CN109700770B - 一种曲安奈德微球制剂及其制备方法 - Google Patents
一种曲安奈德微球制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
发明提供了一种曲安奈德微球制剂的制备方法,该方法包括以下步骤:(1)将PLGA溶解在一种易挥发、良溶解性有机溶剂中,溶解后形成均相溶液;(2)将曲安奈德加入步骤(1)所述的均相溶液中,溶解后,得到的均相溶液终粘度为5~500cp;(3)将步骤(2)所述的均相溶液供入转盘装置中心的杯状容器,杯状容器中的料液越过杯口,在离心力和重力的作用下撞击外侧碟形转盘分散成微滴,形成的微滴继续撞击更外侧碟形转盘,经过两次或多次作用后,微滴飞出转盘固化形成微球。该方法获得的微球制剂缓释能力突出,无需加入额外的释放调节剂,缓释期可长达1~3个月。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种曲安奈德微球制剂及其制备方法。
背景技术:
膝关节骨性关节炎(Osteoarthritis of the knee,KOA)是以反复发作的关节疼痛和逐渐出现的关节活动障碍为主要表现的慢性退行性病变。最主要的病理变化为受累关节软骨的进行性破坏、软骨变性及软骨下骨质硬化等,而其本质为关节软骨基质的分解代谢和合成代谢的失衡。KOA是一种退行性关节疾病,这种疾病影响了逾2700万美国人。据全球数据显示,骨关节炎药物市场预计将从2016年的16亿美元增加到2026年的35亿美元。据相关流行病学统计,我国人群中KOA的患病率为8.1%,严重影响了中老年人的生活质量。KOA的发病率随着社会人口的不断老龄化而显现出逐年上升趋势,截止到2017年底,我国人口总数约13.75亿,60岁及以上老年人口有2.41亿。保守估计我国KOA患者已达到1亿人。
皮质类固醇影响机体的所有组织并产生多种细胞效应。这些甾族化合物调控碳水化合物、脂质、蛋白的生物合成和代谢,以及水和电解质平衡。影响细胞生物合成或代谢的皮质类固醇成为糖皮质激素。
曲安奈德是一种具有抗炎和免疫调节作用的皮质类固醇。它可以结合并激活糖皮质激素受体,导致抗炎转录因子如脂皮质激素的激活、通过阻断花生四烯酸的释放阻止前列腺素和白三烯的合成从而抑制炎性转导途径。曲安奈德为曲安西龙的醋酸衍生物,作用与曲安西龙相似,但对局部作用疗效较曲安西龙好。其水钠潴留作用微弱,而抗炎、抗过敏作用是氢化可的松10~30倍、比泼尼松强而持久。
曲安奈德口服制剂只能有限的缓解疼痛,而且会导致严重的心血管、肝脏、肠道等副作用。可用的关节内疗法通常具有良好的耐受性,但是提供有限的疗效或疼痛缓解持续时间短。曲安奈德注射液(Kenalog-40)只能用于骨关节炎、滑膜炎及其他适应症中的短期给药治疗。Kenalog-40的剂量不易控制,建议初始剂量为60mg,根据病情剂量通常调整在40-80mg,且注射制剂在起始阶段易产生突释效应,会对HPA轴产生明显抑制效应。下丘脑、垂体和肾上腺皮质之间的相互依赖性反馈机制被称作下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴,其中下丘脑负责促皮质释放因子的分泌,垂体腺负责促肾上腺皮质激素的分泌,而肾上腺皮质分泌皮质醇。额外给药皮质类固醇可抑制HPA轴,引起全身性副作用。因此,医疗上需要延长皮质类固醇的局部作用持续时间,同时减少与给药关联的全身性副作用。皮质类固醇缓释制剂以缓释的方式递送皮质类固醇,能够使药物水平维持在低于抑制HPA轴的剂量,并起到良好的治疗效果,避免注射剂在最初几天内的起始突释效应。
