JP2002508244A - 微粒子を生成するためのデバイスおよび方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 希望するサイズ範囲（たとえば1ミクロンから約5ミクロンまで）のアトマイジングされた微粒子が、2つの不混和性の流体、アトマイジングする調合体を含む第1の流体ソース、および少なくとも第1の流体が供給されるエリアを包む、圧力チャンバ内に包含された第2の流体ソースによって作られる。第1の流体ソースが第2に渡されるとき、第2の流体が、調合体の流路の正面に配置された開口の外に押し出される。第1および第2の流体は動的に相互作用して、安定した毛管マイクロジェットを形成し、その結果、当該開口に収束ファネルが形成される。この収束ファネルを通過する調合体は、圧力チャンバの開口の周囲と物理的に接触することなく、当該圧力チャンバの開口から出てアトマイジングされる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、概して乾燥微粒子に関し、また乾燥微粒子を生成するためのデバイ
スおよびその方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 粒状物質の生成は、多数のプロセスに関連し、それにはペイント・スプレーの
アトマイゼーション、金属パウダのアトマイジング、燃料噴射、および医薬調剤
も含まれる。これらのプロセスは、多くの場合、サイズおよびコンシステンシー
が使用の要となる。たとえば、薬剤の吸収（たとえば肺への吸収）が当該薬剤の
サイズに大きくコントロールされることから、薬品会社にとっては粒子サイズと
薬剤のリリース・レートの間の関係が重要な課題となっている。そこで、適切な
吸収および働きが得られる適正なサイズ範囲にある規定量の薬剤を投与するため
に、薬剤の肺投与のためのデバイスが重要になる。薬剤が適正な肺投与のための
最適範囲内にないときは、材料が無駄になるだけでなく、より重要なことである
が、患者に投与される薬剤の投薬量をコントロールできなくなる。 医薬物質は、アトマイゼーションを含めた多くのプロセスのいずれかを使用し
て生成することができる。アトマイゼーションは、一般に2つの流体、すなわち アトマイジングされる物質を含む第1の流体および、目的の流体を微小滴または 微粒子として物理的に分散させる機能を持った第2の流体を使用する。従来のア トマイゼーション方法は、システムに供給されたエネルギのタイプを（1）印加 されたエネルギの効果によって流体界面が劇的に拡張されることから表面張力の
自由エネルギに、かつ（2）この粒状物質を有効に加速し、その形成直後に分散 させて、過早な凝固を防止する必要があることから、粒状物質の運動エネルギに
、それぞれ変換する。したがって、気流式アトマイザにおける気体の運動エネル
ギ、音波および超音波圧電アトマイザにおける電気エネルギ、ロータリ・アトマ
イザにおける機械エネルギ、および電子流体力学的アトマイザにおける静電エネ
ルギが、微粒子の形成速度およびその効率に直接的な影響を及ぼす。また結果的
にもたらされる無秩序の程度の関数として、結果的に得られたドロップ・サイズ
の統計学的なばらつきによりエネルギの一部が弱められる。前述のエネルギが自
由表面エネルギに変換されるプロセスが無秩序に、かつ迅速に（または徐々にか
つ効率的に）行われる程度に応じて、結果的に得られるスプレーが各種の特定の
用途に適したものとなる。 従来の気流式アトマイザは、高いウェーバ数から単位ウェーバ数に向かう界面
破断のカスケーティングを伴い、この単位ウェーバ数は、液体のドロップの直径
が、気体の慣性と相殺される表面張力を得るときに達成される。この種のアトマ
イザは、S.ヌキヤマおよびY.タナサワによってTrans. Soc. Mech. Eng. Jpn., 5
（日本機械工学会会報5）（1939年）の68〜75ページに、I.D. Wigg（ウィグ）に
よってJ. Inst. Fuel, 27（燃料学会会報27）（1964年）の500〜505ページに、G
.E. Lorenzetto（ローレンゼット）およびA.H. Lefebvre（レフェブレ）によっ てAIAA J., 15（1977年）の1006〜1010ページに、A.K. Jasuja（ジャスジャ）に
よってASME Paper（ASMEペーパー）82-GT-32（1982年）に、N.K. Risk（リスク ）およびA.H. Lefebvre（レフェブレ）によってTrans. ASME J. Eng. Gas Turbi
nes Power（ASME会報、ガスタービン動力学会）（1983年）の106および639〜644
ページに、A. ワnal（ウナル）によってMetall. Trans.（金属学会会報）B., 20B （1989年）の613〜622ページに、それぞれ述べられている。現存する気流式アト
マイザにおけるカスケーティング・プロセスは、強い乱流およびランダム性を伴
い、それがドロップ・サイズならびにアトマイゼーションに高いばらつきをもた
らす可能性を残す。それに加えて、気流式アトマイザは、提供しえるドロップ・
サイズに限界を有する（最良のときでも平均が約20ミクロン）。 ホイッスル・アトマイザにも落とし穴があり、特に、生成される毛管ジェット
を励起するために使用する波形ジェネレータおよび圧電デバイスによってもたら
されるノイズおよび比較的高い複雑性、および一般にドロップ・サイズの限界が
50mを超えることを挙げることができる。 より小さい、単分散のドロップ・サイズを提供し得る新しいアトマイゼーショ
ンシステムは、静電または電気スプレー・アトマイゼーションである。このシス
テムは、M.L. Colelough（コールラフ）およびT.J. Noakes（ノークス）による ヨーロッパ特許出願第87305187.4号（1987年）に開示されている。第1に挙げら れるこの方法の欠点は、アトマイゼーションに必要なエネルギを得るのに高電圧
DC電源とそのための放電システム（たとえば電気クラウン）を必要とすることで
あり、そのいずれもがこのシステムに本来的な複雑性を追加し、重量を増し、操
作性を下げる。 最近になって、2つの不混和性の流体（たとえば2つの不混和性の液体または液
体と気体）の間の界面の結合抽出の研究が始まった。たとえば、E.O. Tuck（タ ック）およびJ.M. van den Broak（バンデン・ブローク）によるJ. Austral. Ma
th. Soc. Ser.（オーストラリア数学学会誌シリーズ）B., 25,（1984年）の433 〜450ページ、L.K. Forbes（フォーブズ）およびG.C.Ilocking（イロッキング）
によるJ. Austral. Math. Soc. Ser.（オーストラリア数学学会誌シリーズ）B.,
32,（1990年）の231〜249ページ、およびT.J. Singler（シングラー）およびJ.
F. Geer Singler（ギア・シングラー）によるPhys. Fluids（流体物理学）A, 5,
（1993年）の1156〜1166ページを参照されたい。結合抽出の開始は、その正面に
ある流体が表面から所定距離だけ抽出されたとき、自由表面の背後にある流体の
スイーピングを結果的にもたらす。この分野における研究は、結合抽出の開始時
における、シンクから自由表面までの距離、流体密度比、および表面張力といっ
たパラメータの決定に主にその焦点が当てられている。しかしながら、結合抽出
によって生成されるマイクロジェットの流体力学は、いまだ調査されていない。 当分野においては、大量のエネルギを消費することなく希望サイズ範囲の微粒
子を、高い信頼性および再現性をもって生成する方法が求められている。さらに
、より小さくかつ均一な粒子サイズを達成する方法を求める声も高い。

【０００３】 （発明の要約） 希望するサイズ範囲（たとえば1ミクロンから約500ミクロンまで）の微粒子の
アトマイジングは、アトマイジングする調合体を含む第1の流体ソース、および 圧力チャンバ内に包含され、少なくとも第1の流体が供給されるエリアを包む第2
の流体ソースの２つの不混和性の流体によって作られる毛管スーパークリティカ
ル・フローから得られる。第２の流体ソースに第１の流体ソースを提供すると、
第2の流体が、調合体の流路の正面に配置された開口の外に引き出される。毛管 スーパークリティカル・フローは、第1および第2の流体が動的に相互作用して、
安定した毛管マイクロジェットを形成するとき、当該開口における収束する漏斗
状の流れの形成の結果として得られる。この収束する漏斗を通過する調合体は、
圧力チャンバの開口の周囲と物理的に接触することなく、その開口から外に出る
。乾燥微粒子の形成においては、第1の流体を好ましくは液体、第2の流体を好ま
しくは気体とするが、概して不混和性であれば、2種類の液体を使用することも できる。第1の流体の液体は、好ましくは高濃度の溶質を含む溶液とする。ある いは、第1の流体の液体を高濃度の懸濁物質を含む懸濁液とする。いずれの場合 においても、液体がアトマイゼーションして迅速に蒸発し（形成される微粒子が
非常にサイズが小さいことから）非常に小さい乾燥した微粒子が残る。 第1の実施例においては、第1の流体が、単一チャンネルのフィーディング・ニ
ードルを介して引き出され、当該ニードルの出口開口から外に放出される。第2 の流体は、このフィーディング・ニードルから放出される調合体の流路のちょう
ど正面に配置される開口から外に引き出される。 本発明の第2の実施例においては、第1の流体が複数の流体からなり、それらが
個別のチャンネルに送られ、ニードルの出口開口から外に放出される。異なる流
体のストリームは、放出される前に接触して複数の層を形成し、それがアトマイ
ジングされる。第2の流体は、このフィーディング・ニードルから放出されるこ れらの流体の流路のちょうど正面にある開口から外に引き出される。 本発明の1つの特徴は、この方法により、それぞれが複数の調合体からなる微 粒子を生成できることである。 さらに本発明の第3の実施例においては、平面状のフィーディング・ピースを 使用して、圧力チャンバの複数の出口ポートから複数のマイクロジェットを放出
して複数のアトマイジングされたストリームを生成する。 本発明の1つの特徴は、流体が放出される開口の直径、気体が放出される開口 の直径、およびこれら2つの開口の間の距離が、安定した液体‐気体界面を得る ために調整可能であることであり、その結果、気体と液体の間の安定した毛管ジ
ェットの形で毛管スーパークリティカル・フローが得られる。 本発明の一側面は、複数のアトマイジング生成物のストリームを生成するデバ
イスおよび方法であり、これによって大量の調合体が迅速にアトマイジングされ
る。 本発明の1つの目的は、微粒子サイズの安定した乾燥微粒子を生成する方法を 提供することにある。 本発明のもう1つの目的は、肺投与に適した薬剤を含む、分散性の高い乾燥医 薬微粒子を提供することである。この種の微粒子は、治療を必要としている患者
に正確かつ厳密な量の分散性の良い微粒子を提供することによって、投薬を改善
することになる。 本発明の別の目的は、各種用途の微粒子のサイズ標準としての使用に適した微
粒子を提供することである。 本発明の利点は、希望する微粒子直径の範囲内の微粒子を有するアトマイジン
グ生成物を確実に生成することである。 本発明のもう1つの利点は、本発明のデバイスが、小さい微粒子の生成に使用 されるエネルギという意味においてエネルギ効率が高いことである。 本発明の別の利点は、本発明の方法に、当分野における他の微粒子生成方法に
見られるサイズ制限がないことである。 本発明の別の利点は、比較的少ないエネルギ消費により、大量の微粒子を生成
できることである。 本発明の別の利点は、流体が放出される開口に、調合体の推積物が蓄積されな
いことである。 本発明の別の利点は、微粒子に、圧力チャンバの開口から散乱した後で、凝塊
を形成する傾向がないことである。 別の利点は、デバイスの構造および使用がシンプルなことである。 本発明の別の利点は、形成される医薬の微粒子が、微粒子サイズが小さいこと
（たとえば直径1、2、3、4、または5ミクロン）、および微粒子のサイズの均一 性（たとえば直径における差が3ないしは30%）から乾燥パウダ吸入器に特に適し
ていることである。 以上ならびにその他の側面、目的、特徴および利点については、当業者であれ
ば、以下の図面との関連から述べるこの開示を読むことによって明らかになろう
。

【０００４】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 本デバイスおよび方法の説明に入る前に、本発明がここで説明する特定の要素
ならびにステップに限定されることなく、当然のことながらその変形も可能であ
ることを理解しておく必要がある。また、これにおける用語が、特定の実施例を
説明する目的のためにのみ使用されており、限定を意図していないことを理解す
る必要がある。 ここで、これにおいて、ならびに特許請求の範囲において単数形の「a」（不 定冠詞の「a」）、「and」（アンド）および「the」（定冠詞）が、文脈によっ て明らかにそれが示されていない限り、複数の参照も包含することに注意しなけ
ればならない。したがって、たとえば「a particle」（直訳：1つの微粒子）と の言及は、複数の微粒子を包含し、「a pharmaceutical」（直訳：1つの医薬） との言及は、1ないしは複数の医薬ならびに当業者には周知のその等価物を包含 し、このほかも同様になる。 特に定義しない限りにおいては、これに使用しているテクニカル用語および科
学用語は、本発明が属する分野の当業者が有する共通の理解に同じである。これ
において、説明するものと類似もしくは等価であるあらゆる方法、デバイスおよ
び材料を本発明の実施ないしはテストに使用し得るが、今は好ましい方法、デバ
イスならびに材料について説明する。 ここで論じている刊行物は、本出願の出願日以前におけるその開示のためにの
み提供されている。これに含まれるいっさいは、本発明が、先行発明によってこ
の種の刊行物に先立つ権利を有しないことを容認するものとして解釈されるべき
ではない。さらに、提示した発表の日が実際の発表の日と異なることもあり、そ
れぞれについて確認を要する。

