WO2010012940A2 - Forme orale microparticulaire utile pour la liberation modifiee de nanoparticules - Google Patents

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WO2010012940A2 PCT/FR2009/051495 FR2009051495W WO2010012940A2 WO 2010012940 A2 WO2010012940 A2 WO 2010012940A2 FR 2009051495 W FR2009051495 W FR 2009051495W WO 2010012940 A2 WO2010012940 A2 WO 2010012940A2
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Definitions

  • the present invention aims at providing novel microparticulate oral forms for the modified release of active principle (s), abbreviated as "PA”, in particular of protein or peptide nature. It also relates to applications, particularly therapeutic or cosmetic, of these microparticulate oral forms.
  • PA active principle
  • the oral route is particularly appreciated, particularly with regard to its comfort for the patient and its compatibility with a wide variety of formulations.
  • Multiparticulate oral dosage forms have already been developed to provide satisfaction in this regard. These multiparticulate forms are generally in the form of microparticles or microcapsules whose core, containing the active ingredient or a mixture of active ingredients, is covered with a coating whose composition and / or thickness are precisely adjusted to control the release. of this asset.
  • microparticulate systems consisting of a plurality of microcapsules generally less than 2000 ⁇ m in diameter are thus particularly effective in ensuring a delayed and controlled release.
  • WO 03/03878 proposes a microparticulate system for the oral administration of at least one active agent and whose release is controlled over time and as a function of the pH via the chemical nature of the envelope encapsulating the heart of the microparticles which contains the active.
  • this envelope is formed of a material comprising at least one hydrophilic polymer bearing ionized groups at neutral pH, such as, for example, a copolymer of (meth) acrylic acid and alkyl (meth) acrylate and at least one hydrophobic compound such as vegetable hydrogenated wax.
  • a material comprising at least one hydrophilic polymer bearing ionized groups at neutral pH, such as, for example, a copolymer of (meth) acrylic acid and alkyl (meth) acrylate and at least one hydrophobic compound such as vegetable hydrogenated wax.
  • microparticulate systems are particularly useful for reliably controlling, on the one hand, the transport of the active ingredient they convey through the gastrointestinal tract and, on the other hand, the release of the latter at the level of the small intestine or, where appropriate, the stomach level for example, are unfortunately not suitable for the transport of assets that have a stability and / or reduced absorption.
  • This lack of stability may be the consequence of too rapid degradation due to exposure to an aggressive environment such as gastrointestinal light which has a very acidic pH and / or contains enzymes active on these assets.
  • the reduced absorption it can also be the fact of a very low solubility or insufficient permeability of the epithelial membrane vis-à-vis the asset.
  • the object of the present invention is, in particular, to propose a novel oral microparticulate system aimed at solving these problems and therefore particularly useful for the vectorization of assets such as proteins, glycoproteins, peptides, polysaccharides, lipopolysaccharides, oligo or polynucleotides as well as small molecules, in particular hydrophobes.
  • one aspect of the present invention is to provide an oral form consisting mainly of reservoir type microparticles releasably releasing an active principle itself non-covalently associated, at least in part, with nanoparticles of at least one polymer, abbreviated as "POM".
  • This system differs from traditional tank-type microparticle systems that release the active ingredient they contain in an unassociated form.
  • the present invention relates to a microparticulate oral form, useful for conditioning at least one active principle and the in vivo release of this active ingredient according to a regulated release profile as a function of pH and / or time, comprising at least microparticles having a core containing at least said active principle and coated with at least one coating layer conditioning said release profile of said active ingredient characterized in that the coating layer is formed of a material comprising at least one polymer A having a solubilization pH value in the pH range of 5 to 7 associated with at least one hydrophobic compound B, and
  • said active principle present in said core of the microparticles, is at least partly non-covalently associated with nanoparticles formed from at least one POM polymer comprising a hydrophilic hydrocarbon chain carrying one or more hydrophobic groups (G) or a chain amphiphilic hydrocarbon.
  • conditioning means the ability of the microparticles according to the invention to contain and convey said active ingredient.
  • the invention also relates, according to another of its aspects, to a process for the preparation of microparticles which is useful for conditioning at least one active ingredient and the in vivo release of this active ingredient according to a pH-regulated and / or controlled release profile.
  • microparticles having a core containing at least said active ingredient and coated with at least one coating layer conditioning said release profile of said active agent, said method comprising at least the steps of: a) disposing of least one active ingredient non-covalently associated with nanoparticles formed of at least one POM polymer comprising a hydrophilic hydrocarbon chain carrying one or more hydrophobic groups (G) or comprising an amphiphilic hydrocarbon chain, b) forming from the nanoparticles of the step a) a core comprising said nanoparticles and one or more excipients, c) forming, from at least one polymer e A having a solubilization pH value in the pH range of 5 to 7 and at least one hydrophobic compound B, a coating layer disposed around the core formed in step b), and d) recovering the expected microparticles.
  • POM polymer comprising a hydrophilic hydrocarbon chain carrying one or more hydrophobic groups (G) or comprising an amphiphilic hydrocarbon chain
  • G hydrophobic
  • Step b) can be carried out using any conventional granulation technique, such as wet granulation, agglomeration, extrusion / spheronization, compacting, atomization or spray coating.
  • any conventional granulation technique such as wet granulation, agglomeration, extrusion / spheronization, compacting, atomization or spray coating.
  • step c it is carried out by any conventional coating technique. It can be advantageously carried out by spraying in fluidized air bed on the nanoparticles of step a) at least one polymer A having a pH value solubilizing agent in the pH range of 5 to 7 associated with at least one hydrophobic compound B.
  • the present invention results more particularly from the observation by the inventors that an incorporation of an active ingredient in a form associated with nanoparticles of at least one POM polymer according to the invention in a controlled release microparticulate system as defined previously is feasible and that it is possible to release this associated PA / POM form at its absorption site, usually the intestine, with increased bioavailability and / or absorption duration (s) at the of the intestine.
  • absorption site usually the intestine
  • s absorption duration
  • the particulate oral form according to the invention advantageously makes it possible to envisage a release of the active ingredient that it contains in a sequential mode.
  • the active ingredient, administered orally is released in a form associated with nanoparticles of a POM polymer, this form having an increased bioavailability and / or absorption time (s) compared to the form free of the same asset.
  • the associated fraction of this asset is dissociated from the nanoparticles of POM polymer.
  • the use of polymer nanoparticles as considered according to the invention for parenterally administering active agents is known.
  • WO 03/04303 More particularly discloses a polyamino acid type polymer comprising aspartic residues and / or glutamic residues, with at least a portion of these residues carrying grafting agents comprising at least one alpha-tocopherol unit, eg polyglutamate or polyaspartate. grafted with alpha tocopherol.
  • hydrophobic modified homopolyamino acids spontaneously form in water a colloidal suspension of nanoparticles, which are capable of easily associating in aqueous suspension at pH 7.4, with at least one active protein.
  • Application PCT / EP2008 / 055507 proposes, for its part, biodegradable polyamino acids, convertible into colloidal nano- or micro-particles of vectorization able to associate reversibly with active principles. It is more particularly amphiphilic copolyglutamates comprising both positive charges at neutral pH or close to neutrality and pendant hydrophobic groups.
  • all these systems do not allow to adjust a release profile as a function of the time and / or pH of the asset they carry, nor to protect this active against gastric juices and therefore does not prove to be suitable for oral administration.
  • the microparticles can release the PA / POM nanoparticles for less than 12 hours, preferably less than 6 hours or even less than 2 hours.
  • the microparticles release into the intestinal lumen the nanoparticles loaded with active ingredient PA / POM over a short period of time, for example less than 2 hours, or better still less at 1 o'clock.
  • This requirement for releasing the nanoparticles over a controlled period of time is particularly difficult to satisfy for nanoparticles formed from a POM polymer and which remain during the gastric retention time in the acid medium of the stomach.
  • the nanoparticles are not affected by a prolonged residence time in the acidic medium, and moreover, their individualization is preserved therein, which makes it possible to overcome any risk of subsequent release of these nanoparticles at the same time. state of aggregates.
  • the coating layer is precisely for this purpose formed of a material comprising at least one polymer A having a solubilization pH value in the pH range of 5 to 7 associated with at least one hydrophobic compound B and in particular such that defined below. As is apparent from the following, this efficiency is enhanced by adjusting the thickness of the coating layer formed.
  • the reservoir type microparticles according to the present invention consist of a core containing the active in a form associated with nanoparticles of at least one POM polymer, and a coating surrounding the core.
  • the controlled release of the nanoparticles from the microparticles is ensured by the coating surrounding the core of each reservoir particle.
  • This coating is designed to release the active ingredient and the POM polymer at specific sites of the gastrointestinal tract corresponding for example to the absorption windows of the active ingredient in the gastrointestinal tract.
  • the oral form considered according to the present invention may advantageously have a dual mechanism of release as a function of time and pH.
  • the oral form considered according to the invention has the following two specificities. Below the solubilization pH value of the polymer A forming the coating of its microparticles, the oral form according to the invention releases only a very limited amount of nanoparticles. On the other hand, when it is present in the intestine or an assimilable medium, it ensures an effective release of the nanoparticles. This release can then be advantageously carried out in less than 24 hours, in particular in less than 12 hours, especially in less than 6 hours, in particular less than 2 hours or even less than 1 hour.
  • the release time of the nanoparticles is less than 2 hours and preferably less than 1 hour.
  • the size of the microparticles considered according to the invention is advantageously less than 2000 ⁇ m, in particular ranges from 100 to 1000 ⁇ m, in particular from 100 to 800 ⁇ m and in particular from 100 to 500 ⁇ m.
  • the particle size is expressed as the volume average diameter D4 3 measured by laser granulometry using a Mastersizer 2000 device from Malvern Instrument equipped with the Sirocco 2000 dry-mode module.
  • the solubilization pH value of the polymer A is a pH value of the physiological medium or the model in vitro medium below which the polymer is in an insoluble state and beyond which this The same polymer A is in a soluble state.
  • this pH value is specific to a given polymer and directly related to its intrinsic physicochemical characteristics, such as its chemical nature and its chain length.
  • the copolymer (s) of methacrylic acid and of methyl methacrylate the copolymer (s) of acid Methacrylic acid and ethyl acrylate
  • cellulose derivatives such as: o cellulose acetate phthalate (CAP), o cellulose acetate succinate (CAS), o acetate trimellitate cellulose (CAT), o the hydroxypropyl methylcellulose phthalate (or hypromellose phthalate) (HPMCP), o acetate hydroxypropyl methylcellulose succinate (or hypromellose acetate succinate) (HPMCAS), shellac gum, polyvinyl acetate phthalate (PVAP), and mixtures thereof.
  • CAP cellulose acetate phthalate
  • CAS o cellulose acetate succinate
  • CAT o acetate trimellitate cellulose
  • HPPMCP o the hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • HPMCAS o acetate hydroxypropyl
  • this polymer A is chosen from the copolymer (s) of methacrylic acid and of methyl methacrylate, the copolymer (s) of methacrylic acid and of acrylate. ethyl and mixtures thereof.
  • the polymer A considered according to the invention has a different solubility profile depending on whether it is confronted with a pH value higher or lower than its solubilization pH value.
  • the polymer A is generally insoluble at a pH value lower than its solubilization pH value and, on the other hand, is soluble at a pH value higher than its solubilization pH value.
  • it may be a polymer whose solubilization pH value is:
  • the coating is advantageously composed of 25 to 90%, in particular 30 to 80%, especially 35 to 70%, or even 40 to 60% by weight of polymer (s) A relative to its total weight.
  • the polymer A is a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate 1: 1.
  • the compound B may be selected from products that are crystalline in the solid state and having a melting temperature T ⁇ 40 0 C, crosslURI T ft> 50 0 C, and still more preferably 40 0 C ⁇ T ft ⁇ 90 0 C
  • this compound is then chosen from the following group of products:
  • DYNASAN P60 and DYNASAN 116 vegetable waxes taken alone or mixed together, such as those marketed under the trade names DYNASAN P60 and DYNASAN 116; - hydrogenated vegetable oils taken alone or mixed together; preferably selected from the group consisting of: hydrogenated cottonseed oil, hydrogenated soybean oil, hydrogenated palm oil and mixtures thereof;
  • the weight ratio B / A may vary between 0.2 and 1.5 and preferably between 0.45 and 1.
  • compound B is hydrogenated cottonseed oil.
  • Microparticles formed of such a coating are described in particular in WO 03/30878.
  • the compound B may be a polymer insoluble in the liquids of the digestive tract.
