻醉药，抗哮喘药，抗微生物剂，抗真菌剂，抗肿瘤药，非甾族抗炎药，抗高胆固醇药，止痛药，甾族化合物，退烧药，抗抑郁剂，抗心律不齐药，抗焦虑药，抗狂躁药，抗关节炎药，抗组胺药，抗感染药，水不溶性的维生素，安定药，镇静药，抗高血压药，诊断试剂，抗惊厥药和免疫抑制剂。
81.权利要求35的方法，其中在冷冻和冻干以得到颗粒之前进一步包括无菌过滤所述精细分散液的步骤。
82.权利要求35的方法，其中进一步包括将所述冻干颗粒再分散于含水介质之中的步骤。
83.权利要求82的方法，其中所述再分散的纳米颗粒适合用于通过胃肠外给药的体内释放。
84.制备亚微米大小的颗粒的方法，该方法包括以下步骤：
提供含药物活性化合物的有机相，所述的药物活性化合物溶解于水不溶混的溶剂中；
提供含有表面活性化合物的水相；
合并有机相和水相，形成分散液原液；和
对所述的分散液原液施加能量，形成精细分散液；
冷冻所述的精细分散液；
冻干所述冷冻的分散液，得到平均颗粒大小为小于500nm的颗粒。
85.权利要求84的方法，其中所述颗粒的平均颗粒大小小于200nm。
86.权利要求84的方法，其中所述的表面活性化合物是清蛋白。
87.权利要求84的方法，其中所述颗粒基本上不含有机相。
88.权利要求84的方法，其中所述形成分散液原液的方法选自震荡、摇动、涡流搅拌、混合和搅拌。
89.权利要求84的方法，其中所述为分散液原液提供能量的方法选自声处理和均质化。
90.权利要求84的方法，其中在冷冻和冻干以得到颗粒之前进一步包括无菌过滤所述精细分散液的步骤。
91.权利要求84的方法，其中进一步包括将所述冻干颗粒再分散于含水介质之中的步骤。
92.权利要求91的方法，其中所述再分散的颗粒适合用于通过胃肠外给药的体内释放。
93.制备亚微米大小颗粒的水悬浮液的方法，该方法包括以下步骤：
提供含药物活性化合物的有机相，所述的药物活性化合物溶解于水不溶混的溶剂中；
提供含有表面活性化合物的水相；
合并所述的有机相和水相，形成分散液原液；和
对所述的分散液原液施加能量，形成精细分散液；
无菌过滤所述的精细分散液；
冷冻无菌过滤的分散液；
冻干所述冷冻的分散液，得到平均颗粒大小为小于500nm的颗粒；和
将所述的颗粒再分散于含水介质中。
94.权利要求93的方法，其中所述颗粒的平均颗粒大小小于200nm。
95.权利要求93的方法，其中所述的颗粒基本上不含有机相。
96.权利要求93的方法，其中所述的表面活性化合物是清蛋白。
CNA028189590A 2001-09-26 2002-09-25 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒 Pending CN1558755A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/964,273 US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2001-09-26 Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US09/964,273 2001-09-26
US10/183,035 US6835396B2 (en) 2001-09-26 2002-06-26 Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion lyophilization
US10/183,035 2002-06-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1558755A true CN1558755A (zh) 2004-12-29

Family

ID=26878679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028189590A Pending CN1558755A (zh) 2001-09-26 2002-09-25 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒

Country Status (10)

Country Link
US (1) US8722091B2 (zh)
EP (1) EP1429749A2 (zh)
JP (1) JP2005504090A (zh)
CN (1) CN1558755A (zh)
AU (1) AU2002337692B2 (zh)
BR (1) BR0212833A (zh)
CA (1) CA2461349C (zh)
IL (1) IL160570A0 (zh)
MX (1) MXPA04002446A (zh)
WO (1) WO2003026611A2 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100400104C (zh) * 2005-02-25 2008-07-09 江苏大学 用作难溶性药物载体的聚维酮-磷酯-胆酸盐三元组合物
CN105121559A (zh) * 2013-02-08 2015-12-02 巴斯夫欧洲公司 通过反应喷雾干燥的无机/有机复合材料的制备
CN106061896A (zh) * 2014-03-04 2016-10-26 汉阳大学校产学协力团 内部具有两亲性物质的卷状物复合体及其制备方法
CN108135838A (zh) * 2015-10-16 2018-06-08 马瑞纳斯制药公司 包含纳米粒的可注射神经类固醇制剂
CN110709061A (zh) * 2017-06-02 2020-01-17 Xeris药物公司 抗沉淀的小分子药物制剂

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655252B2 (en) 1999-04-28 2010-02-02 The Regents Of The University Of Michigan Antimicrobial nanoemulsion compositions and methods
US7767216B2 (en) * 1999-04-28 2010-08-03 The Regents Of The University Of Michigan Antimicrobial compositions and methods of use
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
AU2002337692B2 (en) 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
MXPA04009385A (es) 2002-03-26 2005-01-25 Teva Pharma Microparticulas de drogas.
