KR20190082197A - 미소 구체 및 그 제조 방법 - Google Patents

미소 구체 및 그 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20190082197A
KR20190082197A KR1020197009734A KR20197009734A KR20190082197A KR 20190082197 A KR20190082197 A KR 20190082197A KR 1020197009734 A KR1020197009734 A KR 1020197009734A KR 20197009734 A KR20197009734 A KR 20197009734A KR 20190082197 A KR20190082197 A KR 20190082197A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
microspheres
less
carrier
microsphere
superhydrophilic surface
Prior art date
Application number
KR1020197009734A
Other languages
English (en)
Inventor
댄 리위투스
탈 쉴 슈타우버
Original Assignee
쉔카르 엔지니어링 디자인 아트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쉔카르 엔지니어링 디자인 아트 filed Critical 쉔카르 엔지니어링 디자인 아트
Publication of KR20190082197A publication Critical patent/KR20190082197A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5063—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
    • B01J2/06—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a liquid medium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/02—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution from inanimate materials
    • A61K35/04—Tars; Bitumens; Mineral oils; Ammonium bituminosulfonate
    • A61K35/06—Mineral oils, e.g. paraffinic oils or aromatic oils based on aromatic hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

본질적으로 생체 적합성 핫멜트 운반체 및 전달할 탑재 물질로 구성된, 500 ㎛ 미만의 평균 직경 및 140°보다 큰 평균 접촉각(θc)을 갖는 복수의 미소 구체를 유기 용매 없이 제조하는 방법으로서, 실온에서 고체인 고분자 운반체 및 적어도 하나의 탑재 물질을 용융시켜 혼합하는 단계 및 용융 혼합물의 미세 부분을 액적 형성 공간을 통해 냉각된 고체의 초친수성 표면에 분사시키는 단계를 포함한다.

Description

미소 구체 및 그 제조 방법
개시된 기술은 일반적으로 미소 구체 및 그 제조 기술, 특히 약물 전달 및 약물 투여 미소 구체 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
상당한 양의 미소 구체를 신뢰성 있고 경제적으로 제조하는 것으로 알려져 있는 방법들은 많은 응용 분야에 적합하지 않다.
특히, 약물 전달 및 약물 분산제로 사용할 목적으로 미소 구체를 제조하는 방법으로 알려져 있는 방법들은 다양한 바람직한 전달 경로 요구에 부합하지 못했다.
제약용 등급의 미소 구체 제조에서는 생체 적합성, 항원성, 독성, 약물 동력학, 약물 방출 프로파일, 재현성, 오염물 회피 및 수많은 다른 인자들과 같은 문제들을 고려해야 한다.
불행하게도, 이러한 요구 중 상당수는 미소 구체 약물 전달이 환자, 의료 제공자, 규제 기관, 제약 회사 및 지불인에게 유용할 다양한 상황에서 충족되지 못한다.
미세 구체가 사용되는 분야에 대한 추가 예로는 퍼스널 케어 및 화장품, 세척 분말 형태의 홈 케어, 페인트 및 코팅제, 식품 산업, 농업용 비료, 및 전자 종이가 포함된다.
용매 증발법, 유동층에서의 분무 건조법, 및 미세 유체 채널 사용법과 같은 미소 구체 제조 방법은 모두 단점이 있다. 이러한 단점에는 용매 및 계면활성제 잔유물 및 제거(환자 안전 및 생태/환경적 고려 사항), 용량 제한 약물 손실(효율), 낮은 수율, 좋지 못한 확장성, 및 수준 이하의 입자를 걸러내기 위한 하나 이상의 분리 단계를 종종 필요로 하는 재현성 문제가 포함되지만 이에 국한되지는 않는다.
단지 예로서, 특히 약물 전달 분야의 미소 구체를 살펴보면, 미소 구체는 호흡 가능 약물뿐만 아니라 주사 가능 약물에 특히 유용하다. 그러나, 미소 구체는 경피, 경구 및 다른 투여 경로로 안과 또는 다른 ENT 징후에 대한 것과 같은 전문 분야에서도 사용될 수 있다.
구 모양의 형태는 유동성, 높은 표면적 대 부피 비율 및 컴팩트한 포장 효율을 포함하여 많은 장점이 있다.
Hielscher의 미국 특허 제9102081B2호는 용융 물질의 응고를 개시한다. 개시된 액적 제조 방법은 원자화를 통해 이루어진다.
Butt의 미국 특허 출원 제2015375429A1호는 용융물의 침전 및 그 냉각을 기술하지 않는다.
Schmidt의 미국 특허 제20150361227A1호 및 국제 특허 제2014124751A1호는 분무 건조 물질 및 단량체를 캡슐로 중합하는 방법을 개시한다.
미국 특허 제20150375429A1호는 표면을 제조하는 방법을 개시한다.
Day의 미국 특허 제8765182호는 용매를 사용하는 액-액 상분리 공정의 형태를 개시한다.
Baxter의 미국 특허 제8722091호는 서브마이크론 수준의 초음파 처리된 동결 건조를 개시한다. 그것은 다단계이고 복잡한 용매계 공정이다.
Flamel의 미국 특허 제8445023호는 미소 구체의 특정 코팅 공정(예를 들어, 유동층)을 기술한다.
개시된 발명의 하나의 목적은 특정 크기 범위의 미소 구체를 제조하는 새로운 방법 및 시스템을 제공하는 것이다.
개시된 발명의 다른 목적은 취급이 용이한 운반체를 사용하여 미소 구체를 제조하는 새로운 미소 구체 제조 방법 및 시스템을 제공하는 것이다.
개시된 발명의 또 다른 목적은 활성 제약 성분과 같은 바람직한 양의 탑재 물질을 함유하는 운반체를 사용하여 미소 구체를 제조하는 새로운 방법 및 시스템을 제공하는 것이다.
개시된 발명의 또 다른 목적은 용융된 운반체 이외에 어떤 용매도 사용하지 않는 새로운 미소 구체 제조 방법 및 시스템을 제공하는 것이다.
개시된 발명의 또 다른 목적은 환경적으로 무해한 미소 구체를 제조하는 새로운 방법 및 시스템을 제공하는 것이다.
개시된 기술에 따르면, 생체 적합성 핫멜트 운반체(또는 부형제), 및 운반체의 녹는점과 적절하게 유사한 녹는점을 가지고 있는 전달할 탑재 물질을 포함하는 실질적으로(적어도 75%) 구형 외면을 갖는 반경이 500㎛ 미만인 미소 구체를 제조하는 방법으로서,
a. 하나의 저장 용기에서 운반체 물질을 용융시키고, 선택적으로 열적으로 분리된 저장 용기에서 탑재 물질을 용융시키거나 단순히 유지하는 단계;
b. 혼합 저장 용기에서 용융된 운반체에 탑재 물질을 혼합, 용해 또는 분산시키는 단계; 및
c. 박동 압력을 가하여(또는 일정한 압력을 가하여 압출 밸브의 개방과 폐쇄, 또는 둘의 어떤 조합을 반복하여) 적어도 하나의 오리피스를 통해 용융된 운반체/탑재 물질 용액 또는 분산액을 미소 액적 형성 공간에 밀어 넣어서 미소 액적을 형성하고 미소 구체 냉각 표면에 침전시키는 단계를 포함하는 방법에 대한 하나의 예시적인 실시 예가 제공된다.
