CN110237052B - 一种醋酸曲安奈德缓释微球及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种醋酸曲安奈德缓释微球及其制备方法，包括以下步骤：将醋酸曲安奈德和含疏水链段的可降解聚合物溶于有机溶剂中，得到含药聚合物溶液；在搅拌条件下，将所述含药聚合物溶液加至水相中，形成O/W型乳液，并去除乳液中的有机溶剂；其中，所述水相中含有稳定剂，所述稳定剂与水相的比例为0.1％～5％(w/v)；在搅拌条件下，将以上所得的分散体系加至水中进行固化，得到所述醋酸曲安奈德缓释微球。本发明的醋酸曲安奈德缓释微球，粒径适宜，形态圆整，包封率高，载药量良好，可以有效解决制剂释放时间短，患者顺应性差的问题。

Description

一种醋酸曲安奈德缓释微球及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种醋酸曲安奈德缓释微球及其制备方法。
背景技术
醋酸曲安奈德(triamcinolone acetonide acetate，TAA)是人工合成的含氟中长效肾上腺糖皮质激素，其抗炎、抗过敏作用强，起效快，能够显著改善患者的病情。醋酸曲安奈德的抗炎抗过敏作用与氢化可的松相似，抗炎作用为氢化可的松的5～20倍。但醋酸曲安奈德的水钠潴留作用较强，长期使用会导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、酒渣样皮炎、口周皮炎以及继发感染等不良反应。因此在制剂开发的过程中应降低外用制剂对皮肤的刺激性，增加药物在靶器官皮肤中的滞留量，降低进入血液循环的药物量，减少药物的全身不良反应。又因其为激素类药物，存在全身性的不良反应，长期使用易引起代谢紊乱，且在使用剂量和次数上也有限制，因而其临床应用受到了一定的影响。醋酸曲安奈德的化学结构式如下：
Figure BDA0002126986520000011
目前醋酸曲安奈德最常用的剂型为注射剂和复方乳膏制剂，醋酸曲安奈德注射液用于治疗各种皮肤病、过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭伤、类风湿关节炎等；醋酸曲安奈德益康唑乳膏是含有醋酸曲安奈德和硝酸益康唑两种成分的复方配伍制剂，是醋酸曲安奈德的常用传统剂型。该乳膏是吡咯类抗真菌药，主要用于治疗由皮肤癣菌、酵母菌、和霉菌等所导致的浅部真菌感染，可在抗菌的同时抗炎止痒、抗过敏，迅速缓解症状，临床应用广泛，尤其以癣症、湿疹和皮炎的治疗效果最佳。为了更好地发挥其抗炎和抗过敏作用，同时为了适应更多局部如眼部、鼻腔、关节腔等用药的需求，许多研究者从减少不良反应、延长药物的作用时间以及提高药物的疗效等方面，就醋酸曲安奈德新剂型进行了研究，以改善传统药物存在的不足。目前，有关于醋酸曲安奈德的新剂型主要包括眼植入剂、纳米结构脂质载体、纳米胶束等制剂，但上述制剂均无法很好的解决临床上频繁给药所导致的药物不良反应和患者顺应性问题。
微球是指药物吸附或被分散在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般为1～250μm。聚乳酸羟基乙酸聚合物(PLGA)是制备微球等缓释制剂常用的可生物降解的合成高分子载体材料，具有性能优良、成囊成膜性好、无毒、制备方便等优点。聚合物缓释微球作为一种新型药物载体，具有靶向给药、提高药物稳定性及控制药物释放等优点，已成为近年来制剂研究的热点之一。
考虑到醋酸曲安奈德传统速释制剂的副作用和不良反应较大，为进一步提高患者顺应性，需要提供一种更长效的缓释制剂。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种醋酸曲安奈德缓释微球及其制备方法，其制备方法简单快速，可以有效解决制剂释放时间短，患者顺应性差的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
在一方面，本发明提供了一种醋酸曲安奈德缓释微球的制备方法，包括以下步骤：
(a)将醋酸曲安奈德和含疏水链段的可降解聚合物溶于有机溶剂中，得到含药聚合物溶液；
(b)在搅拌条件下，将所述含药聚合物溶液加至水相中，形成O/W型乳液，并去除乳液中的有机溶剂；其中，所述水相中含有稳定剂，所述稳定剂与水相的比例为0.1％～5％(w/v)；
(c)在搅拌条件下，将步骤(b)所得的分散体系加至水中进行固化，得到所述醋酸曲安奈德缓释微球。
进一步地，在步骤(a)中，所述含疏水链段的可降解聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-聚乙二醇(PLA-PEG)和聚己内酯(PCL)中的一种或几种。
进一步地，在步骤(a)中，所述含疏水链段的可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)，其相对分子质量为5000～100000g/mol，其中，聚乳酸与羟基乙酸的摩尔比为85:15～50:50。
优选地，PLGA相对分子质量为12000～90000g/mol，更优选为12000～21000g/mol。
优选地，PLGA中丙交脂与乙交酯的摩尔比为85:15～50:50，更优选为75:25。
进一步地，在步骤(a)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮和四氢呋喃中的一种或几种。
进一步地，在步骤(a)中，所述醋酸曲安奈德与含疏水链段的可降解聚合物的重量比为1:1～1:100；优选为1:2～1:50。
进一步地，在步骤(a)中，所述含疏水链段的可降解聚合物占含药聚合物溶液总质量的1～50％(w/v)；优选为1～25％，更优选为10～25％。当聚合物浓度过大时，容易在制备过程中析出，影响微球的制备。
进一步地，步骤(a)中的有机溶剂和步骤(b)中的水相的体积比为1:1～1:50。优选为1:2～1:20。
进一步地，在步骤(b)中，所述稳定剂选自聚乙烯醇(PVA)、聚山梨酯20、聚山梨酯80(吐温80)、聚乙二醇和十二烷基硫酸钠的一种或几种。优选地，稳定剂为PVA。PVA与水相的比例优选为0.5％～5％(w/v)；更优选为1％(w/v)。
进一步地，在步骤(b)中，搅拌速率为50-1000rpm；在步骤(c)中，搅拌速率为50-1000rpm。