  • This insoluble polymer in the liquids of the digestive tract or the gastrointestinal fluids is more particularly selected from:
  • ethylcellulose and / or derivatives, for example those sold under the name Ethocel ®, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate, ammonio the (meth) acrylate , copolymers of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonioethyl methacrylate type "A" or type "B", especially those sold under the names Eudragit ® RL and Eudragit ® RS, the acid esters poly (meth) acrylics, especially those marketed under the name Eudragit ® NE and their mixtures.
  • Ethocel ® cellulose acetate butyrate
  • cellulose acetate ammonio the (meth) acrylate
  • copolymers of ethyl acrylate, methyl methacrylate and trimethylammonioethyl methacrylate type "A" or type "B” especially those sold under the names Eudragit ® RL and Eudragit ® RS
  • the coating of the microparticles then contains from 10% to 75%, and can preferably contain from 15% to 60%, more preferably from 20% to 55%, even from 25% to 55% by weight, and more particularly from 30% to 60% by weight. at 50% polymer (s) A relative to its total weight.
  • the coating may then be formed, according to this embodiment, from a mixture of the two categories of polymers A and B in a weight ratio polymer (s) B / polymer (s) A greater than 0.25 , in particular greater than or equal to 0.3, in particular greater than or equal to 0.4, in particular greater than or equal to 0.5, or even greater than or equal to 0.75.
  • the ratio of polymer (s) A / polymer (s) B is also less than 8, in particular less than 4, or even less than 2 and more particularly less than 1.5.
  • the polymer mixtures A and B which are particularly suitable for the invention, mention may in particular be made of mixtures of ethylcellulose, cellulose acetate butyrate or ammonio (meth) acrylate copolymer of type A or B with minus a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate or a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate or a mixture thereof.
  • the coating of the particles according to the invention may comprise at least one plasticizer. Plasticizing agent
  • This plasticizing agent may especially be chosen from: glycerol and its esters, and preferably from acetylated glycerides, glyceryl-mono-stearate, glyceryl triacetate, glyceryl-tributrate, phthalates, and preferably from dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethylphthalate, dioctylphthalate, citrates, and preferably from acetyltributylcitrate, acetyltriethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate, sebacates, and preferably from diethylsébaçate, dibutylsébaçate, adipates, azelates, benzoates, chlorobutanol, polyethylenes glycols, vegetable oils, fumarates, preferably diethyl fumarate, malates, preferably diethyl malate, oxalates,
  • the coating layer has an average thickness greater than or equal to 25 ⁇ m, preferably greater than or equal to 30 ⁇ m, or even greater than or equal to 35 ⁇ m.
  • Such a thickness of the coating layer of the microparticulate oral form according to the invention advantageously allows a total release of the active ingredient it contains in a pH medium greater than 5, representative of that of the intestine.
  • the coating layer has a thickness of less than 200 ⁇ m, more particularly less than or equal to 100 ⁇ m.
  • the coating layer advantageously has a thickness varying from 25 to 50 ⁇ m.
  • microparticles according to the invention can be carried out by any conventional technique that is conducive to the formation of a reservoir capsule whose core is formed in whole or in part of at least one active ingredient non-covalently associated with polymer nanoparticles.
  • POM especially as defined below and supported or not on a neutral substrate, where appropriate with the aid of one or more binders and with one or more conventional excipients.
  • the nanoparticles non-covalently associated with the active principle may be present in the microparticles in a supported form.
  • the core of the microparticles may for example contain, in addition to the nanoparticles associated with the active ingredient and the conventional excipients, sucrose and / or dextrose and / or lactose, or even a microparticle of a substrate. inert such as cellulose serving as a support for said nanoparticles.
  • the core of the microparticles is a granule containing the POM, the active ingredient, one or more binders ensuring the cohesion of the granule and various excipients known to those skilled in the art. .
  • a coating is then deposited on this granule by any technique known to those skilled in the art, and advantageously by spray coating.
  • the weight content of nanoparticles loaded with active principle in the core is between 0.1 and 80%, preferably between 2 and 70%, more preferably between 10 and 60%; the weight content of binder in the core is between 0.5 and 40%, preferably between 2 and 25%;
  • the weight content of the coating in the microparticle is between 5 and 50%, preferably between 15 and 35%.
  • the core of the microparticles according to the invention comprises a neutral core around which a layer has been deposited containing the active principle, the nanoparticles POM, a binder ensuring the cohesion of this layer and possibly various excipients known from those skilled in the art, for example sucrose, trehalose and mannitol.
  • the neutral core may be a cellulose or sugar particle or any inert organic or saline compound that is suitable for coating.
  • the weight content of nanoparticles loaded with active principle in the core is between 0.1 and 80%, preferably between 2 and 70%, more preferably between 10 and 60%;
  • the weight content of the neutral core in the core of the microparticles is between 5 and 50%, preferably between 10 and 30%;
  • the binding weight content in the core of the microparticles is between 0.5 and 40%, preferably between 2 and 25%; the weight content of the coating in the microparticle is between 5 and
  • the microparticles are formed by spraying the compounds A and B and if present (s) the other ingredients including the (or) plasticizer (s) in the state of generally solutes.
  • This solvent medium generally contains organic solvents mixed or not with water.
  • the coating thus formed is homogeneous in terms of composition as opposed to a coating formed from a dispersion of these same polymers in a predominantly aqueous liquid.
  • the spray solution contains less than 40% by weight of water, in particular less than 30% by weight of water and more particularly less than 25% by weight of water.
  • the active principle contained in the core of the microparticles, forming the oral particulate form according to the invention is present in a form at least partly non-covalently associated with nanoparticles of at least a POM polymer.
  • association or “associate” used to qualify the relationships between one or more active ingredients and the POM polymer, mean that the active ingredient (s) are associated with the POM polymer (s) in particular by non-covalent physical interactions. , in particular hydrophobic interactions, and / or electrostatic interactions and / or hydrogen bonds and / or via steric encapsulation by POM polymers.
  • hydrophobic and / or electrostatic interactions are generally a matter of hydrophobic and / or electrostatic interactions and therefore assumes that the polymer POM incorporates at the level of its structure patterns capable of generating this type of interaction.
  • These units in particular hydrophobic or ionized, may be present directly within the hydrocarbon chain forming the backbone of said polymer and / or may be represented by one or more hydrophobic or ionized groups borne by said hydrocarbon chain.
  • the term "raised group” means that said group is pendant, that is to say that said group is a side group connected to the main chain of the polymer by one or more covalent bonds.
  • said pendant group is a side group with respect to the amino acid residues and can be in particular a substituent of the ⁇ carbonyl function of the amino acid residue which carries it.
  • the POM polymers considered according to the invention generally have a degree of polymerization DP of between 10 and 1000, in particular 30 and 500 and more particularly between 50 and 250, or even between 20 and 150.
  • the POM polymers considered according to the invention are furthermore capable of spontaneously forming, when they are dispersed in an aqueous medium and in particular water, nanoparticles.
  • the nanoparticles can be anionic, cationic or neutral, and preferably are anionic or cationic.
  • anionic nanoparticles means nanoparticles of a POM polymer whose overall charge at neutral pH is negative; and "cationic nanoparticles” nanoparticles of a POM polymer whose overall charge at neutral pH is positive.
  • the overall charge can be measured by any method known to those skilled in the art, such as measuring the Zeta potential at neutral pH.
  • the size of the nanoparticles ranges from 1 to 1000 nm, in particular from 5 to 500 nm, in particular from 10 to 300 nm and more particularly from 10 to 100 nm.
  • the size of the nanoparticles of POM is evaluated by the average hydrodynamic diameter of these particles. The measurement is performed by quasi-elastic light scattering with a CGS-3 device from ALV. For this purpose, the POM suspension is concentrated to 0.5 mg / ml in a saline medium such as 0.15 M NaCl after a rest period sufficient to reach equilibrium.
  • the POM polymer according to the invention comprises a hydrophilic hydrocarbon chain carrying one or more hydrophobic groups (G) or an amphiphilic hydrocarbon chain.
  • it is a polymer comprising a hydrophilic hydrocarbon chain carrying one or more hydrophobic groups (G).
  • the hydrocarbon-based chain forming the POM polymer may be chosen from polyamino acids, anionic polysaccharides such as dextran sulfate, carboxymethylcellulose, gum arabic, hyaluronic acid and its derivatives, polygalacturonic compounds, polyglucuronic agents, or cationic polysaccharides such as chitosan, or also collagen and its gelatin derivatives.
  • hydrocarbon chain covers hydrocarbon chains that may contain one or more nitrogen atoms.
  • hydrocarbon chain and “hydrocarbon chain may contain one or more nitrogen atoms” will be used indifferently.
  • the hydrocarbon chain forming the POM polymer is a polyamino acid.
  • the POM polymer is biodegradable.
  • polyamino acid covers both natural polyamino acids and synthetic polyamino acids, as well as oligoamino acids comprising from 10 to 20 amino acid residues as well as polyamino acids comprising more than 20 amino acid residues.
  • Polyamino acids are linear synthetic polymers, advantageously composed of alpha-amino acids bound by peptide bonds. There are numerous synthetic techniques for forming block or random polymers, multi-chain polymers and polymers containing a defined sequence of amino acids (see Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, Vol 12, page 786; John Wiley & Sons ).
  • this polyamino acid comprises at least one or more hydrophobic neutral amino acids.
  • such a POM polymer may be a polyamino acid comprising at least two types of recurring amino acid residues AAN and AAI: the type AAN corresponding to a hydrophobic neutral amino acid, the type AAI corresponding to an amino acid with an ionizable side chain, at least a part of the AAI-type amino acids being in ionized form, the amino acids of each type AAN and AAI being identical to or different from each other, and the weight-average mass of said polyamino acid being greater than or equal to 2500 D, in particular greater than or equal to 4000 D, preferably greater than or equal to 5000 D.
  • the AAN (or AAN) is (are) more particularly chosen from the following list: Leu, Ile, Val, AIa, Pro, Phe and their mixtures and AAI (or AAI) is (are) more particularly formed by the Glu and / or the Aps.
  • such polyamino acids comprise a single type of AAI monomers corresponding, preferably, to Glu and a single type of AAN monomers corresponding, preferably, to Leu.
  • the hydrocarbon chain forming the POM polymer is a hydrophilic polyamino acid.
  • the polyamino acids thus forming such POMs are oligomers or homopolymers comprising glutamic or aspartic acid repeating units or copolymers comprising a mixture of these two types of amino acid residues.
  • the residues considered in these polymers preferably have the D configuration or
  • L or D / L are bound by their alpha or gamma positions for the glutamate or glutamic acid residue and alpha or beta for the aspartic acid or aspartate residue and more preferably have the L configuration and are bound by their alpha position.
  • the POM polymer comprises a polyamino acid hydrocarbon chain formed by aspartic acid units and / or glutamic acid units, and at least a portion of these units carries scions comprising at least one hydrophobic group (G).
  • the hydrocarbon chain consists of a homopolymer of alpha-L-glutamate or alpha-L-glutamic acid.
  • the hydrocarbon chain consists of a homopolymer of alpha-L-aspartate or of alpha-L-aspartic acid.
  • the hydrocarbon chain consists of a copolymer of alpha-L-aspartate / alpha-L-glutamate or alpha-L-aspartic acid / alpha-L glutamic acid.
  • POM polymers are described in particular in WO 03/104303, WO 96/079614 and PCT / EP / 2008/055507, the contents of which are incorporated by reference.
  • These polyamino acids may also be of the type described in PCT patent application WO-A-00/30618.
  • polymers can be obtained by methods known to those skilled in the art.
  • a number of polymers that can be used according to the invention for example of the poly (alpha-L-glutamic acid), poly (alpha-D-glutamic acid), poly (alpha-D, L-glutamate) and poly (acidic) type can be used.
  • gamma-L-glutamic) of variable masses are commercially available.
  • the poly (L-glutamic acid) can be further synthesized according to the route described in the patent application FR 2801226.
  • the polymer POM is a polyhydroxyalkylglutamine comprising a multiplicity of hydrophobic groups (G) pendant, identical or different and preferably at least 2 hydrophobic groups (G) and optionally one or more cationic groups and / or one or more groups ionizable and / or one or more neutral groups.
  • G hydrophobic groups
  • cationic group means a group grafted covalently on a glutamic residue, and comprising one or more amino functions or one or more quaternary ammoniums.
  • neutral group means a group bearing no charge for any pH of between 3 and 10, for example the groups obtained by condensation on the carboxyl of a glutamic acid residue of ethanolamine (bound by nitrogen), amino-propane diol, an alkylene glycol or a polyoxyalkylene glycol.
  • a POM polymer may in fact carry one or more grafts of the polyalkylene glycol type bonded to an amino acid unit constituting it.
  • the polyalkylene glycol is a polyethylene glycol and more particularly used with a molar percentage of grafting of polyethylene glycol ranging from 1 to 30%.