是曲安奈德首个曲安奈德长效缓释微球制剂,也是首个采用转盘法制备的微球产品,该微球制备技术专利由西南研究院(SwRI)所有。转盘法制备曲安奈德微球简要步骤如下:曲安奈德和PLGA分散于二氯甲烷中,将分散体加至以一定转速旋转的转盘给料孔,转盘位于温度控制室内,转盘旋转使分散体雾化成微滴,溶剂挥发从而产生固体微球颗粒。专利中转盘装置结构包括位于中心的存储器和外周平坦倾斜的表面。中心存储器呈杯状,上窄下宽,对油相液滴向外周倾斜表面移动时产生一定的阻力,转盘外侧边缘呈锯齿状。微滴的破碎是通过将存储器中的料液加速到其逃逸速度后,部分料液越过存储器杯口,随后在离心力、表面张力、内聚力的作用下在外周平坦倾斜盘面滚动、拉伸,液滴逐渐变小、成型,当运动到其锯齿状边缘时,微滴断裂,脱离转盘,暴露在空气中,在表面张力作用下蜷缩成球形液滴。运动过程中挥干有机溶剂,固化成球。
转盘法制备微球的原理实为溶剂挥发法,与乳化溶剂挥发法相比较,优势在于不必再引入连续相及表面活性剂、也不必使用大量的有机溶剂,随着少量有机溶剂的挥发,即可得到固化的微球。溶剂挥发法只能批次式生产,但转盘法能够连续化生产。对于亲酯性药物,随着有机溶剂的去除,药物通常以结晶形式镶嵌在微球中。在制备过程中,由于没有残余水的引入,PLGA基质内部自催化降解相对缓慢,水分子只能通过药物释放产生的孔道逐渐渗入微球内部,故获得的微球释药周期较长。而且,转盘法通过将“液中干燥”转变为“气中干燥”模式,避免了药物向外水相泄露的弊端,极大的提高了药物包封率。
但这种不成熟的转盘装置的构造具有一定的缺陷性使其在应用中非常受限,原因在于其利用离心力和表面张力拉伸料液成球的作用力太小,对于那些粘度大、内聚力强的料液常常无法有效破碎,故专利中为了降低料液粘度、获得目标粒径的微球,使用了大量的有机溶剂溶解曲安奈德和PLGA,大量使用有机溶剂不仅污染环境,也增加了微球中溶剂残留量,对于那些需要避免大量有机溶剂的药物并不适合。
为改善上述转盘装置的缺陷,本发明设计了分开的转盘套组,即中心杯状容器(存储器)与外侧碟形转盘(外周平坦倾斜盘面)之间相互分离,并分别配有转动驱动装置。这种转盘套组的优势在于可根据物料溶液黏度、表面张力等情况选择一层或多层外侧碟形转盘组合。转盘套组可处理不同状态的物料溶液,包括均匀分散的溶液,悬浮液或乳液。转盘套组制备微球的原理是采用高速旋转马达给中心杯状容器中的料液加速,料液具有一定加速度后,逃离中心杯去撞击外侧碟形转盘表面,利用撞击力使料液液滴发生形变、破碎,碟形转盘继续加速液滴使之撞击更外侧碟形转盘再次形变、破碎,经过两次或多次作用后,可以获得任意粒度大小的微滴,微滴最后飞出转盘,固化形成微球。
发明内容
本发明克服了现有转盘技术存在的弊端,提供一种曲安奈德微球制剂及其制备方法,通过升高油相粘度,避免了有机溶剂残留的问题,采用本发明的转盘装置能够将高粘度的油滴迅速破碎至目标粒径,并且通过精准控制温度和气流模式,有效去除有机溶剂。该方法所采用的转盘装置原理在于通过驱动装置将杯状容器中的物料溶液加速,部分料液加速到杯状容器的逃逸速度后,爬升至杯状容器口,并从杯口飞离出去。料液在飞离过程中,受到来自杯状容器的拉伸力,使得飞离中的料液被拉长,在表面张力的作用下料液断裂蜷缩成滴。成滴后的料液以逃逸速度撞击碟形转盘,在撞击力的作用下液滴发生形变、破碎,形成更小的滴。同时由于碟形转盘与小液滴的矢量速度差,小液滴在离心力和惯性的作用下被二次拉伸,在表面张力的作用下二次成滴。
该转盘装置优势在于可根据物料溶液黏度、内聚力、表面张力等情况选择两层或多层外侧碟形转盘组合,最终可获得目标粒径。杯状容器可处理不同状态的物料溶液,包括均匀分散的溶液,悬浮液或乳液,还可通过加热杯状容器处理高粘稠物料,使之熔融并成球。与常规微球制剂技术相比,该方法制备微球具有较高的包封效率和收率、极低的残留溶剂及明显改善的分散性。同时还将曲安奈德微球从批次式生产转变为连续化生产,使小试、中试、大生产无缝对接,极大提高了产能,降低生产成本。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下:一种曲安奈德微球制剂的制备方法,包括以下步骤:
(1)将PLGA溶解在一种易挥发、良溶解性有机溶剂中,溶解后形成均相溶液;
