CN109875978A - 一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可用于药物缓释的聚丙烯酸‑生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法。包括以下步骤：制备胱胺修饰的聚丙烯酸,制备聚丙烯酸‑生育酚琥珀酸酯，制备装载药物的聚丙烯酸‑生育酚琥珀酸酯。本发明的有益效果是：聚丙烯酸‑生育酚琥珀酸酯自组装载药体系制备简单，通过两步酰胺化反应即可制得，且自组装载药体系具有pH和氧化还原双重敏感性，可通过pH及谷胱甘肽的刺激使药物缓慢释放。

Description

一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载 药体系的制备方法
技术领域
本发明涉及一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法，属于材料合成和生物医药领域。
技术背景
几十年来，癌症一直是全球关注的焦点。在临床上，传统化疗是最常见的治疗策略，由于药物的非特异性毒性，其功效仍然不能令人满意。为了减轻全身毒性并增强治疗效果，纳米技术在肿瘤学中得到了较大发展。利用两亲性聚合物在水溶液中的自组装，可以形成具有核壳结构的纳米颗粒。其中，亲水外壳用作物理屏蔽，防止纳米粒子与纳米粒子之间的相互作用，从而确保纳米粒子的稳定性；疏水内核利用亲酯性片段提供了难溶性药物的贮库，从而增加载药量并实现保护药物的功能。
聚丙烯酸含有大量的羧基，不仅具有优异的亲水性和生物相容性，还具有易于修饰的特点，被广泛应用于药物缓释领域。二硫键因为可以在温和的细胞外空间中保持稳定，同时易被细胞中丰富的谷胱甘肽(2-10mM)破坏，所以常被用于构建氧化还原响应体系。本发明通过酰胺化反应，将胱胺修饰到聚丙烯酸上，然后利用胱胺所含的二硫键作为“桥梁”，将亲水性聚丙烯酸和疏水性生育酚琥珀酸酯再通过酰胺化反应进行连接。得到的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯可以在含有药物的水溶液中发生自组装，从而形成具有核壳结构的自组装载药体系。该体系由于酰胺键和二硫键的存在，具有良好的pH和氧化还原双重敏感性，从而达到控制药物释放的目的。
发明内容
本发明的目的是在于提供一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法，利用该自组装载药体系的pH和氧化还原双重敏感性，通过pH及谷胱甘肽的刺激使药物缓慢释放。
本发明所述一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法，包括以下步骤：
a、制备胱胺修饰的聚丙烯酸：将一定量的聚丙烯酸和50mL pH为5.6磷酸盐缓冲溶液混合，再加入适量N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在室温25℃下搅拌1小时；随后加入一定量的胱胺盐酸盐，继续搅拌反应24小时；透析三天除去未反应物，随后离心除去沉淀，冷冻干燥上清液即得胱胺修饰的聚丙烯酸；
b、制备聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯：将一定量的生育酚琥珀酸酯溶于适量的N,N-二甲基甲酰胺中，再加入适量N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在室温25℃下搅拌1小时；随后将一定量步骤a中制备的胱胺修饰的聚丙烯酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中并加入到上述反应体系中，继续搅拌反应24小时；反复透析后，再离心除去沉淀，冷冻干燥上清液即得聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯；
c、制备装载甲氨蝶呤的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯：将一定量步骤b制备的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯加入到50mL含有适量甲氨蝶呤pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液中；超声20分钟以形成自组装载药体系，离心除去沉淀的甲氨蝶呤，冷冻干燥上清液即得装载甲氨蝶呤的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯；
d、分别称取20mg载药复合材料，置于透析袋中，并将透析袋分别放于50mL pH不同的磷酸盐缓冲溶液中；在温度为37℃条件下磁力搅拌，进行药物体外释放；磷酸盐缓冲溶液的pH为5.6、6.5和7.4，释放24小时，前4小时每隔1小时取一次样，4～12小时每隔2小时取一次样，12～24小时每隔12小时取一次样，每次取样取出3mL溶液，测定释放出的甲氨蝶呤的量，同时补充3mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液；甲氨蝶呤的浓度使用紫外分光光度计在302nm处测定，根据测定的甲氨蝶呤的量计算出不同时间的累积释药百分数；
e、称取20mg载药复合材料，置于透析袋中，将透析袋放于50mL pH为5.6并含有10mM谷胱甘肽的磷酸盐缓冲溶液中；在温度为37℃条件下磁力搅拌，进行药物体外释放24小时，前4小时每隔1小时取一次样，4～12小时每隔2小时取一次样，12～24小时每隔12小时取一次样，每次取样取出3mL溶液，测定释放出的甲氨蝶呤的量，同时补充3mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液；甲氨蝶呤的浓度使用紫外分光光度计在302nm处测定，根据测定的甲氨蝶呤的量计算出不同时间的累积释药百分数。
进一步地，步骤a中聚丙烯酸的用量为0～0.3g，N-羟基琥珀酰亚胺的用量为0～0.3g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的用量为0～0.5g，胱胺盐酸盐的用量为0～2g。