생체 적합성 핫멜트 운반체 및 전달할 탑재 물질로 구성된, 실질적으로(적어도 75%) 구형 외면을 가지고 있고, 평균 반경이 1000㎛ 미만, 바람직하게 500㎛ 미만인 미소 구체를 제조하는 방법에 대한 대안적인 예시적인 실시 예는
a. 고체 운반체 및 고체 탑재 물질을 혼합하는 단계,
b. 적어도 운반체가 액화되고 혼합물이 분산액 또는 용액이 될 때까지 혼합물을 가열하는 단계,
c. 박동 압력을 가하여(또는 일정한 압력을 가하여 압출 밸브의 개방과 폐쇄, 또는 둘의 어떤 조합을 반복하여) 적어도 하나의 오리피스를 통해 용융된 운반체/탑재 물질 용액 또는 분산액을 미소 액적 형성 공간 및 수집 표면에 밀어 넣어 미소 액적을 형성하는 단계
또는
c. 적어도 하나의 오리피스를 통해 용융 혼합물의 일부분(용융 혼합물에 박동 압력을 가하거나 용융 혼합물에 일정하지만 낮은 압력을 가하면서 오리피스에서 압출 밸브의 개방과 폐쇄를 반복함으로써 발생하는 배분)을 밀어내는 단계, 및
d. 적어도 하나의 오리피스로부터 아마도 기체 대기를 포함하는 적어도 하나의 액적 형성 공간 및 실질적인 액적 분리 및 발생하는 구 형성 및 응고를 허용하기 위해 적어도 하나의 오리피스로부터 충분히 큰 거리(약 1㎜ 내지 약 4㎜) 및 (아마도 가파르게 각진 포물선 모양의 곡면 또는 트로프(trough)를 통해 도달하는) 시간에 놓여 있는 고체 표면을 포함할 수 있는 수집 표면에 액적을 떨어뜨리는 것을 허용하는 단계를 포함한다. 다른 예시적인 실시 예에서는 냉각을 끝낼 때 미소 액적이 부드럽게 떨어질 수 있는 원하는 미소 구체 직경의 적어도 한 배 또는 두 배 깊이 및 실질적으로 더 큰 다공성을 갖는 에어로겔과 같은 초친수성의 부드럽고 느슨한 섬유 조직에 액적을 수집함으로써 계속 냉각되는 미소 액적의 조심스러운 비변형 수집이 달성될 수 있다.
개시된 기술은 도면과 함께 주어진 다음의 상세 설명으로부터 더 완전히 이해되고 인식될 것이다.
도 1a 내지 도 1c는 미소 구체를 제조하는 선행 기술 방법을 도시하고, 도 1d 내지 도 1f는 각각 일반적으로 미소 구체, 미세 입자 및 미소 캡슐을 대표하는 것이라 생각되는 것을 도시한다.
도 2a 내지 도 2e는 예시적인 실시 예의 기술을 실시하는 데 사용하도록 적응되고 구성된 장치에 대한 제조업체 인쇄물에서 가져온 예시이다.
도 3a는 본 발명의 실시 예를 실시하는 데 사용한 유형의 초친수성 표면의 주사 전자 현미경 사진을 도시한다.
도 3b는 분사 노즐 크기 70㎛, P1: 0.3 bar 내지 0.8 bar, P2: 2.0 bar, 태핏 설정: 6 클릭을 사용하여, 130℃에서 용융된, A-C 629로 시판되는 산화된 PE 왁스 입자로부터 제조된 미소 구체를 도시한다.
도 3c는 4 클릭으로 설정된 태핏을 사용하여, 80℃에서 용융된, 저장 용기 내에 침전된 1g의 CA로부터 제조된 세틸 알코올 미소 구체를 도시한다.
도 3d는 158㎛의 직경을 갖는 개시된 발명의 기술을 사용하여 95 중량%의 세틸 알코올 내 91 중량%의 이부프로펜으로부터 형성된 미소 구체를 도시한다.
도 4a는 본 발명의 기술에 의해 제조되고, 150℃의 용융 온도, P1: 0.2 bar, P1: 2.5 bar, 태핏: 4(knurl)널에서 150㎛ 크기의 니들 노즐을 사용하여 만들어진 153.4°의 θc를 갖는 폴리카프로락톤 미소 구체 및 약 25℃ 실온의 주변 온도, 약 1200 mPas 노즐 점도를 갖는 초친수성 표면을 도시한다.
도 4b는 본 발명의 기술에 의해 제조되고, 150℃의 용융 온도, P1: 0.2 bar, P1: 2.5 bar, 태핏: 4 널에서 150㎛ 크기의 니들 노즐을 사용하여 만들어진 168.4°의 접촉각(θc)을 갖는 폴리카프로락톤 미소 구체 및 약 25℃ 실온의 주변 온도, 약 1200 mPas 노즐 점도를 갖는 초친수성 표면을 도시한다.
도 5는 -20℃에서 본 발명의 기술에 따른 30% IBU-PCL 미소 구체 제조에 대한 95.3% ± 2.7%의 평균 공정 효율 대 선행 기술에서 보고된 30% IBU-PCL 미소 구체 제조에 대한 67.3%의 평균 공정 효율 비교를 도시한다.
도 6a 내지 도 6d는 본 발명의 기술에 따라 제조된 다양한 조성의 미소 구체의 SEM 이미지를 상이한 배율로 도시한다.
도 7a는 약 65㎳의 시간 경과에서 개시된 기술을 사용한 단일 미소 구체 형성을 보여주는 고속 비디오로부터의 일련의 프레임을 도시한다.
도 7b는 용융물이 초친수성 표면과 접촉한 직후의 순간과 약 140°보다 큰 접촉각(θc)을 갖는 구를 형성하는 시간 사이의 약 500㎳의 시간 경과를 보여주는 일련의 프레임을 도시한다.
도 7c는 1800㎳ 후에, 처리되지 않은 알루미늄 표면에서 동일한 용융물에 의해 반구만 형성되는 것을 보여주는 일련의 프레임을 도시한다.
도 7d는 D1의 낙하하는 용융물 액적(10)으로부터, D3의 착륙 및 구 형성을 거쳐 D6의 최종 냉각 상태까지 약 6초에 걸친 6장의 시간 경과 연속 사진이다.
도 8a 내지 도 8g는 온도 및 함량의 변화하는 매개변수에 따른 개시된 기술을 사용하여 제조된, 측정된 크기 및 구형성을 갖는 PCL 미소 구체 및 IBU-PCL 미소 구체를 도시한다.
도 9a 내지 도 9c는 개시된 기술을 사용하여 제조된 PCL 미소 구체 및 IBU-PCL 미소 구체에 대한 압축 데이터를 도시한다.
도 10a 내지 도 10d는 개시된 기술에 따라 제조된 IBU-PCL 미소 구체 및 IBU-PLGA의 약물 탑재량 및 방출 프로파일 데이터를 도시한다.
예 및 기술은 다음의 장비 및 물질을 사용하여 개발되었다.
Liquidyn의 고정밀 미세 분사 밸브인 P-Dot 및 P-Jet(도 2a 내지 도 2c 참조)을 제어하는 Liquidyn GmbH의 V100 제어 장치(도 3 참조)
폴리카프로락톤("PCL")
53 ℃ 내지 57 ℃의 녹는점을 갖는 파라핀 왁스
58 ℃ 내지 62 ℃의 녹는점을 갖는 파라핀 왁스
62 ℃보다 높은 녹는점을 갖는 파라핀 왁스
49 ℃의 녹는점을 갖는 세틸 알코올("CA")
레올로지 보조제로서 용매계 코팅에서 사용하는 작은 구슬 형태의 저밀도의 산화된 폴리에틸렌(LDOxPE) 호모폴리머. LDOxPE 호모폴리머는 PVC에서 금속 방출제로서도 사용된다. LDOxPE 호모폴리머는 컬러 마스터 배치용 안료 분산제이다. 또한, LDOxPE 호모폴리머는 COF를 낮추고 손상 & 마모 저항성 및 슬립 증가와 같은 표면 특성을 제공하기 위해 섬유, 윤활유, 코팅제 및 잉크와 같은 수성 응용 분야에서 사용할 수 있도록 흐릿하게 유화될 수 있다. 산화된 PE 호모폴리머인 Honeywell A-C® 629A는 슬립제/윤활유/몰드 이형제/가공 보조제로 판매되었다.