在另一方面，本发明还提供了一种采用上述制备方法所制备的醋酸曲安奈德缓释微球，该微球的平均粒径为20～100μm，载药量为10％～35％，包封率为40％～100％。
进一步地，本发明制备的醋酸曲安奈德缓释微球，其中的药物可以缓慢释放一个月。
本发明通过将醋酸曲安奈德与含疏水链段的可降解聚合物溶于有机溶剂中，形成的油相加入水相中后，形成O/W乳液后，挥干溶剂，再用水进一步固化得到醋酸曲安奈德缓释微球。首先，醋酸曲安奈德为疏水性药物，与含疏水链段的可降解聚合物共溶于有机溶剂中，可以降低药物损失，提高载药量与包封率；其次，采用合理的搅拌速率，可以控制微球具有适宜的粒径；此外，用水进一步进行固化，有效提高微球的载药量与包封率，并使微球更加坚硬，避免微球的收集过程中发生变形，微球形态良好。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
本发明采用乳化溶剂挥发法制备醋酸曲安奈德缓释微球，该方法简单快速，所制备的醋酸曲安奈德缓释微球粒径适宜，形态圆整，包封率高，载药量良好且缓慢释放，可缓慢释放一个月，有效提高患者顺应性。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
图1为实施例9制备的醋酸曲安奈德缓释微球的扫描电镜图(200×)；
图2为实施例8和实施例9制备的醋酸曲安奈德缓释微球的体外释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
称取70.8mg醋酸曲安奈德和187.5mg的PLA溶于7.5mL丙酮中。在搅拌条件下，将含药PLA溶液加至7.5mL含5％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发丙酮6h，将微球体系转移到300mL水中固化8h。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
实施例2
称取70.8mg醋酸曲安奈德和187.5mg的PLGA(丙交脂与乙交酯的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol)，溶于7.5mL二氯甲烷中。在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至150mL含1％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到300mL水中固化8h。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
实施例3
称取70.8mg醋酸曲安奈德和187.5mg的PLGA(丙交脂与乙交酯的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol)，溶于7.5mL乙酸乙酯中。在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至150mL含1％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到300mL水中固化8h。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
实施例4
称取70.8mg醋酸曲安奈德和187.5mg的PLGA(丙交脂与乙交酯的摩尔比＝50:50,Mw＝1.2wg/mol)，溶于7.5mL乙酸乙酯中。在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至37.5mL含5％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到750mL水中固化8h。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
实施例5
称取47.2mg醋酸曲安奈德和125mg的PLGA(丙交脂与乙交酯的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol)，溶于5mL二氯甲烷中。在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至50mL含1％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到100mL水中固化8h。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
实施例6
称取94.4mg醋酸曲安奈德和250mg的PLGA(丙交脂与乙交酯的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol)，溶于5mL二氯甲烷中。在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至25mL含1％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到50mL水中固化8h。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
实施例7
称取47.2mg醋酸曲安奈德和125mg的PLGA(丙交脂与乙交酯的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol)，溶于5mL二氯甲烷中。在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至25mL含1％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到50mL水中固化8h。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
实施例8
称取47.2mg醋酸曲安奈德和125mg的PLGA(丙交脂与乙交酯的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol)，溶于12.5mL二氯甲烷中。在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至37.5mL含1％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到75mL水中固化8h，其中，水相和固化相均由pH5.5的磷酸盐缓冲液配制。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