US20050208083A1 (en) 2003-06-04 2005-09-22 Nanobio Corporation Compositions for inactivating pathogenic microorganisms, methods of making the compositons, and methods of use thereof
JP2007520555A (ja) * 2004-02-05 2007-07-26 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 自己安定化剤の使用により調製された分散剤
US7947772B2 (en) 2004-11-10 2011-05-24 The Regents Of The University Of Michigan Multiphasic nano-components comprising colorants
US8043480B2 (en) 2004-11-10 2011-10-25 The Regents Of The University Of Michigan Methods for forming biodegradable nanocomponents with controlled shapes and sizes via electrified jetting
US8187708B2 (en) 2004-11-10 2012-05-29 The Regents Of The University Of Michigan Microphasic micro-components and methods for controlling morphology via electrified jetting
EP1809719B1 (en) 2004-11-10 2013-01-16 The Regents of The University of Michigan Multi-phasic nanoparticles
WO2006110699A1 (en) * 2005-04-11 2006-10-19 Nanobio Corporation Quaternary ammonium halides for treatment of infectious conditions
CA2608930A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
US20070036831A1 (en) * 2005-08-09 2007-02-15 Nanobio Corporation Nanoemulsion compositions having anti-inflammatory activity
US7797337B2 (en) * 2005-09-29 2010-09-14 Scenera Technologies, Llc Methods, systems, and computer program products for automatically associating data with a resource as metadata based on a characteristic of the resource
CA2628630A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
TW200817047A (en) * 2006-04-03 2008-04-16 Teva Pharma Drug microparticles
WO2007149310A2 (en) 2006-06-16 2007-12-27 The Regents Of The University Of Michigan Multiphasic biofunctional nano-components and methods for use thereof
GB0613925D0 (en) 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US20080161594A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-03 Industrial Technology Research Institute Method for fabricating nanoparticles containing fenofibrate
US20100119612A1 (en) * 2007-04-17 2010-05-13 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising non-crystalline drug
EP2152304B1 (en) 2007-05-02 2018-08-22 The Regents of the University of Michigan Nanoemulsion therapeutic compositions and methods of using the same
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
WO2009117688A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Methods for producing microbubbles
WO2010101620A2 (en) 2009-03-02 2010-09-10 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for creating and using suction blisters or other pooled regions of fluid within the skin
US9041541B2 (en) 2010-01-28 2015-05-26 Seventh Sense Biosystems, Inc. Monitoring or feedback systems and methods
US9033898B2 (en) 2010-06-23 2015-05-19 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sampling devices and methods involving relatively little pain
CN103068308B (zh) 2010-07-16 2016-03-16 第七感生物系统有限公司 用于流体传输装置的低压环境
WO2012021801A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and techniques for monitoring subjects
US9482861B2 (en) 2010-10-22 2016-11-01 The Regents Of The University Of Michigan Optical devices with switchable particles
CN103370007B (zh) 2010-11-09 2018-12-18 第七感生物系统有限公司 用于采血的系统和界面
CN102048702B (zh) * 2010-12-03 2012-05-23 山东大学 一种联苯双酯纳米结晶制剂及其制备方法
EP2468258A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising a low soluble pharmaceutically active ingredient
CA2833175A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Seventh Sense Biosystems, Inc. Devices and methods for collection and/or manipulation of blood spots or other bodily fluids
EP2701598A1 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for collecting fluid from a subject
ES2597081T3 (es) 2011-04-29 2017-01-13 Seventh Sense Biosystems, Inc. Entrega y/o recepción de fluidos
US20130158468A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Seventh Sense Biosystems, Inc. Delivering and/or receiving material with respect to a subject surface
CN104487075A (zh) 2012-02-29 2015-04-01 普马特里克斯公司 可吸入干粉剂
CN103483353B (zh) * 2012-06-13 2016-02-24 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 二硫杂环戊烯并吡咯酮化合物的纳米粒及制备方法
US20150374394A1 (en) * 2012-09-25 2015-12-31 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Sonolysis with biodegradable nanoparticles
WO2018023033A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Western Michigan University Research Foundation Magnetic nanoparticle-based gyroscopic sensor
KR20190082197A (ko) 2016-09-11 2019-07-09 쉔카르 엔지니어링 디자인 아트 미소 구체 및 그 제조 방법
US10856559B1 (en) * 2019-09-09 2020-12-08 King Saud University Method of producing eggshell-derived nanoparticles

Family Cites Families (277)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2525071A (en) 1945-11-30 1950-10-10 Standard Oil Dev Co Laminated sheet material and compositions
BE515475A (zh) 1951-11-13
US2745785A (en) 1952-10-29 1956-05-15 American Home Prod Therapeutic composition comprising tabular nu, nu'-dibenzylethylenediamine di-penicillin, and process for preparing same
US3685261A (en) 1971-02-16 1972-08-22 Environeering Wet scrubber for contaminated gas
GB1472793A (en) 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4798846A (en) 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
JPS597693B2 (ja) 1978-01-07 1984-02-20 株式会社ミドリ十字 抗トロンビン製剤及びその製法
DE3013839A1 (de) 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
WO1983001280A1 (en) 1981-10-08 1983-04-14 Angell, Cyril, Nelson, Edward Fixing rigid inserts in flexible material
US4622219A (en) 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
US4725442A (en) 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4608278A (en) 1983-06-22 1986-08-26 The Ohio State University Research Foundation Small particule formation and encapsulation
DE3584560D1 (de) 1984-04-09 1991-12-05 Du Pont Arzneimittelzusammensetzung geeignet zur behandlung oder prophylaxe von herzstoerungen.