EAA 공중합체의 칼슘 이오노머인 AClyn® 201. Honeywell에 의해 판매된 저분자량 이오노머. AClyn® A-C 201은 손상 저항성, 마모 저항성, 슬립, 매팅, 접착성 및 방출감(release feel)을 포함하여 많은 특성에 영향을 미치도록 설계된 합성 왁스이다. 수계 또는 용매계 박막 응용 분야에서 사용하기에 충분히 유연하다.
VISCOWAX® 122 PE-왁스
Licowax PE 520 분말 PE 왁스
Luwax® A(BASF)
DuPont™ Elvaloy® AC 1820(에틸렌 메틸 아크릴레이트 공중합체)
폴리카프로락톤("PCL")
폴리(락트산-co-글리콜산) 공중합체("PLGA")
정의
미소 구체 - 실질적으로 구형이면서 대부분 고체인 입자 또는 볼을 의미한다. 500㎛ 정도의 큰 반경에서부터 마이크론의 10분의 1, 심지어는 100분의 1정도의 작은 반경까지의 구를 포함할 수 있다. 이러한 응용 목적을 위해, 마이크로비드라는 용어는 동의어이다.
미세 액적 - 미소 구체를 형성하고 경화시키는 공정에서 가장 초기 단계이고 분사 노즐로부터 막 분리되고 있는, (API가 용융, 용해 또는 분산되는지 여부와 상관 없이) 막 분사된 용융물의 실질적으로 또는 완전히 용융된 부분을 의미한다. 미세 액적은 늘어진 눈물 방울에서 구형으로 변하지만 관련된 미소 구체의 것과 유사한 크기 및 형상의 범위를 가질 것이다.
새틀라이트(satellite) - 미소 액적의 메인 부피에서 형성되거나, 메인 부피로부터 분리되어 냉각될 수 있는, 목표 미소 구체 크기의 10% 이하의 작은 입자. 새틀라이트는 충돌, 사용한 물질 내의 불순물, 압력에 의해 초래된 스패터, 노즐 오피스 주변에 쌓인 물질 등으로 인해 생길 수 있다.
응고 대 안정화 - 본 기술의 미소 구체는 빈 공기 공간이 거의 없는 실질적으로 고체인 구이다. 그러나, 상당히 안정한 구형이라 추정하는 용융된 구의 외형과 구가 완전히 냉각되어 주변 온도에 도달하는 시간 사이에는 상당한 차가 존재할 수 있음을 인정한다. 일반적으로, 본 명세서에 기재된 기술은 미세 액적이 노즐에서 분사된 후 1초 내지 몇 초 이내에 안정한 구를 형성하는 데 가장 관심이 있다. 그러나, 기술 및 기술의 상당 부분은 응고가 완전히 일어날 때 구형도를 보호하는 데 관심이 있다. 따라서, 실질적으로 또는 완전히 응고되어 형상 변화 요인에 훨씬 덜 취약한 외부 모폴로지를 갖는 미소 구체에 비해 그 외형은 상당히 잘 결정되었지만 외부 모폴로지가 여전히 충돌 및 온도 충격에 의해 잠재적으로 변화하기 쉽다는 의미에서 안정한 구는 구별된다.
운반체 - 본 명세서에서 부형제 또는 매트릭스 물질로도 언급되는 운반체는 생체 적합성 핫멜트 전달 물질이다 즉, 가열에 의해 고체 상에서 유동 상으로 변화된 후 분사되어 다시 고체로 냉각될 수 있다. 운반체로 적합한 물질에 대한 예의 완전하지 않고 제한적이지 않은 목록에는
폴리올레핀 C20 이상(폴리올레핀 왁스 및 폴리올레핀) - 바람직하게 많이 포화된 및 단지 약간 불포화된 폴리올레핀 포함, 개질된 폴리올레핀 왁스(산화된, 에스테르, 아민, 아미드 등), 폴리아미드, 폴리비닐, 생분해성 폴레에스테르(폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤 및 그 공중합체 포함), 폴리우레탄, 폴리카보네이트, 폴리아크릴레이트, 지방산, 지방 알코올, 지방족 알킬 아민, 지방 알코올, 지방산, 글리콜(모노, 디 및 트리글리세라이드)의 지방산 에스테르를 포함하는 지질, 왁스, 콜레스테롤 및 스테아르산이 포함된다[Nagpal et al. WJPPS, Vol 5, Issue 03,2016]. 리포솜은 전통적인 리포솜, 니오솜(niosome), 에토솜(ethosome) 및 트랜스퍼솜(transfersome)과 같은 부형제로도 알려져 있다.
운반체 또는 매트릭스 물질의 예에는
ㆍ 53 ℃ 내지 57 ℃의 녹는점을 갖는 파라핀 왁스
ㆍ 58 ℃ 내지 62 ℃의 녹는점을 갖는 파라핀 왁스
ㆍ 62 ℃보다 높은 녹는점을 갖는 파라핀 왁스
ㆍ 49 ℃의 녹는점을 갖는 세틸 알코올("CA")
ㆍ 산화된 PE 호모폴리머. 레올로지 보조제로서 용매계 코팅에서 사용하는 작은 구슬 형태의, A-C® 629A로 판매된, 저밀도의 산화된 폴리에틸렌(LDOxPE) 호모폴리머. LDOxPE 호모폴리머는 PVC에서의 금속 이형제로서도 사용된다. 또한, LDOxPE 호모폴리머는 COF를 낮추고 손상 & 마모 저항성 및 슬립 증가와 같은 표면 특성을 제공하기 위해 섬유, 윤활유, 코팅제 및 잉크와 같은 수성 응용 분야에서 사용할 수 있도록 흐릿하게 유화될 수 있다.
ㆍ 폴리카프로락톤(이하 "PCL") - 반결정질, Mw = 10,000 g/mol, Tg = -60 ℃, Tm = 60℃.
ㆍ 폴리(락트산-co-글리콜산)(이하 "PLGA") - 비정질, Mw = 7,000 g/mol 내지 17,000 g/mol, Tg = 42 ℃ 내지 46 ℃, 1:1의 락티드:글리콜리드 비율.
ㆍ EAA 공중합체의 칼슘 이오노머인 AClyn® 201. EAA 공중합체의 칼슘 이오노머. 수지 운반체와의 상용성이 향상되어 극성 수지 시스템에서 마스터 배치용 안료 분산제로서 일부 응용 분야에서 사용된다.
ㆍ VISCOWAX® 122 PE-왁스는 고압 중합 공정에 따라 제조된 고품질의 산화되지 않은 비극성 폴리에틸렌 왁스이다. CAS: 9002 - 88 - 4.
ㆍ Licowax® PE 520 분말 PE 왁스는 중간 분자량의 비극성 폴리에틸렌 왁스이다.
ㆍ Luwax® A(BASF); 및
ㆍ 필름 공압출, 배합 및 사출 성형에 사용된 DuPont™ Elvaloy® AC 1820(에틸렌 메틸 아크릴레이트 공중합체 또는 "EMAC"). 높은 용융 유속으로 인해, 압출 코팅/라미네이션에서 사용될 수도 있다. EMAC는 다양한 기판(OPA, OPP, 판지 등)에 대한 접착력이 양호하여 뛰어난 밀봉 특성을 제공하고 높은 충전제 수용성을 갖는다.
생체 적합성 - 이 용어는 운반체가 생분해성인지, 생체 안정성이 있는지, 생물학적으로 비활성인지, 비항원성인지, 비면역성인지, (예를 들어, 음식, 꽃가루 및 다른 환경적 알러지 유발 물질, 항원 또는 자가 면역원에 대한 노출을 제한함으로써 면역 내성 발달을 해결하는 데 유용한) 특이 면역성인지 여부와 같은 인자를 지칭할 수 있다.