(2)将曲安奈德加入步骤(1)所述的均相溶液中,溶解后,得到的均相溶液终粘度为5~500cp;
(3)将步骤(2)所述的均相溶液供入转盘装置中心的杯状容器,杯状容器中的料液越过杯口,在离心力和重力的作用下撞击外侧碟形转盘分散成微滴,形成的微滴继续撞击更外侧碟形转盘,经过两次或多次作用后,微滴飞出转盘固化形成微球。
优选地,所述转盘装置为转盘结构,在所述转盘结构的中心设置有杯状容器及其驱动装置,杯状容器外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘,每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。
优选地,所述的杯状容器为上窄下宽的窄口杯状容器,且所述杯状容器及其外侧的蝶形转盘均具有光滑的外周边缘。
优选地,设定杯状容器的短径为D1,长径为D2,高度为H1,其中D1与D2的比值为1/2~2/3。
优选地,设定第一层蝶形转盘的内径为D3,高度为H3,第二层蝶形转盘的内径为D4,高度为H4,依此类推;其中D3与H3比值为1.5~2.0,H3与H1的比值为2.5~3.0。
优选地,设置D4/H4的比值小于D3/H3,以获得更强的二次撞击效果。
优选地,所述步骤(1)中的曲安奈德质量百分比为20~30wt%,优选25~30%;PLGA质量百分比为70~80wt%,优选70~75wt%。
优选地,所述步骤(1)中的易挥发、良溶解性有机溶剂比挥发速率为1000~3000。
优选地,所述步骤(2)中的均相溶液终粘度为200~400cp。
优选地,所述步骤(3)中杯状容器转速为10~150m/s,外侧碟形转盘转速为50~250m/s。
优选地,所述PLGA中LA:GA质量百分比为85:25~50:50,固有粘度为0.4~0.6dL/g;优选地,所述PLGA中LA:GA质量百分比为75:25,固有粘度为0.4~0.6dL/g。
需要说明的是,本领域技术人员可以以任何已知的方式获得所需粘度的初乳液。
本发明的第二目的是提供一种由上述方法制备得到的曲安奈德微球制剂。
本发明的第三目的是提供一种由上述方法制备得到的曲安奈德微球制剂用于治疗膝关节骨性关节炎。
本发明的有益效果是:通过升高油相粘度,采用本发明转盘装置将高粘度的油滴迅速破碎至目标粒径,即使油相粘度较高,微球均为球体形态,没有纤维丝状物。然后精准控制温度和气流模式,有效去除有机溶剂。与传统转盘法相比,该方法能够处理高粘度的料液,即使不采用超高的旋转转速,也可以获得理想粒度分布。由于油相粘度较高,极大降低有机溶剂使用量,需要挥发除去的有机溶剂的量减少,因此不需要将控制室加热到较高的温度,对于提高药物稳定性十分有利。
与“液中干燥”模式相比,该方法制备微球具有较高的包封效率和微球收率、极低的残留溶剂及明显改善的分散性。同时还将微球批次式生产转变为连续化生产,使小试、中试、大生产无缝对接,极大提高了产能,降低生产成本,能够满足GMP要求,适合无菌生产。
附图说明
图1为本发明实施例1转盘装置的结构示意图;
图2为本发明实施例1转盘装置的杯状容器的结构示意图;
图3为本发明实施例1的杯状容器和外侧碟形转盘组的运动示意图;
图4为本发明实施例2的微球制造设备的结构示意图;
图5为本发明实施例3-4及对比例1曲安奈德微球体外释放曲线;
图6为本发明实施例3曲安奈德微球电子显微镜图;
图7为本发明实施例4曲安奈德微球电子显微镜图。
具体实施方式
这里将详细地对示例性实施例进行说明,其示例表示在附图中。下面的描述及附图时,除非另有表示,不同附图中的相同数字表示相同或相似的要素。以下示例性实施例中所描述的实施方式并不代表与本发明相一致的所有的实施方式。相反,它们仅是与如所附中权利要求书中所详述的,本发明的一些方面相一致的装置的例子。本说明书的各个实施例均采用递进的方式描述。