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
CA1282405C (en) 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4606940A (en) 1984-12-21 1986-08-19 The Ohio State University Research Foundation Small particle formation and encapsulation
US5354563A (en) 1985-07-15 1994-10-11 Research Development Corp. Of Japan Water dispersion containing ultrafine particles of organic compounds
US5023271A (en) 1985-08-13 1991-06-11 California Biotechnology Inc. Pharmaceutical microemulsions
US5171566A (en) 1986-05-16 1992-12-15 The Green Cross Corporation Flurbiprofen derivative ophthalmic preparation
GB8618846D0 (en) 1986-08-01 1986-09-10 Smithkline Beckman Corp Chemical process
CA1338736C (fr) 1986-12-05 1996-11-26 Roger Baurain Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation
FR2634397B2 (fr) 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
US5174930A (en) 1986-12-31 1992-12-29 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
FR2608942B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
IL86211A (en) 1987-05-04 1992-03-29 Ciba Geigy Ag Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation
GB8901254D0 (en) 1989-01-20 1989-03-15 Allied Colloids Ltd Particulate materials and their production
FR2631826B1 (fr) 1988-05-27 1992-06-19 Centre Nat Rech Scient Vecteur particulaire utile notamment pour le transport de molecules a activite biologique et procede pour sa preparation
IL90561A (en) 1988-06-08 1993-08-18 Fountain Pharm Inc Method for making solvent dilution microcarriers
US4857552A (en) 1988-06-08 1989-08-15 E. I. Du Pont De Nemours And Co. Stable pharmaceutical composition
US5269979A (en) 1988-06-08 1993-12-14 Fountain Pharmaceuticals, Inc. Method for making solvent dilution microcarriers
EP0349428B1 (fr) 1988-06-30 1993-01-20 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Procédé de préparation de systèmes colloidaux dispersibles d'une protéine, sous forme de nanoparticules
US5213788A (en) 1988-09-29 1993-05-25 Ranney David F Physically and chemically stabilized polyatomic clusters for magnetic resonance image and spectral enhancement
JP2843857B2 (ja) 1988-10-05 1999-01-06 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 反溶剤への沈澱を介する微細分化固体結晶性粉末
US5707634A (en) 1988-10-05 1998-01-13 Pharmacia & Upjohn Company Finely divided solid crystalline powders via precipitation into an anti-solvent
US5474989A (en) 1988-11-11 1995-12-12 Kurita Water Industries, Ltd. Drug composition
IL92344A0 (en) 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
SE464743B (sv) 1989-06-21 1991-06-10 Ytkemiska Inst Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar
CH677886A5 (zh) 1989-06-26 1991-07-15 Hans Georg Prof Dr Weder
FR2651680B1 (fr) 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
JP2602964B2 (ja) 1989-10-16 1997-04-23 裕 水島 プロスタグランジン類縁体およびその脂肪乳剤
DK546289D0 (da) 1989-11-02 1989-11-02 Danochemo As Carotenoidpulvere
US5188837A (en) 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
DE4005711C1 (zh) 1990-02-23 1991-06-13 A. Nattermann & Cie Gmbh, 5000 Koeln, De
US5078994A (en) 1990-04-12 1992-01-07 Eastman Kodak Company Microgel drug delivery system
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5246707A (en) 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5091187A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
DE69112917T2 (de) 1990-06-15 1996-05-15 Merck & Co Inc Kristallisationsverfahren zur Verbesserung der Kristallstruktur und -grösse.