【０００５】 （定義） ここでは、用語「微粒子」、「アトマイジングされた微粒子」および「アトマ
イジングされた調合体の微粒子」を相互交換可能に使用し、本発明のデバイスお
よび方法を使用してアトマイジングされた調合体の微粒子を意味するものとし、
それには溶媒分離前の液体状態において圧力チャンバの開口から外に向かって放
出された液体の微粒子も含む。また用語「微粒子」は、溶媒分離後の乾燥状態に
ある微粒子も含む。 微粒子は、最終用途に応じて任意の材料を包含し得、好ましくは薬理的に活性
な薬剤、あるいはより好ましくは吸入によって投与される薬剤、たとえばインシ
ュリンでも良い。 微粒子の直径に言及するときは、直径の測定値を、正常な大気条件下の空気中
において、注目している微粒子と同一の終端沈降速度を有する標準密度の球の直
径である「空気動力学的直径」測定値とする。これは、現在のテクノロジを使用
して微小な粒子の直径を正確に測定することが困難であることを示しており、そ
の形状は絶えず変化する可能性がある。つまり、所定密度の原料の1つの微粒子 と、同一の原料もしくは異なる原料の別の微粒子が、同一条件下の空気中におい
て同一の終端沈降速度を有するとき、2つの微粒子は同一の直径を有すると言わ れることになる。 ここで使用している「実質的に乾燥している」という用語は、液体担体（たと
えば水またはエタノール）の量が、当該微粒子内の薬剤の量に等しい（重量にお
いて）またはそれより少ない調合体の微粒子を指している。好ましくは、実質的
に乾燥している微粒子は、微粒子重量の25%以下の液体担体を含むものとし、よ り好ましくは、10%以下の液体担体を含むものとする。 ここで使用している用語「調合体」は、アトマイジングに適した任意の物質を
指す。たとえば、調合体を吸入用の医薬コンパウンドとすることができる。別の
例においては、調合体をサイズ標準用の微粒子とすることもある。さらに別の例
においては、調合体が、より効率的な反応のために可燃性液体の表面積を増加さ
せる微粒子となることもある。調合体は、本発明の方法において、第1の流体の 成分として提供されている。調合体は、好ましくは溶液、たとえば水溶液、エタ
ノール溶液、水／エタノール溶液、塩水溶液、コロイド懸濁液および微小結晶質
懸濁液とする。医薬微粒子の生成用調合体は、前述の液体を用いた薬剤の溶液ま
たは懸濁液とすることができる。それに代えて、第1の流体自体を調合体とし、 結果として得られる微粒子をこの第1の液体からのみ形成してもよい。調合体は 、微粒子の一成分を構成する物質、たとえば多層微粒子の核またはコーティング
を作る原料を指すこともある。 用語「医薬コンパウンド」および「活性コンパウンド」は、薬理的に活性な薬
剤、すなわち体内で治療用コンパウンドになるかそれを生成する薬剤、もしくは
トレーサー用コンパウンドのいずれかを意味する。一方、「薬理的に活性な薬剤
」または治療用コンパウンドは、疾病の処置に使用される任意の薬理的に有効な
コンパウンドを意味すると解釈すべきである。また「トレーサー用コンパウンド
」は、放射性標識コンパウンドを含むが、それについては件名「detectable lab
els」（検出用標識）として1998年11月3日に交付された米国特許第5,829,436号 を参照されたい。本発明における用途のための医薬調合体は、患者投与、たとえ
ば吸入投与システムを使用する肺投与のためのアトマイジング可能な任意の作用
物質からなるものとし得る。この種の医薬調剤の例は、Physicians Desk Refere
nce（医師のためのデスク・リファレンス）（1998年）および、Remington: The
Science and Practice of Pharmacy 19^th Edition（レミントン：薬学の科学と 実際；第19版）（1995年）に見られるが、これらはいずれも参照として採り入れ
られている。調合体は、アトマイゼーション可能な任意の形態、すなわちその形
態が力学的に第2の流体に暴露されると毛管マイクロジェットを形成し得る限り 、溶液、懸濁液、エマルジョン、スラリー等とすることができる。 ここでは、「空気」、「微粒子のない空気」およびこれに類似の用語を、他の
物質が実質的に存在しない任意体積の空気、特に、調合体の微粒子等の意図的に
添加される微粒子を含まない空気を記述するために相互に交換可能に使用する。
これらの用語は、意図的に添加される調合体の微粒子を含まない空気を意味する
が、正常な周囲空気が、フィルタリングを実施し得るも、すべての微粒子を除去
すべくフィルタリングされ、あるいは処理されることを暗示することを意味して
いない。空気は、薬剤の投与に使用する好ましい気体であり、それ以外の気体と
しては、たとえばCO₂がある。

【０００６】 （デバイス概要） 本発明は、色々な用途のための微粒子生成に適用することができる。本開示は
、標準として使用するための、および治療用コンパウンドの医薬投与において使
用するための乾燥したパウダ、より詳細に述べれば、乾燥パウダ吸入デバイスに
使用される乾燥パウダの生成に使用される一般的なテクノロジに焦点が当てられ
ている。しかしながら本発明の方法が、これらの用途に限定されることはなく当
業者であれば、本テクノロジのその他の用途にも容易に気づかれるであろう。 本発明の基本テクノロジは、（1）第1の流体を供給するための手段；および（
2）第2の流体が供給される圧力チャンバからなる。第1の流体は、概して液体で あり、好ましくは水性とする。第2の流体は、概して気体であり、好ましくは空 気とする。しかしながら、第1の流体を気体、第2の流体を液体とし、あるいは、
第1および第2の流体が互いに充分に異なり（不混和性であり）、供給手段から圧
力チャンバの出口ポートまで延びる第1の流体の適切なマイクロジェットの形成 を可能にするのであれば両方の流体を液体とすることも可能である。これらの気
体‐液体、液体‐気体、および液体‐液体の組み合わせの相違によらず、本発明
は、供給手段から放出され、安定したマイクロジェット、つまり当該マイクロジ
ェットを収束させ、圧力チャンバの出口から外に抽出させる、周囲の空気流との
相互作用に起因するマイクロジェットを形成する流体調合体を用いて一般的に説
明される。 マイクロジェットの形成ならびにその加速、および最終的な微粒子の形成は、
第2の流体を保持している圧力チャンバの出口オリフィスを通過するときに第1の
流体（たとえば液体）が受ける急峻な加速に関連する急激な減圧に基づく。この
流体は、チャンバから出ると、第1の流体（たとえば液体）と第2の流体（たとえ
ば気体）の間の特定の圧力差を受け、続いてそれが第1の流体（たとえば液体） の圧力チャンバの出口ポート近傍の表面に強く屈曲したゾーンを作って、尖点を
形成し、その結果、圧力チャンバの出口ポートを通じて抽出する第1の流体（た とえば液体）の量が補充される限り、安定したマイクロジェットが得られる。つ
まり、ガラスのレンズまたは眼球のレンズが所定のポイントに光を集光する場合
と同じ態様で、気体のフローが液体を包み、安定したマイクロジェットに収束さ
せる。この周囲の気体のフローによる収束の効果は、実質的にその直径が圧力チ
ャンバの出口オリフィスの直径より小さい液体のストリームを生み出す。これに
より液体は、圧力チャンバのオリフィスから、当該オリフィスと接触することな
く抽出することが可能になり、（1）出口オリフィスの詰まりを実質的に排除す ること、（2）オリフィス開口上の物体（たとえばバクテリア）との接触に起因 する汚染を実質的に排除すること、および（3）ストリームおよび結果的に得ら れる微粒子の直径がチャンバの出口オリフィスの直径より小さくなることを含め
た利点が提供される。このことは、非常に直径の小さいホールの正確な加工が困
難なことから特に望ましい。さらに、収束効果（および安定したマイクロジェッ
ト）がない場合には、開口から出る液体のフローは、出口開口の直径の約2倍の 直径の微粒子を生成する。これ以外の特徴としては、チャンバから出た後の微粒
子が、液体の速度より速度が大きい周囲の気体ストリームの加速効果による凝塊
形成の傾向を持たないことが挙げられる。 以下、エーロゾル生成デバイスの具体的な実施例について説明する。

【０００７】 （図1の実施例） 図1を参照して、供給手段を気体の圧力チャンバ内に液体を供給する円筒状フ ィーディング・ニードルとする本発明の第1の実施例について説明する。 図1に示した実施例の構成要素は次のとおりである。 1. フィーディング・ニードル ― 流体ソースおよびチューブとして一般的
に言及することもある。 2. アトマイジングする液体をインサートするために使用されるフィーディン
グ・ニードルの端部。 3. 圧力チャンバ。 4. 気体のインレットとして使用されるオリフィス。 5. アトマイジングする液体を排出するために使用されるフィーディング・ニ
ードルの端部。 6. 抽出が生じるオリフィス。 7. アトマイジング生成物（スプレー） ― エーロゾルと呼ぶこともある。 D₁＝フィーディング・ニードルの直径；D₀＝マイクロジェットが通過するオリ
フィスの直径；e＝抽出が生じるオリフィスの軸方向の長さ；H＝フィーディング
・ニードルからマイクロジェットのアウトレットまでの距離；P₀＝チャンバ内の
圧力；P_a＝大気圧。 本発明のデバイスは、各種の設計において構成可能であるが、それぞれの設計
は、すべて基本的に図1に示した基本的な構成要素をすべて含むか、あるいはそ れに等しい機能をもたらし、希望の結果が得られる構成要素を含むことになろう
。具体的に述べれば、本発明のデバイスは、流動可能な液体の調合体を供給し得
る少なくとも1つの調合体のソース（たとえば開口2を有するフィーディング・ニ
ードル）および当該調合体を放出し得る出口開口5からなる。フィーディング・ ニードル1もしくは、少なくともその出口開口5は、圧力チャンバ3によって囲ま れている。チャンバ3は、チャンバ3内に気体を供給するために使用されるインレ
ット開口4および、圧力チャンバからの気体およびフィーディング・ニードル１ からの液体の調合体が放出されてエーロゾルが形成される出口開口6を備える。 図1において、フィーディング・ニードルおよび圧力チャンバは、エーロゾル 生成において粒子サイズが小さく均一であるとする希望の結果を得るべく構成さ
れている。好ましくはこの微粒子が、0.1ないしは500ミクロンの範囲のサイズを
有し、より好ましくは1ないしは100ミクロンの範囲のサイズを有する。本発明を
介して、直径が1ミクロンに満たない微粒子を生成することも可能であるが、こ れらの微粒子は、普通に息を止めている間に肺の中に定着せず、そのため排気さ
れてしまうことがあるため、吸入における使用には小さすぎると考えられる。任
意の所定エーロゾルの微粒子は、すべておおむね等しい直径を有し、その相対標
準偏差は、10%から30%、より好ましくは3%から20%とする。エーロゾルの微粒子 が、1ないしは5ミクロンの範囲の粒子直径を有するということは、別の微粒子が
異なる直径を有し、あるものは1ミクロンの直径を、別のものは5ミクロンの直径
を有するということを意味しているわけではない。所定のエーロゾルにおける微
粒子はすべて（好ましくは90%以上）、±3%から±30%までの範囲に収まる直径を
有する。たとえば、所定のエーロゾルの微粒子は、2ミクロン±3%から2ミクロン
±10%までの直径を有する。 このような単分散のエーロゾルは、上記の構成要素ならびに構成を使用して生
成される。しかしながら、当業者であれば、これ以外の構成要素ならびに構成を
案出することができよう。それぞれの設計の目的は、調合体を供給し、それによ
り気体から液体表面に作用する接線方向の粘性応力によって加速され、安定化さ
れる安定した毛管マイクロジェットを生成することである。気体によって生成さ
れる安定した毛管マイクロジェットは、圧力気体エリアを離れ（たとえば、圧力
チャンバを離れ、圧力チャンバのオリフィスから出る）、希望のサイズおよび均
一性を持った微粒子に分裂する。 生成されるエーロゾルは、単分散のエーロゾルであり、これは生成される微粒
子がサイズにおいて比較的均一であることを意味している。微粒子サイズにおけ
る相対標準偏差は、約10%から約30%までの範囲にあり、好ましくは3%から10%ま で、もっとも好ましくは3%もしくはそれ未満とする。吸入に有効なエーロゾル化
された微粒子のサイズは、直径が約0.1ミクロンから約10ミクロンまでの範囲に あり、より好ましくは約1ミクロンから約3ミクロンまでの範囲にある。 簡略化のため、図1に示したデバイスの動作に関するこれ以降の詳細な説明に ついては、第1の流体を液体とし、第2の流体を気体とする。使用するパラメータ
・ウインドウ（つまり、液体の特性、使用するフロー・レート、フィーディング
・ニードルの直径、オリフィスの直径、圧力比等に関する特定の値のセット）は
、実質的に任意の液体との互換性が確保されるべく充分に大きくし（動的粘度の
範囲は10^-4〜1kg・m^-1・s^-1）、それによって、フィーディング・ニードルの端部 に現れる毛管マイクロジェットが絶対的に安定になり、ジェットの破断によって
もたらされる摂動が上流に移動することが不可能になる。下流においてマイクロ
ジェットは、わずかに開いたタップから落ちる層流毛管ジェットと同様の態様で
、毛管の不安定性（たとえば1878年のLondon Math. Soc.（ロンドン数学学会議 事録）にあるRayleigh（レイリー）による「On the instability of jets」（ジ
ェットの不安定性について）4〜13ページを参照されたい）の効果のみによって 、等しく形成されたドロップに分裂する。 静止した、安定な界面が形成されると、フィーディング・ポイントのアウトレ
ットにあるドロップの端部に現れる毛管ジェットが、ノズル内に、それと軸を等
しくして引き出される。ドロップからジェットが現れた後、液体は、その表面を
流れる気体ストリームの作用がもたらす接線方向のスイープ力によって加速され
、それが徐々にジェットの断面積を小さくする。換言すれば、気体が圧力チャン
バの出口オリフィスに向かって、その中へと移動するとき、気体フローがレンズ
として作用し、マイクロジェットを収束させ、安定させる。 第2の流体（たとえば気体）のフローによって第1の流体（たとえば液体）表面
に作用する力は、不規則な表面振動を防止する充分な安定性を有する必要がある
。つまり、気体の運動における乱流が回避され、かつ気体速度が高い場合におい
ても、オリフィスの特性サイズによって気体の運動の層流性（ジェットおよびノ
ズルまたはホールの内側表面に形成される境界層に類似）が保証される必要があ
る。