  • modified polyglutamate of carboxylic residual functions are either neutral (COOH form) or ionized (anion COO "), depending on pH and composition.
  • neutral COOH form
  • anion COO ionized
  • hydrophobic groups G are identical or different from each other and are selected from the group comprising: (i) linear or branched, preferably linear, C 1 -C 20 alkyls, acyls or alkenyls, and more preferably still C2 -C18; (ii) hydrocarbon groups containing one or more heteroatoms, preferably those containing oxygen and / or sulfur and, more preferably, those of the following formula:
  • - Réo is a linear or branched, preferably linear C 1 -C 20 and even more preferably C 2 -C 8 alkyl, acyl or alkenyl group;
  • hydrophobic derivatives preferably the phosphatidylethanolamino group or the groups chosen from octyloxy-, dodecyloxy-, tetradecyloxy-, hexadecyloxy-, octadecyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocopheryloxy- or cholesteryloxy-.
  • hydrocarbon groups is meant in the sense of the present invention, groups including in particular hydrogen and carbon atoms.
  • the hydrophobic groups are selected from the following group: methyl, ethyl, propyl, docedyl, hexadecyl, octadecyl.
  • the hydrophobic groups (G) are chosen from the following group: Linear or branched C 6 to C 30 alkyls which may optionally comprise at least one unsaturation and / or at least one heteroatom,
  • C 6 to C 30 alkylaryls or arylalkyls optionally containing at least one unsaturation and / or at least one heteroatom
  • C 6 to C 30 cyclic (po Iy) optionally containing at least one unsaturation and / or at least one heteroatom
  • At least one of the hydrophobic groups (G) is obtained by grafting, starting from a precursor chosen from the group comprising octanol, dodecanol, tetradecanol, hexadecanol, octadecanol, and the like. oleyl alcohol, tocopherol or cholesterol.
  • the hydrophobic groups G considered according to the invention comprise from 8 to 30 carbon atoms.
  • At least one and preferably all of the groups G present in a POM polymer include a tocopheryloxy group.
  • At least one of the hydrophobic groups G is included in a hydrophobic graft comprising at least one spacer (or "spacer") balloon (or pattern) for connecting the hydrophobic group G to the structure of the POM polymer.
  • This patella may comprise, e.g., at least one direct covalent bond and / or at least one amide bond and / or at least one ester bond.
  • the patella may be of the type belonging to the group comprising in particular: the amino acid residues different from the monomeric unit constituting the hydrocarbon chain, the aminoalcohol derivatives, the polyamine derivatives (for example the diamines), the derived from polyols (eg diols) and hydroxy acid derivatives.
  • the grafting of G on the amino chain can pass through the implementation of precursors of G, able to bind to said chain.
  • the precursors of G are, in practice and without being limiting, chosen from the group comprising alcohols and amines, these compounds being able to be easily functionalized by those skilled in the art.
  • the patella forming with the G hydrophobic grafts can be di-, tri- or tetra-valent (or even pentavalent and more).
  • the graft hydrophobic comprises a single group G
  • a trivalent patella gives the hydrophobic graft a bifid character, that is to say that the graft has two substituents G.
  • trivalente patella include, among others, amino acid residues, for example glutamic acid or polyol residues, for example glycerol.
  • two advantageous but non-limiting examples of hydrophobic grafts comprising G-glycosides are dialkyl glycerol and dialkyl glutamate.
  • the coupling of the hydrophobic graft G is within the competence of those skilled in the art and may in particular be carried out according to the protocol described in documents PCT / EP2008 / 055507 and WO 03/104303.
  • the polyamino acid according to the invention may also carry cationic groups. These groups are grafted to glutamic residues, preferably via an amide or ester bond.
  • the cationic groups may be chosen from those which comprise at least one quaternary ammonium or at least one strong base whose half-neutralization pH is greater than 8.0.
  • Such cationic groups can be obtained from the following precursor compounds: a linear diamine of 2 to 6 carbons, preferably putrescine, agmatine, ethanolamine bonded by oxygen, choline bound by oxygen, an ester or amide derivative of an amino acid whose side chain is positively charged at neutral pH, ie lysine, arginine, ornithine, linked by the amine function in the alpha position.
  • cationic groups that can be used to functionalize the glutamate residues are identical or different from each other and may correspond to:
  • a histidine derivative selected from the group comprising the histidine esters, preferably the methyl ester and the ethyl ester, histidinol, histamine, histidinamide, the JV-monomethyl derivative of the histidinamide and the N, N-dimethyl derivative of histidinamide;
  • Y independently H or CH 3
  • Z " chloride, sulfate, phosphate or acetate
  • L linear (C 2 -C 6 ) alkylene and optionally substituted by a carboxyl or derivative functional group.
  • cationic groups that can be used in the present invention are chosen from the following group:
  • a group chosen from the following group: -NH- (CH 2 ) 4 -NH-C ( NH) -NH 3 + , Z " , an amino acid residue or an amino acid derivative of formula
  • the cationic groups may have the following formulas:
  • R 1 represents an alkoxy or alkylamino, preferably -OMe, -OEt, -NH 2 , -NHCH 3 or -N (CH 3 ) 2
  • -R 2 represents a hydrogen, CH 2 OH, -CO 2 H or -COO) -R 1 .
  • the neutral groups may for their part be chosen from the following group: hydroxyethylamino-, dihydroxypropylamino-, hydroxyalkyloxy- or polyoxyalkylene.
  • the coupling of the cationic and optionally neutral groups with an acid function of the polymer is carried out simultaneously in a second step in the presence a chloroformate as a coupling agent and in a suitable solvent such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylsulfoxide (DMSO).
  • a chloroformate as a coupling agent and in a suitable solvent such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylsulfoxide (DMSO).
  • the cationic group contains two chemically undifferentiated amino functions (e.g. linear diamine), it can be introduced in a form in which one of the two functions is protected. A last step of cleavage of the protecting group is then added.
  • two chemically undifferentiated amino functions e.g. linear diamine
  • the POM polymer is a compound of formula (I) below or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • A represents independently:
  • RNH- wherein R is H, a linear C 2 -C 10 branched alkyl C 3 -C 10 or a benzyl, a terminal amino acid residue of the formula:
  • -R 7 is -OH, -OR 9 or -NHR 10 , and
  • R 8 , R 9 and R 10 independently represent H, linear C 2 -C 10 alkyl, branched C 3 -C 10 alkyl or benzyl;
  • B is a direct bond, a divalent, trivalent or tetravalent linking group, preferably chosen from:
  • D is H, a linear acyl, C 2 -C 10 acyl branched C 3 -C 10, or a pyroglutamate;
  • hydrophobic groups G each independently of one another, are chosen from:
  • Linear or branched C 6 to C 30 alkyls which may optionally comprise at least one unsaturation and / or at least one heteroatom (preferably O and / or N and / or S), or
  • R 1 is selected from the following group:
  • X is an oxygen atom or a -NH-
  • R 12 is H, linear C 2 -C 10 alkyl, branched C3 to C10 or benzyl,
  • p, q, r and s are positive integers with q, r and s may also be zero;
  • (p + q + r + s) which is the degree of polymerization DP varies from 10 to 1000, in particular from 20 to 500, and preferably 30 to 500;
  • the molar grafting ratio of the hydrophobic groups G, (p) / (p + q + r + s) varies from 2 to 99 mol%, and preferably from 3 to 50%, provided that each copolymer chain has at least 2 and preferably at least 3 hydrophobic groups;
  • the molar grafting ratio of the cationic groups (q) / (p + q + r + s) varies from 0 to 98 mol%;
  • the molar grafting rate of the neutral groups (r) / (p + q + r + s) varies from 0 to 98 mol%;
  • the molar grafting rate of the anionic groups (s) / (p + q + r + s) varies from 0 to 98 mol%
  • the overall loading rate of the chain Q (qs) / (p + q +) r + s) can be positive or negative; the sequence of monomers of said general formula I may be random, block or multiblock.
  • pharmaceutically acceptable salts of the polymer according to the invention means all the polymers with the counterions associated with the ionized functions of the polymer. It is also conceivable, for certain structures where there is co-existence of positive and negative charges that there is a total or partial neutralization of charges. A polymer having an equivalent number of positive charges and negative charges (isoelectric point) can exist without the presence of counter-anion or counter-cation.
  • the hydrophobic groups G, the anionic groups and the cationic groups are randomly arranged in pendant groups.
  • the hydrophobic groups G are selected from the following group: octyloxy-, dodecyloxy-, tetradecyloxy-, hexadecyloxy-, octadecyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocopheryloxy- or cholesteryloxy-, B being then a direct bond.
  • D represents an H or a pyroglutamate
  • the hydrophobic groups G each independently of one another are chosen from: octyloxy-, dodecyloxy-, tetradecyloxy-, hexadecyloxy-, octadecyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocopheryloxy- or cholesteryloxy- and "R represents a hydroxyethylamino-, or a dihydroxypropylamino.
  • the compounds of general formula I can be distinguished according to the chemical nature of the hydrophobic, cationic and / or anionic groups they carry respectively and also as a function of the molar grafting level in each of these groups. Moreover, with regard to their percentage of grafting in cationic and / or anionic groups, the compounds of general formula I can be anionic, neutral or cationic at neutral pH.
  • the compounds are represented by a general formula I or F in which: - (p + q + r + s) varies from 20 to 250, and preferably from 50 to 225;
  • (p) / (p + q + r + s) preferably varies between 4 and 30% provided that each copolymer chain has at least 2 hydrophobic groups;" (q) / (p + q + r + s) is greater than or equal to 10%; "(r) / (p + q + r + s) is greater than or equal to 10%;” (s) / (p + q + r + s) is greater than or equal to 10%;
  • Q (q-s) / (p + q + r + s) when it is positive, is between + 20% and + 60% and when it is negative is less than -20%.
  • the compounds are represented by a general formula I or F in which
  • (p + q + r + s) varies from 20 to 250, and preferably from 50 to 225;
  • (p + q + r + s) varies from 20 to 250, and preferably from 50 to 225;" (p) / (p + q + r + s) preferably varies between 4 and 30% provided that each copolymer chain has at least 2 hydrophobic groups;
  • the compounds are represented by a general formula I or F in which - (p + q + r + s) varies from 20 to 250, and preferably from 50 to 225;
  • polymers of the second embodiment variant mentioned above, whose DP is between 70 and 130, the ratio (p) / (p +), are particularly suitable for the invention.
  • q + r + s) varies between 7 and 13%
  • the ratio (q) / (p + q + r + s) varies between 30 and 50%
  • the ratio (r) / (p + q + r + s) varies between 40 and 60%
  • the ratio (s) / (p + q + r + s) is less than 1%.
  • It may especially be a cationic polyglutamate grafted with 10% vitamin E, 40% arginine and 50% ethanolamine.
  • polymers of the fourth embodiment of the invention whose ratio (p) / (p + q + r + s) varies between 15, are particularly suitable for use in the invention. and 25% and the DP is between 150 and 250 or between 70 and 130.
  • the active ingredients such as proteins, peptides or small molecules can spontaneously associate with the POM polymer of polyamino acid type.
  • small molecule we mean the organic molecules of mass less than 1000 Da.
  • this non-specific association is effected by hydrophobic and / or electrostatic interaction, by hydrogen bonding between the polymer and the active ingredient and / or by steric encapsulation of the active ingredient by the polymer. It should be noted that it is not necessary, and often even undesirable, to associate the active principle with the nanoparticles by specific receptors of peptide nature or of antigen / antibody or enzyme / substrate type.
  • the combination of the active ingredient and the POM polymer can in particular be carried out according to the following modes.
  • a first mode the active ingredient is dissolved in an aqueous solution and mixed with an aqueous suspension of the POM polymer.
  • the active ingredient in the form of a powder is dispersed in an aqueous suspension of the POM polymer and the whole is stirred until a homogeneous, clear suspension is obtained.
  • the POM polymer is introduced in the form of a powder in an aqueous solution of the active ingredient.
  • the active ingredient and / or the polymer is dissolved in a solution containing a water-miscible organic solvent such as ethanol or isopropanol. Then proceed as in modes 1 to 3 above.
  • this solvent can be removed by dialysis or any other technique known to those skilled in the art.
  • binders are in particular proposed in Khankari RK et al., Binders and Solvents in Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Dilip M. Parikh ed., Marcel Dekker Inc., New York, 1997.
  • the deposition of the corresponding mixture is then carried out by conventional techniques known to those skilled in the art. It may in particular be a spray of the colloidal suspension of the nanoparticles loaded with active principles, and containing the binder and optionally other compounds, on the support in a fluidized air bed.
  • the weight ratio active ingredient / polymer POM is likely to vary significantly depending on the dose of active ingredient considered.