IT1246350B (it) 1990-07-11 1994-11-17 Eurand Int Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili
CA2046830C (en) 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5306519A (en) 1991-05-23 1994-04-26 Universal Foods Corporation Syrup for confections and methods for using same
IT1247472B (it) 1991-05-31 1994-12-17 Fidia Spa Processo per la preparazione di microsfere contenenti componenti biologicamente attivi.
US5766635A (en) 1991-06-28 1998-06-16 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing nanoparticles
CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
US5250236A (en) 1991-08-05 1993-10-05 Gasco Maria R Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distribution
CA2078388A1 (en) 1991-10-02 1993-04-03 Mridula Nair Biocompatible emulsion particles
US6063910A (en) 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
US5298483A (en) 1992-03-30 1994-03-29 Tropicana Products, Inc. New matter of composition and method for using the same as plant bioregulators
US5389263A (en) 1992-05-20 1995-02-14 Phasex Corporation Gas anti-solvent recrystallization and application for the separation and subsequent processing of RDX and HMX
DE69309056T2 (de) 1992-06-10 1997-09-18 Nanosystems Llc Oberflaechenmodifizierte nsaid nanopartikeln
JP3961029B2 (ja) 1992-06-24 2007-08-15 博 木戸 インフルエンザウィルス感染防止剤
SE9202128D0 (sv) 1992-07-09 1992-07-09 Astra Ab Precipitation of one or more active compounds in situ
US5466646A (en) 1992-08-18 1995-11-14 Worcester Polytechnic Institute Process for the preparation of solid state materials and said materials
US5417956A (en) 1992-08-18 1995-05-23 Worcester Polytechnic Institute Preparation of nanophase solid state materials
EP0663951B1 (en) 1992-09-28 2002-06-05 Brown University Research Foundation Chitosan matrices for encapsulated cells
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
DE4305003A1 (de) 1993-02-18 1994-08-25 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung kolloidaler wäßriger Lösungen schwer löslicher Wirkstoffe
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5439686A (en) 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US5665383A (en) 1993-02-22 1997-09-09 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the preparation of immunostimulating agents for in vivo delivery
US5885486A (en) 1993-03-05 1999-03-23 Pharmaciaand Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
CA2091152C (en) * 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
FR2703927B1 (fr) 1993-04-13 1995-07-13 Coletica Utilisation d'une réaction de transacylation entre un polysaccharide estérifié et une polyamine pour former en milieu aqueux une membrane au moins en surface de particules gélifiées.
ES2070076B1 (es) * 1993-04-20 1996-04-16 Cusi Lab Metodo para aumentar la estabilidad de las nanocapsulas durante su almacenamiento.
US5576016A (en) 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
DE4327063A1 (de) 1993-08-12 1995-02-16 Kirsten Dr Westesen Ubidecarenon-Partikel mit modifizierten physikochemischen Eigenschaften
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
US5500161A (en) 1993-09-21 1996-03-19 Massachusetts Institute Of Technology And Virus Research Institute Method for making hydrophobic polymeric microparticles
EP0720605B1 (en) 1993-09-24 2001-12-19 University Of British Columbia Aminocyclohexylesters and uses thereof
SE9303574D0 (sv) 1993-11-01 1993-11-01 Kabi Pharmacia Ab Composition for drug delivery and method the manufacturing thereof
UA40634C2 (uk) 1993-11-15 2001-08-15 Зенека Лімітед Мікрокапсула, яка містить суспензію твердої біологічно активної сполуки, і спосіб її одержання
JP2699839B2 (ja) 1993-12-03 1998-01-19 日本電気株式会社 半導体装置の製造方法
IE940292A1 (en) 1994-04-06 1995-10-18 Elan Corp Plc Biodegradable microcapsules and method for their manufacture
JP2865554B2 (ja) 1994-04-08 1999-03-08 セントラル硝子株式会社 フルオロメチル−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルエーテルのガスクロマトグラフ分析
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
DE69530196T2 (de) 1994-06-02 2003-11-20 Elan Drug Delivery Ltd Methode zum verhindern der aggregation von proteinen/peptiden bei rehydratation oder auftauen
FR2721510B1 (fr) 1994-06-22 1996-07-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules filtrables dans des conditions stériles.
US5972707A (en) 1994-06-27 1999-10-26 The Johns Hopkins University Gene delivery system
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
GB9413202D0 (en) 1994-06-30 1994-08-24 Univ Bradford Method and apparatus for the formation of particles
US6007845A (en) 1994-07-22 1999-12-28 Massachusetts Institute Of Technology Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers
RU2147243C1 (ru) 1994-09-27 2000-04-10 Нюкомед Имагинг А/С Контрастное средство
US5720551A (en) 1994-10-28 1998-02-24 Shechter; Tal Forming emulsions
SE9403846D0 (sv) 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
ATE252894T1 (de) * 1995-01-05 2003-11-15 Univ Michigan Oberflächen-modifizierte nanopartikel und verfahren für ihre herstellung und verwendung
US5716642A (en) 1995-01-10 1998-02-10 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5662883A (en) 1995-01-10 1997-09-02 Nanosystems L.L.C. Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
ES2154806T3 (es) 1995-02-06 2001-04-16 Elan Pharma Int Ltd Formulaciones de compuestos como dispersiones de nanoparticulas en aceites o acidos grasos digeribles.
