CN102100663B - 一种pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水的制备方法，包括以下步骤：先利用乳化法将眼用药物包载于纳米粒内制成药物缓释载体，再将药物缓释载体分散于pH敏感型的液体介质中，调整pH值、渗透压值等，得到pH敏感型原位凝胶化纳米缓释眼药水。通过本发明制备的眼药水具有良好的pH敏感性、生物粘附性和药物长效缓释性，在体外pH值为4.0～4.5，是流动性较好、低粘度的液体，当滴入眼内后由于pH值升高至7.4左右使液体制剂迅速在原位发生水凝胶化，纳米粒药物载体固定化其中并缓慢释放药物，因此可增加药物在眼部的滞留时间，提高药物的生物利用率，减少眼部给药的次数，同时具有较低的刺激性。
Description
技术领域
本发明属于药品技术领域。涉及一种pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水的制备方法，具体涉及一种将眼用药物包裹在高分子基纳米粒中并分散于pH敏感型原位凝胶液体介质中得到pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水的制备方法。
背景技术
随着社会的发展，工业化进程的加速，人类生存的空气质量受到污染，加之现代科技视频终端的普及，导致眼科疾病的发病率逐年升高。其中青光眼、白内障、眼部感染性炎症、干眼症等是常见的眼科疾病。传统眼部给药所采用的剂型是溶液型滴眼液。由于其制备工艺简单，价格低，患者易于接受，因此应用十分广泛。然而，随着生物药剂学的发展和眼部药物动力学研究的深入，发现溶液型滴眼液存在着持续时间短，药物生物利用度低和需要频繁给药等问题；并且由于夜间给药不便，使得药理峰谷现象突出。而采用高分子亲水性聚合物为基质的眼用凝胶剂可以延长药物在眼部的作用时间、增加药物的生物利用度、降低毒性。
发明内容
原位凝胶，是指高分子材料以溶液或半固体状态给药后，在用药部位对外界刺激发生响应，发生分散状态或构象的可逆转化，形成的半固体或液体制剂。该体系在体外通常呈低粘性液体，可以精确给药；具缓释性，给药后与用药部位亲和力强、滞留时间长、可提高药物的生物利用度，是一种更为合理的剂型。原位凝胶按其胶凝机制可分为温度敏感型、pH敏感型、离子强度敏感型。其中，pH敏感型原位凝胶是利用体内外pH值的不同而发生相转化，溶液在pH值低时粘度很低，当与pH值为7.2～7.4的泪液接触后几秒钟内便会在原位发生水凝胶化形成凝胶。由于聚丙烯酸类物质具有良好的生物粘附及流变学性质，是制备眼用凝胶的良好辅料。
纳米粒药物载体在药物输送方面主要有如下优越性：①许多半衰期短的药物可能需要每天重复给药多次，制备成纳米粒缓释药物后，将极大延长药物作用时间；②能解决口服易水解药物的给药途径问题，大大降低药物与胃蛋白酶等消化酶接触的机会；③可进行靶向给药：纳米载体经特殊加工后可达到靶向输送的目的，更加准确地对准组织或器官，减少人体对药物的不良反应；④载药纳米粒可以改变膜转运机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药物发挥；⑤可消除特殊生物屏障对药物作用的阻碍；⑥能同时携带多种化学药物；⑦载体及其生物学降解产物易被消除。目前用于纳米粒载体材料主要包括壳聚糖、透明质酸钠、明胶、海藻酸钠等天然高分子材料，或聚乳酸、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯等合成高分子材料。其中聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物具有优良的生物相容性、生物可降解性、可控释放性等显著优点。
本发明的目的是针对传统溶剂型眼药水的缺点，提供一种pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水的制备方法。通过将眼科药物包裹于高分子基纳米粒中制成药物缓释载体，然后分散于含有聚丙烯酸和羟丙甲基纤维素的pH敏感型液体介质中，并调节pH为4.0～4.5，制成粘度较低，流动性好的眼科制剂，因此可增加药物在眼部的滞留时间，提高药物的生物利用率，减少眼部给药的次数，同时具有较低的刺激性。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一种pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水的制备方法，包括以下步骤：
(1)将眼用药物溶于水制成水相，将高分子基溶于有机溶剂制成有机相；超声波作用下混合有机相和水相得到混合液；将混合液滴加到乳化剂中，搅拌6～8小时；离心；超滤；水洗得到纳米粒药物缓释载体；
(2)配制pH敏感型原位凝胶化液体介质；
(3)将纳米粒药物缓释载体均匀分散于pH敏感型原位凝胶化液体介质中，调节pH值为4.0～4.5，渗透压值为300～310mOsM，得到pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水。
本发明所述眼用药物为抗生素类药物、抗炎症类药物、抗病毒类药物或抗菌类药物。
本发明所述抗生素类药物为四环素类药物、大环内酯类药物、β-内酰胺类药物或氨基糖甙类药物；所述抗炎症类药物为肾上腺皮质激素；所述抗菌类药物为喹诺酮类药物或咪唑类药物；所述抗病毒类药物为核苷类药物。
本发明所述高分子基为聚乳酸、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、聚己内酯或聚甲基丙烯酸甲酯。
本发明所述乳化剂为聚乙烯醇或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯。
本发明所述pH敏感型原位凝胶化液体介质为聚丙烯酸与羟丙基甲基纤维素的混合水溶液。