탑재 물질 - 지정되지 않는 한, 이것은 활성 제약 성분("API")으로 지칭될 것이지만, 탑재 물질은 비-제약적 특성, 예를 들어 세제, 비료, 염료, 방사성 물질의 특성을 지닐 수 있음을 이해해야 한다. 다음의 특성은 당업자가 API에서 찾는 특성들이다. 약한 수용성 API는 지속적인 방출을 달성하기 위해 바람직하게 '왁스로 만든' 부형제를 사용하는 반면에, 친수성 및 소수성 물질은 둘다 약물 및/또는 생체 분자를 사용할 수 있다. 예를 들어, 실온에서 액체인 필수 오일의 미소 구체를 제조하기 원하는 경우, 부형제, 고형물 또는 용융물에 흡착제를 첨가하기 전에 필수 오일 액체를 흡수하는 흡착제를 먼저 사용할 수 있다. 이러한 방식에서, 본 명세서에 개시된 수직 낙하 미소 구체의 기술은 일반적으로 실온에서 액체이거나 친수성인 API 물질에 사용될 수 있다. API가 운반체를 용융하기 위해 사용될 것으로 예상되는 작업 범위 내에서 열적 안정성을 갖는 것이 중요하지만, 반드시 운반체와 동일한 상 상태를 가져야만 한다는 것을 의미하지는 않는다.
API에 대한 예의 제한적이지 않고 완전하지 않은 목록에는
이부프로펜, 아마도 아르코르브산, 살부타몰 황산염, 테오필린, 프로프라놀롤, 아세트아미노펜, 타크린, 슈도에피드린, 내열성 펩타이드(성선 자극 방출 호르몬 길항제 또는 인슐린 등), 알부테롤, 열안정화된 mAbs, 글리피짓, 티오틱센, 할로페리돌, 하이드로클로로티아지드, 아세틸살리실산(ASA), 오피오이드, 스테로이드 및 필수 오일과 같은 산화방지제와 결합된 케토프로펜, 화학요법제, 해독제, 중금속 킬레이트제, 백신 성분(살아있거나 죽은 바이러스, 박테리아 등)이 포함된다.
탑재 물질의 다른 예에는 비료, 비타민, 식품 보조제, 염료, 콘트라스트 염료, 방사선 물질, 상 변화 기질, 조류, 박테리아, 효소, 촉매 및 많은 다른 것들을 포함하는 생물학적 물질을 포함될 수 있다.
운반체 및 API 이외에, 선택적으로 첨가될 수 있는 성분의 다른 예에는
겔루시르(Gelucire) (44/14) - 용해도 개선제. 겔루시르(Gelucire)는 모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드 및 PEG의 디에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 글리세라이드이다. 그들은 물과 접촉할 때 미세한 분산액 또는 에멀젼을 자발적으로 형성하는 표면 활성 특성을 갖는 비활성인 반고체의 왁스로 만들어진 양친매성 부형제이다. 모놀리식 겔루시르(Gelucire) 44/14 구조는 침식 시간이 길어지는 경향이 있기 때문에 약물 용해가 느려진다.
컴프리톨(Compritol)® 888 ATO - 글리세릴 베헨산염은 오일 증점제이다. 더 쉬운 압축을 위해 분말의 균질성을 개선한다. 우수한 열 안전성을 갖는 100% 지질의 겔화된 형태를 초래한다. 많은 미용상의 이점을 갖는 천연 글리세닐 베헨산염은 증점제/겔화제, 압착 분말(ATO 등급)용 압축제로 사용되고, 에멀젼의 열 안전성을 개선한다. 화학자가 모든 유형의 오일을 겔화할 수 있게 한다.
미글리올(Miglyol)® 810/812 - 코코넛 오일의 카프릴산 또는 카프릭산과 같은 분류된 식물성 지방산 C8 및 C10의 트리글리세라이드.
구형 - 본 발명 기술의 목적을 위해, 평균적으로 미소 구체의 구형도는 형성된 미소 구체 외면의 적어도 75% 이상이 상당히 균일한 것이 바람직하다. 평균적으로 미소 구체의 구형도는 형성된 미소 구체 표면의 적어도 85% 이상이 균일한 것이 더 바람직하다. 평균적으로, 형성된 미소 구체 표면의 적어도 95% 이상이 균일한 구형도는 매우 바람직하고, 평균적으로 균일한 구형도가 생성된 미소 구체 표면의 적어도 98%인 것이 가장 바람직하다. 본 출원에서 사용된 구형도의 다른 측정은 접촉각(θc) 측정이다. θc 즉, 냉각할 때 및 멈추는 수집 표면과 접촉하는 지점에서 구의 벽 곡률 각도가 140°보다 클수록 좋다. 150°이상의 θc는 바람직하다. 165°이상의 θc은 더 바람직하다. 170°이상의 θc은 가장 바람직하다. 미소 구체의 구형 특성은 CA 분석기 기계(OCA 20, 데이터 물리학으로부터)를 사용하여 응고 후 접촉각 측정으로 결정되었다. 각 배치로부터 10회 반복 측정되었고, 평균 접촉각(θc) 및 평균 주위 표준 편차가 결정되었다. 본 예에서 측정 값의 표준 편차는 100(12.28%/425.57) 또는 약 2.88%로 계산되었다. 측정 값의 15% SD 이하가 허용되는 것으로 간주된다. 표준 편차 값은 측정 값의 10% 미만이어야 바람직하다. 5% 이하의 SD 값은 매우 바람직하다. 실제로, 표준은 물을 사용하여 표면의 표면 장력을 측정하도록 설계된 반면에, 본 명세서에서의 측정은 고체 초친수성 표면에서 고체인 구에 대한 측정이라는 것을 감안하여, 측정은 ASTM D7334에 기술된 도구를 사용하여 수행된다.
초친수성 - 낮은 표면 에너지 및 거칠기를 갖는다. 본 명세서에 개시된 기술에 사용된 유형의 전달체의 유기 액체와 150°보다 큰 접촉각(θc)을 형성하는 표면이 바람직하다. 물보다 낮은 표면 장력을 갖는 것은 덜 바람직하다. 초친수성 표면은 바람직하게 고분자 운반체의 녹는점보다 상당히 차가운(최대 약 40℃ 더 낮은) 온도에서 유지된다. "더 차가운" 온도의 범위는 일반적으로 -80℃ 정도의 낮은 온도부터 최대 약 100℃까지일 것이다.
기술의 일반 원리
개시된 기술은 생체 적합성 핫멜트 운반체 및 전달할 탑재 물질로 구성된, 실질적으로(적어도 75%) 구형 외면을 갖고 500㎛ 미만의 평균 반경을 갖는 미소 구체를 제조하는 방법으로서,
a. 고체 운반체 및 고체 탑재 물질을 혼합하는 단계,
b. 적어도 운반체가 액화되고 혼합물이 분산액 또는 용액이 될 때까지 혼합물을 가열하는 단계,
c. 박동 압력을 가하여(또는 일정한 압력을 가하여 압출 밸브의 개방과 폐쇄, 또는 둘의 어떤 조합을 반복하여) 적어도 하나의 오리피스를 통해 용융된 운반체/탑재 물질 용액 또는 분산액을 미소 액적 형성 공간 및 수집 표면으로 밀어 미소 액적을 형성하는 단계,
또는
c. 적어도 하나, 그러나 바람직하게 많은 오리피스를 통해 용융 혼합물의 일부분(용융 혼합물에 박동 압력을 가하거나, 용융 혼합물에 일정하지만 낮은 압력을 가하면서 오리피스에서 압출 밸브를 0.35 Hz의 노즐 전단 속도에서 아래의 PCL 예에서, 개방과 폐쇄를 반복함으로써 발생하는 배분)을 밀어내는 단계, 및
d. 적어도 하나의 오리피스로부터 아마도 기체 대기를 포함하는 적어도 하나의 액적 형성 공간, 및 실질적인 액적 분리 및 발생하는 구 형성 및 응고를 허용하기 위해 적어도 하나의 오리피스로부터 충분히 큰 거리(약 1㎜ 내지 약 4㎜) 및 (아마도 가파르게 각진 포물선 모양의 곡면 또는 트로프(trough)를 통해 도달하는) 시간에 놓여 있는 고체 표면을 포함할 수 있는 수집 표면에 액적을 떨어뜨리는 것을 허용하는 단계를 포함하는 방법을 제공함으로써 선행 기술의 단점을 극복한다.