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
WO1996025918A1 (en) 1995-02-24 1996-08-29 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
DE69618938T2 (de) 1995-03-28 2002-10-31 Fidia Advanced Biopolymers Srl Nanosphären mit einem biokompatiblen polysaccharid
US5605785A (en) 1995-03-28 1997-02-25 Eastman Kodak Company Annealing processes for nanocrystallization of amorphous dispersions
IE75744B1 (en) 1995-04-03 1997-09-24 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable micro- and nanospheres containing cyclosporin
IE80468B1 (en) 1995-04-04 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release biodegradable nanoparticles containing insulin
SE9501384D0 (sv) 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US5667809A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Alliance Pharmaceutical Corp. Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents
FR2735978B1 (fr) 1995-06-30 1997-09-19 Sanofi Sa Composition pharmaceutique d'amiodarone pour administration parenterale
ES2177592T3 (es) 1995-07-05 2002-12-16 Europ Economic Community Nanoparticulas biocompatibles y biodegradables para la absorcion y administracion de medicamentos proteinicos.
GB9514878D0 (en) 1995-07-20 1995-09-20 Danbiosyst Uk Vitamin E as a solubilizer for drugs contained in lipid vehicles
US6143211A (en) 1995-07-21 2000-11-07 Brown University Foundation Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena
TW487582B (en) 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
EP0857484A4 (en) 1995-09-13 2000-12-06 Nippon Shinyaku Co Ltd PGE1- FREEZING DRIED PREPARATION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE69637441T2 (de) 1995-10-17 2009-03-05 Jagotec Ag Verabreichung unlöslicher arzneistoffe
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
FR2742357B1 (fr) * 1995-12-19 1998-01-09 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules stabilisees et filtrables dans des conditions steriles
US6245349B1 (en) 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
US5833891A (en) 1996-10-09 1998-11-10 The University Of Kansas Methods for a particle precipitation and coating using near-critical and supercritical antisolvents
US5637625A (en) 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
IL117773A (en) 1996-04-02 2000-10-31 Pharmos Ltd Solid lipid compositions of coenzyme Q10 for enhanced oral bioavailability
US5660858A (en) 1996-04-03 1997-08-26 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporin emulsions
US6231890B1 (en) 1996-05-02 2001-05-15 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Suspension of sparingly water-soluble acidic drug
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
ATE223206T1 (de) 1996-05-07 2002-09-15 Alkermes Inc Verfahren zur herstellung von mikropartikeln
CA2240161C (en) 1996-05-20 2005-05-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Antifungal compositions with improved bioavailability
CA2263765C (en) 1996-08-19 2010-03-30 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for the production of protein particles useful for delivery of pharmacological agents
DE69734988T2 (de) 1996-08-22 2006-09-21 Jagotec Ag Zubereitungen enthaltend mikropartikel von wasserunlöslichen stoffen und verfahren zu deren herstellung
US6344271B1 (en) 1998-11-06 2002-02-05 Nanoenergy Corporation Materials and products using nanostructured non-stoichiometric substances
DE19637517A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Basf Ag Herstellung von pulverförmigen, kaltwasserdispergierbaren Carotinoid-Zubereitungen und die Verwendung der neuen Carotinoid-Zubereitungen
WO1998014170A1 (en) 1996-09-30 1998-04-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Idiotypic vaccine in lipid based carrier for b cell disorders
US6048550A (en) 1996-10-03 2000-04-11 Chan; Daniel C. F. Hydrophilic microparticles and methods to prepare same
US6261537B1 (en) 1996-10-28 2001-07-17 Nycomed Imaging As Diagnostic/therapeutic agents having microbubbles coupled to one or more vectors
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
AU5374398A (en) 1996-12-17 1998-07-15 Cordant Technologies, Inc. Salting-out process of crystallizing 2,4,6,8,10,12-hexanitro-2,4,6,8,10,12-hexaazatetracyclo (5.5.0.05,903,11)-dodecane
US6458373B1 (en) 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US5874111A (en) 1997-01-07 1999-02-23 Maitra; Amarnath Process for the preparation of highly monodispersed polymeric hydrophilic nanoparticles
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
IT1292142B1 (it) 1997-06-12 1999-01-25 Maria Rosa Gasco Composizione farmaceutica in forma di microparticelle lipidiche solide atte alla somministrazione parenterale
KR19990001564A (ko) 1997-06-16 1999-01-15 유충식 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제
BRPI9810945B8 (pt) * 1997-06-27 2021-05-25 Abraxis Bioscience Inc formulações de agentes farmacológicos, métodos para sua preparação e métodos para uso das mesmas