【０００８】 （安定した毛管マイクロジェット） 図4は、本発明の方法を使用してアトマイジング生成物を形成する液体と気体 の相互作用を示している。フィーディング・ニードル60は、内側の半径をR₁とす
る円形の出口開口61を有し、液体62をその端部から外に吐出し、R₁からR₁にニー
ドルの肉厚を加えた値までの範囲の半径を有するドロップを形成する。その後、
ドロップの周囲は、図1および図4に示したチューブ（つまりフィーディング・ニ
ードル）5の拡大図に図示されるように狭められて周囲が一段と小さくなる。排 出される液体のフローは、液体と周囲の気体の相互作用の後、２つの流体の界面
６４に安定した尖頭を形成する無数の液体流線63からなる。また周囲の気体は、
無数の気体流線流65を形成し、それが固体表面および排出される液体と相互作用
して、事実上の収束漏斗66を形成する。排出される液体は、この収束ファネル66
によって収束され、その結果、安定した毛管マイクロジェット67が生成され、そ
の安定性は、圧力チャンバ69の開口68を出るまで維持される。圧力チャンバを出
た後のマイクロジェットは、分裂を開始し、単分散の微粒子70を形成する。 液体の抽出およびそれに続くジェット形成後の加速に影響する気体フローは、
非常に速い必要があるが、同時に、脆弱な毛管界面（ジェットから現れるドロッ
プの表面）の摂動を回避するために均一である必要がある。 図4に示されるように、毛管60の出口開口61は、圧力チャンバ69の平面内部に 設けた出口開口68の近傍に配置されている。この出口開口68は、最小直径D₀を有
し、厚さeの平面部材に配設されている。直径D₀は、この開口が円錐形の構成を 有し、円錐形の小径側端部が液体フローのソースに近い側に配置されることから
、最小直径と呼ばれる。つまり、この出口開口は漏斗形状のノズルであるも、た
とえば漏刻形の構成等のこれ以外の開口構成も可能である。圧力チャンバ内の気
体は、この出口開口から連続的に抽出する。この気体のフローは、液体ドロップ
をチューブから放出させ、当該液体がチューブの端部から離れ、圧力チャンバの
出口開口の方向に移動するに従ってその周囲を小さくする。 実際の使用においては、最大の気体の加速（およびその結果としてもたらされ
る、所定パラメータのセットに関してもっとも安定した尖頭ならびにマイクロジ
ェット）を惹き起こす開口の形状が、圧力チャンバにおける円錐形の開口になる
と理解することができる。円錐形の開口は、狭い側の端部を液体フローのソース
に向けて配置される。 チューブ60の端部61と出口開口68の開始位置までの距離がHである。ここで、 好ましくはR₁、D₀、Hおよびeが、すべて100ミクロン台となることに注意された い。たとえば、R₁＝400m、D₀＝150m、H＝1mm、e＝300mとなる。しかしながら、 それぞれはこれらのサイズの1/100倍から10倍の値をとることができる。 液体ストリームの末端は、出口開口68を通る時に生じる圧力の降下P_gが、最大
曲率のポイントに現れる液体‐気体表面張力の応力/R*より優勢になるとき、圧 力チャンバ69の出口開口68からの臨界距離、たとえば出口開口から1/R*の距離に
おいて尖頭形状になる。 その後、ドロップ尖頭から放出される液体のフロー・レートQが、毛管から定 常的に供給される場合には、定常状態が確立される。これが本発明の基本的な特
徴である安定した毛管尖頭であり、安定したマイクロジェットを形成するために
必要になる。より詳細に述べれば、代表値d_jの直径を有する安定した薄い液体ジ
ェットが、安定した先頭形状からから滑らかに放出され、この薄い液体ジェット
はミクロン台からミリメートル台までの範囲にわたって延伸する。安定したマイ
クロジェットの長さは、非常に短い場合（たとえば1ミクロン）から非常に長い 場合（たとえば50mm）まで多様であり、その長さは、（1）液体のフロー・レー ト、および（2）圧力チャンバの出口開口を抽出する気体ストリームのレイノル ズ数に依存する。液体ジェットは、スーパークリティカル・フローに到達したと
き得られる安定した毛管マイクロジェットである。このジェットは、気体に印加
された圧力の降下P_gが、液体‐気体界面に作用する最大表面張力の応力に比較し
て充分に大きい（/d_j台）ときに、安定した振る舞いを見せる。ジェットは、わ ずかに放物的な軸方向速度プロファイルを有し、それがマイクロジェットの安定
性に大きく寄与している。この安定したマイクロジェットは、他の力を必要とせ
ずに、すなわち荷電流体に作用させる電気的な力といった追加の力を必要とする
ことなく形成される。しかしながら、一部の応用においては、たとえば微粒子を
所定表面に付着させるために微粒子に電荷を与えると好ましいことがある。収束
ファネルを形成する気体フローによって毛管から出る液体の形状は、尖頭状のメ
ニスカスになり、結果的にそれが安定したマイクロジェットをもたらす。これは
、本発明の基礎をなす特徴である。 安定した毛管マイクロジェットは、チューブの出口から離れる方向において、
チューブからかなりの長さにわたって安定に維持される。液体は、この時点で「
スーパークリティカル・フロー」を経ることになる。最終的にマイクロジェット
は、表面張力の効果によって不安定になる。下流に移動する微小自然摂動の結果
としてもたらされる不安定は、マイクロジェットの分裂を支配する最速成長摂動
とともに、最終的に、図4に示した均一なサイズの単分散のエーロゾル70を作り 出す。 このマイクロジェットは、初期に不安定化されることがあっても、出口開口の
周縁表面に触れることなく、圧力チャンバの出口オリフィスを通過して外に出る
。これは、本発明の重要な利点を提供し、出口開口68（ノズルと呼ぶこともでき
る）が液体の残渣および／または推積物によって目詰まりすることがない。目詰
まりは、非常に小さいノズルにとって主要な問題であり、一般にクリーニングも
しくはノズルの交換によって対処されている。流体とノズル開口表面との接触が
あるときは、流体のフローが遮断されたとき、一部の流体がノズルに接触した状
態で残る。ノズル表面上に残った液体は蒸発して残渣を生じる。多数回にわたっ
て使用した後は、残渣が蓄積されて目詰まりが生じる。本発明は、実質的にこの
目詰まりの問題を軽減し、あるいは解決する。

【０００９】 （安定したマイクロジェットの数学） 円柱座標系（r,z）を使用し、安定したマイクロジェット、すなわち「スーパ ークリティカル・フロー」を受ける液体ジェットの形状解析を行う。チューブか
ら出た液体によって形成される尖頭状メニスカスは、気体のフローが作る圧力勾
配によって圧力チャンバの出口に向かって引っ張られる。 チューブの口に形成される尖頭状メニスカスは、気体ストリームが作る圧力勾
配によって、ホールに向かって引っ張られる。このメニスカスの尖頭から、P_gに
起因する吸い込み効果および、気体からジェット表面に軸方向に作用する接線方
向の粘性応力_sの両方の作用によって、半径r＝の形状を伴う安定した液体のスレ
ッドがホールを通って抽出される。この構成に関する平均運動量の方程式は、次
のように表すことができる。 d{P_l + (₁Q²) / (2^{2 4})} / d_z = 2_s / （1） これにおいてQは、フィーディング・チューブから出たときの液体のフロー・ レート、P_lは液体の圧力、₁は液体の密度であり、粘性の項は、続いて論拠を示 すように、運動エネルギ項に比べて無視可能であると仮定している。それに加え
て、液体の蒸発効果も無視している。液体の圧力P_lは、次に示す毛管方程式によ
って与えられる。 P_l = P_g + / （2） これにおいては液体‐気体の表面張力である。例に示されるように圧力降下P_g は、表面張力の応力/に比べて充分に大きく、解析において後者を無視し得ると する論拠となる。このシナリオは、マイクロジェットが絶対的に安定であるとす
るフロー・レートの全範囲にわたって維持される。実際、所定の圧力降下P_gにつ
いて、安定したジェット条件においてスプレー化が可能な最小の流体フロー・レ
ートは、表面張力が運動の「抵抗」様に作用することから（式（1）右辺に負の 項として現れる）、表面張力の応力/が、流体の運動エネルギ(₁Q²)/(2^{2 4})と同程
度のときに達成される。つまり、 Q_min = {(d_j ³) / ₁)}^1/2 （3） Q_minに比較してフロー・レートQが充分に大きい場合には、軸方向における平 均運動量の式が次のように表される。 d{(₁Q²) / (2^{2 4})} / d_z = dP_g / d_z + 2_s / （4） これにおいては、流体フローに関する2つの駆動力が右辺に置かれていること がわかる。この方程式は、次に示す単純化を仮定することにより、積分すること
ができる。すなわち、ホールの直径Dと同程度もしくはそれより小さい値の厚さL
の薄い平面板（これによって気体フローにおける下流の摂動が最小化される）を
使用すること、および、ホール出口までの圧力勾配が、平均値において、表面応
力に帰因する粘性剪断項2_s/より充分に大きいことである。一方、軸方向の粘性 項は、ホール直径Dが、実際に半径方向ならびに軸方向の両方においてホールの 入り口における気体フローに関連付けられる特性距離となることから、O{(²Q /
D²d_j ²)になる。この項は、P_g>>²/D² ₁（これは、たとえばD≒10m程度の小さいホ ール直径かつP_g≧100ミリバール程度の圧力降下を用いる場合、100センチポアズ
程度の粘性を有する液体に関して適用できる）とすれば、実際の状況においては
、圧力勾配に比較すると非常に小さくなる。以上により、式（4）内のすべての 粘性項を無視できるとする論拠が得られた。ここで、流体フローに関するこの制
限は、ほとんどのミクロンオーダーの拡大流とは対照的に平均において凝似等エ
ントロピー流になる（液体がほぼベルヌーイの方程式に従う）。したがって、両
方の流体の停滞領域から出口まで式（4）を積分することにより、ホール出口に おけるジェットの直径に関するシンプルかつ普遍的な次式を得ることができる。 d_j = (8₁ / (²P_g))^1/4 Q^1/2 （5） これは、所定の圧力降下P_gが幾何学的パラメータ（ホールおよびチューブの直
径、チューブとホールの間の距離等）、液体ならびに気体の粘性、および液体‐
気体の表面張力に関して独立であることを示している。この直径は、気体圧力が
出口の後では一定に維持されることから、分裂ポイントまでほぼ一定に維持され
る。