  • this ratio can vary between 0.1 and 300% by weight; between 1 and 100%, by weight or between 5 and 80% by weight.
  • the active principles considered according to the invention are advantageously logically active organic compounds which can be administered to an animal or human organism orally.
  • active principles that may be associated with the polyamino acids according to the invention, mention may be made, by way of nonlimiting illustration, of: o Proteins such as insulin, interferons, growth hormones, interleukins, erythropoietin or cytokines; o glycoproteins, o proteins bound to one or more polyalkyleneglycol chains [preferably polyethyleneglycol (PEG): "PEGylated proteins”], o peptides, o polysaccharides, o liposaccharides, o oligonucleotides, o polynucleotides and their mixtures.
  • PEG polyethyleneglycol
  • the particulate oral forms dedicated to active pharmaceutical applications concern both human and veterinary therapeutics.
  • the active ingredient is selected from the group consisting of proteins or peptides.
  • the active ingredient is insulin.
  • the present invention also relates to new pharmaceutical or dietetic preparations prepared from microparticulate oral form according to the invention.
  • This particulate form can thus be in the form of a powder, a suspension, a tablet or a capsule.
  • an oral form may comprise at least two types of nanoparticles, differing in the nature of the active ingredient and / or the POM associated with said active ingredients.
  • an oral form can combine at least two types of microparticles differentiating from each other by the nature of their coating layer and / or the active ingredient. that they incorporate.
  • the invention also relates to a method of therapeutic treatment consisting of ingestion in a given posology of a drug comprising the microcapsules as defined above.
  • Example 1
  • Step 1 Preparation of the carvedilol base combination with the polyglutamate polymer grafted with 20% vitamin E and with a degree of polymerization of about 100 (pGlu-VE 100-20)
  • sucrose Teos Compressum PS
  • povidone Plasdone K29 / 32 from ISP
  • pGlu-VE 100-20 prepared in step 1.
  • the solution is sprayed onto 38.0 g of cellulose spheres (Asahi Kasei) in a bed of MiniGlatt fluidized air in a bottom spray configuration (spraying the coating solution via a nozzle located in the lower part of the particle bed). After spraying, the product obtained is screened on a sieve of 630 microns.
  • Step 3 Coating phase 45.00 g of granules, as prepared in step 2, are embedded in a MiniGlatt fluidized air bed with 9.00 g of a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (Eudragit L100-55 from Evonik) and 6.00 g of hydrogenated cottonseed oil (Lubritab from JRS Pharma) dissolved in 135.3 g of isopropanol at 78 ° C. After spraying, 57.90 g of microparticles are obtained. Their mean diameter in volume, determined by laser diffraction using a Mastersizer 2000 device from Malvern Instrument equipped with the Sirocco 2000 dry modulus module, is 600 ⁇ m.
  • the average thickness of the coating deposited on the granule prepared during step 2 calculated from the volume average diameters determined for the granules obtained above in step 2 and the microparticles obtained at step 2.
  • step 3 is 32 ⁇ m.
  • the dissolution tests are carried out in a pallet apparatus USP type IL
  • the rotational speed of the pallets is 100 rpm.
  • the amounts present in the dissolving medium of free carvedilol, that is to say not associated with pGlu-VE 100-20, on the one hand, and total carvedilol, that is to say the Free part and the pGlu-VE 100-20 associated part, on the other hand, are followed over time by HPLC liquid chromatography.
  • the samples of the dissolution medium are, on the one hand, analyzed directly by HPLC liquid chromatography in order to determine the proportion of total carvedilol, and, on the other hand, treated by ultrafiltration before analysis of the HPLC filtrate to determine the share of carvedilol free base.
  • Step 1 Preparation of the insulin combination with the polyglutamate polymer grafted with 20% vitamin E and a degree of polymerization of approximately 100 (pGlu-VE 100-20)
  • Step 2 preparation of the granules (coating step)
  • sucrose Teos Compressuc PS
  • povidone
  • the average thickness of the coating deposited on the granule prepared during step 2 calculated from the volume average diameters determined for the granules obtained above in step 2 and the microparticles obtained at step 2.
  • step 3 is 44 ⁇ m.
  • the dissolution tests are carried out in a pallet apparatus USP type IL
  • the rotational speed of the pallets is 100 rpm.
  • the amounts present in the free insulin dissolution medium that is to say not associated with the pGlu-VE 100-20 polymer, on the one hand, and total insulin, ie ie, the free part and the part associated with the pGlu-VE 100-20 polymer, on the other hand, are followed over time by HPLC liquid chromatography.
  • the samples of the dissolution medium are, on the one hand, analyzed directly by HPLC liquid chromatography in order to determine the proportion of total insulin, and, on the other hand, treated by ultrafiltration before analysis. filtrate by HPLC to determine the free insulin portion.
  • the insulin released from Figure 2 and Table II below, in the dissolution medium after adjusting the pH and salinity of the medium is mainly associated with the pGlu-VE 100-20 polymer.
  • Step 1 preparation of the insulin combination with the cationic polyglutamate polymer grafted with 10% vitamin E, 40% arginine and 50% ethanolamine
  • 0.604 g of insulin (from Biocon) are introduced into a 250 ml glass flask. 133.3 g of aqueous polyglutamate polymer solution grafted with 10% vitamin E, 40% arginine and 50% ethanolamine, at pH 5.9 and concentrated at 79.4 mg / g, are added. The preparation is placed in an ultrasonic bath at room temperature until dissolution complete insulin (ie until no insoluble insulin powder disappears). After dissolving the insulin, a perfectly clear solution is obtained.
  • Step 2 preparation of the granules (coating step) 6.0 g of sucrose (Tereos Compressuc PS) and 4.4 g of povidone (Plasdone
  • K29 / 32 of ISP are introduced with magnetic stirring into the 250 ml glass flask containing 151.18 g of insulin solution associated with polyglutamate grafted with 10% vitamin E, 40% arginine and 50% ethanolamine, prepared previously .
  • the solution is sprayed on 33.0 g of cellulose spheres (Asahi Kasei) in a fluidized MiniGlatt air bed in a bottom spray configuration. coating via a nozzle located in the lower part of the particle bed).
  • the product obtained is sieved through a sieve of 710 ⁇ m. 37.4 g of granules, less than 710 ⁇ m, are then recovered.
  • Their mean diameter in volume determined in intensity mode by laser diffraction using a Mastersizer 2000 device from Malvern Instrument equipped with the Sirocco 2000 dry modulus module, is 531 ⁇ m.
  • Step 3 coating phase
  • 30.0 g of granules, as prepared above, are embedded in a MiniGlatt fluidized air bed, with 2.0 g of a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (Eudragit L100-55 from Evonik), 4.0 g of a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (Eudragit S100 from Evonik) and 4.0 g of hydrogenated cottonseed oil (Lubritab from JRS Pharma), dissolved in 90.47 g of isopropanol at 78 ° C. After spraying, 39.7 g of microparticles are obtained.
  • the average thickness of the coating deposited on the granule prepared during step 2 calculated from the volume average diameters determined for the granules obtained above in step 2 and the microparticles obtained at step 2.
  • Step 3 is 28.5 ⁇ m.
  • the kinetics of in vitro release of the microparticles prepared in Example 5 is followed at 37 ° C. ⁇ 0.5 ° C. in 500 ml of 0.1N HCl medium for 2 hours and then, after adjusting the pH and salinity of the medium by addition of 5N sodium hydroxide and potassium phosphate, in 500 ml of a 0.05M medium at pH 6.8.
  • Each sample of the dissolution medium is analyzed directly by HPLC liquid chromatography to determine the proportion of insulin dissolved in the dissolution medium.
  • the dissolution tests are carried out in a pallet apparatus USP type IL The rotational speed of the pallets is 100 rpm.
  • Step 1 Preparation of the carvedilol base combination with the pGlu-VE polymer grafted with 10% vitamin E
  • carvedilol base 1.01 g of carvedilol base are introduced into a 250 ml glass flask. 151.2 g of aqueous polyglutamate polymer solution grafted at 10% vitamin E, at pH 6.9 and concentrated at 52.8 mg / g, are added. The preparation is placed in an ultrasonic bath at room temperature until complete dissolution of the carvedilol base (that is to say until disappearance of carvedilol powder unsolubilized base). After dissolving the carvedilol base, a perfectly clear solution is obtained.
  • Step 2 preparation of the granules (coating step)
  • sucrose Teos Compressum PS
  • povidone Plasdone K29 / 32 from ISP
  • sucrose sucrose
  • povidone povidone
  • the solution is sprayed onto 30.0 g of cellulose spheres (Asahi Kasei) in a fluidized MiniGlatt air bed in a bottom spray configuration (solution spraying). embedding via a nozzle located in the lower part of the particle bed).
  • the product obtained is screened on a sieve of 630 microns. 46.0 g of granules, less than 630 ⁇ m, are then recovered. Their mean volume diameter, determined by laser diffraction using a Mastersizer 2000 instrument from Malvern Instrument equipped with the Sirocco 2000 dry modulus module, is 497 ⁇ m.
  • 300 mg of granules are introduced into a beaker containing 50 ml of 0.05M phosphate medium at pH 6.8, so as to obtain a concentration of POM polymer in the suspension equal to 1 mg / ml.
  • the suspension is stirred with a magnetic bar for 2 hours at room temperature.
  • 10 ml of the suspension are then taken and filtered on Acrodisc filters with a pore size of 0.45 ⁇ m.
  • the hydrodynamic radius of the nanoparticles then in suspension in the filtrate, determined in the intensity by light scattering at an angle set at 90 ° with a CGS-3 instrument from Malvern Instrument, is 18 nm.
  • Step 3 Coating phase 36.00 g of granules, as prepared above, are coated in a MiniGlatt fluidized air bed, with 3.85 g of a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (Eudragit L 100-55 of Evonik), 2.17 g of a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate (Eudragit S100 from Evonik) and 6.00 g of hydrogenated cottonseed oil (Lubritab from JRS Pharma), dissolved in 108.78 g of isopropanol at 78 ° C. After spraying, 44.8 g of microparticles are obtained. Their mean volume diameter, determined by laser diffraction using a Mastersizer 2000 instrument from Malvern Instrument equipped with the Sirocco 2000 dry modulus, is 571 ⁇ m.
  • the average thickness of the coating deposited on the granule prepared during step 2 calculated from the volume average diameters determined for the granules obtained above in step 2 and the microparticles obtained at step 2.
  • Step 3 is 37 ⁇ m.
  • Example 7 The kinetics of in vitro release of the microparticles prepared in Example 7 is followed at 37 ° C., ⁇ 0.5 ° C. by UV spectrometry, in 900 ml of 0.1 N HCl for 3 hours, and then, after adjusting the pH and the salinity of the medium, at pH 6.8 and 0.05M potassium phosphate.
  • the dissolution tests are carried out in a pallet apparatus

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Abstract

La présente invention vise à proposer de nouvelles formes orales microparticulaires pour la libération modifiée de principe(s) actif(s), en particulier de nature protéinique ou peptidique. Elle concerne également les applications, notamment thérapeutiques ou cosmétiques, deces formes orales microparticulaires.

Description

Forme orale microparticulaire utile pour la libération modifiée de nanoparticules
La présente invention vise à proposer de nouvelles formes orales microparticulaires pour la libération modifiée de principe(s) actif(s), abrégé en « PA », en particulier de nature protéinique ou peptidique. Elle concerne également les applications, notamment thérapeutiques ou cosmétiques, de ces formes orales microparticulaires.
Parmi l'ensemble des modes d'administration considérés pour les actifs qu'ils soient thérapeutiques, prophylactiques ou cosmétiques, la voie orale est particulièrement appréciée, notamment au regard de son confort pour le patient et sa compatibilité avec une grande variété de formulations.
Malheureusement, ce mode d'administration qui expose l'actif ingéré, lors de sa migration à travers le tractus gastro-intestinal, à des conditions physiologiques très variables notamment en fonction du pH peut, à l'égard de certains actifs, poser des problèmes de biodisponibilité, dus par exemple à la dégradation du principe actif en milieu acide. Qui plus est, il est impératif à l'égard de certains actifs de garantir un processus de libération spécifique selon la localisation de leur fenêtre d'absorption.
Des formes de dosage orales multiparticulaires ont déjà été développées pour donner satisfaction à cet égard. Ces formes multiparticulaires se présentent généralement sous la forme de microparticules ou microcapsules dont le cœur, contenant l'actif ou un mélange d'actifs, est recouvert d'un enrobage dont la composition et/ou l'épaisseur sont précisément ajustées pour contrôler la libération de cet actif.