本发明所述pH敏感型原位凝胶化液体介质的组成如下：以100ml液体计，含聚丙烯酸0.01～0.5g，羟丙基甲基纤维素0.01～0.05g，其余为蒸馏水。
本发明所述pH值的调节试剂为磷酸-磷酸盐缓冲对试剂、硼酸-硼酸盐缓冲对试剂、醋酸-醋酸盐缓冲对试剂、氢氧化钠或盐酸中的一种或两种。
本发明所述渗透压值的调节试剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、山梨醇或甘露醇中的一种或两种以上。
本发明与现有技术相比，具有以下显著优点：
1.利用纳米粒药物载体技术将眼科药物装载于高分子基纳米粒中，可以携带多种药物，并缓释药物，延长药物作用时间，无需重复给药；
2.纳米粒可以改变膜转运机制，可改变特殊生理膜屏障的通透性，有利于药物吸收；
3.具有水凝胶制剂的特点，在体外为粘度较低、流动性较好的液体，在滴入眼内后由于外界pH的变化，迅速发生凝胶化，从而延长药物与眼部作用时间、增加药物生物利用率。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备的pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水的透射电子显微镜照片。
具体实施方式
以下的实施例是对本发明的进一步说明，不是对本发明的限制。
实施例1
(1)称取100mg聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(平均分子量为30000，分子链段中LA∶GA共聚比为50∶50)溶于5ml二氯甲烷中制成有机相；将30mg左氧氟沙星溶于0.3ml蒸馏水中制成水相；将水相加入到有机相中，超声1分钟后得乳化液；将乳化液滴加到100ml质量分数0.025％的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯水溶液中，800rpm搅拌6小时；2000rpm离心去除大颗粒杂质和团聚物，5000rpm超滤管过滤，水洗3次去除乳化剂后得到载左氧氟沙星药物的纳米粒。
(2)称取0.15g羟丙基甲基纤维素溶于40ml蒸馏水，4℃下静置过夜得澄清溶液；称取0.3g聚丙烯酸溶于40ml蒸馏水中，与羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，得pH敏感型原位凝胶化液体介质。
(3)将载左氧氟沙星药物的纳米粒加入到pH敏感型原位凝胶化液体介质中，加入适量盐酸调整pH为4.0，然后加入0.8g氯化钠，搅拌混匀后补加适量蒸馏水至总体积100ml，0.2μm滤膜过滤即得pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水。
由图1可以看出，透射电子显微镜下，通过本发明制备的pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水中纳米粒药物载体球型规整，均匀分散。
实施例2
(1)称取100mg聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(平均分子量为30000，分子链段中LA∶GA共聚比为50∶50)溶于5ml二氯甲烷中制成有机相；将20mg阿昔洛韦溶于0.2ml蒸馏水中制成水相；将水相加入到有机相中，超声1分钟后得乳化液；将乳化液滴加到100ml质量分数0.025％的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯水溶液中，800rpm搅拌6小时；2000rpm离心去除大颗粒杂质和团聚物，5000rpm超滤管过滤，水洗3次去除乳化剂后得到载左氧氟沙星药物的纳米粒。
(2)称取0.01g羟丙基甲基纤维素溶于40ml蒸馏水，4℃下静置过夜得澄清溶液；称取0.5g聚丙烯酸溶于40ml蒸馏水中，与羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，得pH敏感型原位凝胶化液体介质。
(3)将载阿昔洛韦药物的纳米粒加入到pH敏感型原位凝胶化液体介质中，加入适量磷酸-磷酸盐缓冲对试剂调整pH为4.0，然后加入0.85g氯化钠，搅拌混匀后补加适量蒸馏水至总体积100ml，0.2μm滤膜过滤即得pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水。
本实施制备的pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水在体外粘度较低，流动性好，纳米粒药物在pH敏感型液体介质中分散均匀；而当pH由4.0突变为7.4后，体系粘度从0.01Pa·S突变为1.45Pa·S，迅速发生原位凝胶化。
实施例3
(1)称取100mg聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(平均分子量为30000，分子链段中LA∶GA共聚比为50∶50)溶于5ml N’N’-二甲基甲酰胺中制成有机相；将20mg地塞米松溶于0.2ml无水乙醇中制成水相；将水相加入到有机相中，超声1分钟后得乳化液；将乳化液滴加到100ml质量分数0.025％的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯水溶液中，800rpm搅拌6小时；2000rpm离心去除大颗粒杂质和团聚物，5000rpm超滤管过滤，水洗3次去除乳化剂后得到载左氧氟沙星药物的纳米粒。
(2)称取0.25g羟丙基甲基纤维素溶于40ml蒸馏水，4℃下静置过夜得澄清溶液；称取0.25g聚丙烯酸溶于40ml蒸馏水中，与羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，得pH敏感型原位凝胶化液体介质。