US20020115609A1 (en) 1997-07-14 2002-08-22 Hayat Onyuksel Materials and methods for making improved micelle compositions
US6217886B1 (en) 1997-07-14 2001-04-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Materials and methods for making improved micelle compositions
WO1999003450A1 (fr) 1997-07-15 1999-01-28 Coletica Particules, en particulier micro- ou nanoparticules de proteines vegetales reticulees, leur procede de preparation et compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou alimentaires en contenant
US6221332B1 (en) 1997-08-05 2001-04-24 Microfluidics International Corp. Multiple stream high pressure mixer/reactor
DE19737481A1 (de) 1997-08-28 1999-03-04 Hoechst Ag Sphärische lineare Polysaccharide enthaltende Mikropartikel
US6281175B1 (en) 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
FI973804A (fi) 1997-09-26 1999-03-27 Orion Yhtymae Oy Levosimendaanin oraalisia koostumuksia
US5886239A (en) 1997-11-21 1999-03-23 Baxter International Inc. Method of preparing monofluoromethyl ethers
EP1039893B1 (en) 1997-12-10 2011-02-02 Cyclosporine Therapeutics Limited Pharmaceutical compositions containing an omega-3 fatty acid oil
DE69814918T2 (de) 1997-12-17 2004-03-11 Universidad De Sevilla Vorrichtung und verfahren zur erzeugung von aerosolen für arzneimittelverabreichung
US6066292A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Bayer Corporation Sterilization process for pharmaceutical suspensions
JP3696087B2 (ja) 1997-12-31 2005-09-14 チョンワエ ファーマ コーポレーション イトラコナゾール（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ）経口用製剤及びその製造方法
US6083514A (en) 1998-01-09 2000-07-04 Abbott Laboratories Polymethylpentene container for an inhalation anesthetic
US6086376A (en) 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
IT1298575B1 (it) * 1998-02-06 2000-01-12 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di nanoparticelle comprendenti sostanze lipidiche e sostanze antifiliche e relativo processo di
WO1999049846A2 (en) 1998-03-30 1999-10-07 Rtp Pharma Inc. Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
DK1071402T3 (da) 1998-04-09 2007-02-19 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til af partikler med (sub)mikronstörrelse ved oplösning i komprimeret gas og overfladeaktive stoffer
FR2777193B1 (fr) 1998-04-14 2001-06-08 Coletica Particule a groupement hydroxamique chelatante d'ions metalliques et leur utilisation en cosmetique ou en pharmacie
AU4143999A (en) 1998-05-15 1999-12-06 Unilever Plc Oral composition comprising capsules
IL139541A0 (en) 1998-05-20 2004-02-08 Liposome Co Inc Novel particulate formulations
ATE259220T1 (de) 1998-05-29 2004-02-15 Skyepharma Canada Inc Gegen hitzeeinwirkung geschützte mikropartikel und verfahren zur terminalen dampfsterilisation derselben
US6696019B2 (en) 1998-06-15 2004-02-24 Bbi Bioseq, Inc. Rapid cryobaric sterilization and vaccine preparation
JP4693238B2 (ja) 1998-06-19 2011-06-01 オバン・エナジー・リミテッド 水に溶けない化合物のサブミクロン粒子を生成させる方法
FR2780901B1 (fr) 1998-07-09 2000-09-29 Coletica Particules, en particulier micro- ou nanoparticules de monosaccharides et oligosaccharides reticules, leurs procedes de preparation et compositions cosmetiques, pharmaceutiques ou alimentaires en contenant
AU5241199A (en) 1998-07-30 2000-02-21 Novopharm Biotech Inc. Pharmaceutically acceptable composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin
WO2000006124A2 (en) 1998-07-30 2000-02-10 Point Biomedical Corporation A novel excipient for the lyophilization of aqueous suspensions of microparticles
US6153225A (en) 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
US6238677B1 (en) 1998-08-18 2001-05-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Starch microcapsules for delivery of active agents
ATE452651T1 (de) 1998-09-01 2010-01-15 Merrion Res Iii Ltd Orale impfstoff-zusammensetzung
ATE322285T1 (de) 1998-09-01 2006-04-15 Elan Corp Plc Verfahren zur induktion der zellulären immunantwort und parenterale impfstoff- zusammensetzungen dazu
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
EP2266542A3 (en) 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
AU767737B2 (en) 1998-11-20 2003-11-20 Skyepharma Canada Inc. Method of preparing stable suspensions of insoluble microparticles
SK288117B6 (sk) 1998-11-20 2013-09-03 Skyepharma Canada Inc. Rapidly dispersing solid dry therapeutic dosage form
SE9804001D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New process
JP2002532535A (ja) 1998-12-22 2002-10-02 アメリカ合衆国 水不溶性薬剤送達システム
JP2002534371A (ja) 1999-01-06 2002-10-15 コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー 水不溶性薬物を含む医薬的活性成分の製造方法及びそれを含む経口投与用医薬組成物
US6365191B1 (en) 1999-02-17 2002-04-02 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6045826A (en) 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6632443B2 (en) 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6100302A (en) 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