Ces systèmes microparticulaires constitués d'une pluralité de microcapsules de diamètre généralement inférieur à 2000 μm s'avèrent ainsi particulièrement efficaces pour garantir une libération retardée et contrôlée.
A titre illustratif de ces formes de libération contrôlée à l'état multiparticulaire, on peut notamment citer celles décrites dans les documents US 2002/0192285, US 6 238 703, US 2002/0192285, US 2005/0118268 et US 5,800,836 et tout particulièrement celles décrites dans la demande WO 03/030878. Le document WO 03/03878, propose un système microparticulaire pour l'administration orale d'au moins un actif et dont la libération est contrôlée dans le temps et en fonction du pH via la nature chimique de l'enveloppe enrobant le cœur des microparticules qui contient l'actif. Plus précisément, cette enveloppe est formée d'un matériau comprenant au moins un polymère hydrophile porteur de groupements ionisés à pH neutre, tel que par exemple un copolymère d'acide (méth)acrylique et de (méth)acrylate d'alkyle et d'au moins un composé hydrophobe tel qu'une cire hydrogénée végétale.
Ces systèmes microparticulaires particulièrement intéressants pour contrôler de manière fiable d'une part le transport de l'actif qu'ils véhiculent à travers le tractus gastrointestinal et d'autre part la libération de celui-ci au niveau du petit intestin ou le cas échéant au niveau de l'estomac par exemple, ne s'avèrent malheureusement pas appropriés au transport d'actifs qui présentent une stabilité et/ou une absorption réduite. Ce défaut de stabilité peut être la conséquence d'une dégradation trop rapide due à une exposition à un environnement agressif comme la lumière gastro -intestinale qui possède un pH très acide et/ou contient des enzymes actives sur ces actifs. Quant à l'absorption réduite, elle peut être également le fait d'une solubilité très faible ou encore d'une perméabilité insuffisante de la membrane épithéliale vis-à-vis de l'actif considéré.
La présente invention a notamment pour objet de proposer un nouveau système microparticulaire par voie orale visant à résoudre ces problèmes et donc particulièrement utile pour la vectorisation d'actifs tels que des protéines, des glycoprotéines, des peptides, des polysaccharides, des lipopolysaccharides, des oligo- ou des poly-nucléotides ainsi que des petites molécules, en particulier hydrophobes.
Plus précisément, un aspect de la présente invention est de proposer une forme orale constituée principalement de microparticules de type réservoir libérant de façon contrôlée un principe actif lui même associé de manière non covalente, au moins en partie, à des nanoparticules d'au moins un polymère, abrégé en « POM ». Ce système se distingue des systèmes traditionnels de microparticules de type réservoir qui libèrent le principe actif qu'elles contiennent sous une forme non associée.
Ainsi, la présente invention concerne selon un premier de ses aspects une forme orale microparticulaire, utile pour le conditionnement d'au moins un principe actif et la libération in vivo de ce principe actif selon un profil de libération régulé en fonction du pH et/ou du temps, comprenant au moins des microparticules possédant un cœur contenant au moins ledit principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage conditionnant ledit profil de libération dudit principe actif caractérisée en ce que - la couche d'enrobage est formée d'un matériau comprenant au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe, et
- ledit principe actif, présent dans ledit cœur des microparticules, est au moins en partie associé de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM comprenant une chaîne hydrocarbonée hydrophile portant un ou plusieurs groupements hydrophobes (G) ou une chaîne hydrocarbonée amphiphile.
Au sens de l'invention, on entend par le terme « conditionnement », l'aptitude des microparticules selon l'invention à contenir et véhiculer ledit principe actif. L'invention concerne également selon un autre de ses aspects, un procédé de préparation de microparticules utile pour le conditionnement d'au moins un principe actif et la libération in vivo de ce principe actif selon un profil de libération régulé en fonction du pH et/ou du temps, lesdites microparticules possédant un cœur contenant au moins ledit principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage conditionnant ledit profil de libération dudit actif, ledit procédé comprenant au moins les étapes consistant à : a) disposer d'au moins un principe actif associé de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM comprenant une chaîne hydrocarbonée hydrophile portant un ou plusieurs groupements hydrophobes (G) ou comprenant une chaîne hydrocarbonée amphiphile, b) former à partir des nanoparticules de l'étape a) un cœur comprenant lesdites nanoparticules et un ou plusieurs excipients, c) former, à partir d'au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 et d'au moins un composé B hydrophobe, une couche enrobage disposée autour du cœur formé en étape b), et d) récupérer les microparticules attendues.
L'étape b) peut être réalisée à l'aide de toute technique de granulation conventionnelle, telle que granulation humide, agglomération, extrusion/sphéronisation, compactage, atomisation ou encore spray coating.
Quant à l'étape c), elle est réalisée par toute technique d'enrobage conventionnelle. Elle peut être avantageusement réalisée en pulvérisant en lit d'air fluidisé sur les nanoparticules de l'étape a) au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe.
La présente invention résulte plus particulièrement de l'observation par les inventeurs qu'une incorporation d'un actif sous une forme associée à des nanoparticules d'au moins un polymère POM conforme à l'invention dans un système microparticulaire à libération contrôlée tel que défini précédemment est réalisable et qu'il s'avère possible de libérer cette forme associée PA/POM au niveau de son site d'absorption, généralement l'intestin, avec une biodisponibilité et/ou une durée d'absorption accrue(s) au niveau de l'intestin. Sans vouloir être lié par la théorie, on peut supposer qu'après leur libération à partir des microparticules, les nanoparticules chargées en principe actif peuvent, du fait de leur taille submicronique, interagir avec le mucus de l'intestin et améliorer l'absorption du principe actif qui se libère alors progressivement.
Comme il ressort des exemples ci-après, la forme orale particulaire selon l'invention permet avantageusement d'envisager une libération du principe actif qu'elle contient selon un mode séquentiel. Dans un premier temps, l'actif, administré par voie orale, est libéré sous une forme associée à des nanoparticules d'un polymère POM, cette forme possédant une biodisponibilité et/ou une durée d'absorption accrue(s) comparativement à la forme libre du même actif. Ce n'est que dans un second temps, que la fraction associée de cet actif est dissociée des nanoparticules de polymère POM. L'utilisation de nanoparticules de polymère telles que considérées selon l'invention pour administrer par voie parentérale des actifs est connue. Ainsi la société Flamel Technologies a décrit une forme pharmaceutique dans laquelle une protéine thérapeutique est associée à des nanoparticules d'un copolyaminoacide comprenant des groupements hydrophobes et des groupements hydrophiles. (WO 96/29991; WO 03/04303). Le document WO 03/04303 divulgue plus particulièrement un polymère de type polyaminoacide comprenant des résidus aspartiques et/ou des résidus glutamiques, avec au moins une partie de ces résidus étant porteuse de greffons comportant au moins un motif alpha-tocophérol, e.g. polyglutamate ou polyaspartate greffé par l'alpha tocophérol. Ces homopolyaminoacides « modifiés hydrophobes » forment spontanément dans l'eau une suspension colloïdale de nanoparticules, lesquelles sont aptes à s'associer aisément en suspension aqueuse à pH 7,4, avec au moins une protéine active. La demande PCT/EP2008/055507 propose pour sa part des polyaminoacides biodégradables, transformables en nano- ou micro-particules colloïdales de vectorisation aptes à s'associer réversiblement à des principes actifs. Il s'agit plus particulièrement de copolyglutamates amphiphiles comportant à la fois des charges positives à pH neutre ou proche de la neutralité et des groupements hydrophobes pendants. Toutefois, l'ensemble de ces systèmes ne permet ni d'ajuster un profil de libération en fonction du temps et/ou du pH de l'actif qu'ils véhiculent, ni de protéger cet actif vis-à-vis des sucs gastriques et en conséquence ne s'avère pas approprié à une administration par voie orale.
Les formes particulaires orales selon l'invention s'avèrent donc particulièrement avantageuses à plusieurs titres au regard des systèmes particulaires conventionnels.
Elles véhiculent l'actif efficacement jusqu'au site d'absorption visé. Elles protègent efficacement l'actif qu'elles libèrent au niveau du site d'absorption contre une dégradation de type hydrolyse ou digestion enzymatique par exemple et qui serait directement préjudiciable à la manifestation de l'activité biologique recherchée à travers l'administration orale de cet actif. Enfin, elles permettent de contrôler efficacement le profil de libération de l'actif qu'elles contiennent. Ainsi, dans le cas d'un PA à fenêtre d'absorption large, les microparticules peuvent libérer les nanoparticules PA/POM sur une durée inférieure à 12 heures, de préférence inférieure à 6 heures voire inférieure à 2 heures. Tandis que dans le cas d'un PA à fenêtre d'absorption étroite, il est essentiel que les microparticules libèrent dans la lumière intestinale les nanoparticules chargées en principe actif PA/POM sur une courte durée par exemple inférieure à 2 heures ou mieux encore inférieure à 1 heure. Cette exigence de libération des nanoparticules sur une durée contrôlée est particulièrement délicate à satisfaire pour des nanoparticules formées à partir d'un polymère POM et qui séjournent durant le temps de rétention gastrique dans le milieu acide de l'estomac. Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir identifié une famille de compositions pour le revêtement des microparticules qui permettent de moduler dans une très large gamme le temps de libération des nanoparticules, après leur passage dans un milieu acide tel que l'estomac. Avantageusement, les nanoparticules ne s'avèrent pas affectées par un temps de séjour prolongé dans le milieu acide, et par ailleurs, leur individualisation y est préservée, ce qui permet de s'affranchir de tout risque de libération consécutif de ces nanoparticules à l'état d'agrégats. La couche d'enrobage est précisément à cet effet formée d'un matériau comprenant au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe et notamment tels que définis ci-après. Comme il ressort de ce qui suit, cette efficacité est renforcée par un ajustement de l'épaisseur de la couche d'enrobage formée.
MICROPARTICULES
Les microparticules de type réservoir selon la présente invention sont constituées d'un cœur contenant l'actif sous une forme associée à des nanoparticules d'au moins un polymère POM, et d'un enrobage entourant le cœur.
La libération contrôlée des nanoparticules à partir des microparticules est assurée par l'enrobage entourant le cœur de chaque particule réservoir. Cet enrobage est conçu de manière à libérer le principe actif et le polymère POM à des sites bien spécifiques du tractus gastro-intestinal correspondant par exemple aux fenêtres d'absorption du principe actif dans le tractus gastro -intestinal.
De par la nature de cet enrobage, la forme orale considérée selon la présente invention peut avantageusement présenter un double mécanisme de libération en fonction du temps et du pH. Sous cette expression, il est entendu que la forme orale considérée selon l'invention possède les deux spécificités suivantes. En-deçà de la valeur de pH de solubilisation du polymère A formant l'enrobage de ses microparticules, la forme orale selon l'invention ne libère qu'une quantité très limitée de nanoparticules. En revanche, lorsqu'elle est présente dans l'intestin ou un milieu assimilable, elle assure une libération effective des nanoparticules. Cette libération peut être alors réalisée avantageusement en moins de 24 heures, en particulier en moins de 12 heures, notamment en moins de 6 heures, en particulier moins de 2 heures voire en moins de 1 heure.
Dans le cas des principes actifs ayant une fenêtre d'absorption très étroite, par exemple limitée au duodénum ou aux plaques de Peyer, le temps de libération des nanoparticules est inférieur à 2 heures et de préférence inférieur à 1 heure. La taille des microparticules considérées selon l'invention est avantageusement inférieure à 2000 μm, en particulier varie de 100 à 1000 μm, en particulier de 100 à 800 μm et notamment de 100 à 500 μm.
Au sens de l'invention, la taille des particules est exprimée en diamètre moyen en volume D43 mesuré par granulométrie laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000.
Pour ce qui est de leur enrobage, il est formé d'un matériau composite obtenu par mélange de :
- au moins un composé A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 ;
- au moins un composé B hydrophobe ;
- et éventuellement au moins un agent plastifiant et/ou autres excipients conventionnels.
Polymère A
Au sens de la présente invention, la valeur de pH de solubilisation du polymère A est une valeur de pH du milieu physiologique ou du milieu in vitro modèle en-deçà de laquelle le polymère se trouve dans un état insoluble et au-delà de laquelle ce même polymère A se trouve à un état soluble. Pour des raisons évidentes, cette valeur de pH est spécifique à un polymère donné et directement liée à ses caractéristiques physico-chimiques intrinsèques, telles que sa nature chimique et sa longueur de chaîne.
A titre illustratif et non limitatif des polymères A convenant à l'invention, on peut notamment citer : - le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, les dérivés cellulosiques tels que : o l'acétate phtalate de cellulose (CAP), o l'acétate succinate de cellulose (CAS), o l'acétate trimellitate de cellulose (CAT), o le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose phtalate) (HPMCP), o l'acétate succinate d'hydroxypropylméthylcellulose (ou hypromellose acétate succinate) (HPMCAS), la gomme shellac, l'acétate phtalate de polyvinyle (PVAP), - et leurs mélanges.