【００１０】 （単分散の微粒子） 以上、「スーパークリティカル・フロー」の安定したマイクロジェットを説明
し、本発明のこの側面が各種の産業上の応用、特に微小ホールを通過する流体に
よって目詰まり問題を生じている分野においてどのように使用可能であるかとい
うことを示した。これに等しい重要性を持つ本発明の側面は、マイクロジェット
が圧力チャンバを離れた後に得られる。 マイクロジェットが圧力チャンバを出るとき、液体の圧力P_lが（気体の圧力P_g と同様に）軸方向にほとんど一定となり、ジェットの直径は毛管の不安定性によ
って分裂するポイントまで、ほぼ一定に維持される。ウェーバ数、We = (_{g g} ²d_j)
/ = 2P_gd_j/（これにおいて_gは、オリフィス中で測定した気体の速度である）を
定義すると、特定の実験値We_c≒40以下においてブレークアップ・モードは軸対 称であり、その結果として得られる微小液滴ストリームは、気体フローのゆらぎ
が微小滴の凝集に寄与しないとすれば（これらのゆらぎは、流体ジェットのブレ
ークアップ領域周縁で気体流が完全に発達した乱流になる時に生じる）、単分散
であるとして特性決定される。このWe_c値を超えると、軸対称擾乱に結合した波 状非軸対称擾乱が顕著になる。大きなWe数については、波状擾乱の非線形成長レ
ートが、軸対称擾乱のそれを圧倒する傾向が見られる。この場合、結果として得
られるスプレーは、著しい多分散を示す。このことから、パラメータをコントロ
ールし、結果的なウェーバ数を40ないしはそれ未満に抑えることによって、形成
される微粒子が実質的に同一サイズとなることがわかる。このサイズ変動は約±
3%から±30%までであり、より好ましくは±3%から±10%とする。これらの微粒子
は、たとえば0.1ミクロンから50ミクロンまでの希望するサイズにすることがで きる。 渦の離脱は、ジェットのブレークアップに影響し、したがって微粒子の形成に
影響する。ホール出口から上流の加速領域においては、気体ストリームが層流に
なる。代表的なレイノルズ数の値は、気体の特徴的速度として音速相当の速度を
考えるのであれば、500から6000までの範囲になる。ホール出口の下流において は、気体ストリームと停滞した気体の間の円筒状の混合層が、古典的なケルビン
‐ヘルムホルツ不安定性によって不安定になる。この層厚の成長レートは、フロ
ーのレイノルズ数に依存し、Dをホールの直径とするとき、_g/D近傍の周波数をも
つ渦環が形成される。われわれの実験的なテクニックにおいて見い出した代表的
な_gおよびDの値は、MHz台の周波数を導いたが、これはドロップ生成の周波数に 匹敵する（t_b ^-1台）。 液体のフロー・レートおよびホール直径が与えられれば、ジェット表面の決定
済みの波長の摂動の励起を強制するシステムとして渦が作用する態様で、気体速
度（または気体ストリームを駆動する圧力差）に依存する共振周波数を調整（チ
ューニング）することができる。得られた実験結果は、2つの気体‐液体同軸ジ ェットの間に明らかに異なる結合度を示した。一方のセットの実験結果において
は、約5.7ミクロンの微粒子サイズを有することが明らかになり、その標準偏差 は12%であった。この結果は、ジェットのブレークアップの結果として得られる 微小滴のサイズにおけるばらつきを最小にすべく気体の速度を適正に調整して得
られた。この場合の液体ジェットのフロー・レートおよびその直径は、それぞれ
0.08l・s^-1および3mである。データは、MALVERN INSTRUMENTS（マルバーン・イン
スツルメンツ）のMASTERSIZER（マスターサイザ）を使用して収集した。結合度 が小さくなるに従って、異なる波長のジェット表面の摂動が励起され、サイズの
分布に見られるように、スプレーのばらつきが増加する。 多くの各種の産業上の応用にとって、サイズにおいて均一な微粒子を得ること
、あるいはサイズにおいて均一な液体微粒子のエーロゾルを生成することは極め
て望ましい。たとえば、約2ミクロン±3%の直径を有するべく薬理的に活性な薬 剤を含む乾燥微粒子を設計し、生成するといったことである。このような微粒子
は、肺内投薬用に患者の肺に吸入させることができる。さらに、微粒子サイズを
調整し、気道の特定エリアに照準することもできる。 また、投与に続く微粒子の最適な沈着にとっても、選択した空気動力学的直径
を有する微粒子を得ることが望ましい。空気動力学的直径は、中実微粒子の絶対
直径によって、もしくは中空球の微粒子の沈降レートによって決定することがで
きる。この種の球形微粒子は、生体に作用する調合体をコーティングした、ガス
状の核もしくはより軽量の中実核を有している。たとえば、核の流体を気体（た
とえば空気）とし、微粒子のコーティングの流体を、圧力チャンバからの放出に
続いて硬化可能な液体調合体とすることができる。したがって本発明において、
第1の流体を収束するために使用される第2の流体は、不混和性の液体を使用する
こともできるが、好ましくは気体とする。好ましくは、第2の流体のコーティン グ内に含まれる湿分が圧力チャンバからの放出に続いて除去され、その結果、乾
燥した原料の中空球が得られる。これよれば、その内部重量がより軽量であるこ
とに起因して、より大きな微粒子が、より小さい空気動力学的直径を持つことが
可能になる。このように大きい、中空の微粒子は、より大きな微粒子を使用しつ
つ、適切な空気動力学的直径を提供し得ることから、医薬の投与に優れた方法を
提供することになる。 オリフィス出口の上流においては、乱流レジーム、すなわち高い周波数を有し
、液体‐気体界面に摂動を起こさせる気体フロー内の乱流のゆらぎを回避するた
めに気体フローが層流になる必要がある。オリフィスにおいて到達するレイノル
ズ数は次式により与えられる。 Re = (_gd₀) / _g≒4000 これにおいて_gは気体の速度である。この数が非常に大きいにもかかわらず、 大きな圧力勾配（高い収束域）が下流に存在し、そのため乱流レジームが発生す
る可能性が非常に低くなっている。 本発明と従来の空気式アトマイザ（大きなウェーバ数を有する）の基本的な相
違は、本発明のねらいが液体‐気体界面の破断にあるのではなく、その逆、つま
り毛管ジェットが得られるまで界面の安定性を高めることにある。ジェットは、
抽出の結果からもたらされる圧力降下が充分に大きい場合には非常に薄くなり、
従来の空気式アトマイザにおける液体‐気体界面の無秩序な破断の結果として得
られるドロップより、はるかに均一なサイズのドロップに分裂する。 必要なフロー・レートが個別のセルのそれを上回るときは多重化が有効である
。より具体的に述べれば、複数のフィーディング・ソースまたはフィーディング
・ニードルを使用すれば、エーロゾルが生成されるレートを上げることができる
。使用するフロー・レートは、フロー間の質量比がそれぞれの用途の仕様に矛盾
のないことを保証する必要がある。多重化が必要な場合は、セル間における液体
のフロー・レートを可能な限り均一にすべきであり、これには、複数の毛管ニー
ドルを通じた推進力、異なるフィーディング・ポイントの間に均一なフローを分
配し得る多孔媒体もしくはその他の媒体が必要になる。 各個別の乾燥微粒子アトマイゼーション・デバイスは、マイクロジェットから
現れるドロップのアンカーを可能にする直径0.002〜2mm（好ましくは0.01〜0.4m
m）の少なくとも1つのフィーディング・ポイント（毛管ニードル、開口したマイ
クロチャンネルを伴うポイント、連続するエッジ上の微小突起等）、ドロップに
正対しフィーディング・ポイントから0.01〜2mm（好ましくは0.2〜0.5mm）だけ 離隔された直径0.002〜2mm（好ましくは0.01〜0.25mm）の小オリフィスから構成
されることになる。オリフィスは、高い圧力にあるドロップ周囲の抽出気体を、
アトマイジング生成物が生じる低い圧力のゾーンに伝える。このアトマイザは、
各種の材料（金属、高分子、セラミクス、ガラス）を使用して作ることができる
。 図1は、テストを行ったプロトタイプを示しており、これにおいてアトマイジ ングする液体はシステムの一端2にインサートされ、推進気体は、特殊なインレ ット4を介して圧力チャンバ3内に導入される。このプロトタイプは、アトマイジ
ングされた液体が吐出される大気圧P_aより100ミリバールから2000ミリバール高 い圧からの気体供給速度でテストされた。フィーディング・ニードル1を囲むエ ンクロージャ全体の圧力は、P₀＞P_aとした。液体の供給圧P_lは、常に気体の押出
し圧力P_oよりわずかに高くする必要がある。ニードルおよび液体供給システム内
の圧力降下に応じて、圧力差（P_l−P₀＞0）とアトマイジングする液体のフロー ・レートQは、フローが層流である限り線形になり、このプロトタイプの場合も その例に漏れていない。臨界寸法は、ニードルからプレートまでの距離（H）、 ニードルの直径（D₀）、マイクロジェット6が吐出されるオリフィスの直径（d₀ ）、およびオリフィスの軸方向の長さe（つまりオリフィスが作られるプレート の厚さ）である。このプロトタイプにおいては、距離（D₀＝0.45mm、d₀＝0.2mm ）およびe＝0.5mmを一定にしてHを0.3から0.7mmまでの範囲で変化させた。結果 として得られたスプレー7のクオリティには、動作レジーム（つまり定常ドロッ プおよびマイクロジェット）が維持される限り、Hの変化に伴う明確な変動はな かった。しかしながらシステムは、距離Hがより長い（約0.7mm）とき安定性に影
響が現れた。このほかのアトマイザ寸法は、ニードル（その直径）周辺のゾーン
がフィーディング・ニードルに対して相対的に充分大きくなっている限り、スプ
レーないしはプロトタイプの機能に影響を与えることがなかった。

【００１１】 （ウェーバ数） 安定した毛管マイクロジェットを確保し、それの単分散微粒子へのブレークア
ップをコントロールするためのパラメータ調整は、ウェーバ数および液体対気体
の速度比α、つまりV_l/V_gによって支配される。ウェーバ数つまり「We」は、次 式を用いて定義される。 We = (_gV_g ²d) / これにおいて、_gは気体の密度、dは安定したマイクロジェットの直径、は液体
‐気体の表面張力、V_g ²は気体速度の二乗である。 本発明を実施するときは、安定した毛管マイクロジェットを生成するために、
ウェーバ数が1より大きくなるように調整する必要がある。しかしながら、微粒 子のばらつきを単分散にする（つまり各微粒子が±3%から±30%までの範囲にお いて同一サイズを有する）ためには、ウェーバ数が約40を下回るべくパラメータ
を調整する必要がある。単分散のエーロゾルは、ウェーバ数が約1から約40まで の範囲のとき（1≦We≦40）得られる。

【００１２】 （オーネソージ数） ジェットのブレークアップにおける粘性の相対的な重要度は、2つの特性時間 、すなわち、粘性時間t_vとブレーク時間t_bの間の比として定義されるオーネソー
ジ数から評価することができる。ブレーク時間t_bは、次式によって与えられる（
レイリー（1878年）参照）。 t_b = {(_ld²) / }^1/2 （2） ジェット表面の摂動は、粘性拡散によって次式相当の時間t_vで伝播される。 t_v≒(_ld²) / ₁ （3） これにおいて、₁は液体の粘性である。したがってオーネソージ数Ohは、次式 を用いて表すことができる。 Oh = ₁ / (_ld)^1/2 （4） この比が1より充分に小さければ、粘性は、検討している現象において本質的 な役割を持たない。実際に実施した実験におけるオーネソージ数の最大値が3.7 ×10^-2程度に低いことから、ジェットのブレークアップ・プロセスの間において
は粘性の本質的な影響はない。