实施例9
称取47.2mg醋酸曲安奈德和125mg的PLGA(丙交脂与乙交酯的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol)，溶于12.5mL二氯甲烷中。在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至37.5mL含1％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到75mL水中固化8h。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
实施例10
称取47.2mg醋酸曲安奈德和125mg的PLGA(丙交脂与乙交酯的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol)，溶于2.5mL二氯甲烷中。在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至7.5mL含1％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到15mL水中固化8h。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
实施例11
称取47.2mg醋酸曲安奈德和125mg的PLGA(丙交脂与乙交酯的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol)，溶于5mL二氯甲烷中。在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至25mL含1％(w/v)稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到125mL水中固化8h。固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干。
测试例1：微球粒径
取实施例1～11制备的微球适量，分成三份，各用适量水溶液混悬，各超声30s(防止微球静电吸附发生聚集)，用激光粒度分布仪测定微球粒径，结果见表1，所得的微球粒径(特指中位径)范围在30～80μm之间，适合注射使用。
表1不同实施例的微球粒径
实施例 平均中位径(μm)
1 31.98
2 57.28
3 71.50
4 45.65
5 45.67
6 30.82
7 68.30
8 38.92
9 40.55
10 68.03
11 41.42
测试例2：微球形态
取实施例9制备的微球适量，用扫描电镜测定微球形态，结果见图1。由图1可见，醋酸曲安奈德缓释微球粒度较为均一，微球圆整，形态良好。
测试例3：微球载药量与包封率
别称取实施例1-11制备的醋酸曲安奈德缓释微球5mg，放入10mL离心管中，然后再加入5mL的甲醇，放入37℃水浴恒温震荡箱中震荡30min，离心(3000rpm，10min)，取上清进行高效液相色谱分析，按照以下公式计算微球载药量与包封率，结果如表2所示：
包封率＝包载药物量/微球中的理论含药量×100％
载药量＝包载药物量/微球的总量×100％
表2不同实施例的载药量与包封率
实施例 载药量(％) 包封率(％)
1 11.07 40.38
2 20.56 75.02
3 21.44 78.22
4 16.11 58.78
5 14.42 52.61
6 32.40 97.27
7 25.06 91.42
8 23.39 85.32
9 27.04 98.67
10 26.21 95.63
11 23.89 87.16
实施例2和实施例3的结果比较显示，二氯甲烷和乙酸乙酯作为油相对于醋酸曲安奈德微球的载药量及包封率没有显著差距。
实施例1，实施例5，实施例6，实施例7，实施例10的结果显示，含药聚合物与水相的比例对醋酸曲安奈德微球的载药量和包封率具有较大影响，含药聚合物与水相的比例为1:5包封率最高，比例过大或过小均会造成醋酸曲安奈德微球的载药量、包封率的降低。实施例1，实施例4，实施例7，实施例11结果显示，当固化相的体积较大时，微球包封率降低。
对比实施例9和实施例10可知，PLGA的浓度较高时，醋酸曲安奈德缓释微球的载药量及包封率更低。
对比实施例8和实施例9结果显示，水相和固化相的pH对于微球的载药量及包封率影响较大，pH偏酸性条件下会导致包封率降低。
测试例4：微球的体外释放曲线
将0.4g的氢氧化钠溶解于100mL水中，量取79mL，加入1.36g的磷酸二氢钾溶解，并补充水至200mL，加入0.5％吐温20和0.02％叠氮钠，溶解。
称取称取实施例8和实施例9制备的醋酸曲安奈德缓释微球9.3mg，在50mL的上述释放介质中进行药物的释放。然后恒温37℃摇床(50rpm)，分别于4h、1d、2d、3d、7d、14d、21d与28d终止孵育，分别取1mL终止的样品，离心(10000rpm，10min)，然后精确吸取800μL的上清液进行HPLC分析，剩下的200μL样品溶液重新放入锥形瓶中，再补加800μL的释放介质，继续进行药物的释放。计算累积释放百分率。绘制累积释放百分率-时间的释放曲线图，结果见图2，从图中可以醋酸曲安奈德缓慢从微球中释放出来，释放曲线平缓，可持续释放一个月。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种醋酸曲安奈德缓释微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
称取47.2mg醋酸曲安奈德和125mg的PLGA，溶于12.5mL二氯甲烷中；在搅拌条件下，将含药PLGA溶液加至37.5mL含质量体积浓度为1％稳定剂PVA的水相中，形成O/W乳剂，通风橱内挥发二氯甲烷6h，将微球体系转移到75mL水中固化8h；固化后静置，待悬浮物沉底后，移去上层水溶液，收集沉积在底部的微球，用水洗涤三次，离心收集微球，冻干；
其中，PLGA中丙交脂与乙交酯的摩尔比＝75:25,Mw＝1.2wg/mol。
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