需要说明,本发明实施例中所有方向性指示(诸如上、下、左、右、前、后……)仅用于解释在某一特定姿态(如附图所示)下各部件之间的相对位置关系、运动情况等,如果该特定姿态发生改变时,则该方向性指示也相应地随之改变。
另外,在本发明中涉及“第一”、“第二”等的描述仅用于描述目的,而不能理解为指示或暗示其相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此,限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。另外,各个实施例之间的技术方案可以相互结合,但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础,当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在,也不在本发明要求的保护范围之内。
实施例1:
如图1-3所示,一种用于将液体物料产生微滴的转盘装置,所述装置为转盘结构,在所述转盘结构的中心设置有杯状容器24及其第一驱动装置33,杯状容器24外侧依次嵌套至少两层蝶形转盘,每一层蝶形转盘均配置有相应的驱动装置。附图中给出两层蝶形转盘,即第一层蝶形转盘26和第二层蝶形转盘28,第一层蝶形转盘26由第二驱动装置34驱动转动,第二层蝶形转盘28由第三驱动装置35驱动转动,第一驱动装置33、第二驱动装置34和第三驱动装置35可以是高速旋转电机,也可以是强磁高速马达。
所述的杯状容器24为上窄下宽的窄口杯状容器,且所述杯状容器24及其外侧的蝶形转盘均具有光滑的外周边缘;所述杯状容器24与其外侧第一层蝶形转盘的旋转方向可以为同方向或反方向,每相邻两层蝶形转盘的旋转方向也可以是同方向或反方向。
设定杯状容器24的短径为D1,长径为D2,高度为H1,其中D1与D2的比值为1/2~2/3,且高度H1与长径D2数值相近。
设定第一层蝶形转盘26的内径为D3,高度为H3,第二层蝶形转盘28的内径为D4,高度为H4,依此类推;杯状容器24的容量及其第一驱动装置33的性能决定了单位时间内能够处理物料溶液的量,优选体积为5~10mL。理论上,D3越长/H3越高时,转盘旋转过程中,抖动越加剧;D3越短/H3越矮时,杯状容器24以高速旋转时,微滴与外侧转盘的撞击点越靠近转盘边缘或飞出转盘边缘,影响微滴的下一次撞击分散。故优选H3/H1比值范围2.5~3.0,D3/H3比值范围1.5~2.0。当第二层碟形转盘D4/H4设定比值比D3/H3更小时,可以加强二次撞击分散效果,同时增加相邻碟形转盘表面的垂直距离L,可以降低H4高度。故外侧碟形转盘的关键参数范围可以更宽以达到想要的分散效果及目标粒径,依次类推。
实施例2:
如图4所示,一种用于制造微球的设备,所述设备包括主罐体23和实施例1所述的用于将液体物料产生微滴的转盘装置,所述转盘装置的底部通过支撑附属结构39安装在主罐体23内;
所述主罐体23为倒锥形不锈钢且能承受正压的双层罐体,在罐体的侧壁上安装有可调节温度的第一温控元件40。第一温控元件40可以是主罐体23夹套层外置控温水浴。
主罐体23最小内径优选在80cm以上,当最长径碟形转盘以最高旋转速度旋转时,飞出的微滴不接触主罐体23内壁。通过调节转盘的转速或增加外侧碟形转盘的数量可以获得任意目标粒径。
主罐体23的上游包括样品制备装置、供液装置和用于更新主罐体气体组成的气流装置。
所述的样品制备装置包括储液罐16,储液罐16内置有搅拌装置13,所述搅拌装置13可以是机械搅拌或超声搅拌或其它形式的搅拌;储液罐16外壁设有第二温控元件17,第二温控元件17可以是储液罐16夹套层外置控温水浴;供液装置包括连接储液装置与主罐体23的流体管路、设于流体管路上的开关阀19和流体泵20,流体管路的末端为供液口22,供液口22没有具体限制,优选布置在杯状容器24正上方,将物料溶液匀速加至杯状容器24。