【００１３】 （図2の実施例） 当業者であれば、この開示を読むことによって多様な構成要素の構成ならびに
流体タイプが明らかになることであろう。これらの構成ならびに流体は、ソース
から第2の流体を擁する圧力チャンバの出口ポートに向かう第1の流体の安定した
毛管マイクロジェットを生成し得る限り、本発明に包含されることになる。安定
したマイクロジェットは、フィーディング・ソースから圧力チャンバの出口ポー
トに向かって流れ、圧力チャンバ内の第2の流体から、マイクロジェットを形成 する第1の流体表面に作用する接線方向の粘性応力によって加速され安定化され る。第2の流体は、各種のパラメータが適正にチューニングされ、あるいは調整 されたとき、収束漏斗を形成する。たとえば、速度、圧力、粘性および第1の流 体と第2の流体の混和性が、第2の流体によって形成された漏斗の中心に向かって
収束する、希望どおりの結果の、第1の流体の安定したマイクロジェットを得る べく選択される。これらの結果は、第1の流体が抽出する開口のサイズ、両方の 流体が吐出される開口のサイズ、およびこれら2つの開口の間の距離等を含めた デバイスの物理的なパラメータを調整またはチューニングすることによっても得
られる。 図1に示した実施例は、それ自体、各種の構成にアレンジすることができる。 さらに、先にも触れたが、この実施例に複数のフィーディング・ニードルを備え
ることも考えられる。複数のフィーディング・ニードルは、図2に示すように、 同心に構成して単一構造とすることができる。 図2に示した実施例の構成要素は次のとおりである。 21. フィーディング・ニードル ― 流体のソースまたはチューブ。 22. アトマイジングする液体をインサートするために使用されるフィーディ ング・ニードルの端部。 23. 圧力チャンバ。 24. 気体のインレットとして使用されるオリフィス。 25. アトマイジングする液体を排出するために使用されるフィーディング・ ニードルの端部。 26. 抽出が生じるオリフィス。 27. アトマイジング生成物（スプレー）つまりエーロゾル。 28. アトマイジングする第1の流体（微粒子内側の核）。 29. アトマイジングする第2の流体（微粒子外側のコーティング）。 30. マイクロジェットを生成するための気体。 31. フィーディング・ニードルの内側チューブ。 32. フィーディング・ニードルの外側チューブ。 D＝フィーディング・ニードルの直径；d＝マイクロジェットが通過するオリフ
ィスの直径；e＝抽出が生じるオリフィスの軸方向の長さ；H＝フィーディング・
ニードルからマイクロジェットのアウトレットまでの距離；＝表面張力；P₀＝チ
ャンバ内の圧力；P_a＝大気圧。 図2に示した実施例は、好ましくは別の物質によってコーティングされた物質 の球状微粒子の形成を試みるとき使用される。図2に示したデバイスは、図1に示
したデバイスと同一の基本構成要素からなり、さらに第1の円筒状フィーディン グ・ソース31の周囲に、それと同心に配置された第2のフィーディング・ソース3
2を備える。この第2のフィーディング・ソースを、それぞれが内側のソースと同
心に配置される1ないしは複数の追加のフィーディング・ソースによって包み込 んでもよい。外側のコーティングは各種の目的に使用され、それには、微粒子を
コーティングして微粒子が互いに接着することを防止するため；内側の活性コン
パウンド（たとえば薬理的に活性な薬剤）の効果の持効性を得るため、および／
またはフレーバーを遮断するため、および；それに含まれる別のコンパウンド（
たとえば薬理的に活性な薬剤）の安定性を保護するためといった目的が含まれる
。このコーティングは、微粒子の劣化、反応、あるいは互いの接着を防止するに
過ぎない。 プロセスは、液体‐気体または液体‐液体（互いに不混和性の場合）の界面相
が、2つの流体の複合吸引が生じる間に、一方の流体の吸引が始まるポイントに 達するとこの界面相が受けるミクロ吸引に基づいている。この相互作用は、流体
を他方によって物理的に包み込み、最終的に球状のドロップに分裂する毛管マイ
クロジェットを形成する。2つの流体（気体‐液体）に代えて、同心チューブを 使用した噴射によって、同心で流れる3ないしはそれ以上の流体を使用すると、2
ないしはそれ以上の異なる流体の層からなる毛管ジェットが形成され、それが分
裂したとき、異なる複数の流体からなる概略で同心の球状の層が形成される。 外側の球のサイズ（その厚さ）および、内側の球のサイズ（その体積）は、正
確に調整可能であり、これを使用して各種の目的のための医薬調合体を設計する
ことができる。たとえば、多層微粒子のコーティングを加減して活性医薬の代謝
レートを変更し、それにより医薬の作用レートをコントロールすることが考えら
れる。つまり、一貫した量の活性成分のコーティングを変化させることによって
、調合体の活性成分の効果の持続をコントロールすることができる。別の例を挙
げれば、コーティング・サイズに対して調合体の核のサイズを加減することによ
り、概略で等しいサイズを有する単一活性成分のタブレットで薬用量を変化させ
ることができる。後者の例は、所定の時間にわたって濃度が変化する投薬（たと
えばエストラジオール等の周期的投薬）に役立つ。 この方法は、一方の液体または気体の核、およびそれを包み込む別の（1ない しは複数の）液体または気体からなる毛管マイクロジェットの分裂を基礎にして
おり、それぞれの液体または気体は、安定した毛管ジェットを形成し、かつマイ
クロジェットが形成されてからそれが分裂するまでの間に拡散によって互いに混
合しない方法で、特殊な噴射ヘッドによって同心状に噴射される。毛管マイクロ
ジェットが、適正な動作条件の下に球状のドロップに分裂するとき、詳細を後述
するが、これらのドロップは球形の核を呈し、そのサイズおよび偏心率はコント
ロールすることができる。 2つの原料を含む球の場合は、噴射ヘッド25は、1ミリメートル台の外形を有す
る2本の同心チューブからなる。内側チューブ31を介して微小球の核を構成する ことになる原料が噴射され、内側チューブ31と外側チューブ32の間からコーティ
ング材が噴射される。外側チューブ32の流体は、これらの流体がフィーディング
・ニードルから出るときチューブ31の流体と結合し、その結果、噴射されるこれ
らの流体（通常は液体）が、噴射チューブの端部に正対する微小オリフィス24を
通る気体ストリームによって加速される。オリフィス24を通じて降下する圧力が
充分であれば、噴射される液体の量に変化がない限り、完全に静止した毛管ジェ
ットを液体が形成する。このマイクロジェットは、オリフィスの壁に接触するこ
となく、気体ストリームまたはチューブ32からの気体によって形成される漏斗に
包まれてそこを通過する。この気体ファネルが液体を収束させることから、形成
される微粒子のサイズが出口オリフィスのサイズ26によって支配されなくなる。 パラメータが適切に調整されていれば、出口オリフィス26における液体の運動
は均一であり、粘性力は充分に小さく、それがフローまたは液体の特性を変化さ
せることを回避できる。たとえば、ある種の複雑性および脆弱性を有する生化学
分子供試体がある場合には、微小オリフィスを通るフローに関連して現れる粘性
力がこれらの物質を劣化させることがあるが、そういったことがなくなる。 図2は、フィーディング・ニードル21の簡略図であり、それには、2つの不混和
性流体からなる微小球を構成することになる流体28、29の内側フローおよび外側
フローを提供する同心チューブ30、31が備わる。オリフィス26を介した圧力差P₀ −P_a（P₀＞P_a）は、チャンバ23内に導入された気体のフローを設定し、それが出
口においてマイクロジェットを包み込む。圧力差P₀−P_aが、移動方向と逆に作用
する勾配を作り出す表面張力との比較において充分に大きければ、気体を移動さ
せる同じ圧力勾配が、この軸方向にホール26を通ってマイクロジェットを移動さ
せる。 内側ジェットおよび外側ジェットの最小サイズに関しては、（a）外側の液体2
9と気体30の表面張力1ならびに外側の液体29と内側の液体28の表面張力2、およ び（b）オリフィス26の圧力差P＝P₀−P_aにそれぞれ依存する2つの制限がある。 まず、圧力のジャンプPが充分に大きく、表面張力の有害な影響を最小にできな ければならない。しかしながらこれは、ひじょうに控えめな圧力の増加によって
達成され、たとえば、0.05N/mの表面張力を有する液体（水道水）の10ミクロン のジェットであれば、圧力における必要最小ジャンプは0.05（N/m）/0.00001m＝
P＝50ミリバールとなる。しかし、ドロップが均一のサイズを持つためには、こ れに加えてマイクロジェットの分裂が規則的かつ軸対称でなければならず、その
ため、外側流体と気体の表面張力1およびマイクロジェットの外径の両方に依存 する所定の値を超えて過剰にPを大きくすることができない。実験的にこの圧力 差は、表面張力1を20倍してマイクロジェットの外側半径で除した値を超えて大 きくできないことが明らかになった。 したがって、マイクロジェットの内側ならびに外側の直径が与えられたとき、
最小と最大の間の動作圧力の範囲が決まることになるが、実験的には、その最小
値の2ないしは3倍程度の圧力において最適な結果が得られている。 液体の粘性の値は、それより高い粘性_maxを有する液体が、この液体について 予想されるジェットの直径dおよびオリフィスを介した差Pに関する次に示す不等
式を満足するものでなければならない。 _max≦（Pd²D） / Q それにより圧力勾配は、液体がオリフィスに向かって吸引されるとき、それが
もたらす粘性抵抗の引張力に打ち勝つことができる。 さらに、微小球の核の同心性を達成するためには、各液体間の速度関係が、密
度の二乗根v1/v2＝(2/1)^1/2に従って変化すること、および両方のジェット、つ まり内側ジェットおよび外側ジェットを、可能な限りもっとも対称な構成とする
必要があり、それぞれの液体が異なる速度を有している場合にはそれが得られな
いことから（図2）、それぞれの液体は、非常に類似した密度を有していなけれ ばならない。それにもかかわらず、規定パラメータの範囲内において、2つの液 体間の表面張力2によって、微小球の中心に向かって核が移動する傾向にあるこ とが実験的に立証された。 2つの液体およびその外側で気体を使用する場合は、内側チューブ31が、外側 チューブ32の直径を超えて外側チューブ32に差し込まれていない限り、かつ内側
チューブ31が、その直径の2倍を超えて外側チューブ32より突出しない限り、ジ ェットの特性を実質的に変えることなく、同心チューブの開口を含む平面間の距
離を変更することができる。もっとも良い結果は、内側チューブ31を、外側チュ
ーブ32から内側チューブ31の直径と実質的に等しい距離だけ突出させたときに得
られている。2本を超えるチューブを使用する場合にも、これと同じ評価基準が 有効であり、包含される側のチューブ（内側チューブ）を、包含する側のチュー
ブ（外側チューブ）を超えて、前者のチューブの直径と実質的に等しい距離だけ
突出させる。 内側チューブ31（通常は突出することになる方）の平面と、オリフィスの平面
の間の距離は、液体間および気体との表面張力およびそれらの粘性値に応じて、
ゼロから外側チューブ32の外径の3倍までの範囲の値となり得る。通常は、それ ぞれ個々の構成ならびに使用する液体のセットに関して、実験的に最適距離が判
断される。 提案アトマイジング・デバイスは、明らかに、微粒子の生成に使用する流体が
特定のフロー・パラメータを有することを必要とする。したがって、この用途の
ためのフローは、 ‐安定性のパラメータ・ウインドウ内にシステムが入る適切なフローでなけれ
ばならない。必要なフローが個別のセルのそれを上回るとき、あるいは多層構造
の微粒子を得るために、多重化（つまり複数セットの同心チューブ）が使用され
ることもある。 したがって、気体を連続供給するための任意の手段（コンプレッサ、プレッシ
ャー・ディポジット等）および液体を連続供給するための任意の手段（容積ポン
プ、圧力ビン等）が使用されることがある。多重化が望まれるときは、各種セル
間の液体のフローを可能な限り均一化しなければならず、それには、複数の毛管
ニードルを介したインパルス、異なるフィーディング・ポイントの間に均一なフ
ローを分配し得る多孔媒体もしくはその他の媒体が必要になることもある。 それぞれのアトマイジング・デバイスは、それぞれにマイクロジェットが発出
するドロップのアンカーが可能な、0.05から2mmまでの範囲、好ましくは0.1から
0.4mmまでの範囲の直径を有する同心チューブ31、32、および当該ドロップに正 対し、フィーディング・ポイントから0.001から2mmまでの範囲、好ましくは0.2 から0.5mmまでの範囲の距離だけ離隔された微小オリフィス（0.001から2mmまで の範囲、好ましくは0.1から0.25mmまでの範囲の直径を有する）からなる。これ らのオリフィスは、より高い圧力においては吸引気体にドロップを包み込ませ、
より低い圧力においてはアトマイジングが達成されるエリアに吸引気体を接触さ
せる。