CA2371912C (en) 1999-05-21 2010-02-16 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6610317B2 (en) 1999-05-27 2003-08-26 Acusphere, Inc. Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
KR100331529B1 (ko) 1999-06-16 2002-04-06 민경윤 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
SE0100823D0 (sv) 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method I to obtain microparticles
EP1219298A4 (en) * 1999-09-17 2003-06-11 Takeda Chemical Industries Ltd PROCESS FOR PRODUCING PROTEIN POWDER
WO2001021154A2 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Rtp Pharma Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
DE10007816A1 (de) 2000-02-21 2001-09-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Nanosuspensionen
AU4724401A (en) 2000-02-28 2001-09-12 Genesegues Inc Nanocapsule encapsulation system and method
US7338657B2 (en) 2001-03-15 2008-03-04 Biosphere Medical, Inc. Injectable microspheres for tissue construction
JP5102423B2 (ja) 2000-04-20 2012-12-19 オバン・エナジー・リミテッド 改善された水不溶性薬剤粒子の処理
JP4763957B2 (ja) 2000-05-10 2011-08-31 オバン・エナジー・リミテッド メディアミリング
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
JP3412606B2 (ja) 2000-08-04 2003-06-03 株式会社島津製作所 レーザ回折・散乱式粒度分布測定装置
CA2419115C (en) 2000-08-15 2011-03-08 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microparticles, and method and apparatus for forming same
ATE424811T1 (de) 2000-08-31 2009-03-15 Jagotec Ag Gemahlene partikel
AU6294501A (en) 2000-09-20 2002-04-02 Rtp Pharma Inc Spray drying process and compositions of fenofibrate
US6635223B2 (en) 2000-10-25 2003-10-21 Andreas Maerz Method for inactivating micro-organisms using high pressure processing
WO2002043580A2 (en) 2000-10-27 2002-06-06 Epic Therapeutics, Inc. Production of microspheres
US6476003B1 (en) * 2000-11-06 2002-11-05 Immusonic, Inc. Method for preparing small particle size glucan in a dry material
US7105176B2 (en) 2000-11-29 2006-09-12 Basf Aktiengesellschaft Production of solid preparations of water-soluble, sparingly water-soluble or water-insoluble active compounds
AU2002222115B2 (en) 2000-11-30 2006-09-28 Vectura Limited Method of making particles for use in a pharmaceutical composition
FR2817478A1 (fr) 2000-12-04 2002-06-07 Oreal Suspensions aqueuses de nanospheres de principes actifs lipophiles
JP4376518B2 (ja) 2000-12-22 2009-12-02 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド サブミクロン粒子の懸濁物を調製する方法
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040256749A1 (en) 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20040022862A1 (en) 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
DE60130580T2 (de) 2000-12-27 2008-06-12 Ares Trading S.A. Lipidmikropartikel mittels kryogenischer mikronisierung
US6310094B1 (en) 2001-01-12 2001-10-30 Baxter International Inc. Ready-to-use esmolol solution
JP2004517699A (ja) 2001-01-30 2004-06-17 ボード オブ リージェンツ ユニバーシティ オブ テキサス システム 液体中への噴霧凍結によるナノ粒子およびミクロ粒子の製造方法
US20040022861A1 (en) 2001-01-30 2004-02-05 Williams Robert O. Process for production of nanoparticles and microparticles by spray freezing into liquid
SE0100822D0 (sv) 2001-03-09 2001-03-09 Astrazeneca Ab Method II to obtain microparticles
SE0100901D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab New composition
AU2002312777B2 (en) 2001-03-27 2007-07-05 Phares Pharmaceutical Research N.V. Method and composition for solubilising a biologically active compound with low water solubility
KR100607742B1 (ko) 2001-04-03 2006-08-01 쉐링 코포레이션 안정한 액상 현탁제, 및 이를 함유하는, 생체 이용율이 증진된 항진균성 조성물
US20020169102A1 (en) 2001-04-03 2002-11-14 Frey William H. Intranasal delivery of agents for regulating development of implanted cells in the CNS
AR033711A1 (es) 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
US20030054042A1 (en) 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
AU2002337692B2 (en) 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7850990B2 (en) 2001-10-03 2010-12-14 Celator Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivery of drug combinations
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
GB0128405D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Btg Int Ltd Process for fabricating polyolefin sheet
FR2838969B1 (fr) 2002-04-30 2006-05-19 Ellipse Pharmaceuticals Procede de sterilisation par haute pression de compositions pharmaceutiques sous forme micro ou nanodispersee et compositions ainsi obtenues
PL219493B1 (pl) 2002-10-11 2015-05-29 Baxter International Zastosowanie kompozycji zawierającej fluorowcowany lotny środek znieczulający oraz kompozycja zawierająca fluorowcowany lotny związek znieczulający do zastosowania w leczeniu pacjenta
SE523535C2 (sv) 2002-12-20 2004-04-27 Tetra Laval Holdings & Finance Förfarande för värmebehandling av en förpackning.