Selon un mode préféré de l'invention, ce polymère A est choisi parmi le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle et leurs mélanges.
Comme précisé précédemment, le polymère A considéré selon l'invention possède un profil de solubilité différent selon qu'il est confronté à une valeur de pH supérieure ou inférieure à sa valeur de pH de solubilisation.
Au sens de l'invention, le polymère A est généralement insoluble à une valeur de pH inférieure à sa valeur de pH de solubilisation et en revanche so lubie à une valeur de pH supérieure à sa valeur de pH de solubilisation. Par exemple, il peut s'agir d'un polymère dont la valeur de pH de solubilisation est de :
5,0 à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-50 par Shin-Etsu,
5,5 à l'image par exemple du phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose et notamment celui commercialisé sous la dénomination HP-55 par Shin-Etsu ou du copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit L 100-55 de Evonik,
6,0 à l'image par exemple d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :1 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit L 100 de Evonik,
7,0 comme par exemple un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle 1 :2 et notamment celui commercialisé sous la dénomination Eudragit S100 de Evonik.
L'ensemble de ces polymères est so lubie à une valeur de pH supérieure à son pH de solubilisation. L'enrobage est avantageusement composé de 25 à 90 %, en particulier de 30 à 80 %, notamment de 35 à 70 %, voire de 40 à 60 % en poids de polymère(s) A par rapport à son poids total.
Plus préférentiellement, le polymère A est un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle 1 :1.
Composé B hydrophobe
Selon une première variante, le composé B peut être sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide et ayant une température de fusion Ta ≥ 400C, de prélérence Tft > 500C, et plus préférentiellement encore 400C < Tft < 900C
Plus préférentiellement, ce composé est alors choisi parmi le groupe de produits suivants:
- cires végétales prises à elles seules ou en mélange entre-elles, telles que celles commercialisées sous les marques DYNASAN P60 et DYNASAN 116 ; - huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre-elles; de préférence choisies dans le groupe comprenant: l'huile de coton hydrogénée, l'huile de soja hydrogénée, l'huile de palme hydrogénée et leurs mélanges ;
- mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras, de préférence l'acide béhénique, pris à eux seuls ou en mélange entre eux ; - et leurs mélanges.
Selon ce mode de réalisation, le rapport pondéral B/A peut varier entre 0,2 et 1,5 et de préférence entre 0,45 et 1.
Plus préférentiellement, le composé B est l'huile de coton hydrogénée.
Des microparticules formées d'un tel enrobage sont notamment décrites dans le document WO 03/30878.
Selon une seconde variante, le composé B peut être un polymère insoluble dans les liquides du tube digestif.
Ce polymère insoluble dans les liquides du tube digestif ou encore les fluides gastro -intestinaux est plus particulièrement sélectionné parmi :
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose,
- les dérivés non hydrosolubles de (co)polymères (méth)acryliques, - et leurs mélanges.
Plus préférentiellement, il peut être choisi parmi l'éthylcellulose, et/ou des dérivés, par exemple ceux commercialisés sous la dénomination Ethocel®, l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, les copolymères d'ammonio (méth)acrylate, les copolymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de méthacrylate de triméthylammonio éthyle de type « A » ou de type « B » notamment ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit® RL et Eudragit® RS, les esters d'acides poly(méth)acryliques, notamment ceux commercialisés sous la dénomination Eudragit® NE et leurs mélanges. Conviennent tout particulièrement à l'invention l'éthylcellulose, l'acétate butyrate de cellulose et les copolymères d'ammonio (méth)acrylate notamment ceux commercialisés sous la dénomination Eudragit RS® et Eudragit RL®.
L'enrobage des microparticules contient alors de 10 % à 75 %, et peut contenir de préférence de 15 % à 60 %, plus préférentiellement de 20 % à 55 %, voire de 25 à 55 % en poids, et plus particulièrement encore de 30 à 50 % de polymère(s) A par rapport à son poids total.
Avantageusement, l'enrobage peut être alors formé, selon ce mode de réalisation, à partir d'un mélange des deux catégories de polymères A et B dans un rapport pondéral polymère(s) B/polymère(s) A supérieur à 0,25, en particulier supérieur ou égal à 0,3, en particulier supérieur ou égal à 0,4, notamment supérieur ou égal à 0,5, voire supérieur ou égal à 0,75.
Selon une autre variante de réalisation, le rapport polymère(s) A/polymère(s) B est en outre inférieur à 8, notamment inférieur à 4, voire inférieur à 2 et plus particulièrement inférieur à 1,5. A titre représentatif des mélanges polymères A et B convenant tout particulièrement à l'invention, peuvent notamment être cités les mélanges d'éthylcellulose, d'acétate butyrate de cellulose ou de copolymère d'ammonio(méth)acrylate de type A ou B avec au moins un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle ou un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle ou un de leurs mélanges. Outre les deux types de composés A et B précités, l'enrobage des particules selon l'invention peut comprendre au moins un agent plastifiant. Agent plastifiant
Cet agent plastifiant peut être notamment choisi parmi : le glycérol et ses esters, et de préférence parmi les glycérides acétylés, glycéryl-mono-stéarate, glycéryl-triacétate, glycéryl-tributyrate, - les phtalates, et de préférence parmi les dibutylphtalate, diéthylphtalate, diméthylphtalate, dioctylphtalate, les citrates, et de préférence parmi les acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, les sébaçates, et de préférence parmi les diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, - les adipates, les azélates, les benzoates, le chlorobutanol, les polyéthylènes glycols, - les huiles végétales, les fumarates, de préférence le diéthylfumarate, les malates, de préférence le diéthylmalate, les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, les succinates ; de préférence le dibutylsuccinate, - les butyrates, les esters de l'alcool cétylique, les malonates, de préférence le diéthylmalonate, l'huile de ricin, et leurs mélanges. En particulier, l'enrobage peut comprendre moins de 30 % en poids, de préférence de 1 % à 25 % en poids, et, plus préférentiellement encore, de 5 % à 20 % en poids d'agent(s) plastifiant(s) par rapport à son poids total.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, la couche d'enrobage présente une épaisseur moyenne supérieure ou égale à 25 μm, préférentiellement supérieure ou égale à 30 μm, voire supérieure ou égale à 35 μm. Une telle épaisseur de la couche d'enrobage de la forme orale microparticulaire selon l'invention permet avantageusement une libération totale du principe actif qu'elle contient dans un milieu de pH supérieur à 5, représentatif de celui de l'intestin.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la couche d'enrobage présente une épaisseur inférieure à 200 μm, plus particulièrement inférieure ou égale à 100 μm.
En particulier, pour des particules de taille variant de 500 à 700 μm, la couche d'enrobage présente avantageusement une épaisseur variant de variant de 25 à 50 μm.
La formation des microparticules selon l'invention peut être réalisée par toute technique conventionnelle propice à la formation d'une capsule réservoir dont le cœur est formé en tout ou partie d'au moins un principe actif associé de manière non covalente à des nanoparticules de polymère POM, notamment telles que définis ci-après et supportées ou non sur un substrat neutre, le cas échéant à l'aide d'un ou plusieurs liants et avec un ou plusieurs excipients conventionnels.
Ainsi, selon une variante de réalisation, les nanoparticules associées de manière non covalente au principe actif peuvent être présentes dans les microparticules sous une forme supportée.
Sans que cela ne soit limitatif, le cœur des microparticules peut par exemple contenir, outre les nanoparticules associées au principe actif et les excipients conventionnels, du sucrose et/ou du dextrose et/ou du lactose, ou bien encore une microparticule d'un substrat inerte tel que la cellulose servant de support pour lesdites nanoparticules.
Ainsi, dans un premier mode de réalisation préféré de l'invention, le cœur des microparticules est un granulé contenant le POM, le principe actif, un ou plusieurs liants assurant la cohésion du granulé et divers excipients connus de l'homme de l'art. Un enrobage est ensuite déposé sur ce granulé par toute technique connue de l'homme de l'art, et avantageusement par spray coating.
La composition pondérale d'une microparticule conforme à ce mode de réalisation est la suivante :
- la teneur pondérale en nanoparticules chargées en principe actif dans le cœur est comprise entre 0,1 et 80 %, de préférence entre 2 et 70 % de préférence encore entre 10 et 60 % ; - la teneur pondérale en liant dans le cœur est comprise entre 0,5 et 40 %, de préférence entre 2 et 25 % ;
- la teneur pondérale de l'enrobage dans la microparticule est comprise entre 5 et 50 %, de préférence entre 15 et 35 %. Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le cœur des microparticules selon l'invention comprend un cœur neutre autour duquel on a déposé une couche contenant le principe actif, les nanoparticules POM, un liant assurant la cohésion de cette couche et éventuellement différents excipients connus de l'homme de l'art, par exemple le sucrose, le tréhalose et le mannitol. Le cœur neutre peut être une particule de cellulose ou de sucre ou tout composé inerte organique ou salin qui se prête à l'enrobage.
La composition pondérale d'une particule selon ce mode de réalisation est alors la suivante :
- la teneur pondérale en nanoparticules chargées en principe actif dans le cœur est comprise entre 0,1 et 80 %, de préférence entre 2 et 70 % de préférence encore entre 10 et 60 % ;
- la teneur pondérale de cœur neutre dans le cœur des microparticules est comprise entre 5 et 50 %, de préférence entre 10 et 30 % ;
- la teneur pondérale en liant dans le cœur des microparticules est comprise entre 0,5 et 40 %, de préférence entre 2 et 25 % ; - la teneur pondérale de l'enrobage dans la microparticule est comprise entre 5 et
50 %, de préférence entre 15 et 35 %.
De manière préférentielle, les microparticules sont formées par pulvérisation des composés A et B et si présent(s) les autres ingrédients dont le (ou les) plastifïant(s) à l'état généralement de solutés. Ce milieu solvant contient généralement des solvants organiques mélangés ou non avec de l'eau. L'enrobage ainsi formé s'avère homogène en termes de composition par opposition à un enrobage formé à partir d'une dispersion de ces mêmes polymères, dans un liquide majoritairement aqueux.
Selon une variante de réalisation préférée, la solution pulvérisée contient moins de 40 % en poids d'eau, en particulier moins de 30 % en poids d'eau et plus particulièrement moins de 25 % en poids d'eau. NANOPARTICULES
Comme il ressort de ce qui précède, le principe actif contenu dans le cœur des microparticules, formant la forme particulaire orale selon l'invention, y est présent sous une forme au moins en partie associée de manière non covalente à des nanoparticules d'au moins un polymère POM.
Les termes « association » ou « associé » employés pour qualifier les relations entre un ou plusieurs principes actifs et le polymère POM, signifient que le ou les principes actifs sont associés au(x) polymère(s) POM notamment par des interactions physiques non covalentes, en particulier des interactions hydrophobes, et/ou des interactions électrostatiques et/ou des liaisons hydrogène et/ou via une encapsulation stérique par les polymères POM.
Cette association relève généralement d'interactions hydrophobes et/ou électrostatiques et suppose donc que le polymère POM intègre au niveau de sa structure des motifs aptes à générer ce type d'interaction. Ces motifs, notamment hydrophobes ou ionisés, peuvent être présents directement au sein de la chaîne hydrocarbonée formant le squelette dudit polymère et/ou peuvent être figurés par un ou plusieurs groupements hydrophobes ou ionisés portés par ladite chaîne hydrocarbonée.
L'expression « groupement porté » signifie que ledit groupement est pendant, c'est-à-dire que ledit groupement est un groupement latéral relié à la chaîne principale du polymère par une ou plusieurs liaisons covalentes. Par exemple, lorsque le polymère est un polyaminoacide comprenant des résidus acide aminé, ledit groupement pendant est un groupement latéral par rapport aux résidus acide aminé et peut être notamment un substituant de la fonction carbonyle en γ du résidu acide aminé qui le porte. Les polymères POM considérés selon l'invention possèdent généralement un degré de polymérisation DP compris entre 10 et 1000, en particulier 30 et 500 et plus particulièrement entre 50 et 250, voire entre 20 et 150.
Les polymères POM considérés selon l'invention sont en outre aptes à former spontanément, lorsqu'ils sont mis en dispersion dans un milieu aqueux et notamment l'eau, des nanoparticules.
Les nanoparticules peuvent être anioniques, cationiques ou neutres, et de préférence sont anioniques ou cationiques. Au sens de la présente invention, on entend par « nanoparticules anioniques » des nanoparticules d'un polymère POM dont la charge globale à pH neutre est négative ; et par « nanoparticules cationiques » des nanoparticules d'un polymère POM dont la charge globale à pH neutre est positive. La charge globale peut être mesurée par toute méthode connue de l'homme de l'art, comme par exemple la mesure du potentiel Zêta à pH neutre.