【００１４】 （図3の実施例） 図1および図2に示した実施例は多くの点で類似している。いずれも、好ましく
は円形の出口開口を有するフィーディング・ニードルの形状を持ったフィーディ
ング・ピースを有する。さらに、いずれもが圧力チャンバに出口開口を有し、そ
れがフィーディング・ソースから出る流体の流路正面に直接配置されている。フ
ィーディング・ソースの流路と圧力チャンバの出口開口のアライメントを正確に
維持することは、特にデバイスが複数のフィーディング・ニードルを備えるとき
技術的な困難を伴う。図3に示した実施例は、構成要素のアライメントを単純化 すべく設計されている。図3に示した実施例は、平面フィーディング・ピースを 使用し、これにおいては流体が通過する微小開口での圧力差がもたらす抽出の効
果によって、圧力チャンバの複数の出口ポートから複数のマイクロジェットの放
出が可能になり、その結果、複数のエーロゾル・ストリームが得られる。図3に は単一の平面フィーディング部材を示しているが、当然のことながら複数の平面
フィーディング部材を伴うデバイスを作ることも可能であり、それにおいては、
それぞれの平面フィーディング部材が、それを囲む圧力チャンバに備わる線形配
列のアウトレット・オリフィスに流体を供給する。それに加えて、フィーディン
グ部材が必ずしも厳密に平面である必要はなく、2つのフィーディング・ソース の間を概略で同一の空間距離に維持する2つの面からなる屈曲したフィーディン グ・デバイスも考えられる。この種の屈曲したデバイスは、たとえば円、半円、
楕円、半長円等のように、任意レベルの曲率を有しているものとすることができ
る。 図3に示した実施例の構成要素は次のとおりである。 41. フィーディング・ピース 42. アトマイジングする液体をインサートするために使用されるフィーディ ング・ピースの端部。 43. 圧力チャンバ。 44. 気体のインレットとして使用されるオリフィス。 45. アトマイジングする液体を排出するために使用されるフィーディング・ ピースの端部。 46. 抽出が生じるオリフィス。 47. アトマイジング生成物（スプレー）つまりエーロゾル。 48. アトマイジングする原料を含んだ第1の流体。 49. マイクロジェットを生成するための第2の流体。 50. フィーディング・ピースの端部に正対する推進チャンバの壁。 51. フィーディング・ピースを通る流体をガイドするためのチャンネル。 d_j＝形成されるマイクロジェットの直径；_A＝第1の流体（48）の液体密度；_B ＝第2の流体（49）の液体密度；_A＝第1の流体（48）の速度；_B＝第2の流体（49 ）の速度；e＝抽出が生じるオリフィスの軸方向の長さ；H＝フィーディング・ニ
ードルからマイクロジェットのアウトレットまでの距離；P₀＝チャンバ内の圧力
； p_g＝気体の圧力変化；P_α＝大気圧；Q＝容積流量。 提案の微粒子生成デバイスは、第1の流体48が流れる平面フィーディング・チ ャンネルを構成するフィーディング・ピース41からなる。このフローは、フィー
ディング・ピース41の平面上に構成された、ボアが均一な1ないしは複数のチャ ンネルを介して好ましく指向される。第2の流体49のフローを保持する圧力チャ ンバ43は、このフィーディング・ピース41を収容し、チャンバの壁50の外側より
高く維持された圧力の下に置く。圧力チャンバの壁52に形成された1ないしは複 数のオリフィス、開口またはスロット（アウトレット）46は、フィーディング・
ピースのエッジと正対している。好ましくはフィーディング・ピース41の各ボア
またはチャンネルが、アウトレット46と実質的に心合わせされた流路を有する。 マイクロジェットの形成およびその加速は、第2の流体49が気体のとき、図1お
よび図2の実施例について前述したプロセスと同様に、第2の流体49がオリフィス
46を通過するときに受ける急な加速の結果として生じる急激な圧力降下に基づい
ている。 第2の流体49が気体であり、第1の流体48が液体の場合は、形成されるマイクロ
スレッドが極めて長く、液体の速度が気体の速度よりはるかに遅くなる。実際、
低い気体の粘性は、液体の流れの速度を一段と遅くし、結果的に、液体表面に垂
直な応力、つまり圧力によってマイクロジェットが実際に生成され、加速される
。このため、この現象に対する1つの有効な近似は、気体の圧縮性を無視可能で あるとして、これに生じる圧力差が両方の流体（液体および気体）に同一の単位
体積当たりの運動エネルギに変換されると仮定することである。前後に圧力差P_g を生じているオリフィスを、容積流量Qで通過する濃度_lの液体から形成されるマ
イクロジェットの直径d_jは、次式によって与えられる。 d_j = {(8_l) / (²P_g)}^1/4 Q^1/2 Ganan-Calvo（ガニャン・キャルボ）によるPhysical Review Letters（フィジ
カル・レビュー・レターズ）80:285-288（1998年）を参照されたい。 マイクロジェットの直径d_jと、結果として得られるドロップの直径d（オーバ ースコア付き）の間の相関は、一方において液体に働く粘性力と表面張力の間の
比に依存し、他方においては気体に働く動的な力と表面張力の間の比に依存する
（つまり、それぞれオーネソージ数とウェーバ数）（Hinds（ヒンズ）（Aerosol
Technology, John & Sons（エーロゾル・テクノロジ；ジョン・アンド・サンズ
出版）1982年）、Lefevre（レフェブレ）（Atomization and Sprays, Hemispher
e Pub. Corp.（アトマイゼーションおよびスプレー；ヘミスフェア・パブリッシ
ング・コーポレーション）1989年）および、Bayvel & Orzechowski（ベイベルお
よびオルツェコフスキー）（Liquid Atomization, Taylor & Francis（液体のア
トマイゼーション；テーラー・アンド・フランシス出版）1993年））。中程度以
下の気体速度および低い粘性においては、この関係がレイリーによって発見され
た毛管不安定性に関するそれと概略で等しくなる。 d（オーバースコア付き）= 1.89d_j 液体マイクロジェットが非常に長いことから、高いフロー・レートにおいては
理論的な破断ポイントが、気体ジェットによって作られる乱流ゾーン内に置かれ
、そのため、気体内の乱流のゆらぎが、多少不均一な形に液体マイクロジェット
を不安定化または破断する。この結果、ドロップ・サイズの均一性という利点が
失われる。 これに対して、第2の流体49が液体であり、第1の流体48が気体のときは、液体
の粘性が気体よりはるかに高いという事実、および気体の方がはるかに密度が小
さいという事実から、形成される気体のマイクロスレッドがはるかに短くなるが
、その破断ゾーンがほとんど常に層流のストリーム内に位置することから、形成
されるマイクロバブルのサイズにおけるばらつきが、ほとんど常に小さくなる。
気体の容量フロー・レートQ_gおよび液体の過剰圧力P₁において、気体マイクロジ
ェットの直径は次式から求まる。 d_j = {(8_g) / (²P_l)}^1/4 Q_g ^1/2 これにおいて_gは気体の密度である。液体の速度が遅く、液体と気体の間に相 対速度が存在しないときは、マイクロスレッドの直径とバブルの直径の間にレイ
リーの関係（つまりd＝1.89d_j）が導かれる。 両方の流体48、49がともに液体であり、ほとんど粘性がなければ、これらの相
対速度が次のようにその密度比から求まる。 v_A / v_B = (_B / _A)^1/2 容積流量をQ_Aとし、過剰圧力をP_Bとするとき、第1の液体のマイクロジェット の直径は次式により与えられる。 d_j = {(8_A) / (²P_B)}^1/4 Q_A ^1/2 両方の流体48、49の速度がマイクロジェット内で迅速に平衡する程度の粘性に
おいては、第1の液体のマイクロジェットの直径が次式により与えられる。 d_j = {(8_B) / (²P_B)}^1/4 Q_A ^1/2 提案のデバイスは、明らかに分散プロセスにおいて適切なフロー・レートの流
体48、49の供給を必要とする。つまり： （1） 両方のフロー・レートが安定したパラメータ・ウインドウ内に入るべ く、システムに関してそれらを調整する必要がある。 （2） 各フロー間の質量比は、それぞれの用途の仕様と矛盾しないものとす る必要がある。明らかに、外部の手段の使用はアトマイザの動作を妨げないこと
から、特殊な用途（たとえばバーニング、薬剤の吸引）においては、外部の手段
を使用して気体のフロー・レートを増加させることが可能である。 （3） したがって液体および気体を、任意タイプの連続供給システム（たと えば前者にはコンプレッサまたは圧力タンク、後者には容積ポンプまたは圧力ボ
トル）によって投与することができる。 （4） 本発明のデバイスは、各種の材料（金属、プラスチック、セラミクス 、ガラス）から構成することができる。

【００１５】 （液体または気体中のバブル） 図6および図7は、液体内（図6）または気体内（図7）にバブルが形成される態
様を示すとき役立つ。図6において、管状のフィーディング・ソース71に気体の フローが連続供給され、それが、液体73のフローが連続供給される圧力チャンバ
74内において、液体73のフローによって包み込まれる安定した尖頭72を形成する
。液体73は、チャンバ74の外の、液体73と同一もしくはそれとは異なる液体75に
流れ込む。 気体の尖頭72は、細くなって毛管スーパークリティカル・フロー76となり、そ
の後チャンバ74の出口開口77に入る。出口開口77のポイント78においてこのスー
パークリティカル・フロー76は、不安定になり始めるが、出口開口77を離れるま
では臨界毛管フローの形を維持する。出口開口77を離れると、気体ストリームが
分裂し、それぞれが形状ならびにサイズにおいて実質的に互いに等しいバブル79
を形成する。このバブルは、1つのバブルと別のバブルの量における相違が（測 定した物理的な直径において）、±0.01%から±30%までの標準偏差の範囲に含ま
れる程度に均一であり、好ましくはそれを1%未満とする。つまり、バブルのサイ
ズにおける均一性は、図1との関連から前述した液体微粒子形成時に形成される 微粒子の均一性より高い。 バブル79内の気体は、液体75内に拡散する。バブルが小さいほど液体75と接触
する表面積が大きく得られる。バブルが小さいほど液体75と接触する表面積が大
きく得られることから、同一体積の気体が少数のバブルとして存在する場合の拡
散レートより速い拡散レートが得られる。たとえば、それぞれが1立方ミリメー トルの気体を含む10個のバブルの方が、10立方ミリメートルの気体を含む1個の バブルよりはるかに短時間で液体内に拡散する。さらに、小さいバブルの方が大
きいバブルより液体表面まで上昇する速度が遅い。液体内における上昇レートが
遅いということは、気体のバブルと液体がより長時間接触していることを意味し
、それによって液体内の拡散する量が増加する。したがって、小さいバブルほど
、より多くの薬剤を担体内、たとえば水の中に拡散し、担体内により多くの薬剤
を濃縮させることができる。バブルがサイズにおいて非常に均一であることから
、、これは担体内の薬剤の濃度を一定に保つ上で重要なことであるが、液体内に
拡散する気体の量を一律に計算することが可能になる。 図7は、図6に示した構成と同一の構成であるが、液体75が気体80に置き換わっ
ている。バブル79のストリームが分離するとき、液体73が外側の球状カバーを形
成し、それによって中空微小滴81が作られ、それが気体80内に浮く。この中空微
小滴81は、空気動力学的直径に較べてより大きな物理的直径、すなわち実際の直
径を有している。中空微小滴は、同一直径の液体微小滴に比較すると、空気中に
おける落下速度が非常に遅い。空気中において中空微小滴81が短時間に落ち着き
、あるいは落下しないことから、肺の中にそれを吸入することが可能になる。最
終的には中空微小滴81が破裂し、多くのより小さい微粒子を形成し、溶媒が蒸発
した後には、それが非常に細かい乾燥微粒子を形成し得る。