所述的气流装置包括与第一样品收集室43相连的第一送风装置45、位于主罐体23顶部提供单向气流的第二送风装置51以及排风装置57,所述第二送风装置51的末端设有与主罐体23相连的气体导入口54,所述排风装置57的开口处设有与主罐体23相连的气体导出口55。第一送风装置45和第二送风装置51采用的气体可以是氮气,空气或其他惰性气体。
第一样品收集室43与第一送风装置45相连的气体管路上设置有第一过滤器46,第二送风装置51与气体导入口54相连的气体管路上设置有第二过滤器52,排风装置57与气体导出口55相连的气体管路上设置有第三过滤器56。三个过滤器为无菌过滤器。
第一样品收集室43为三通立方形容器,第二样品收集室60为两通倒锥形容器。所述第一样品收集室43和第二样品收集室60的材质为微球不挂壁材质。全部的微球产品可以在第二样品收集室60富集,在其下方出口收集。
气流装置提供气流的温度和强度可以控制,气流温度与主罐体23温度保持一致,气体导入口54与杯状容器24的优选垂直高度在20cm以上,气流强度应不干扰微滴运行路线。
主罐体23的下游包括用于收集微球的收集装置、干燥装置71和用于将收集装置收集到的微球传输到干燥装置的传输装置63。
所述的收集装置至少包括位于主罐体23窄口端的第一样品收集室43和用于富集样品的第二样品收集室60,两个收集室之间的物料传输通过转运设备完成,所述收集室的形状包括但不限于立方体、椎体或梯形,转运设备采用气流传输、传送带床送、管道传送、料斗转移等形式,但不限于此。
在微滴形成过程中,供液装置通过供液口22不断将物料溶液供入杯状容器24,第一驱动装置33高速旋转产生的离心力使杯状容器24中的物料溶液越过杯口,飞向外侧反向高速旋转的第一层碟形转盘26,撞击其表面分散成微滴,微滴在反向离心力作用下继续移向转盘边缘并飞出转盘,撞击第二层碟形转盘28分散成更细小的微滴,经过多次撞击分散获得具有目标粒径的微滴。最后,微滴移向最长径的碟形转盘边缘飞出转盘,在温度可控的主罐体23中固化形成微球,在第一样品收集室43及第二样品收集室60收集干燥的微球产品。
优选地,第一驱动装置33线速度范围为10~150m/s,第二驱动装置34转速50~250m/s,此后每一更外侧碟形转盘的驱动转速均不超过250m/s。
由于碟形转盘的表面性质影响微滴的运动路线,理论上可以采用任何材质制备,规格符合即可,但需要抛光成镜面,优选材质为不锈钢。杯状容器24及外侧碟形转盘组均具有光滑的外周边缘。
杯状容器24与外侧碟形转盘可以以同向或反向旋转,若二者以反方向旋转、每相邻两个碟形转盘均以反方向旋转,这种旋转方式能够提供足够的加速度将液滴迅速撞碎至目标粒径(图4)。此外,杯状容器24可处理不同状态的物料溶液,包括均匀分散的溶液,悬浮液或乳液,还可通过加热杯状容器处理高粘稠物料,使之熔融并成球。
下面描述使用上述实施例2的设备来制备微球。
本发明所述的PLGA末端可以为酯基,也可以为羧基。本发明所使用的PLGA购于Evonik。
本发明所述油相粘度检测采用LVDV-II+PRO可编程控制式流变仪(Brookfield)在制备温度条件下测定。
本发明所述的比挥发速率常数,是根据同一温度、压力条件下,同一容器中,挥发量与时间的斜率即挥发速率常数,与水挥发速率常数的比值即比挥发速率常数。
实施例3:
⑴称取25g曲安奈德和75gPLGA7525(固有粘度0.6dL/g)分散在75g二氯甲烷溶剂中,得到的均相溶液终粘度为374cp;
⑵将步骤⑴所述的均相溶液经供液口(供液速度5mL/min)供入杯状容器,调节转动驱动装置,设置杯状容器转速为40m/s,第一层碟形转盘转速为80m/s,第二层碟形转盘转速为110m/s,第三层碟形转盘转速为130m/s,在离心力作用下,杯状容器中的料液越过杯口,撞击反方向运行的第一层碟形转盘表面分散成微滴,形成的微滴继续撞击反方向运行的第二层碟形转盘,经过两次分散后,微滴飞出转盘,在温度(固化温度设置为25℃)和气流作用下,有机溶剂不断挥发,曲安奈德在微球内析出均匀的结晶,固化后的微球由装置底部的收集室收集。