(3)将载地塞米松药物的纳米粒加入到pH敏感型原位凝胶化液体介质中，加入适量盐酸调整pH为4.2，然后加入0.8g氯化钠，搅拌混匀后补加适量蒸馏水至总体积100ml，0.2μm滤膜过滤即得pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水。
本实施制备的pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水在体外粘度较低，流动性好，纳米粒药物在pH敏感型液体介质中分散均匀；而当pH由4.2突变为7.4后，体系粘度从0.01Pa·S突变为2Pa·S，迅速发生原位凝胶化。
实施例4
(1)称取100mg聚乳酸溶于5ml二氯甲烷中制成有机相；将20mg氯霉素溶于0.2ml无水乙醇中制成水相；将水相加入到有机相中，超声1分钟后得乳化液；将乳化液滴加到100ml质量分数2.5％的聚乙烯醇水溶液中，800rpm搅拌6小时；2000rpm离心去除大颗粒杂质和团聚物，5000rpm超滤管过滤，水洗3次去除乳化剂后得到载氯霉素药物的纳米粒。
(2)称取0.2g羟丙基甲基纤维素溶于40ml蒸馏水，4℃下静置过夜得澄清溶液；称取0.25g聚丙烯酸溶于40ml蒸馏水中，与羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，得pH敏感型原位凝胶化液体介质。
(3)将载氯霉素药物的纳米粒加入到pH敏感型原位凝胶化液体介质中，加入适量磷酸-磷酸盐缓冲对试剂调整pH为4.2，然后加入0.7g氯化钾，搅拌混匀后补加适量蒸馏水至总体积100ml，0.2μm滤膜过滤即得pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水。
本实施制备的pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水在体外粘度较低，流动性好，纳米粒药物在pH敏感型液体介质中分散均匀。
实施例5
(1)称取100mg聚己内酯溶于5ml二氯甲烷中制成有机相；将20mg氧氟沙星溶于0.2ml无水乙醇中制成水相；将水相加入到有机相中，超声1分钟后得乳化液；将乳化液滴加到100ml质量分数2.5％的聚乙烯醇水溶液中，800rpm搅拌6小时；2000rpm离心去除大颗粒杂质和团聚物，5000rpm超滤管过滤，水洗3次去除乳化剂后得到载氧氟沙星药物的纳米粒。
(2)称取0.25g羟丙基甲基纤维素溶于40ml蒸馏水，4℃下静置过夜得澄清溶液；称取0.01g聚丙烯酸溶于40ml蒸馏水中，与羟丙基甲基纤维素溶液混合均匀，得pH敏感型原位凝胶化液体介质。
(3)将载氧氟沙星药物的纳米粒加入到pH敏感型原位凝胶化液体介质中，加入适量磷酸-磷酸盐缓冲对试剂调整pH为4.2，然后加入0.75g氯化钾，搅拌混匀后补加适量蒸馏水至总体积100ml，0.2μm滤膜过滤即得pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水。
本实施制备的pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水在体外粘度较低，流动性好，纳米粒药物在pH敏感型液体介质中分散均匀。
Claims (5)
1.一种pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将眼用药物溶于水制成水相，将高分子基溶于有机溶剂制成有机相；超声波作用下混合有机相和水相得到混合液；将混合液滴加到乳化剂中，搅拌6～8小时；离心；超滤；水洗得到纳米粒药物缓释载体；
(2)配制pH敏感型原位凝胶化液体介质；
(3)将纳米粒药物缓释载体均匀分散于pH敏感型原位凝胶化液体介质中，调节pH值为4.0～4.5，调节渗透压值为300～310mOsM，得到pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水；
所述高分子基为聚乳酸、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、聚己内酯或聚甲基丙烯酸甲酯；
所述乳化剂为聚乙烯醇或聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯；
所述pH敏感型原位凝胶化液体介质为聚丙烯酸与羟丙基甲基纤维素的混合水溶液，其组成如下：每100ml液体中，含聚丙烯酸0.01～0.5g，羟丙基甲基纤维素0.01～0.25g，其余为蒸馏水。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述眼用药物为抗生素类药物、抗炎症类药物、抗病毒类药物或抗菌类药物。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述抗生素类药物为四环素类药物、大环内酯类药物、β-内酰胺类药物或氨基糖甙类药物；所述抗炎症类药物为肾上腺皮质激素；所述抗菌类药物为喹诺酮类药物或咪唑类药物；所述抗病毒类药物为核苷类药物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述调节pH值的试剂为磷酸-磷酸盐缓冲对试剂、硼酸-硼酸盐缓冲对试剂、醋酸-醋酸盐缓冲对试剂、氢氧化钠或盐酸中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述调节渗透压值的试剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、山梨醇或甘露醇中的一种或两种以上。
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