【００１６】 （エマルジョン） 図8は、図6および図7に類似である。しかしながらフィーディング・ソース71 は、図6におけるように気体72ではなく、液体82のストリームを供給し、それに おいてはこの液体を液体73と混和性のあるものとすることもできるが、好ましく
はそれと不混和性とする。さらに液体73は、液体75と同一または異なるものとす
ることができるが、好ましくは液体75と不混和とする。このような液体の構成を
使用したエマルジョンの形成は各種の分野において適用可能性を有し、特にそれ
は、形成される液体微粒子が約1から約200ミクロンまでの範囲のサイズを持つこ
とが可能であり、1つの微粒子と別の微粒子のサイズ差における標準偏差が0.01%
と低いことによる。1つの微粒子と別の微粒子のサイズのばらつきは、約30%まで
変動し得るが、好ましくはそれを±5%未満とし、より好ましくは±1%未満とする
。1つの応用においては図8の構成が使用されて、乾燥微粒子の形成に使用される
エマルジョンを生成する。 このシステムは、液体82を出口オリフィス77の外に放出し、液体82の球83を生
成する。それぞれの球83は、実際の物理的直径を有し、それにおける他の球83と
のばらつきは、標準偏差において±0.01%から±30%まで、好ましい場合には10% もしくはそれ未満、より好ましい場合には1%もしくはそれ未満となる。球83のサ
イズおよび液体82のフロー・レートは、それぞれの球83が、投与される単一の微
粒子（たとえばペプチド薬剤等のような単一分子）を含むべくコントロールされ
る。 図8における液体75は、患者の気道内の気体（たとえば空気）とすることがで きる。液体82は、薬剤または溶媒に溶解させた薬剤とする第2の液体73によって 包み込まれた水としてもよい。その場合このシステムは、中心に水を有し、薬剤
に外側がコーティングされた微粒子83を形成する。この種の水／薬剤微粒子は、
薬効の高い薬剤を肺に投与することになる。またこのシステムは、2つの異なる タイプの薬剤を同時に使用することができる。第1の薬剤は、液体73として使用 され第2の薬剤を包み込む。

【００１７】 （調合体の組成の概要） 本発明において微粒子生成に使用される組成は、アトマイジングされる調合体
の化学的な特性に部分的に依存する。たとえば、アトマイジングされる調合体が
親水性の場合には、本発明の方法において使用される当該調合体を含む流体を、
好ましくは水性とし、第2の流体を好ましくは気体、より好ましくは空気、ある いは最初の流体と不混和性の液体とする。調合体がたとえばステロイドのように
疎水性の場合には、少なくとも部分的に有機溶液に溶解させることが好ましい。
有機溶液は、本発明の方法における調合体を渡すために使用されることもあり、
またそれに代えて、調合体を含む有機溶液が水性溶液内において懸濁することも
ある。 一般に、微粒子内の湿分は、微粒子の製造中に、担体溶液、および微粒子生成
に使用する温度を選択することにより、また、アトマイジング生成物の生成およ
び／または貯蔵が行われる環境によってコントロールすることができる。たとえ
ば、アトマイジング生成物が暖かい気体、好ましくはフィルタリングした暖かい
空気の流れの中に生成される場合であれば、それによって微粒子内の水分が蒸発
される。気体は、好ましくは調合体の望ましい形状および／または化学的な活性
を犠牲にすることなく、液体微小滴を乾燥させるのに充分な量で供給される。そ
れに代えて、製造後に微粒子の湿分を変えることもできる。たとえば、収集した
微粒子を凍結乾燥してもよく、この種の凍結乾燥は、温度の同時変化を伴って生
じることもあればそれを伴わないこともある。別の例としては、微粒子のフリー
ズ・ドライがあり、水分を昇華させる。このほかの微粒子の乾燥方法を使用する
ことも可能であり、それには、微粒子を乾燥剤にさらすかそれとともに貯蔵する
方法も含まれ、当業者であれば容易に明らかになろう。たとえば、Remington: T
he Science and Practice of Pharmacy 19^th Edition（レミントン：薬学の科学
と実際；第19版）（1995年）の1598〜1641ページを参照されたい。

【００１８】 （医薬調合体の組成） 本発明の一側面は、患者への投与、好ましくは吸入、特に経口吸入による投与
に適した分散性の乾燥パウダの調剤である。この種の調剤には、薬理的に許容可
能な賦形剤または、医薬作用物質の有効性の強化、調合体内の活性作用物質の安
定化等を行うその他の添加物が含められることもある。 本発明において使用する医薬調合体は、たとえば吸入投与システムを使用した
肺投与等の、患者への投与のためにアトマイジングできる任意の治療用作用物質
からなるものとすることができる。この種の医薬調剤の例は、Physicians Desk
Reference（医師のためのデスク・リファレンス）（1998年）および、Remington
: The Science and Practice of Pharmacy 19^th Edition（レミントン：薬学の 科学と実際；第19版）（1995年）に見られ、そのいずれも参照としてここに採り
入れている。調合体は、アトマイゼーション可能な任意の形態、すなわちその形
態の力学によって第2の流体に暴露されると毛管マイクロジェットを形成し得る 限り、溶液、懸濁液、エマルジョン、スラリー等とすることができる。 医薬調剤が親水性の薬剤から構成されるときは、水性ベースの溶液に薬剤を溶
解することが好ましい。親水性治療用コンパウンドの例がある。活性作用物質で
あるこの調剤の成分には、吸入治療によって患者を治療するために有効な任意の
作用物質が含まれる。この調剤における使用に適した活性作用物質のタイプには
、気管支拡張剤（たとえばアドレナリン、イソプロテレノール、メタプロテレノ
ール、テルブタリンおよびその塩類、イソエタリン、アルブテロールおよびその
塩類、ピルブテロールおよびその塩類、ビトルタエイト等）、マスト細胞抑制剤
（クロモリンナトリウム等）、抗生物質（たとえばペンタミジン）、あらゆる親
水性ビタミン（たとえばシアノコバラミン）、たとえばLHRHおよびその誘導体等
の成長因子ペプチド等の低分子量ポリペプチド（LHRH、ナファレリン、ゴセレリ
ン、ロイプロライド等）、インターフェロンおよび成長因子レセプタ等の高分子
量ポリペプチド、および、肺投与に適したその他のあらゆる治療用作用物質が含
まれる。また、遺伝子治療に役立つRNAまたはDNA連鎖も、この発明の調剤の一部
として使用することができる。一般に、調剤内に存在する活性作用物質の量は、
重量比約0.1%から約90%までの範囲で各様の値となり得るが、好ましくは重量比 約1.0%から約5%まで、さらにもっとも好ましくは重量比約1.0%から約2%までであ
る。 好ましい一実施例においては、医薬調合体がヒト・インシュリン組換え型また
はヒト・インシュリン類似体、好ましくはモノマーの類似体を含む。この種のヒ
ト・インシュリン類似体の1つに、Eli Lilly & Co.（エリ・リリー・アンド・カ
ンパニー）から一般入手が可能なHumalog^TMとして市販されているLys(B28)Pro(B
29)インシュリン類似体がある。このインシュリン類似体は米国特許第5,514,646
号および第5,700,662号に開示されており、ここでもそれを参照を通じて採り入 れている。米国特許第074,558号にも超活性ヒト・インシュリン類似体、[10-ア スパラギン酸-B]ヒト・インシュリンが開示されており、これは自然ヒト・イン シュリンの活性より高い活性を有する。特に[10-アスパラギン酸-B]ヒト・イン シュリンは、自然インシュリンの4ないしは5倍の効力を有していると判断された
。米国特許第273,957号および国際特許出願第PCT/US88/02289号には、別の超活 性インシュリン類似体、デスペンタペプチド(B26-B30)-[Asp^B10, Tyr^B25--カル ボキサミド]ヒト・インシュリン、(B26-B30)-[Glu^B10, Tyr^B25--カルボキサミド
]ヒト・インシュリン、およびXをB鎖のポジション10位置に置換された残留物と するとき、デス(B26-B30)-[X^B10, Tyr^B25--カルボキサミド]ヒト・インシュリン
で表されるさらに別のインシュリン類似体が開示されている。これらのインシュ
リン類似体は、自然ヒト・インシュリンの11倍から20倍の効力を有する。以上示
したすべてのインシュリン類似体は、自然ヒト・インシュリンA鎖またはB鎖に沿
ったアミノ酸置換を伴い、それがコンパウンドの効力を増加し、あるいはコンパ
ウンドの他の特性を変化させる。好ましい一実施例においては、これらのインシ
ュリン類似体がモノマー形式であるか、人体内で迅速にモノマー形式となる。 医薬調合体が疎水性の成分からなる場合は、有機溶媒または補助溶剤に少なく
とも部分的に親水性成分を溶解させることが好ましい。本発明において有効な疎
水性医薬調合体成分の例としては、ブデソニド、テストステロン、プロゲステロ
ン、エストロゲン、フルニソライド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、ベー
タメタゾン、デキサメタゾン、フルチカゾン、メチルプレドニソロン、プレドニ
メンとヒドロコルティゾン、ペプチド、レチノイド、ビタミンD、ビタミンE、ビ
タミンK、前駆物質、およびこれらのビタミンの誘導体、プロスタグランジン、 ロイコトリエン、テトラヒドロカンナビノール、肺サーファクタント脂質、抗酸
化物質、疎水性抗生物質または化学療法薬が挙げられる。疎水性成分は、好まし
くは有機溶媒に対して少なくとも0.1mg/ml、より好ましくは0.01mg/mlから10mg/
mlまでの可溶性を有するものとする。本発明に有効な有機溶媒には、アルコール
、ケトン、炭化水素、および有極性中性溶媒が含まれる。 調合体のための溶媒として疎水性溶液を使用する場合には、当該第2の流体の 漏斗状の収束を結果的にもたらす安定したマイクロジェットを生成できる特性を
有する、それに対応する第2の流体が必要である。好ましくは、乾燥した微粒子 の生成のためには、それを気体とするが、親水性の液体を使用することもできる
。好ましい実施例においては、第2の流体が気体である。 上記に代えて、疎水性微粒子成分を有機溶媒または補助溶剤に溶解させ、その
溶液を親水性溶液に懸濁させることもできる。疎水性成分は、好ましくは有機溶
媒に対して少なくとも0.1mg/ml、より好ましくは0.1mg/mlから10mg/mlまでの可 溶性を有するものとし、親水性成分は、当該有機溶媒に対して低い可溶性、好ま
しくは5mg/ml未満とする。これらの溶媒システムを使用して得られる微粒子サイ
ズは、50Mから20nmまでの範囲にわたり得るが、好ましくは800nmから50nmまでと
する。 微粒子成分の可溶性を補助するため、有機溶媒に界面活性剤を添加してもよい
。妥当性があると当業者によって予測される任意の界面活性剤を使用できる。本
発明において有効な界面活性剤の例としては、レシチン、ポリソルベート、塩化
ベンズアルコニウム、ソルビタン・エステル、およびオレイン酸が挙げられる。 改良された薬剤の成分として薬理的に許容可能な賦形剤には、任意の標準炭水
化物およびアミノ酸があり、これらは当分野において、単独もしくは組み合わせ
によって、吸入治療に有効な賦形剤であることが知られている。これらの賦形剤
は、概して、比較的自由に流れる団体微粒子であり、水との接触において増粘も
しくは重合もなく、拡散されたパウダとして吸入された場合の毒性に関しても無
害であり、かつ当該作用物質に望まれる生理学的な作用に悪影響を与えるという
意味においての活性作用物質との著しい相互作用もない。これに関して特に有効
な炭水化物賦形剤には、単糖類および多糖類が含まれる。代表的な単糖類には、
ブドウ糖（無水または一水化物；グルコースまたは一水化グルコースとも呼ばれ
る）、ガラクトース、マンニトール、D-マンノース、ソルビトール、ソルボース
等の炭水化物賦形剤が含まれる。これ以外の炭水化物賦形剤としては、2-ヒドロ
キシプロピル-シクロデキストリン、O-シクロデキストリン等のシクロデキスト リンがある。 適切なアミノ酸賦形剤には、標準薬理処理テクニックの下にパウダを形成する
任意の自然発生アミノ酸が含まれ、さらに非極性（疎水性）アミノ酸および有極
性（非荷電、正荷電、および負荷電）アミノ酸が含まれる。代表的な非極性アミ
ノ酸には、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン
、プロリン、トリプトファンおよびバリンが含まれる。代表的な有極性無電荷ア
ミノ酸としては、シスチン、グリシン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロ
シンが上げられる。代表的な有極性の正荷電アミノ酸としては、アルギニン、ヒ
スチジンおよびリシンが挙げられる。また、代表的な負荷電アミノ酸としては、
アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。当然のことながら、グリシン
も好ましい。 本発明の組成に有効な賦形剤の量は、患者に必要な活性作用物質を投与すると
き、それを均一に散乱し得るべく、合成物中に活性作用物質を均一に分散させ得
る量とする。またこの量は、活性物質が所望の有益な緩和もしくは治療効果を提
供し、その一方で、同時に高すぎる濃度によって生じる有害な副作用があれば、
それを最小に抑えることができる濃度に活性物質を希釈できるものでなければな
らない。つまり、生理学的に高い活性を有する活性物質については、より多くの
賦形剤が使用されることになる。それとは逆に、低い生理学的活性を示す活性物
質については、より少ない量の賦形剤が使用されることになる。一般に、組成に
含まれる賦形剤の量は、重量比において全組成の50%から99.9%までの範囲となる
が、本発明の組成に使用される活性物質が、概して高い生理学的活性を有するこ
とから、賦形剤の量は95〜99.9%の範囲となろう。特に高い生理学的活性を有す る活性物質の場合は、賦形剤の量を約98.0%から約99.9%までの範囲にすることが
できる。