进一步地，步骤b中生育酚琥珀酸酯的用量为10～40mg，N,N-二甲基甲酰胺的用量为0～10mL，N-羟基琥珀酰亚胺的用量为2～8mg，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的用量为5～15mg，胱胺修饰的聚丙烯酸的用量为100～200mg。
进一步地，步骤c中聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯的用量为50～150mg，甲氨蝶呤的用量为0～4mg。
进一步地，步骤c中聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯装载的药物甲氨蝶呤可替代为紫杉醇、喜树碱、阿霉素、依托泊苷。
本发明的有益效果是：聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系制备简单，通过两步酰胺化反应即可制得，自组装载药体系具有pH和氧化还原双重敏感性，可通过pH及谷胱甘肽的刺激使药物缓慢释放。
附图说明
下面结合附图对本实验进一步说明。
图1为实施例一中聚丙烯酸，胱胺修饰的聚丙烯酸和聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯的红外光谱图。
图2为实施例一中聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯在不同放大倍率下的透射电镜图。
图3为实施例二中聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系在37℃不同pH值时的体外药物缓释性能图。
图4为实施例三中聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系在含有谷胱甘肽和对比例一中不含谷胱甘肽的体外药物缓释性能图。
具体实施方式
现在结合具体实施例对本发明做进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例一：
制备聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系包括以下几个步骤：
(1)将0.2g聚丙烯酸和50mL pH值为5.6磷酸盐缓冲溶液混合，再加入0.247g N-羟基琥珀酰亚胺和0.411g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在室温25℃下搅拌1小时；随后加入1.4g的胱胺盐酸盐，继续搅拌反应24小时；透析三天除去未反应物，随后离心除去沉淀，冷冻干燥上清液即得胱胺修饰的聚丙烯酸。
(2)将30mg的生育酚琥珀酸酯溶于10mL的N,N-二甲基甲酰胺，再加入6.5mg N-羟基琥珀酰亚胺和10.9mg 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在室温25℃下搅拌1小时；随后将一定量步骤(1)制备的胱胺修饰的聚丙烯酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中并加入到上述反应体系中，继续搅拌反应24小时；反复透析后，离心除去沉淀，冷冻干燥上清液即得聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯。
(3)将100mg步骤(2)制备的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯加入到50mL含有2.5mg甲氨蝶呤pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液中；超声20分钟以形成自组装载药体系，离心除去沉淀的甲氨蝶呤，冷冻干燥上清液即得装载甲氨蝶呤的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯。
实施例一中聚丙烯酸，胱胺修饰的聚丙烯酸和聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯的红外光谱图如图1所示。胱胺修饰的聚丙烯酸和聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯在1554cm-1处为–CONH2中N–H面内变形振动即酰胺Ⅱ带的吸收峰，这表明酰胺化反应成功。与胱胺修饰的聚丙烯酸相比，聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯在960cm-1处为环氧键的特征吸收峰，这表明生育酚琥珀酸酯成功接枝到胱胺修饰的聚丙烯酸上。
实施例一中聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯在不同放大倍率下的透射电镜图如图2所示。从图(A)中明显可以看出聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯为核壳结构，内部的空腔为药物的载入提供了空间；从图(B)中可以看出聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯的粒径较为均一，主要分布在180～200nm之间。
实施例二：
不同pH值时体外药物释放包括以下几个步骤：
聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备过程与实施例一相同。
(1)分别称取20mg载药复合材料，置于透析袋中，并将透析袋分别放于50mL pH不同的磷酸盐缓冲溶液中；在温度为37℃条件下磁力搅拌，进行药物体外释放；磷酸盐缓冲溶液的pH为5.6、6.5和7.4，释放24小时。
(2)前4小时每隔1小时取一次样，4～12小时每隔2小时取一次样，12～24小时每隔12小时取一次样，每次取样取出3mL溶液，测定释放出的甲氨蝶呤的量，同时补充3mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液；甲氨蝶呤的浓度使用紫外分光光度计在302nm处测定，根据测定的甲氨蝶呤的量计算出不同时间的累积释药百分数，如图3所示。
从图3中可以看出，甲氨蝶呤的累积释放量在pH 5.6时缓释效果最好，表现出很好的pH响应性能。这是由于酰胺键的水解受到pH的影响，酸性增强有利于酰胺键的水解，从而导致自组装载药体系的分解，使药物释放出来。