D'une manière générale, la taille des nanoparticules varie de 1 à 1000 nm, en particulier de 5 à 500 nm, notamment de 10 à 300 nm et plus particulièrement de 10 à 100 nm. La taille des nanoparticules de POM est évaluée par le diamètre hydrodynamique moyen de ces particules. La mesure est effectuée par diffusion quasi élastique de la lumière avec un appareil CGS-3 de ALV. A cette fin, la suspension de POM est concentrée à 0,5 mg/ml dans un milieu salin tel que NaCl 0,15 M après un temps de repos suffisant pour atteindre l'équilibre.
Chaîne hydrocarbonée
Comme précisé précédemment, le polymère POM selon l'invention comprend une chaîne hydrocarbonée hydrophile portant un ou plusieurs groupements hydrophobes (G) ou une chaîne hydrocarbonée amphiphile.
Selon un mode de réalisation particulier, il s'agit d'un polymère comprenant une chaîne hydrocarbonée hydrophile portant un ou plusieurs groupements hydrophobes (G).
La chaîne hydrocarbonée formant le polymère POM peut être choisie parmi les polyaminoacides, polysaccharides anioniques tels que le sulfate de dextran, la carboxyméthylcellulose, la gomme arabique, l'acide hyaluronique et ses dérivés, les polygalacturoniques, les polyglucuroniques, ou des polysaccharides cationiques tels que le chitosan, ou également le collagène et ses dérivés de type gélatine.
Au regard de ce qui précède, il est entendu qu'au sens de l'invention, l'expression « chaîne hydrocarbonée » couvre les chaînes hydrocarbonées pouvant contenir un ou plusieurs atomes d'azote. Dans ce qui suit, les expressions « chaîne hydrocarbonée » et « chaîne hydrocarbonée pouvant contenir un ou plusieurs atomes d'azote » seront utilisées de manière indifférente. De manière avantageuse, la chaîne hydrocarbonée formant le polymère POM, est un polyaminoacide. Selon un aspect de l'invention, le polymère POM est biodégradable.
Au sens de l'invention, le terme « polyaminoacide » couvre aussi bien les polyaminoacides naturels que les polyaminoacides synthétiques, ainsi que les oligoaminoacides comprenant de 10 à 20 résidus acides aminés au même titre que les polyaminoacides comprenant plus de 20 résidus acides aminés.
Les polyaminoacides sont des polymères synthétiques linéaires, composés avantageusement d'alpha-aminoacides liés par des liaisons peptides. II existe de nombreuses techniques synthétiques pour former des polymères à blocs ou statistiques, des polymères à chaînes multiples et des polymères contenant une séquence déterminée d'aminoacides (cf. Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, volume 12, page 786 ; John Wiley & Sons).
L'homme de l'art est à même de par ses connaissances de mettre en œuvre ces techniques pour accéder aux polymères convenant à l'invention. En particulier, il pourra également se référer à l'enseignement des documents WO 96/29991, WO 03/104303, WO 96/079614 et PCT/EP/2008/055507. Dans la variante de l'invention, où la chaîne hydrocarbonée formant le polymère POM est de nature amphiphile, ce polyaminoacide comprend au moins un voire plusieurs acides aminés neutres hydrophobes. Plus particulièrement, un tel polymère POM peut être un polyaminoacide comprenant au moins deux types de résidus aminoacides récurrents AAN et AAI : le type AAN correspondant à un acide aminé neutre hydrophobe, le type AAI correspondant à un acide aminé à chaine latérale ionisable, au moins une partie des aminoacides de type AAI étant sous forme ionisée, - les aminoacides de chaque type AAN et AAI étant identiques ou différents entre eux, et la masse molaire en poids dudit polyaminoacide étant supérieure ou égale à 2500 D, en particulier supérieure ou égale à 4000 D, de préférence supérieure ou égale à 5000 D.
De tels polyaminoacides sont notamment décrits dans le document WO 96/29991 dont le contenu est incorporé par référence.
Dans cette variante de réalisation de POM conforme à l'invention, l'AAN (ou les AAN) est (sont) plus particulièrement choisi(s) dans la liste suivante : Leu, Ile, Val, AIa, Pro, Phe et leurs mélanges et l'AAI (ou les AAI) est (sont) plus particulièrement formé(s) par le Glu et/ou lAsp.
De manière plus préférée encore, de tels polyaminoacides comportent un seul type de monomères AAI correspondant, de préférence, à Glu et un seul type de monomères AAN correspondant, de préférence, à Leu.
Selon une autre variante de réalisation, la chaîne hydrocarbonée formant le polymère POM est un polyaminoacide hydrophile.
Plus particulièrement, les polyaminoacides formant alors de tels POM sont des oligomères ou des homopolymères comprenant des unités récurrentes acide glutamique ou aspartique ou des copolymères comprenant un mélange de ces deux types de résidus acide aminé. Les résidus considérés dans ces polymères ont de préférence la configuration D ou
L ou D/L et sont liées par leurs positions alpha ou gamma pour le résidu glutamate ou acide glutamique et alpha ou bêta pour le résidu acide aspartique ou aspartate et plus préférentiellement ont la configuration L et sont liés par leur position alpha.
De manière préférée, le polymère POM comprend une chaîne hydrocarbonée polyaminoacide formée par des unités acide aspartique et/ou des unités acide glutamique, et au moins une partie de ces unités est porteuse de greffons comportant au moins un groupement hydrophobe (G). Selon une variante de réalisation, la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un homopolymère d'alpha-L-glutamate ou d'acide alpha-L-glutamique.
Selon une autre variante de réalisation, la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un homopolymère d'alpha-L-aspartate ou d'acide alpha-L-aspartique.
Selon une autre variante de réalisation particulièrement préférée, la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un copolymère d'alpha-L-aspartate/alpha-L-glutamate ou d'acide alpha-L-aspartique/alpha-L glutamique.
De tels polymères POM sont notamment décrits dans les documents WO 03/104303, WO 96/079614 et PCT/EP/2008/055507 dont le contenu est incorporé par référence. Ces polyaminoacides peuvent également être du type de ceux décrits dans la demande de brevet PCT WO-A-00/30618.
Ces polymères peuvent être obtenus par des méthodes connues de l'homme de l'art. Un certain nombre de polymères utilisables selon l'invention, par exemple, de type poly(acide alpha-L-glutamique), poly(acide alpha-D-glutamique), poly(alpha-D,L- glutamate) et poly(acide gamma-L-glutamique) de masses variables sont disponibles commercialement. Le poly(acide-L-glutamique) peut être en outre synthétisé selon la voie décrite dans la demande de brevet FR 2801226.
La chimie de polymérisation et les réactions de couplage des groupements sont classiques et bien connues de l'homme de l'art (voir par exemples les brevets ou demandes de brevet de la demanderesse cités précédemment). Plus particulièrement, le polymère POM est un polyhydroxyalkylglutamine comprenant une multiplicité de groupements hydrophobes (G) pendants, identiques ou différents et de préférence au moins 2 groupements hydrophobes (G) et le cas échéant un ou plusieurs groupements cationiques et/ou un ou plusieurs groupements ionisables et/ou un ou plusieurs groupements neutres. Dans la présente description, on entend par « groupement cationique » un groupement greffé de façon covalente sur un résidu glutamique, et comprenant une ou plusieurs fonctions aminés ou un ou plusieurs ammoniums quaternaires. Dans le cas d'une fonction aminé, le groupement sera principalement ionisé à tout pH au-dessous de son pKa, dans le cas d'un ammonium quaternaire, le groupement sera ionisé à tout pH. Dans la présente description, on entend par « groupement neutre » un groupement ne portant pas de charge pour tout pH compris entre 3 et 10, par exemple les groupements obtenus par condensation sur le carboxyle d'un résidu acide glutamique de l'éthanolamine (liée par l'azote), de l'amino-propane diol, d'un alkylène glycol ou d'un polyoxyalkylène glycol. Un polymère POM, peut être en effet porteur d'un ou plusieurs greffons de type polyalkylène glycol lié(s) à une unité d'acide aminé le constituant. De préférence, le polyalkylène glycol est un polyéthylène glycol et plus particulièrement mis en œuvre avec un pourcentage molaire de greffage de polyéthylène glycol variant de 1 à 30 %.
Il convient en outre de noter que les fonctions résiduelles carboxyliques du polyglutamate modifié sont soit neutres (forme COOH), soit ionisées (anion COO"), selon le pH et la composition. On parlera donc indifféremment i) de résidu glutamate ou de résidu acide glutamique, ii) de polyglutamate ou d'acide po Iy glutamique. Groupement hydrophobe
Plus particulièrement, les groupements hydrophobes G sont identiques ou différents entre eux et sont sélectionnés dans le groupe comprenant : (i) les alkyles, les acyles ou les alcényles linéaires ou ramifiés, de préférence linéaires en C1-C20 et, plus préférentiellement encore en C2-C18 ; (ii) les groupements hydrocarbonés contenant un ou plusieurs hétéroatomes, de préférence ceux contenant de l'oxygène et/ou du soufre et, plus préférentiellement encore, ceux de formule suivante:
Figure imgf000020_0001
dans laquelle:
- Réo est un groupement alkyle, acyle ou alcényle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire en C1-C20 et, plus préférentiellement encore en C2-Ci 8, - Re 1 et R^2 sont identiques ou différents entre eux et correspondent à l'hydrogène ou à un groupement alkyle, acyle ou alcényle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire en C1-C20 et, plus préférentiellement encore
Figure imgf000020_0002
- q= 1 à 100 ; (iii) les aryles, les aralkyles ou les alkylaryles, de préférence les aryles ;
(iv) les dérivés hydrophobes, de préférence, le groupement phosphatidyléthanolamino- ou les groupements choisis parmi octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-. Par « groupements hydrocarbonés », on entend au sens de la présente invention, des groupements comprenant notamment des atomes d'hydrogène et de carbone.
De préférence, dans cette variante, les groupements hydrophobes sont sélectionnés dans le groupe suivant : méthyle, éthyle, propyle, docédyle, hexadécyle, octadécyle. D'une manière particulièrement préférée, les groupements hydrophobes (G) sont choisis dans le groupe suivant : • les alkyles linéaires ou ramifiés en Cs à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome,
• les alkylaryles ou arylalkyles en Cs à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome, « et les (po Iy) cycliques en Cs à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome.
Plus précisément, au moins l'un des groupements hydrophobes (G) est obtenu par greffage, à partir d'un précurseur choisi dans le groupe comprenant l'octanol, le dodécanol, le tétradécanol, l'héxadécanol, l'octadécanol, l'oléylalcool, le tocophérol ou le cholestérol.
Avantageusement, les groupements hydrophobes G considérés selon l'invention comportent de 8 à 30 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation particulier au moins un et de préférence l'ensemble des groupements G présent dans un polymère POM figurent un groupement tocophéryloxy-.
Avantageusement, au moins l'un des groupements hydrophobes G est inclus dans un greffon hydrophobe comprenant au moins une rotule (ou motif) d'espacement (« spacer ») permettant de relier le groupement hydrophobe G à la structure du polymère POM. Cette rotule peut comprendre, e.g. au moins une liaison covalente directe et/ou au moins une liaison amide et/ou au moins une liaison ester. Par exemple, la rotule peut être du type de celles appartenant au groupe comportant notamment: les résidus acides aminés différents de l'unité monomérique constitutive de la chaîne hydrocarbonée, les dérivés des aminoalcools, les dérivés des polyamines (par exemple les diamines), les dérivés des polyols (par exemple les diols) et les dérivés des hydroxy acides.
Le greffage des G sur la chaîne aminé peut passer par la mise en œuvre de précurseurs de G, aptes à se lier à ladite chaîne.
Les précurseurs des G sont, en pratique et sans que cela ne soit limitatif, choisis dans le groupe comprenant les alcools et les aminés, ces composés pouvant être fonctionnalisés facilement par l'homme de l'art.
Les rotules formant avec les G des greffons hydrophobes, peuvent être di-, tri- ou tétra-valentes (voire pentavalentes et plus). Dans le cas d'une rotule divalente, le greffon hydrophobe comporte un seul groupement G, tandis qu'une rotule trivalente confère au greffon hydrophobe un caractère bifide, c'est à dire que le greffon présente deux substituants G. A titre d'exemple de rotule trivalente on peut citer, entre autres, des résidus acide aminé, par exemple acide glutamique ou des restes polyols, par exemple glycérol. Ainsi, deux exemples avantageux mais non limitatifs de greffons hydrophobes comprenant des G bifides sont les dialkyles glycérol et les dialkyles glutamate. Le couplage du greffon hydrophobe G relève des compétences de l'homme de l'art et peut notamment être réalisé selon le protocole décrit dans les documents PCT/EP2008/055507 et WO 03/104303.