【００１９】 （微粒子標準調合体の組成） 微粒子サイズ標準を作るとき使用する流体もまた、前述同様にアトマイジング
する調合体の化学的性質に依存するが、生成する微粒子の所望サイズおよびその
性質にも依存する。標準化微粒子は、任意数の原料から作ることが可能であり、
それには、限定する意図ではないが、高分子、シリカ、ガラス、ラテックス、石
英等が含まれる。一般に、小さい微粒子標準は高分子から生成し、シリカ、ガラ
スおよび石英といった原料は、より大きな標準を生成するために使用される。標
準を生成するために使用される原料が、溶液よりはむしろ懸濁液の形になるため
、本発明の調合体に提出するために使用する流体は、調合体の疎水性もしくは親
水性といったことよりは、速度、圧力、粘性等の特性に依存することになる。当
業者であれば、この組成に用いる適切な担体を決定し得る。 本発明の方法において使用される水溶性高分子には、多糖類（たとえばアラビ
アゴム、寒天、ヘパリン・ナトリウム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、およ
びキサンタン・ガム）およびポリペプチド（たとえばカゼイン、ゼラチン、およ
び硫酸プロタミン）等の自然高分子が含まれる。本発明の方法において使用する
水溶性高分子には、合成高分子（たとえばポリビニル・アルコール、ポリエチレ
ンオキサイド、およびポビドン）も含まれる。 本発明の方法を使用して生成される標準微粒子は、多くの微粒子サイズ解析方
法に使用することができる。この種の方法としては、（1）顕微鏡法、たとえば 光学顕微鏡法、透過電子顕微鏡法、走査電子顕微鏡法、原子間力顕微鏡法、およ
び画像解析；（2）光干渉法、たとえばレーザ回折、光子相関スペクトル法、単 一微粒子光散乱、多角光散乱、単一微粒子光掩蔽、レーザドップラ速度計測法、
および光ファイバ・ドプラ測風法（FODA）；（3）電気特性法、たとえばクール ター（エレクトロゾーン）原理、微分易動度解析（DMA）、電気泳動易動度、お よびゼータ電位；（4）沈降法、たとえば光沈降、遠心沈降、およびX線沈降；お
よび、（5）ソーティングおよび分類法、蛍光賦活セル・ソーティング（FACS） 、電界フロー選別（FFF）、ふるい分けおよびスクリーニング、空気選別、およ び内部インパクタが挙げられる。 本発明の方法を使用して生成される微粒子は、微粒子の汚染分析にも使用する
ことができる。これには、微粒子数の決定、比濁および濁度分析；フィルタ・テ
スト、クリーンルームおよび作業場の空気の質の監視、シリコン・ウェーハ・ス
キャナの較正、煙アラームのテスト；およびクリーニング・システムの評価に関
するテクニックが含まれる。 本発明の方法により生成される微粒子は、産業開発のための方法ならびに標準
に使用することもできる。これは、高精度精密研究、較正検証、反復品質コント
ロール方法、および定義ならびにファクタの確認を含む。 本発明の微粒子は、水質コントロールに使用することもできる。粒状物質に関
するテストされうる水としては、市営の飲料水、注射用蒸留水（WFI）、半導体 処理用水、ろ過システムからの水が挙げられる。 標準微粒子を使用する応用は、このほかにも多数存在し、たとえば蛍光微粒子
の研究、光散乱の研究、生物医学的および診断材料、フロー追跡ならびに流体力
学およびスペーサならびに成分がある。さらに、当業者であればこの情報の別な
利用法も知り得るであろう。 以上、本発明をその具体的な実施例を参照して説明してきたが、当業者であれ
ば、本発明の真意ならびにその範囲を逸脱することなく、各種の変更ならびに等
価物による置換が可能であることを理解する必要がある。それに加えて、個別の
状況、原料、物質の組成、プロセス、プロセスの1ないしは複数のステップを本 発明の目的、真意ならびに範囲に適合させるべく、多くの変形を行うことも可能
である。これらの変形はすべて、これに添付する特許請求の範囲に含まれるべく
意図されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 調合体のソースとして円筒状のフィーディング・ニードルを伴う本発
明の一実施例の基本的な構成要素を示した概要図である。

【図２】 調合体のソースとして2本の同心チューブを伴う本発明の別の実施例 を示した概要図である。

【図３】調合体の、楔形の平面ソースを示す本発明のさらに別の実施例の概要図
である。 （Ａ）平面フィーディング・ソースおよび流体の相互作用を示す側方断面を図示
している。 （Ｂ）正面から見た圧力チャンバの開口を示しており、アトマイジング生成物を
デバイスから排出するための複数の開口を図示している。 （Ｃ）平面フィーディング部材内にオプションで形成されるチャンネルを図示し
ている。これらのチャンネルは、圧力チャンバの開口と心合わせされている。

【図４】 安定した毛管マイクロジェットが形成され、かつ出口開口を通過して
その後単分散のエーロゾルを形成する態様を示す概要図である。

【図５】 350ヶのd_j/d_o対Q/Q_oの測定値をプロットしたデータのグラフである。

【図６】 図1に示したタイプのデバイスの臨界エリアにおける概要図であり、 気体が液体に包まれ、液体内に放出されてバブルを形成する態様を示している。

【図７】 図6と同じ概要図であるが、バブルが気体内に流れ込む。

【図８】 図6と同じ概要図であるが、2つの不混和性液体が気体内に流れ込む。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4D076 AA03 AA14 AA24 BA24 CB05 EA02X EA02Z EA11X EA11Z EA14X EA14Y EA14Z HA15 4F033 QA05 QB02Y QB03X QB05 QB16X QB17 QC07 QD03 QE13 QF15Y QH08 4G004 EA02 EA04 EA06

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 乾燥微粒子を生成するデバイスにおいて： 第1の流体を供給するための手段であって、第1の流体用入り口ポートおよび該
   流体の供給が行われる第1の流体用出口ポートを含んでなる手段；および、 前記第1の流体用出口ポートを囲むエリアに圧力流体を供給するための圧力チ ャンバであって、第2の流体用入り口ポートおよび、第1の流体用出口ポートにそ
   ろえられた第2の流体用出口ポートを含んでなる圧力チャンバ； を備えることを特徴とするデバイス。
2. 【請求項２】 前記第2の流体は気体であり、前記第1の流体は、溶液、懸濁
   液、およびエマルジョンからなるグループから選択した形式の液体であり、それ
   において該液体は、微粒子形成の後、溶媒が蒸発して実質的に乾燥した微粒子が
   残されるべく充分に高い濃度の溶質を有するものとし； 前記第1の流体を供給するための第1の手段は、それにより前記第1の流体用入 り口ポートおよび前記第1の流体用出口ポートがそれぞれ円形になる円筒状のチ ャンネルを内側に擁するフィーディング・ニードルであり； それにおいて前記フィーディング・ニードルの出口ポートは、約0.002から約2
   mmまでの範囲の直径を有し、前記圧力チャンバの出口ポートは、約0.002mmから 約2mmまでの範囲の直径を有し；かつ、 それにおいて前記デバイスは、約10^-4から1kg/m/秒の範囲の動粘度を有する第
   1の流体をそこにインサートし、さらにそれにおいて前記第1の流体は薬理的に活
   性な薬剤からなることを特徴とする前記請求項1記載のデバイス。
3. 【請求項３】 微粒子を生成する方法において： 第1の流体を、フィーディング・ソースのチャンネルを介して、該流体が出口 開口から放出されるべく態様に強制するステップ； 第2の流体を、圧力チャンバを介して、該気体が、前記フィーディング・ソー スの出口開口から放出される前記液体の流路の正面にある出口オリフィスから前
   記圧力チャンバを出るべく態様に強制するステップ；からなり、 それにおいて安定な流体‐流体界面が維持され、前記第1の流体が安定した毛 管ジェットを形成し、前記第2の流体によって、前記圧力チャンバの前記出口オ リフィスに収束されることを特徴とする方法。
4. 【請求項４】 前記第1の流体は、薬理的に活性な薬剤からなる液体であり 、かつ前記第2の流体は気体であり、さらにそれにおいて、前記安定した毛管ジ ェットは、圧力チャンバから離れるとき分離して微粒子を形成し、そのそれぞれ
   が、約±1%から約±30%までの範囲の標準偏差において続く微粒子と実質的に等 しい物理直径を有することを特徴とする前記請求項3記載の方法。
5. 【請求項５】 前記液体は溶媒を含み、それが蒸発して約1ミクロンから約1
   0ミクロンまでの範囲の空気動力学的直径を有する微粒子を残し、それにおいて 任意の微粒子は、他の微粒子と、約±10%もしくはそれ未満の標準偏差において 実質的に同一の直径を有することを特徴とする前記請求項4記載の方法。
6. 【請求項６】 前記第1の流体は気体であり、かつ前記第2の流体は、薬理的
   に活性な薬剤からなる液体であり、さらにそれにおいて、前記安定した毛管ジェ
   ットは分離して中空の微小滴を形成し、そのそれぞれが、約±0.01%から約±30%
   までの範囲の標準偏差において続く微小滴と実質的に等しい物理直径を有するこ
   とを特徴とする前記請求項3記載の方法。
7. 【請求項７】 前記微小滴は、患者の肺に吸入され、それにおいて該微小滴
   が破裂し、微細なミストを形成することを特徴とする前記請求項6記載の方法。
8. 【請求項８】 前記標準偏差の範囲を±5%もしくはそれ未満とすることを特
   徴とする前記請求項6記載の方法。
9. 【請求項９】 前記液体は薬理的に活性な薬剤を溶解させた水からなり、そ
   れにおいて前記微粒子は±1%もしくはそれ未満の標準偏差を有することを特徴と
   する前記請求項6記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記フィーディング・ソースは、円筒状のチャンネルであ
    り、かつ前記第1の流体は、約0.002から約2mmまでの範囲の直径を有する出口開 口から放出され、それにおいて前記圧力チャンバの前記開口は、約0.002から約2
    mmまでの範囲の直径を有し、前記チャンネルの前記出口開口の流路のちょうど正
    面に配置されることを特徴とする前記請求項3記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記液体は、約0.3×10^-3から5×10^-2kg/m/秒の範囲の粘 度を有し、それにおいて前記液体は、約0.01nl/秒から約100l/秒の範囲のレート
    で前記チャンネルを介して引き出され、さらにそれにおいて前記気体は、前記圧
    力チャンバの前記開口を介して、約50m/秒から約2000m/秒の範囲のレートで引き
    出されることを特徴とする前記請求項4記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記流体は、前記チャンネルを介して1nl/秒から約10l/秒
    の範囲のレートで引き出され、それにおいて前記気体は、前記圧力チャンバの前
    記開口を介して約100から500m/秒の範囲のレートで引き出され；かつ、 さらにそれにおいて前記液体は、約10^-4から1kg/m/秒の範囲の粘度を有し、前
    記気体は空気であることを特徴とする前記請求項11記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記出口開口は、約0.005mmから約0.4mmまでの範囲の直径
    を有し； 前記フィーディング・ソースの出口開口は、前記圧力チャンバの前記出口開口
    から、約0.002から2mmの距離だけ離隔されており；かつ、 前記気体は、前記フィーディング・ソースのアウトレットの周囲のエリアに、
    大気圧より10から50,000ミリバール高い圧力で圧送され、さらにそれにおいて前
    記液体は、約10^-4から1kg/m/秒の範囲の粘度を有することを特徴とする前記請求
    項12記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記圧力チャンバからの気体は、前記フィーディング・ソ
    ースのアウトレットを出る液体を包み、そこから液体が前記オリフィスに引き出
    されて該アウトレットの外に流れる気体によって同心に収束され、それにおいて
    形成されるエーロゾル化された微粒子は、±3%から±30%までの相対サイズ標準 偏差を有するという意味においてサイズが均一であることを特徴とする前記請求
    項11記載の方法。
15. 【請求項１５】 薬理的に活性な薬剤の微粒子の乾燥したアトマイジング生
    成物であって、該微粒子が、微粒子間の直径における偏差が±3%から±30%まで の範囲にあるという意味において等しい直径を有し、それにおいて該微粒子が約
    1ミクロンから約5ミクロンまでの範囲のサイズを有することを特徴とする薬理的
    に活性な薬剤の微粒子の乾燥したアトマイジング生成物。