实施例4:
⑴将25g醋酸曲安奈德和75gPLGA7525共同溶解在375g二氯甲烷中,得到均匀分散的溶液,其粘度为285cp。
⑵将步骤⑴所述的均相溶液经供液口(供液速度5mL/min)供入杯状容器,调节转动驱动装置,设置杯状容器转速为40m/s,第一层碟形转盘转速为80m/s,第二层碟形转盘转速为150m/s在离心力作用下,杯状容器中的料液越过杯口,撞击反方向运行的第一层碟形转盘表面分散成微滴,形成的微滴继续撞击反方向运行的第二层碟形转盘,经过两次分散后,微滴飞出转盘,在温度(固化温度设置为25℃)和气流作用下,有机溶剂不断挥发,固化后的微球由装置底部的收集室收集。
实施例5:
采用粒度分析仪(Mastersizer 2000)对实施例3-4中的微球样品进行粒度分布分析,选择湿法测定,介质选用0.5%SDS溶液。
微球粒径检测结果显示,本发明提供的实施方法即使采用较高的油相粘度,也可获得较小的粒径,且粒度分布集中(Span=0.79),均一性好。
表1微球粒度分布结果
实施例6:
采用HPLC(Agilent)对实施例3-4微球样品进行载药量和包封率测定。样品制备方法为:精密称取干燥后的微球10mg,加入2mL乙腈充分溶解,过0.22μmPVDF滤膜,35%乙腈水溶液为流动相,240nm处检测曲安奈德峰面积,根据标准曲线计算药物含量。其中:
载药量(%)=实际微球药物含量/微球质量×100%
包封率(%)=实际微球药物含量/理论微球药物含量×100%
微球包封率结果显示,本发明提供的实施方法微球包封率在96%以上。
表2微球载药量及包封率结果
实施例7:
采用气相色谱(Shimadzu,GC-2014C)对实施例3-4微球样品的残留溶剂进行测定。本发明优选实施例3获得微球溶剂残留水平极低。
表3残留溶剂结果
实施例8:
采用pH 7.4±0.1,渗透压200±20mOsm的体外释放介质进行体外释放学检测,结果如图5所示。本发明制备的曲安奈德微球缓释性能更为突出。
实施例9:
采用扫描电子显微镜对优选实施例3-4微球样品进行表面形态学观察,结果如图6-7所示,制备的曲安奈德微球表面圆整,无孔道,无漏药现象,分散度较高,微球之间无黏连。
对比例1:CN 103260603制备工艺
在一适宜的30日制剂中,将250mg曲安奈德和750mg PLGA7525(Mw 54kDa,固有粘度0.4dL/g)分散于14.25g二氯甲烷中,通过将分散体加至位于维持在38~45℃的温度控制室,以约3300rpm速度旋转的转盘的给料孔,使分散体雾化成微滴液。蒸发溶剂以产生固体微粒。利用旋风分离器收集微粒,随后,经由150μm筛过滤,该对比例获得微球性质如下:
表4
在一次重复中,将250mg曲安奈德、50mg聚乙二醇(PEG1450)和700mgPLGA7525(Mw54kDa,固有粘度0.4dL/g)分散于14g二氯甲烷中。在另一次重复中,将250mg曲安奈德、100mg聚乙二醇(PEG3350)和650mgPLGA7525(Mw 54kDa,固有粘度0.4dL/g)分散于13g二氯甲烷中。通过将分散体加至位于38~45℃的温度控制室,以约3300rpm速度旋转的转盘的给料孔,使分散体雾化成微滴液。蒸发溶剂以产生固体微粒。利用旋风分离器收集微粒,随后,经由150μm筛过滤。
上述实施例1为本发明优选实施例,与对比例1相比,本发明不需要在微球制备过程中大量使用有机溶剂,将有机溶剂使用量下调至其用量的1/20~1/10,而且不需要将控制室维持在较高的温度(38~45℃)以有效的去除有机溶剂,高浓度的有机溶剂在较高的温度下对设备的使用造成了一定的安全隐患。虽然该专利没有披露溶剂残留问题,显而易见对比例1有机溶剂用量大,微球溶剂残留水平不会太低,本发明溶剂使用量低,故微球的溶剂残留量极低。