다른 예시적인 실시 예에서는 냉각을 끝낼 때 미소 액적이 부드럽게 떨어질 수 있는 원하는 미소 구체 직경의 적어도 한 배 또는 두 배 깊이 및 실질적으로 더 큰 다공성을 갖는 에어로겔과 같은 초친수성의 부드럽고 느슨한 섬유 조직에 액적을 수집함으로써 계속 냉각되는 미소 액적의 조심스러운 비변형 수집이 달성될 수 있다.
핫멜트 액적 분사 장치로부터 초친수성 표면을 열적으로 분리하는 것이 바람직하다. 이것은 필름 또는 시트와 같은 열 장벽을 액적 형성 공간에 부유시키는 단계를 포함하여 여러 가지 방법으로 수행될 수 있다. 비교적 "더 차가운" 초친수성 표면으로부터 핫멜트 장치 전체 또는 대부분을 바람직하게 물리적으로 및 열적으로 분리하기 위해 선택하고 구성할 것이다. 액적 형성 공정을 방해하지 않는 열 장벽(200)에 제공된 하나 이상의 구멍을 통해 분사 노즐의 팁(70) 또는 팁들을 돌출시키는 것은 바람직하다(도 7d 참조).
대안적인 예시적인 실시 예에서, 생체 적합성 핫멜트 운반체, 및 운반체의 녹는점과 적절하게 유사한 녹는점을 갖는 전달할 탑재 물질을 포함하는 실질적으로(적어도 75%) 구형 외면을 갖는 반경이 500㎛ 미만인 미소 구체를 제조하는 방법은
a. 하나의 저장 용기에서 운반체 물질을 용융시키고, 선택적으로 열적으로 분리된 저장 용기에서 탑재 물질을 용융시키거나 단순히 유지하고 있는 단계;
b. 혼합 저장 용기에서 용융된 운반체에 탑재 물질을 혼합, 용해 또는 분산시키는 단계; 및
c. 박동 압력을 가하여(또는 일정한 압력을 가하여 압출 밸브의 개방과 폐쇄, 또는 둘의 어떤 조합을 반복하여) 적어도 하나의 오리피스를 통해 용융된 운반체/탑재 물질 용액 또는 분산액을 미소 액적 형성 공간 및 냉각 표면으로 밀어 미소 액적을 형성하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 기술에 의해 제조된 미소 구체는 약 500 ㎛ 미만의 평균 크기 직경을 갖고, 바람직하게 약 200 ㎛ 미만의 평균 크기 직경을 갖는다. 더 바람직하게, 특정 응용 분야, 방법 및 투여 경로의 경우, 미소 구체는 80 ㎛ 이하의 평균 반경을 가져야 한다. 특정 응용 분야, 방법 및 투여 경로의 경우, 예를 들어, 폐로의 깊은 흡입의 경우, 기재된 기술에 의해 제조된 미소 구체의 평균 직경은 10 ㎛ 미만 또는 심지어 약 2 ㎛ 미만이어야 한다.
미소 구체는 평균적으로 탑재 물질의 탑재량 범위가 각 미소 구체의 50% w/w 내지 약 91% w/w인 본 발명의 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 80 ㎛의 직경 및 170°의 접촉각(θc)을 갖는 9% w/w 세틸 알코올 내 91% w/w 이부프로펜 미소 구체가 제조된 예가 도시될 것이다.
온도, 점도, 압력
이들은 모두 용융 장치 노즐을 빠져나오는 액적의 부피 및 속도를 제어하는 데 중요한 인자이다. 그것은 당연히 액적의 크기, 구 형성 공간에서의 "체공 시간" 및 충돌 시 속도를 결정한다. 노즐(또는 오리피스로 이어지는 관)이 향하는 방향, 일반적으로 똑바로 아래인 방향은 용융물이 노즐에서 분리되는 시간 또는 전체 속도에 영향을 미칠 수 있다.
고분자 운반체의 용융 온도 범위(유리 전이 온도보다 최대 20 ℃ 이상)는 약 45 ℃부터 200 ℃ 정도로 높은 온도까지일 수 있다. API는 운반체와 유사한 용융 온도를 갖는 것이 유리하지만, 분산액이 바람직한 경우(예를 들어, 전혀 용융되지 않는 운반체 또는 고분자 내에서의 유기 물질 분산)에는 중요하지 않다.
바람직한 온도는 80 ℃ 내지 90 ℃에서 시작하여, 운반체 특성에 의존하고 범위가 API에 의해 허용 가능하다고 가정하면, 최저 45 ℃까지 범위를 낮출 수 있고 최대 약 200 ℃까지 높일 수 있다. 하나의 중요한 인자는 분사 작업들 사이에 미세 분사 밸브 노즐을 통해 바람직하지 않은 누출이 발생할 정도로 낮지 않은 점도를 제공하는 온도에서 분사 노즐 근처에서 끝나는 용융물을 갖는 것이다. 일반적으로, 100 mPa 내지 2500 mPa의 점도가 작업하기 용이하고 수용 가능한 결과물을 생성하는 것으로 밝혀졌다.
도 2a 내지 도 2e를 참조하면, 예에서 사용된 장비는 Liquidyn(최근 Nordson EFD에서 구입) 분사 시스템으로, 압력 제어기, 온도 제어기, 및 미세 분사 밸브로 구성된다(도 2a 참조). 물질은 저장 용기에 담겨 용융되어 모세관 배관 또는 터널에 의해 전달되어 가변형 노즐을 통해 분사된다. 노즐의 오리피스 크기는 더 작은 노즐이 개발될 가능성이 있지만, 현재 50㎛ 내지 150㎛로 다양할 수 있다. 예에서 사용된 2개의 밸브 중 하나는 Liquidyn P-Dot CT®로, 높은 점성 물질(50 mPas 내지 200,000 mPas)의 비접촉 분사를 위한 공압 작동식 고성능 밸브이다. P-Dot CT® 밸브는 저점도 내지 중간 점도(0.5 mPas 내지 10,000 mPas) 분사에 적합하다. 예의 용융물 점도 범위는 100 mPas 내지 약 2500 mPas이다. 제조된 미소 구체에 대한 용융물 점도는 약 1500 mPas이다. 상업적 규모의 스케일 업에서는 그러한 다양한 밸브들을 동시에 작동시키는 것이 실용적이다. 또한, 미소 구체가 냉각될 때까지 기다리는 대신에, 완료할 각각의 분사 작업을 타이밍한 후 신속하게 위치를 변경할 수 있는 다양한 분사 밸브를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 도 7a에서 미소 액적 스레드가 실제로 노즐로부터 분리되고 더 차가운 초친수성 표면에 미소 구체를 모으기 시작하는 데 약 46.477 ms가 걸린다는 것을 알 수 있다. 따라서, 오퍼레이터는 이전 미소 구체가 여전히 형성되고 냉각되고 있는 동안에도 다음 분사 사이클을 시작하기 위해 분사 밸브 어레이를 초친수성 표면 위의 상이한 분사 위치로 이동시킬 준비가 되도록 프로그래밍하는 것을 알고 있다. 도 7d.3을 보면, 초친수성 표면이 움직여서 생기는 손상을 방지하기 위해 도 7d.4 및 이하에서 미소 구체가 냉각되어 충분히 견고해지는 동안 어레이는 분사 위치에서 멀리 이동할 수 있다.
초친수성 표면 - 알루미늄 슬라이드를 시중에서 판매되는 제품 UltraEverDry(www.spillcontainment.com/products/ever-dry/)로 2 단계 코팅하여 전처리하였으며, 하나의 시중에서 판매되는 제품은 크실렌, 나프타, 헥산, 메틸에틸케톤, 및 톨루엔을 포함한다. 다른 이러한 코팅은 시클로펜타실록산일 수 있다.
스케일업 - 선택: [1] 넓은 영역 드립-헤드 예를 들어, 10,000 ㎠ 사용 및 드립 간 밀리초(㎳) 사이클로 실행; 또는 [2] 본 명세서에서 사용한 유형의 복수의 Linquidyn 밸브 배열 사용 또는 프린팅 헤드(멀티-젯), 심지어 잉크젯 프린팅 기술 사용.
부형제 및 API의 균일성을 달성하기 위해, 실행 규격(standard practice)으로 Brabender® 믹서 또는 이축 압축기에서 두 성분의 사전 혼합을 수행하였다.
수직 낙하 - 실험적으로, 사용 중인 물질을 사용하여 1 ㎜ 내지 2 ㎜를 실온에서 대기를 통해 초친수성 표면에 떨어뜨렸다. 초친수성 깔대기 또는 포물선 모양의 활송 장치 또는 에어로겔과 같은 대안적인 수집 표면을 사용하거나 냉각된 불활성 기체로 채워서 구 형성 공간의 대기를 변화시키는 것이 또한 고려된다.
각 미소 액적을 부드럽고 마모가 없는 유동층과 개념이 유사한 미세 상향식 냉풍기속으로 떨어뜨리는 것은 미소 구체 형상 안정화 속도를 증가시킬 수 있었다.
초친수성 수집 표면 온도를 약 Tm (또는 Tg) - (마이너스) 20℃ 또는 심지어 -80℃까지 올리면, 구체는 처음에는 "더 완벽"하지만, 더 나은 결과를 위해 강제 공기와 같은 외부 냉각을 추가하지 않고 차갑게 내버려 두면 다소 붕괴되기 쉽다는 것이 밝혀졌다.
칼럼 압력 - 핫멜트/분산액 칼럼 뒷면에 가해진 압력. 실험적으로, 칼럼 압력은 보통 0.2 bar 내지 0.8 bar 정도였다.
밸브 압력 - 이것은 노즐이 열리고 닫히는 속도를 제어하여 용융물이 흐르도록 밸브가 열리는 시간을 제어하는 노즐 밸브에 가해지는 압력이다. 이 압력은 일반적으로 예에서 2.0 bar로 유지되었지만. 운반체/API 조합의 특정 용융물/분산액의 점도에 따라 달라질 것이다.
용융 점도, 칼럼 압력, 밸브 압력 및 노즐 크기(예에서는 70㎛ 및 150㎛의 노즐 사용)의 조합은 미소 액적의 크기, 따라서 제조된 미소 구체의 크기를 결정할 것이다.
구 형상 안정화 시간은 단지 수십 ㎳ 내지 120초 미만, 바람직하게 60초 미만, 가장 바람직하게 10초 미만이다.
액적 형성 방법 - 예시적인 실시 예에서, 단일 노즐은 수직 방향으로 도시되고 미소 액적을 수직으로 떨어뜨림으로써 미소 액적이 떨어지면서 미소 구체를 형성한다. 다른 예시적인 실시 예에서는 용융뮬 또는 분산액을 구멍, 그물망, 스크린, 소결 금속 필터를 통해 밀어 넣어 가능한 한 거의 동시에 복수의 액적을 형성하여 낙하(분사 또는 분리)시키지만, 개시된 방법은 매우 바람직한 정도의 품질 관리를 제공한다고 믿어진다. 따라서, 다양한 분사 밸브 또는 샤워헤드 유형 시스템이 가장 논리적인 스케일업 장치로 간주된다.
미소 액적은 노즐로부터 제어된 대기 즉, 진공, 질소, 아르곤, 제논, 낮은 습도, 낮은 온도, 초냉각 속으로 분사될 수 있다.
구의 크기는 [a] 용융 온도의 변화 및 세심한 제어에 의해 즉, 일반적으로 용융 온도가 증가하면 점도가 감소하기 때문에 유속이 증가하고 노즐 밸브 개폐의 개폐 속도를 더 잘 제어해야 한다; [b] 칼럼 압력 또는 밸브 압력의 압력을 증가시키거나 감소시키는 것에 의해; 또는 [c] 표면에서의 구 충돌 속도를 제어하는 것에 의해(예를 들어, 구를 약 2㎜의 거리 정도 낙하시켜서 곡선의 깔대기 - 미소 구체용 스키 점핑과 같은 초친수성의 구부러진 경사면의 윗 부분에 점차적으로 접촉시키는 것에 의해) 영향을 받기 때문에 제어될 수 있다.
크기 결정(sizing)
제조된 미소 구체의 원하는 크기는 미소 구체가 사용될 것으로 예상되는 용도 및 약물 전달의 경우에는 원하는 투여 방식에 따라 달라진다. 예를 들어, 입을 통해서 또는 코를 통해서 흡입해야 하는지에 따라 달라진다. 세기관지에 침투해야 하는 미소 구체는 직경이 10㎛ 미만, 바람직하게 5㎛ 미만, 보다 바람직하게 2㎛ 미만이어야 할 것이다.
다른 예시적인 실시 예(도시되지 않음)에서는, 고체 초친수성 표면에서 액적을 형성하는 대신에, 고체 표면에 부딪쳐서 생기는 변형 없이, 냉각되는 동안 미소 구체가 안전하게 바운스(bounce)할 수 있는 1겹 또는 여러 겹의 크게 직조된 초친수성 에어로겔 위에서 구 형성 공간을 통해 미소 액적을 형성할 수 있다.
도 3c는 개시된 기술의 실시 예에 따라 제조된 246㎛의 미소 구체 사진을 도시한다. 본 예를 제조하기 위한 물질 및 조건은 다음과 같다: 130℃에서 용융된 폴리에틸렌 왁스 입자 A-C® 629; 70 마이크론 노즐 크기를 통해 분산, 130℃ 온도까지 가열, 컬럼 압력 P1: 0.3 bar 내지 0.8 bar, 노즐 밸브 압력 P2: 2.0 bar, 태핏 스프링(tappet spring) 설정: 6 클릭.
도 3d는 개시된 기술의 실시 예에 따라 제조된 311㎛의 세틸 알코올 미소 구체 사진을 도시한다. 본 예를 제조하기 위한 물질 및 조건은 다음과 같다: 저장 용기에 담긴 CA 1g, 80℃에서 용융, 4 클릭으로 태핏 설정.
도 3b는 개시된 기술의 실시 예에 따라 제조된 세틸 알코올 내의 이부프로펜의 158㎛ 미소 구체 사진을 도시한다. 본 예를 제조하기 위한 물질 및 조건은 다음과 같다: 개시된 발명의 기술을 사용한 세틸 알코올(CA) 9% w/w 내의 이부프로펜 91% w/w.
도 4a는 개시된 기술의 실시 예에 따라 제조된 PCL 미소 구체 사진을 도시한다. 본 예를 제조하기 위한 물질 및 조건은 다음과 같다: 본 발명의 기술에 의해 제조되고 150℃의 용융 온도에서 150㎛ 크기의 니들 노즐을 사용하여 만들어진 153.4°의 접촉각(θc)을 갖는 폴리카프로락톤 미소 구체, 칼럼 압력 P1: 0.2 bar, P1: 2.5 bar, 태핏: 4 널 및 약 25℃ 실온의 대기 온도를 갖는 초친수성 표면.
도 4b는 개시된 기술의 실시 예에 따라 제조된 미소 구체의 사진을 도시한다. 본 예를 제조하기 위한 물질 및 조건은 다음과 같다: 본 발명의 기술에 의해 제조되고 150℃의 용융 온도에서 150㎛ 크기의 니들 노즐을 사용하여 만들어진 168.4°의 접촉각을 갖는 폴리카프로락톤 미소 구체, P1: 0.2 bar, P1: 2.5 bar, 태핏: 4 널 및 약 25℃ 실온의 대기 온도를 갖는 초친수성 표면.
도 5a 내지 도 5c는 API 대신에 로다민(Rhodamin) 염료가 혼입되고 본 발명의 기술을 사용하여 제조된 미소 구체를 사용하여 생성된 파라미터 및 용해 속도 데이터를 도시한다.
도 7d.1 내지 도 7d.6는 고속 비디오로 촬영한 일련의 프레임을 도시한다. 도 7d.1의 분사 노즐에서 미소 액적이 분리되는 시작부터 도 7d.6의 미소 구체가 완전히 냉각되는 시간까지의 경과 시간은 약 6초 내지 8초이다. 생성된 미소 구체의 접촉각은 약 168°이다. 도 8a 내지 도 8g에 도시된 미소 구체는 접촉각이 더 크다.
전술한 기술의 효율(물질 손실)은 50%의 효율을 달성하려고 노력하는 에어로졸화 또는 유동층 구형화 기술과 비교하여 매우 높다. 비교 결과, 개시된 기술은 쉽게 60%를 초과하는, 보통 95% 이상을 달성하는 효율을 갖는다(즉, 공정에서 탑재 물질이 거의 손실되지 않는다).
필수 오일 및 다른 실온 액체를 사용한 예
필수 오일 및 일반적으로 실온에서 액체 상태를 유지하는 대부분의 다른 물질의 전달을 위해, 필수 오일은 용융 상태에서 고분자에 의해 흡수될 수 있고, 냉각되었을 때 고분자는 고형화되고 오일은 느리게 고분자 밖으로 확산된다. 그러한 시스템의 로딩 능력을 향상시키기 위해, 고분자 용융물에 무기 흡착제를 첨가하기 전에 예비 단계로서 오일을 흡수시키기 위해 무기 흡착제(즉, 훈증된 실리카)를 사용할 수 있다. 그러한 조합은 방출 프로파일 가능성을 더 증가시킬뿐만 아니라 흡수된 오일의 양을 증가시키는 효과를 갖는다.
도 6 내지 도 7을 다시 참조하면, 본 무용매 방법은 오늘날의 기술이 갖는 단점을 대부분 제거하는, 용융물로부터 직접 미소 구체를 프린팅하는 방법을 교시한다. 도 2a 내지 도 2e에 도시된 잉크젯형 시스템은 각 노즐에서 수직으로 낙하하는 각각의 용융물 액적을 생성한다. 도 2f,에 도시된 초친수성의 비젖음성 표면과 상호작용한 액적은 표면 장력 하에서 실질적으로 구형으로 되어 응고된다. 고속 카메라에 의해 입증된 바에 의하면, 고분자 용융물에서의 첫 번째 관찰인 구형 형성 전에 필라멘트 붕괴 현상이 발생한다는 것은 명백하다. 첫째, 칼럼 압력 및 가열에 의해 노즐 또는 오리피스 내의 모세관 힘이 용융물에 의해 극복될 수 있어 필라멘트가 형성된다. 둘째, 필라멘트는 큰 오네조르게(Ohnesorge, Oh) 수, 탄성 모세관(Elasto-capilary, Ec) 수 및 고유 데보라(Intrinsic Deborah, Deo) 수를 나타내는 고 점성 및 탄성 방식 하의 특이점에서 핀치 오프(pinch-off)되고 가늘다. 마지막으로, 용융물 표면의 낮은 표면 장력이 필라멘트의 초기 구형 형성(높은 겉보기 정적 접촉각)을 가능하게 하고, 이후 액적이 형성되고, 결국 응고 시간에 비해 고온에서의 분산 시간 및 단거리 충돌의 결과로서 준평형 형상이 된다.
도 8a 내지 도 8g를 참조하면, 상이한 냉각 온도(25℃, -20℃ 및 -80℃) 하에서, 10% 내지 50%의 이부프로펜(IBU)을 탑재한 PCL이 350±7 ㎛ 내지 480±15 ㎛ 범위의 크기, 87% 내지 100% 탑재량 효율, 및 100% 이상의 방법 효율을 갖는 구형 미소 구체(154°내지 176 °)를 제조했다. DSC 측정 결과에 따르면, IBU 탑재로 인해 PCL의 녹는점이 (53℃에서 47℃까지) 감소하였다. 낮은 IBU 함량에서, IBU 결정화에 대한 증거는 없었다. 그러나, PCL의 결정화도는 순수 PCL에 비해 IBU를 포함하면 확실히 더 켜졌고, 블렌드에서 IBU 양이 증가함에 따라 감소하였다.
도 10a 내지 도 10d를 참조하면, 안정기 부분은 늦은 시간 근사에 해당하지만, 냉각 온도의 함수로서의 방출 프로파일은 초기 시간 근사 거동을 따랐다. 어떤 특정 이론에 얽매이지 않고, PCL과 IBU의 결정화 사이의 경쟁은 다양한 미소 구체에 대한 얻어진 방출 프로파일의 눈에 띄는 차이를 제어할 수 있고 열역학적 평가와 관련될 수 있다. 전술한 바와 같이, 가장 중요하게, 도 10c 및 도 10d는 1차 또는 0차 방출 프로파일이 30% IBU-PLGA를 사용하여 만들어지고, 약 60%의 API를 방출하는 데 38일이 걸렸다는 것을 보여준다.
본 출원은 초친수성 표면에 조심스럽게 떨어뜨려 용융물로부터 직접 고분자 미소 구체를 제조하는 방법을 기술한다. 제조된 API 탑재 고분자 미소 구체는 (1) 재현 가능한 크기 및 구형, (2) 제어된 방출 동력학 피팅 자료 모델(controlled release kinetics fitting literature models) 및 (3) 높은 공정 수율(~100%)을 갖는 높은 약물 캡슐화 효율을 나타낸다.
재현성
표 1은 미소 구체의 크기 재현성 결과를 보여준다. 2개의 상이한 배치(batch)에서 30% IBU-PCL로부터 미소 구체를 제조하였고, -20℃에서 냉각시켰다. 또한, 평균 반경 및 평균 주위의 표준 편차를 계산하였다.
Figure pct00001
개시된 기술은 위에서 특별히 도시하고 설명한 것에 국한되지 않는다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 더 정확히 말하자면, 개시된 기술의 범위는 청구 범위에 의해서만 정의될 것이고, 유사하지만, 예에 의해 그 범위가 제한되지는 않는다.

Claims (20)

  1. 본질적으로 생체 적합성 핫멜트 운반체 및 전달할 탑재 물질로 구성된, 500 ㎛ 미만의 평균 직경 및 140°보다 큰 평균 접촉각(θc)을 갖는 복수의 미소 구체를 유기 용매 없이 제조하는 방법으로서,
    실온에서 고체인 고분자 운반체 및 적어도 하나의 탑재 물질을 용융시켜 혼합하는 단계; 및
    용융 혼합물의 미세 부분(microportion)을 액적 형성 공간을 통해 고체의 초친수성 표면에 분사시키는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 고분자 운반체는 먼저 용융된 후에 탑재 물질과 혼합되어 분산액 또는 용액이 되는 방법.
  3. 제1 항에 있어서, 상기 고분자 운반체는 먼저 적어도 하나의 탑재 물질과 혼합된 후에 용융되어 분산액 또는 용액이 되는 방법.
  4. 제1 항에 있어서, 상기 제조된 미소 구체의 평균 직경은 500 ㎛ 미만인 방법.
  5. 제1 항에 있어서, 상기 제조된 미소 구체의 평균 직경은 300 ㎛ 미만인 방법.
  6. 제1 항에 있어서, 상기 제조된 미소 구체의 평균 직경은 100 ㎛ 미만인 방법.
  7. 제1 항에 있어서, 상기 탑재 물질의 탑재량 범위는 평균적으로 각 미소 구체의 30% w/w 내지 90% w/w인 방법.
  8. 제1 항에 있어서, 상기 초친수성 표면은 0℃ 이하로 냉각되는 방법.
  9. 제1 항에 있어서, 상기 초친수성 표면은 -20℃ 이하로 냉각되는 방법.
  10. 제1 항에 있어서, 상기 초친수성 표면은 -40℃ 이하로 냉각되는 방법.
  11. 제1 항에 있어서, 상기 미소 구체의 평균 접촉각(θc)은 150°보다 큰 방법.
  12. 제1 항에 있어서, 상기 초친수성 표면에서의 미소 구체 안정화 시간은 10초 미만인 방법.
  13. 제1 항에 있어서, 상기 액적 형성 공간은 진공인 방법.
  14. 제1 항에 있어서, 상기 액적 형성 공간은 공기, 질소, 아르곤 및 제논으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 기체로 채워지는 방법.
  15. 제1 항에 있어서, 상기 초친수성 표면과 분사 노즐 사이의 액적 형성 공간은 4 ㎜ 미만인 방법.
  16. 제1 항에 있어서, 상기 초친수성 표면과 분사 노즐 사이의 액적 형성 공간은 2 ㎜ 미만인 방법.
  17. 제1 항에 있어서, 열 장벽은 상기 미소 구체의 평균 직경보다 적어도 100 ㎛ 큰 높이에서 상기 초친수성 표면 위의 액적 형성 공간에 부유되는 방법.
  18. 제1 항에 있어서, 상기 고분자 운반체는 PLGA, PCL, 세틸 알코올, 산화된 PE, 및 왁스로 구성된 그룹에서 선택되는 방법.
  19. 제1 항에 있어서, 상기 초친수성 표면은 크실렌, 나프타, 헥산, 메틸에틸케톤, 톨루엔 및 시클로펜타실록산 중 하나를 포함하는 방법.
  20. 제1 항 내지 제19 항 중 어느 한 항의 공정에 의해 제조된 미소 구체.
KR1020197009734A 2016-09-11 2017-09-11 미소 구체 및 그 제조 방법 KR20190082197A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662393033P 2016-09-11 2016-09-11
US62/393,033 2016-09-11
US201762556459P 2017-09-10 2017-09-10
US62/556,459 2017-09-10
PCT/IL2017/051022 WO2018047185A1 (en) 2016-09-11 2017-09-11 Microspheres and method for producing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20190082197A true KR20190082197A (ko) 2019-07-09

Family

ID=61562719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197009734A KR20190082197A (ko) 2016-09-11 2017-09-11 미소 구체 및 그 제조 방법

Country Status (10)

Country Link
US (2) US10967346B2 (ko)
EP (1) EP3509763A4 (ko)
JP (1) JP2019529545A (ko)
KR (1) KR20190082197A (ko)
CN (1) CN110494228A (ko)
AU (1) AU2017325041A1 (ko)
CA (1) CA3036271A1 (ko)
IL (1) IL265264A (ko)
SG (1) SG10202102517XA (ko)
WO (1) WO2018047185A1 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110494228A (zh) * 2016-09-11 2019-11-22 申卡尔工程设计艺术学院 微球及用于生产微球的方法
US20220142900A1 (en) * 2019-03-18 2022-05-12 Daicel Corporation Particles containing cellulose acetate, cosmetic composition, and method for producing particles containing cellulose acetate
CN110721636A (zh) * 2019-11-20 2020-01-24 河南天纳图实业有限公司 微囊包被颗粒类药物的热熔法制粒系统
CN111632563A (zh) * 2020-05-21 2020-09-08 扬州大学 基于微流控技术的水凝胶微球及其制备方法
CN112939611A (zh) * 2021-01-28 2021-06-11 中国船舶重工集团公司第七二五研究所 一种采用直接滴定成型技术制备陶瓷微球的方法
CN113307635A (zh) * 2021-05-24 2021-08-27 中国船舶重工集团公司第七二五研究所 一种通过轨道的凝胶注模直接滴定成型陶瓷微球的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2461349C (en) 2001-09-26 2011-11-29 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
AU2003293207A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-23 Kobo Products, Inc. Density-controlled particulate suspensions for foodstuff, cosmetic, pharmaceutical and other uses
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
GB0711952D0 (en) 2007-06-20 2007-08-01 King S College London Microspheres
WO2012058464A2 (en) * 2010-10-28 2012-05-03 The Regents Of The University Of Michigan Multiphasic polymeric particles capable of shape-shifting via environmental stimulation
US9102081B2 (en) * 2011-11-21 2015-08-11 Dr. Hielscher Gmbh Method and apparatus for generating particles
BR112014032676A2 (pt) 2012-06-25 2017-06-27 Ross Tech Corporation revestimentos elastoméricos que têm propriedades hidrofóbicas e/ou oleofóbicas
EP2767332A1 (en) * 2013-02-14 2014-08-20 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Process and device for particle synthesis on a superamphiphobic or superoleophobic surface
US20150361227A1 (en) 2013-02-25 2015-12-17 Basf Se Particulate microcapsule composition
WO2015081310A1 (en) 2013-11-27 2015-06-04 Trustees Of Boston University Stretch release drug delivery materials
JP2016087479A (ja) * 2014-10-29 2016-05-23 国立大学法人 鹿児島大学 微小カプセル又はビーズの製造方法
CN110494228A (zh) * 2016-09-11 2019-11-22 申卡尔工程设计艺术学院 微球及用于生产微球的方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019529545A (ja) 2019-10-17
US20210260546A1 (en) 2021-08-26
US20190270060A1 (en) 2019-09-05
EP3509763A1 (en) 2019-07-17
WO2018047185A1 (en) 2018-03-15
SG10202102517XA (en) 2021-04-29
US10967346B2 (en) 2021-04-06
AU2017325041A1 (en) 2019-04-11
IL265264A (en) 2019-05-30
CA3036271A1 (en) 2018-03-15
EP3509763A4 (en) 2020-05-27
CN110494228A (zh) 2019-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190082197A (ko) 미소 구체 및 그 제조 방법
CA2306824C (en) Encapsulation method
Bahrami et al. Production of micro-and nano-composite particles by supercritical carbon dioxide
CA2419115C (en) Microparticles, and method and apparatus for forming same
EP0471036B2 (en) Encapsulation process
JP4122053B2 (ja) 粒子のコーティング方法
WO1996003979A1 (en) Apparatus and method for preparing solid forms with controlled release of the active ingredient
EP2061434A2 (en) Engineering shape of polymeric micro-and nanoparticles
CN100571856C (zh) 涂覆粉末的方法、已涂覆的颗粒及其用途
WO2005055988A2 (en) Microparticles
US11278496B2 (en) Crystalline microspheres and the process of manufacturing the same
Vijayaraghavan et al. Suitability of polymer materials for production of pulmonary microparticles using a PGSS supercritical fluid technique: preparation of microparticles using PEG, fatty acids and physical or chemicals blends of PEG and fatty acids
Rahman et al. Recent advances in pelletization technique for oral drug delivery: a review
EP0934353B1 (en) Method for preparation of polymer microparticles free of organic solvent traces
CA2986456A1 (en) Process for preparing poly(glycolide-co-lactide) copolymer microparticles
CN109772240B (zh) 一种用于将液体物料产生微滴的转盘装置及用于制造微球的设备
Wong et al. Melt processes for oral solid dosage forms
Song et al. Effect of processing variables on the release and particulate properties of sustained release amoxicillin microcapsules prepared by emulsion solvent evaporation
Sacchetin et al. Advances in the use of supercritical fluids for the production of poly (α-hydroxyester) particles incorporating bioactive agents
WONG CHUI HONG SPRAY CONGEALING WITH SOLID LIPID MATERIALS: RHEOLOGICAL, SOLID STATE AND DRUG RELEASE INVESTIGATIONS
Martín et al. 24 Supercritical Fluid Technology for Encapsulation

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right