实施例三：
谷胱甘肽刺激条件下体外药物释放包括以下几个步骤：
聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备过程与实施例一相同。
(1)称取20mg载药复合材料置于透析袋中，将透析袋放于50mL pH为5.6并含有10mM谷胱甘肽的磷酸盐缓冲溶液中，进行磁力搅拌，在初始温度为37℃条件下释放24小时。
(2)前4小时每隔1小时取一次样，4～12小时每隔2小时取一次样，12～24小时每隔12小时取一次样，每次取样取出3mL溶液，测定释放出的甲氨蝶呤的量，同时补充3mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液；甲氨蝶呤的浓度使用紫外分光光度计在302nm处测定，根据测定的甲氨蝶呤的量计算出不同时间的累积释药百分数，如图4所示。
对比例一：
不含有谷胱甘肽刺激条件下体外药物释放包括以下几个步骤：
聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备过程与实施例一相同。
(1)称取20mg复合材料置于透析袋中，并将透析袋放入50mL pH值为5.6的磷酸盐缓冲溶液中恒温37℃磁力搅拌。在不含有谷胱甘肽刺激条件下释放24小时。
(2)前4小时每隔1小时取一次样，4～12小时每隔2小时取一次样，12～24小时每隔12小时取一次样，每次取样取出3mL溶液，测定释放出的甲氨蝶呤的量，同时补充3mL新鲜的磷酸盐缓冲溶液；甲氨蝶呤的浓度使用紫外分光光度计在302nm处测定，根据测定的甲氨蝶呤的量计算出不同时间的累积释药百分数，如图4所示。
从图4中可以看出，复合材料在含有谷胱甘肽刺激条件时药物累积释放量明显高于不含谷胱甘肽刺激条件时药物累积释放量，表现出很好的氧化还原响应性能。这是由于谷胱甘肽的加入，使连接聚丙烯酸和生育酚琥珀酸酯的二硫键发生断裂，导致自组装载药体系的崩塌，从而使药物释放出来。

Claims (7)

1.一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法，其特征在于：步骤如下：
a、制备胱胺修饰的聚丙烯酸：将一定量的聚丙烯酸和50mL pH值为5.6磷酸盐缓冲溶液混合，再加入适量N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在室温25℃下搅拌1小时；随后加入一定量的胱胺盐酸盐，继续搅拌反应24小时；透析三天除去未反应物，随后离心除去沉淀，冷冻干燥上清液即得产物胱胺修饰的聚丙烯酸；
b、制备聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯：将一定量的生育酚琥珀酸酯溶于适量的N,N-二甲基甲酰胺中，再加入适量N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在室温25℃下搅拌1小时；随后将一定量步骤a制备的胱胺修饰的聚丙烯酸溶解在N,N-二甲基甲酰胺中并加入到上述反应体系中，继续搅拌反应24小时；反复透析后，再离心除去沉淀，冷冻干燥上清液即得产物聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯；
c、制备装载甲氨蝶呤的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯：将一定量步骤b制备的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯加入到50mL含有适量甲氨蝶呤pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液中；超声20分钟以形成自组装载药体系，离心除去沉淀的甲氨蝶呤，冷冻干燥上清液即得装载甲氨蝶呤的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法，其特征是：所述步骤a中聚丙烯酸的用量为0～0.3g，N-羟基琥珀酰亚胺的用量为0～0.3g，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的用量为0～0.5g，胱胺盐酸盐的用量为0～2g。
3.根据权利要求1所述一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法，其特征是：所述步骤b中生育酚琥珀酸酯的用量为10～40mg，N,N-二甲基甲酰胺的用量为0～10mL，N-羟基琥珀酰亚胺的用量为2～8mg，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的用量为5～15mg，胱胺修饰的聚丙烯酸的用量为100～200mg。
4.根据权利要求1所述一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法，其特征是：所述步骤c中聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯的用量为50～150mg，甲氨蝶呤的用量为0～4mg。
5.根据权利要求1所述一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法，其特征是：所述步骤c中聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯装载的药物甲氨蝶呤可替代为紫杉醇、喜树碱、阿霉素、依托泊苷。
6.根据权利要求1所述一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法，其特征是：制备的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系可应用于磷酸盐缓冲溶液的pH分别为5.6，6.5和7.4条件下的释药。
7.根据权利要求1所述一种可用于药物缓释的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系的制备方法，其特征是：制备的聚丙烯酸-生育酚琥珀酸酯自组装载药体系可应用于谷胱甘肽刺激条件下的释药。
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