EP1628641A2 (en) 2003-05-19 2006-03-01 Baxter International Inc. Solid particles comprising an anticonvulsant or an immunosuppressive coated with one or more surface modifiers
BRPI0414970A2 (pt) 2003-06-24 2012-12-11 Baxter Int método para transporte de drogas ao cérebro

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100400104C (zh) * 2005-02-25 2008-07-09 江苏大学 用作难溶性药物载体的聚维酮-磷酯-胆酸盐三元组合物
CN105121559A (zh) * 2013-02-08 2015-12-02 巴斯夫欧洲公司 通过反应喷雾干燥的无机/有机复合材料的制备
CN106061896A (zh) * 2014-03-04 2016-10-26 汉阳大学校产学协力团 内部具有两亲性物质的卷状物复合体及其制备方法
CN106061896B (zh) * 2014-03-04 2019-04-30 汉阳大学校产学协力团 内部具有两亲性物质的卷状物复合体及其制备方法
CN108135838A (zh) * 2015-10-16 2018-06-08 马瑞纳斯制药公司 包含纳米粒的可注射神经类固醇制剂
CN110709061A (zh) * 2017-06-02 2020-01-17 Xeris药物公司 抗沉淀的小分子药物制剂
CN110709061B (zh) * 2017-06-02 2023-09-08 Xeris药物公司 抗沉淀的小分子药物制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CA2461349A1 (en) 2003-04-03
US8722091B2 (en) 2014-05-13
WO2003026611A2 (en) 2003-04-03
AU2002337692B2 (en) 2007-09-13
CA2461349C (en) 2011-11-29
US20050013868A1 (en) 2005-01-20
MXPA04002446A (es) 2004-07-23
IL160570A0 (en) 2004-07-25
BR0212833A (pt) 2004-10-13
JP2005504090A (ja) 2005-02-10
WO2003026611A3 (en) 2003-07-03
EP1429749A2 (en) 2004-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1558755A (zh) 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒
US6835396B2 (en) Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion lyophilization
AU2002337692A1 (en) Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US6139870A (en) Stabilized nanoparticles which are filterable under sterile conditions
US7060285B2 (en) Dispersions for the formulation of slightly or poorly soluble agents
US6146663A (en) Stabilized nanoparticles which may be filtered under sterile conditions
G Nava-Arzaluz et al. Single emulsion-solvent evaporation technique and modifications for the preparation of pharmaceutical polymeric nanoparticles
US20080038333A1 (en) Formulations For Poorly Soluble Drugs
CN1791386A (zh) 抗癫痫和抗痴呆药物以及免疫抑制剂的小－颗粒药物制剂
ZA200603547B (en) Method for preparing submicron particles of paclitaxel
CA2504268A1 (en) Nanoparticulate bioactive agents
EP1335705A2 (en) Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions
JP2010511595A (ja) 遊離塩基ガシクリジンナノ粒子
CA2621492A1 (en) Surfactant systems for delivery of organic compounds
EP1010435B1 (en) Nanocapsule preparations for treating intraarticular diseases
CN1913871A (zh) 用于提高中枢神经系统投递的抗－逆转录病毒药剂的纳米悬浮液
Padalkar et al. Microparticles: an approach for betterment of drug delivery system
CN102159192B (zh) 包含药物的生物可降解微型颗粒的制备方法
WO2006034147A2 (en) Compositions and methods for the preparation and administration of poorly water soluble drugs
KR20150030971A (ko) 난용성 의약품의 수용액상 에멀젼 조성물 및 이의 제조방법
US20230346706A1 (en) Biologically active substance uniformly dispersed microsphere and a sustained release formulation comprising the same
CN1973832A (zh) 具有ct示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊及其制备方法
CN101579335B (zh) 药剂的制剂及其制备和应用方法
KR20060015553A (ko) 항균제에 대해 내성이 있는 것으로 통상 간주되는 유기체에대하여 효능있는 항균제가 되도록 하기 위한 제형
JP2002506901A (ja) 微粒子の製造

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication