CN109772240B - 一种用于将液体物料产生微滴的转盘装置及用于制造微球的设备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于将液体物料产生微滴的转盘装置及用于制造微球的设备，所述装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器及其驱动装置，杯状容器外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘，每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。启动杯状容器下方的动力装置，在高速离心力的作用下，杯状容器中的物料溶液越过杯口，在离心力和撞击力的双重作用下撞击外侧碟形转盘表面形成微滴，形成的微滴移动到转盘边缘，继续撞击内径更长的外侧碟形转盘表面，经过两次或多次作用后，微滴移向最长径的碟形转盘边缘，飞出转盘并逐渐固化形成微球，在装置下方的收集器收集干燥的微球产品。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种用于将液体物料产生微滴的转盘装置及用于制造微球的设备。
背景技术
微球是指药物分散或被吸附在高分子、聚合物基质中而形成的微粒分散体系。制备微球的载体材料很多，主要分为天然高分子和合成聚合物。聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)是迄今研究最多、安全性最好、应用最广的合成聚合物载体材料。截至目前，已上市的十余个微球类产品中，除了和/>是脂质微球，其余均为PLGA微球。微球可以经口服、肌肉注射、皮下注射、玻璃体内注射和关节腔内注射给药，增加药物在特定部位滞留时间，提高局部药物浓度，减少全身性反应，具有定向蓄积和靶向的特点。微球能够保护包封的药物，尤其是防止多肽、蛋白等不稳定药物在体内提早降解。
国内外已上市的微球产品的工业制备方法，常见的包括以下几种：
相分离法是在材料混合溶液中，加入非溶剂或凝聚剂，或通过改变温度/pH方式降低溶解度，从而引起相分离，进而制得微粒。但该法成本高，需要用到大量有机溶剂，不仅污染环境，而且产品质量不易控制。
热熔挤出法，该法使用热熔挤出设备，在高温状态下将高分子材料熔融与药物混炼后挤出，在空气中冷却、切粒，而后粉碎成目标粒径的微粒。该方法不适用于热敏性药物，在释放是突释相对其他方法高。
喷雾干燥法中，药物事先分散在材料溶液中，再采取喷雾法使混合液通过喷嘴经高压气体剪切后喷入高温气流中，液滴干燥固化后得到载药微粒。喷雾干燥法非常适合于连续化大规模生产，工业生产效率高，利于生产线的全自动化。但喷嘴剪切力、界面效应、热应力及高温环境极易引起多肽、蛋白的稳定性下降，导致多肽蛋白的变性、聚集甚至失去生物活性。而且喷雾干燥法制备载药微粒时的形貌和粒度控制均不理想，微球形态无规则，工艺生产的可靠性和重复性差。目前，仍没有采用此类工艺上市的微球产品。
溶剂挥发-萃取法是将不相混溶的两相通过机械搅拌、均质、超声乳化或静态混合等方法制成均匀乳剂，通过挥发或萃取方式除去油相溶剂，载体材料析出，固化形成微粒。O/W是制备疏水性药物微球最成功的方法，Risperdal(利培酮微球制剂)和/>(纳曲酮微球制剂)均采用该方法。W/O、W/O/W、S/O/W等方法被应用于包埋亲水性药物。W/O/W和S/O/W(复乳法)中，亲水性药物溶解或分散在内水相中，在一定外力条件下形成稳定的初乳后，在表面活性剂存在条件下再次分散到外水相中，在微球形成过程中，有机溶剂先扩散到外水相中，然后在水/空气界面挥发。复乳化溶剂挥发法已被成功应用于多肽药物PLGA微球的开发，例如Lupron/>和/>(醋酸亮丙瑞林微球制剂)。溶剂挥发-萃取法的有效性取决于微粒内药物的截留效率，在分散过程中经常会发生药物倾泻到外水相中的危险。通常微球的包埋药物比较昂贵，低的包封效率会导致低的产率，药物的浪费极大增加生产成本，所以包封效率至少要达到80％以上。
转盘法是一种微滴形成技术，是利用高速旋转的转盘使分散溶液雾化形成微滴，挥干有机溶剂从而产生固体微粒。转盘法类似于喷雾干燥法，但喷雾干燥法需要喷嘴将物料溶液喷雾到足够高温和流动空气的干燥环境中，以有效的提取溶剂，但转盘法不需要足够高的温度来挥干有机溶剂。转盘法制备微球已被成功应用于上市的(曲安奈德微球制剂)。
但目前的转盘装置均不够理想，CN101816913A中使用的微滴发生装置具有类似转盘的结构，但需要将混合液均匀加至旋转碟片的中心位置，否则不能够保证液滴均匀的分散于碟片的各个方向，而且碟片为水平碟片，微滴受到的阻力较小，故微滴运动自由性较大，容易受力不均匀，故该采用该专利方法获得微球外观不够圆整。如果是高粘度的料液，光靠平面碟片的高速离心力分散是远远不够的，即使是采用超高的转速，对设备保护也不利。
US7758778B2和CN103260603B中提到的转盘法在实际应用中非常受限，原因在于其利用离心力和表面张力拉伸料液成球的作用力太小，对于那些粘度较大、表面张力小的物料溶液是非常受限制的。
发明内容
为了克服现有技术在制备微球时存在的缺陷，本发明提供一种用于将液体物料产生微滴的转盘装置及用于制造微球的设备，通过不同层次转盘之间反向旋转产生的高速离心力给液滴加速，并设置障碍利用撞击力将其破碎，破乳效果远远高于普通微滴发生装置，可以将高粘度液滴有效的破碎至目标粒径。
本发明所采用的技术方案如下：一种用于将液体物料产生微滴的转盘装置，所述装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器及其驱动装置，杯状容器外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘，每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。
进一步的，所述的杯状容器为上窄下宽的窄口杯状容器，且所述杯状容器及其外侧的蝶形转盘均具有光滑的外周边缘。
进一步的，设定杯状容器的短径为D1，长径为D2，高度为H1，其中D1与D2的比值为1/2～2/3。
进一步的，设定第一层蝶形转盘的内径为D3，高度为H3，第二层蝶形转盘的内径为D4，高度为H4，依此类推；其中D3与H3比值为1.5～2.0，H3与H1的比值为2.5～3.0。
进一步的，设置D4/H4的比值小于D3/H3，以获得更强的二次撞击效果。
本发明的设备原理在于通过驱动装置将杯状容器中的物料溶液加速，部分料液加速到杯状容器的逃逸速度后，爬升至杯状容器口，并从杯口飞离出去。料液在飞离过程中，受到来自杯状容器的拉伸力，使得飞离中的料液被拉长，在表面张力的作用下料液断裂蜷缩成滴。成滴后的料液以逃逸速度撞击到碟形转盘，在撞击力的作用下液滴发生形变、破碎，形成更小的滴。同时由于碟形转盘与小液滴的矢量速度差，小液滴在离心力和惯性的作用下被二次拉伸，在表面张力的作用下二次成滴。
本发明的第二目的是提供一种用于制造微球的设备，所述设备包括转盘装置，所述转盘装置的底部通过支撑附属结构安装在主罐体内。
进一步的，所述主罐体为倒锥形不锈钢且能承受正压的双层罐体，在罐体的侧壁上安装有可调节温度的第一温控元件。
进一步的，所述设备进一步包括用于收集微球的收集装置、用于更新主罐体气体组成的气流装置、干燥装置和用于将收集装置收集到的微球传输到干燥装置的传输装置。
进一步的，所述的收集装置至少包括位于主罐体窄口端的第一样品收集室和用于富集样品的第二样品收集室，两个收集室之间的物料传输通过转运设备完成。
进一步的，所述的气流装置包括与第一样品收集室相连的第一送风装置、位于主罐体顶部提供单向气流的第二送风装置以及排风装置，所述第二送风装置的末端设有与主罐体相连的气体导入口，所述排风装置的开口处设有与主罐体相连的气体导出口。
进一步的，第一样品收集室与第一送风装置相连的气体管路上设置有第一过滤器，第二送风装置与气体导入口相连的气体管路上设置有第二过滤器，排风装置与气体导出口相连的气体管路上设置有第三过滤器。
进一步的，所述的设备还包括样品制备装置和供液装置；所述的样品制备装置包括储液罐，储液罐内置有搅拌装置，储液罐外壁设有第二温控元件；供液装置包括连接储液装置与主罐体的流体管路、设于流体管路上的开关阀和流体泵，流体管路的末端为供液口，供液口布置在杯状容器正上方。
本发明设备的优势在于可根据物料溶液粘度、表面张力等情况选择两层或多层外侧碟形转盘组合，最终可获得目标粒径。杯状容器可处理不同状态的物料溶液，包括均匀分散的溶液，悬浮液或乳液，还可通过加热杯状容器处理高粘稠物料，使之熔融并成球。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
1.本发明的微球制造设备将装载物料的中心杯状容器与蝶形转盘分开，可提供足够的撞击力，能够处理不同粘度的料液迅速破碎至目标粒径，粘度范围10～1000cp均可实现，尤其适用于那些高粘度的物料溶液(＞300cp)。
2.采用本发明的设备制造微球时，对物料的处理可以采用更高浓度的有机相，能够避免药物接触大量有机溶剂，同时也降低了有机溶剂的残留水平，用药安全性得到有效保证。
3.本发明设计的微球制造设备包括可将物料转化成微滴的转盘装置，围绕中心杯状容器设置有两层以上的蝶形转盘，物料在旋转过程中被有效且充分的撞击，理论上可以通过优化蝶形转盘的关键参数(内径、高度和层数)和转速来获得粒径大小均一且尺寸满足预期的微球，且重现性高。
4.采用本发明的微球制造设备整个制造过程在干燥的空气外环境中完成，不涉及外水相，避免了药物成球过程中倾泻到外水相中的风险，尤其是避免了界面效应对多肽及蛋白类药物稳定性的影响，提高微球的稳定性和包封率，保证药物良好的缓释性。
5.本发明的微球制造设备制备微球成本低廉、操作简便、条件温和、重现性好、并且能够以连续化及规模化的生产方式生产微球制剂可进行连续化、工业化生产，生产效率高。
附图说明
图1为本发明提供的转盘装置的结构示意图；
图2为本发明提供的转盘装置的杯状容器的结构示意图；
图3为本发明提供的转盘装置的杯状容器和外侧碟形转盘组的运动示意图；
图4为本发明提供的微球制造设备的结构示意图；
图5为本发明实施例3微球体外释放曲线；
图6为本发明实施例4微球体外释放曲线；
图7为本发明实施例5微球体外释放曲线。
具体实施方式
这里将详细地对示例性实施例进行说明，其示例表示在附图中。下面的描述涉及附图时，除非另有表示，不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有的实施方式。相反，它们仅是与如所附中权利要求书中所详述的，本发明的一些方面相一致的装置的例子。本说明书的各个实施例均采用递进的方式描述。
需要说明，本发明实施例中所有方向性指示(诸如上、下、左、右、前、后……)仅用于解释在某一特定姿态(如附图所示)下各部件之间的相对位置关系、运动情况等，如果该特定姿态发生改变时，则该方向性指示也相应地随之改变。
另外，在本发明中涉及“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
实施例1：
如图1-3所示，一种用于将液体物料产生微滴的转盘装置，所述装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器24及其第一驱动装置33，杯状容器24外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘，每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。附图中给出两层蝶形转盘，即第一层蝶形转盘26和第二层蝶形转盘28，第一层蝶形转盘26由第二驱动装置34驱动转动，第二层蝶形转盘28由第三驱动装置35驱动转动，第一驱动装置33、第二驱动装置34和第三驱动装置35可以是高速旋转电机，也可以是强磁高速马达。
所述的杯状容器24为上窄下宽的窄口杯状容器，且所述杯状容器24及其外侧的蝶形转盘均具有光滑的外周边缘；所述杯状容器24与其外侧第一层蝶形转盘的旋转方向可以为同方向或反方向，每相邻两层蝶形转盘的旋转方向也可以是同方向或反方向。
设定杯状容器24的短径为D1，长径为D2，高度为H1，其中D1与D2的比值为1/2～2/3，且高度H1与长径D2数值相近。
设定第一层蝶形转盘26的内径为D3，高度为H3，第二层蝶形转盘28的内径为D4，高度为H4，依此类推；杯状容器24的容量及其第一驱动装置33的性能决定了单位时间内能够处理物料溶液的量，优选体积为5～10mL。理论上，D3越长/H3越高时，转盘旋转过程中，抖动越加剧；D3越短/H3越矮时，内侧碟形转盘和杯状容器24以高速旋转时，微滴与外侧转盘的撞击点越靠近转盘边缘或飞出转盘边缘，影响微滴的下一次撞击分散。故优选H3/H1比值范围2.5～3.0，D3/H3比值范围1.5～2.0。当第二层碟形转盘D4/H4设定比值比D3/H3更小时，可以加强二次撞击分散效果，同时增加相邻碟形转盘表面的垂直距离L，可以降低H4高度。故外侧碟形转盘的关键参数范围可以更宽以达到想要的分散效果及目标粒径，依次类推。
实施例2：
如图4所示，一种用于制造微球的设备，所述设备包括主罐体23和实施例1所述的用于将液体物料产生微滴的转盘装置，所述转盘装置的底部通过支撑附属结构39安装在主罐体23内；
所述主罐体23为倒锥形不锈钢且能承受正压的双层罐体，在罐体的侧壁上安装有可调节温度的第一温控元件40。第一温控元件40可以是主罐体23夹套层外置控温水浴。
主罐体23最小内径优选在80cm以上，当最长径碟形转盘以最高旋转速度旋转时，飞出的微滴不接触主罐体23内壁。通过调节转盘的转速或增加外侧碟形转盘的数量可以获得任意目标粒径。
主罐体23的上游包括样品制备装置、供液装置和用于更新主罐体气体组成的气流装置。
所述的样品制备装置包括储液罐16，储液罐16内置有搅拌装置13，所述搅拌装置13可以是机械搅拌或超声搅拌或其它形式的搅拌；储液罐16外壁设有第二温控元件17，第二温控元件17可以是储液罐16夹套层外置控温水浴；供液装置包括连接储液装置与主罐体23的流体管路、设于流体管路上的开关阀19和流体泵20，流体管路的末端为供液口22，供液口22没有具体限制，优选布置在杯状容器24正上方，将物料溶液匀速加至杯状容器24。
所述的气流装置包括与第一样品收集室43相连的第一送风装置45、位于主罐体23顶部提供单向气流的第二送风装置51以及排风装置57，所述第二送风装置51的末端设有与主罐体23相连的气体导入口54，所述排风装置57的开口处设有与主罐体23相连的气体导出口55。第一送风装置45和第二送风装置51采用的气体可以是氮气，空气或其他惰性气体。
第一样品收集室43与第一送风装置45相连的气体管路上设置有第一过滤器46，第二送风装置51与气体导入口54相连的气体管路上设置有第二过滤器52，排风装置57与气体导出口55相连的气体管路上设置有第三过滤器56。三个过滤器为无菌过滤器。
第一样品收集室43为三通立方形容器，第二样品收集室60为两通倒锥形容器。所述第一样品收集室43和第二样品收集室60的材质为微球不挂壁材质。全部的微球产品可以在第二样品收集室60富集，在其下方出口收集。
气流装置提供气流的温度和强度可以控制，气流温度与主罐体23温度保持一致，气体导入口54与杯状容器24的优选垂直高度在20cm以上，气流强度应不干扰微滴运行路线。
主罐体23的下游包括用于收集微球的收集装置、干燥装置71和用于将收集装置收集到的微球传输到干燥装置的传输装置63。
所述的收集装置至少包括位于主罐体23窄口端的第一样品收集室43和用于富集样品的第二样品收集室60，两个收集室之间的物料传输通过转运设备完成，所述收集室的形状包括但不限于立方体、椎体或梯形，转运设备采用气流传输、传送带床送、管道传送、料斗转移等形式，但不限于此。
在微滴形成过程中，供液装置通过供液口22不断将物料溶液供入杯状容器24，第一驱动装置33高速旋转产生的离心力使杯状容器24中的物料溶液越过杯口，飞向外侧反向高速旋转的第一层碟形转盘26，撞击其表面分散成微滴，微滴在反向离心力作用下继续移向转盘边缘并飞出转盘，撞击第二层碟形转盘28分散成更细小的微滴，经过多次撞击分散获得具有目标粒径的微滴。最后，微滴移向最长径的碟形转盘边缘飞出转盘，在温度可控的主罐体23中固化形成微球，在第一样品收集室43及第二样品收集室60收集干燥的微球产品。
优选地，第一驱动装置33线速度范围为10～300m/s，第二驱动装置34转速50～250m/s，此后每一更外侧碟形转盘的驱动转速均不超过250m/s。
由于碟形转盘的表面性质影响微滴的运动路线，理论上可以采用任何材质制备，规格符合即可，但需要抛光成镜面，优选材质为不锈钢。杯状容器24及外侧碟形转盘组均具有光滑的外周边缘。
杯状容器24与外侧碟形转盘可以以同向或反向旋转，若二者以反方向旋转、每相邻两个碟形转盘均以反方向旋转，这种旋转方式能够提供足够的加速度将液滴迅速撞碎至目标粒径(图4)。此外，杯状容器24可处理不同状态的物料溶液，包括均匀分散的溶液，悬浮液或乳液，还可通过加热杯状容器处理高粘稠物料，使之熔融并成球。
下面描述使用上述实施例2的设备来制备微球。
实施例3：
⑴将25g醋酸曲安奈德和75gPLGA7525共同溶解在375g二氯甲烷中，得到均匀分散的溶液，其粘度为285cp；该步骤在样品制备装置中获得。
⑵将步骤⑴所述的均相溶液经供液口22(供液速度5mL/min)供入杯状容器24，调节第一驱动装置33，设置杯状容器24转速为40m/s，第一层碟形转盘26转速为80m/s，第二层碟形转盘28转速为150m/s在离心力作用下，杯状容器24中的料液越过杯口，撞击反方向运行的第一层碟形转盘26表面分散成微滴，形成的微滴继续撞击反方向运行的第二层碟形转盘28，经过两次分散后，微滴飞出转盘，在温度(固化温度设置为25℃)和气流作用下，有机溶剂不断挥发，固化后的微球由第一样品收集室43收集。
实施例4:
⑴称取艾塞那肽2.05g溶于3.69ml水制得亲水性药物溶液，称取18.64g PLGA5050溶于42.87g二氯甲烷中制得有机溶液，两相混合后高速剪切机乳化形成初乳液，降温后，得到的初乳液粘度为427cp；该步骤在样品制备装置中获得。
⑵将步骤⑴所述的均相溶液经供液口22(供液速度5mL/min)供入杯状容器24，调节第一驱动装置33，设置杯状容器24转速为60m/s，第一层碟形转盘26转速为120m/s，第二层碟形转盘28转速为175m/s，在离心力作用下，杯状容器24中的料液越过杯口，撞击反方向运行的第一层碟形转盘26表面分散成微滴，形成的微滴继续撞击反方向运行的第二层碟形转盘28，经过两次分散后，微滴飞出转盘，在温度(固化温度设置为30℃)和气流作用下，有机溶剂不断挥发，固化后的微球由第一样品收集室43收集。
实施例5:
⑴将1.43g醋酸亮丙瑞林溶解在去离子水中形成浓度为43.7％(w/w)的水溶液，12.87gPLGA7525溶解在二氯甲烷中形成浓度为40.0％(w/w)的油溶液，油相保存在20℃条件下，用注射器吸取上述水相，匀速加入到油相中，采用高速乳化均质机在20000rpm条件下剪切6min，得到W/O初乳液(d50～200nm)，快速降低乳液温度至13～15℃，得到的初乳液粘度为934cp；该步骤在样品制备装置中获得。
(2)将步骤⑴所述的均相溶液经供液口22(供液速度5mL/min)供入杯状容器24，调节第一驱动装置33，设置杯状容器24转速为50m/s，第一层碟形转盘26转速为100m/s，第二层碟形转盘28转速为130m/s，第三层碟形转盘转速为150m/s，在离心力作用下，杯状容器24中的料液越过杯口，撞击反方向运行的第一层碟形转盘26表面分散成微滴，形成的微滴继续撞击反方向运行的第二层碟形转盘，以此类推，经过三次分散后，微滴飞出转盘，在温度(固化温度设置为25℃)和气流作用下，有机溶剂不断挥发，固化后的微球由装置底部的收集室收集。
实施例6:
采用MS2000对上述实施例3-5微球样品进行粒径分布分析，粒径检测结果见表1。
根据药典方法分别检测实施例3-5微球样品的药物含量，计算包封率效率和微球收率，检测结果见表2。
表1微球样品粒径分布
表2微球样品的药物含量
如上述数据所示，采用本发明提供的一种用于制造微球的设备制备微球粒径分布高度集中(表1)，球形圆整。微球包封率高、收率高，无论亲水性药物或疏水性药物包封率均可达95％以上，微球收率也均在95％以上，且微球损失基本来自于管路料液残留及转移过程中的微球残留(表2)。
如图5所示，采用本发明的设备方法所获得的曲安奈德微球1d内突释率为8.3％，释药平稳，基本呈现一级药物释放模式，缓释周期长达1个月以上。图6显示，采用本发明的设备方法所获得艾塞那肽微球在48℃加速条件下，起始释放存在8d迟滞期，8d累计释放百分率为17.5％，8d后基本以恒定速率释放，释放过程中脉冲小，14d药物释放完全(注：起始8d迟滞期是由于艾塞那肽分子量较高(3369.76)，在制剂过程中与PLGA结合紧密所致)。图7显示，采用本发明的设备方法所获得醋酸亮丙瑞林微球，前期突释效应低，后期药物释放完全，克服了多肽药物微球的两大难题。即使粒度范围分布在较低水平(d50＝15.5um)，起始1h内突释量也不超过10％，且48h药物释放量达90％以上。以上实施例均归功于本发明制备微球时不涉及外水相，不存在能够改变药物分布状态的渗透压差，故药物能够均匀分布在微球内部。随着微球基质的溶蚀，逐层释放药物。
因此，采用本设备制造微球重现性高，微球性能好，具有极广阔的工业前景。
本领域的普通技术人员可以理解，上述各实施方式是实现本发明的具体实施例，而在实际应用中，可以在形式上和细节上对其作各种改变，只要不偏离本发明的实质均落入本申请的保护范围之内。
Claims (11)
1.一种用于将液体物料产生微滴的转盘装置，其特征在于，所述装置为转盘结构，在所述转盘结构的中心设置有杯状容器（24）及其驱动装置（33），杯状容器（24）外侧依次嵌套至少两层碟形转盘，每一层碟形转盘均配置有相应的驱动装置；在微滴形成过程中，供液装置通过供液口（22）不断将物料溶液供入杯状容器（24），第一驱动装置（33）高速旋转产生的离心力使杯状容器（24）中的物料溶液越过杯口，飞向外侧反向高速旋转的第一层碟形转盘（26），撞击其表面分散成微滴，微滴在反向离心力作用下继续移向转盘边缘并飞出转盘，撞击第二层碟形转盘（28）分散成更细小的微滴，经过多次撞击分散获得具有目标粒径的微滴；所述的杯状容器（24）为上窄下宽的窄口杯状容器，且所述杯状容器（24）及其外侧的碟形转盘（28）均具有光滑的外周边缘；其中第二层碟形转盘（28）的高度高于第一层碟形转盘（26）。
2.根据权利要求1所述的转盘装置，其特征在于，设定杯状容器（24）的短径为D1，长径为D2，高度为H1，其中D1与D2的比值为1/2~2/3。
3.根据权利要求2所述的转盘装置，其特征在于，设定第一层碟形转盘（26）的内径为D3，高度为H3，第二层碟形转盘（28）的内径为D4，高度为H4，依此类推；其中D3与H3比值为1.5~2.0，H3与H1的比值为2.5~3.0。
4.根据权利要求3中所述的转盘装置，其特征在于，设置D4/H4的比值小于D3/H3，以获得更强的二次撞击效果。
5.一种用于制造微球的设备，其特征在于，所述设备包括如权利要求1-4中任一项所述的用于将液体物料产生微滴的转盘装置，所述转盘装置的底部通过支撑附属结构（39）安装在主罐体（23）内。
6.根据权利要求5所述的设备，其特征在于，所述主罐体（23）为倒锥形不锈钢且能承受正压的双层罐体，在罐体的侧壁上安装有可调节温度的第一温控元件（40）。
7.根据权利要求6所述的设备，其特征在于，所述设备进一步包括用于收集微球的收集装置、用于更新主罐体气体组成的气流装置、干燥装置（71）和用于将收集装置收集到的微球传输到干燥装置的传输装置（63）。
8.根据权利要求7所述的设备，其特征在于，所述的收集装置至少包括位于主罐体（23）窄口端的第一样品收集室（43）和用于富集样品的第二样品收集室（60），两个收集室之间的物料传输通过转运设备完成。
9.根据权利要求8所述的设备，其特征在于，所述的气流装置包括与第一样品收集室（43）相连的第一送风装置（45）、位于主罐体（23）顶部提供单向气流的第二送风装置（51）以及排风装置（57），所述第二送风装置（51）的末端设有与主罐体（23）相连的气体导入口（54），所述排风装置（57）的开口处设有与主罐体（23）相连的气体导出口（55）。
10.根据权利要求9所述的设备，其特征在于，第一样品收集室（43）与第一送风装置（45）相连的气体管路上设置有第一过滤器（46），第二送风装置（51）与气体导入口（54）相连的气体管路上设置有第二过滤器（52），排风装置（57）与气体导出口（55）相连的气体管路上设置有第三过滤器（56）。
11.根据权利要求10所述的设备，其特征在于，所述的设备还包括样品制备装置和供液装置；所述的样品制备装置包括储液罐（16），储液罐（16）内置有搅拌装置（13），储液罐（16）外壁设有第二温控元件（17）；供液装置包括连接储液装置与主罐体（23）的流体管路、设于流体管路上的开关阀（19）和流体泵（20），流体管路的末端为供液口（22），供液口（22）布置在杯状容器（24）正上方。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002002745A2 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Islet Technology, Inc. | Method and system for consistent and effective encapsulation of biological material |
| CN1651492A (zh) * | 2004-02-03 | 2005-08-10 | 财团法人工业技术研究院 | 快速脱除水性pu中丙酮的装置与方法 |
| KR20090084302A (ko) * | 2008-01-31 | 2009-08-05 | 주식회사 신우피앤티 | 정회전 및 역회전 와류식 유화유 제조장치 |
| CN106881043A (zh) * | 2017-04-17 | 2017-06-23 | 中国工程物理研究院激光聚变研究中心 | 一种双重乳粒单分散装置 |
| CN109049266A (zh) * | 2018-08-27 | 2018-12-21 | 天津水泥工业设计研究院有限公司 | 一种用于低吸水率抛釉砖的干法制粉工艺的造粒设备、系统及工艺 |
| CN209791507U (zh) * | 2019-01-31 | 2019-12-17 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 用于将液体物料产生微滴的转盘装置及制造微球的设备 |
-
2019
- 2019-01-31 CN CN201910100422.9A patent/CN109772240B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002002745A2 (en) * | 2000-07-05 | 2002-01-10 | Islet Technology, Inc. | Method and system for consistent and effective encapsulation of biological material |
| CN1651492A (zh) * | 2004-02-03 | 2005-08-10 | 财团法人工业技术研究院 | 快速脱除水性pu中丙酮的装置与方法 |
| KR20090084302A (ko) * | 2008-01-31 | 2009-08-05 | 주식회사 신우피앤티 | 정회전 및 역회전 와류식 유화유 제조장치 |
| CN106881043A (zh) * | 2017-04-17 | 2017-06-23 | 中国工程物理研究院激光聚变研究中心 | 一种双重乳粒单分散装置 |
| CN109049266A (zh) * | 2018-08-27 | 2018-12-21 | 天津水泥工业设计研究院有限公司 | 一种用于低吸水率抛釉砖的干法制粉工艺的造粒设备、系统及工艺 |
| CN209791507U (zh) * | 2019-01-31 | 2019-12-17 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 用于将液体物料产生微滴的转盘装置及制造微球的设备 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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