有机溶剂使用量下降同时意味着料液黏度的增加,本发明通过转盘组合设计,能够处理不同粘度的料液迅速破碎至目标粒径,粘度范围10~1000cp均可实现,尤其适用于那些高粘度的物料溶液(>300cp)。而CN 103260603及US7758778B2中提及的转盘构造只有一层转盘,很难实现。
以上实施例并非对本发明作任何形式上的限制,在不超出权利要求的前提下还存在其它变型。
Claims (14)
1.一种曲安奈德微球制剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤(1)将PLGA溶解在一种易挥发、良溶解性有机溶剂中,溶解后形成均相溶液;
步骤(2)将曲安奈德加入步骤(1)所述的均相溶液中,溶解后,得到的均相溶液终粘度为5~500cp;
步骤(3)将步骤(2)所述的均相溶液供入转盘装置中心的杯状容器,杯状容器中的料液越过杯口,在离心力和重力的作用下撞击外侧碟形转盘分散成微滴,形成的微滴继续撞击更外侧碟形转盘,经过两次或多次作用后,微滴飞出转盘固化形成微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述转盘装置为转盘结构,在所述转盘结构的中心设置有杯状容器及其驱动装置,杯状容器外侧依次嵌套至少两层碟形转盘,每一层碟形转盘均配置有相应的驱动装置。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的杯状容器为上窄下宽的窄口杯状容器,且所述杯状容器及其外侧的碟形转盘均具有光滑的外周边缘。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,设定杯状容器的短径为D1,长径为D2,高度为H1,其中D1与D2的比值为1/2~2/3。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,设定第一层碟形转盘的内径为D3,高度为H3,第二层碟形转盘的内径为D4,高度为H4,依此类推;其中D3与H3比值为1.5~2.0,H3与H1的比值为2.5~3.0。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,设置D4/H4的比值小于D3/H3,以获得更强的二次撞击效果。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的曲安奈德质量百分比为20~30wt%;PLGA质量百分比为70~80wt%。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的曲安奈德质量百分比为25~30%;PLGA质量百分比为70~75 wt %。
9.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)中的易挥发、良溶解性有机溶剂比挥发速率为1000~3000。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)中的均相溶液终粘度为200~400cp。
11.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)中杯状容器转速为10~150m/s,外侧碟形转盘转速为50~250m/s。
12.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述PLGA中LA:GA质量百分比为85:25~50:50,固有粘度为0.4~0.6dL/g。
13.根据权利要求12所述的制备方法,其特征在于,所述PLGA中LA:GA质量百分比为75:25,固有粘度为0.4~0.6dL/g。
14.一种由权利要求1~13任一项所述方法制备得到的曲安奈德微球制剂。
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