Groupement cationique ou neutre
Le polyaminoacide selon l'invention peut être également porteur de groupements cationiques. Ces groupements sont greffés aux résidus glutamiques, de préférence par l'intermédiaire d'une liaison amide ou ester.
Selon une autre variante de l'invention, les groupements cationiques peuvent être choisis parmi ceux qui comprennent au moins un ammonium quaternaire ou au moins une base forte dont le pH de demi-neutralisation est supérieur à 8,0.
De tels groupements cationiques peuvent être obtenus à partir des composés précurseurs suivants : une diamine linéaire de 2 à 6 carbones, de préférence la putrescine, - l'agmatine, l'éthanolamine liée par l'oxygène, la choline liée par l'oxygène, un dérivé ester ou amide d'un acide aminé dont la chaîne latérale est chargée positivement à pH neutre, i.e. la lysine, l'arginine, l'ornithine, lié par la fonction aminé en position alpha.
Ainsi, les groupements cationiques utilisables pour fonctionnaliser les résidus glutamates sont identiques ou différents entre eux et peuvent correspondre à :
• un dérivé de l'histidine choisis dans le groupe comprenant les esters d'histidine, de préférence l'ester méthylique et l'ester éthylique, l'histidinol, l'histamine, l'histidinamide, le dérivé JV-monométhyle de l'histidinamide et le dérivé JV,jV'-diméthyle de l'histidinamide ;
• la formule générale suivante : X NY3 +Z
dans laquelle : X = O, NH,
Y = indépendamment un H ou un CH3, Z" = un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate,
L = un alkylène linéaire (C2 à C6) et éventuellement substitué par un groupe fonctionnel de type carboxyle ou dérivé.
Plus précisément, les groupements cationiques utilisables dans la présente invention sont choisis dans le groupe suivant :
-NH-(CH2)W-NH3+, Z" avec w compris entre 2 et 6, et de préférence w est égal à 4,
-O-(CH2)2-NH3 +, Z , -O-(CH2)2-N+(CH3)3, Z-,
• un groupement choisi dans le groupe suivant : -NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3 +, Z", un résidu d'acide aminé ou un dérivé d'acide aminé de formule
Figure imgf000023_0001
dans laquelle :
- R1 est alcoxy, de préférence -OMe ou -OEt, ou -R1 est -NH2, alkylamino, de préférence -NH-CH3 ou -N(CH3)2 -- RR1133 eesstt --((CCHH22))44--NNHH3 +, Z" , -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3 +, Z" , -(CH2)3-NH3 +, Z" ; où Z" est un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate, de préférence un chlorure. Par exemple, les groupements cationiques peuvent présenter les formules suivantes :
CI"
Et
Figure imgf000024_0001
Agmαtine
Figure imgf000024_0002
CI",
Figure imgf000024_0003
Ornithine ester ou α mide
Lysine
Figure imgf000024_0004
ester ou αm ide
Arg'nine ester ou αmid e dans lesquelles -Ri représente un alcoxy ou alkylamino, de préférence -OMe, - OEt, -NH2, -NHCH3 ou -N(CH3)2, et -R2 représente un hydrogène, -CH2OH, -CO2H ou - COO)-R1.
Les groupements neutres peuvent être pour leur part choisis dans le groupe suivant : hydroxyéthylamino-, dihydroxypropylamino-, hydroxyalkyloxy- ou polyoxyalkylène.
Le couplage des groupements cationiques et éventuellement neutres avec une fonction acide du polymère est réalisé simultanément dans une deuxième étape en présence d'un chloroformiate comme agent de couplage et dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide, la JV-méthylpyrrolidone (NMP) ou le diméthylsulfoxide (DMSO).
Dans le cas où le groupement cationique contient deux fonctions aminés non différenciées chimiquement (e.g. diamine linéaire), il peut être introduit sous une forme dans laquelle une des deux fonctions est protégée. Une dernière étape de clivage du groupement protecteur est alors ajoutée.
La chimie de polymérisation et les réactions de couplage des groupements sont classiques et bien connues de l'homme de l'art (voir par exemple les brevets ou demandes de brevet de la demanderesse cités ci-dessus).
Polymère POM de formule générale I
Selon une variante préférée de l'invention, le polymère POM est un composé de formule (I) suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,
Figure imgf000025_0001
dans laquelle :
A représente indépendamment :
RNH- dans lequel R représente un H, un alkyle linéaire en C2 à C10, un alkyle ramifié en C3 à C10 ou un benzyle, un résidu acide aminé terminal de formule :
H -NH — C- -COR7 dans laquelle
-R7 est -OH, -OR9 ou -NHR10, et
R8, R9 et R10 représentent indépendamment un H, un alkyle linéaire en C2 à Cio, un alkyle ramifié en C3 à C10 ou un benzyle ; " B est une liaison directe, un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi :
-O-, -NH-, -N(Ci.5 alkyle)-, un résidu d'acide aminé (de préférence naturel), de diol, de triol, de diamine, de triamine, d'aminoalcool ou d'hydroxyacide comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; " D représente un H, un acyle linéaire en C2 à C10, acyle ramifié en C3 à C10, ou un pyroglutamate ;
" les groupements hydrophobes G, chacun indépendamment les uns des autres sont choisis parmi :
• les alkyles linéaires ou ramifiés en Cs à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou
• les alkylaryles ou arylalkyles en Cs à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou • les (poly)cycliques en Cs à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) ; " R1 est choisi dans le groupe suivant :
- -NH-(CH2)W-NH3 +, Z avec w compris entre 2 et 6, et de préférence w est égal à 4,
- -NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3 +, Z ,
- -O-(CH2)2-NH3 +, Z",
- -O-(CH2)2-N+(CH3)3, Z-, un résidu d'acide aminé ou un dérivé d'acide aminé de formule :
Figure imgf000027_0001
dans laquelle :
X est un atome d'oxygène ou un -NH-,
R12 est H, alkyle linéaire en C2 à C10, alkyle ramifié en C3 à C10 ou benzyle,
-R13 est -(CH2)4-NH3 +, Z , -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3 +, Z", -(CH2)3-NH3 +, Z ; avec le contre-anion Z" étant un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate, de préférence un chlorure ; " R3 représente un hydroxyéthylamino-, un dihydroxypropylamino, un résidu d'alkylène glycol, un polyoxyalkylène glycol ou un groupement de formule :
Figure imgf000027_0002
où -R10 représente -H, -CO2H, un ester d'alkyle (de préférence -COOMe ou -COOEt), -CH2OH, -C(=0)-NH2, -C(=O)-NH-CH3 ou -
C(=O)-N(CH3)2 ;
" p, q, r et s sont des entiers positifs avec q, r et s pouvant en outre être nuls ; " (p+q+r+s) qui est le degré de polymérisation DP varie de 10 à 1000, en particulier de 20 à 500, et de préférence de 30 à 500 ; " le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes G, (p)/(p+q+r+s) varie de 2 à 99 % molaire, et de préférence entre 3 et 50 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 et de préférence au moins 3 groupements hydrophobes ;
" le taux de greffage molaire des groupements cationiques (q)/(p+q+r+s) varie de 0 à 98 % molaire ; • le taux de greffage molaire des groupements neutres (r)/(p+q+r+s), varie de 0 à 98 % molaire ;
" le taux de greffage molaire des groupements anioniques (s)/(p+q+r+s) varie de 0 à 98 % molaire ; " le taux de charge globale de la chaîne Q = (q-s)/(p+q+r+s) peut être positif ou négatif; l'enchaînement des monomères de ladite formule générale I pouvant être aléatoire, de type bloc, ou multibloc.
De tels polymères sont notamment détaillés dans le document PCT/EP2008/055507 dont le contenu est incorporé par référence. Pour plus de détails sur leur synthèse on se reportera utilement aux documents FR 02 07008 et FR 03 50190.
La formule générale (I) décrite ci-dessus ne doit pas être interprétée comme représentant uniquement des copolymères séquences (ou blocs), mais également des copolymères aléatoires ou des copolymères multiblocs.
On entend par « sels pharmaceutiquement acceptables » du polymère selon l'invention l'ensemble des polymères avec les contre-ions associés aux fonctions ionisées du polymère. Il est aussi envisageable, pour certaines structures où il y a co-existence des charges positives et négatives qu'il y ait une neutralisation totale ou partielle des charges. Un polymère ayant un nombre équivalent de charges positives et de charges négatives (point isoélectrique) peut exister sans présence ni de contre-anion ni de contre-cation.
De préférence, les groupements hydrophobes G, les groupements anioniques et les groupements cationiques sont disposés de façon aléatoire en groupements pendants.
De préférence, les groupements hydrophobes G sont choisis dans le groupe suivant : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9- octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, B étant alors une liaison directe.
Conviennent tout particulièrement à l'invention, les composés de formule générale F correspondant à la formule générale I dans laquelle :
" A représente -NH2 " B est une liaison directe,
• D représente un H ou un pyroglutamate ; " les groupements hydrophobes G chacun indépendamment les uns des autres sont choisis parmi : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy- et " R représente un hydroxyéthylamino-, ou un dihydroxypropylamino.
Les composés de formule générale I peuvent être distingués selon la nature chimique des groupements hydrophobes, cationiques et/ou anioniques qu'ils portent respectivement et également en fonction du taux de greffage molaire en chacun de ces groupements. Par ailleurs au regard de leur pourcentage de greffage en groupements cationiques et/ou anioniques, les composés de formule générale I peuvent être anioniques, neutres ou cationiques à pH neutre.
Ainsi, selon une première variante de réalisation les composés sont représentés par une formule générale I ou F dans laquelle : - (p+q+r+s) varie de 20 à 250, et de préférence de 50 à 225 ;
" (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; " (q)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; " (r)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; " (s)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ;
" Q = (q-s)/(p+q+r+s) lorsqu'il est positif, est compris entre + 20 % et + 60 % et lorsqu'il est négatif est inférieur à - 20 %.
Selon une seconde variante de réalisation les composés sont représentés par une formule générale I ou F dans laquelle
' (p+q+r+s) varie de 20 à 250, et de préférence de 50 à 225 ;
" (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ;
• (q)/(p+q+r+s) est compris entre 10 et 80 %, et de préférence entre 10 et 60 % ;
" (r)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ;
" (s)/(p+q+r+s) est inférieur à 15 %. Selon une troisième variante de réalisation les composés sont représentés par une formule générale I ou F dans laquelle
" (p+q+r+s) varie de 20 à 250, et de préférence de 50 à 225 ; " (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ;
" (q)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ;
" (r)/(p+q+r+s) est inférieur à 5 % ;
" (s)/(p+q+r+s) est supérieur à 10 % ; " Q = (q-s)/(p+q+r+s) est lorsqu'il est positif compris entre + 20 % et + 60 % ; et lorsqu'il est négatif, inférieur à - 20 % .
Selon une quatrième variante de réalisation les composés sont représentés par une formule générale I ou F dans laquelle - (p+q+r+s) varie de 20 à 250, et de préférence de 50 à 225 ;
" (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ;
" (q)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 % ;
" (r)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 %.
Selon un mode de réalisation particulier, conviennent tout particulièrement à l'invention, à titre de polymère POM des polymères selon la deuxième variante de réalisation précitée, et dont le DP est compris entre 70 et 130, le rapport (p)/(p+q+r+s) varie entre 7 et 13 %, le rapport (q)/(p+q+r+s) varie entre 30 et 50 %, le rapport (r)/(p+q+r+s) varie entre 40 et 60 %, et le rapport (s)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 %.
Il peut notamment s'agir d'un polyglutamate cationique greffé à 10 % de vitamine E, 40 % d'arginine et 50 % d'éthano lamine.
Selon un autre mode de réalisation particulier, conviennent tout particulièrement à l'invention, à titre de polymère POM des polymères selon la quatrième variante de réalisation précitée et dont le rapport (p)/(p+q+r+s) varie entre 15 et 25 % et le DP est compris entre 150 et 250 ou entre 70 et 130.
Il peut notamment s'agir d'un polyglutamate greffé à 20 % en vitamine E. Association du POM à un actif
Les techniques d'association d'un ou de plusieurs principes actifs aux polymère POM selon l'invention et plus particulièrement aux polyamino acides modifiés selon l'invention sont similaires à celles décrites notamment dans le brevet US 6,630,171.
Les principes actifs tels que des protéines, des peptides ou des petites molécules, peuvent s'associer spontanément au polymère POM de type polyaminoacide. Par petite molécule, on entend les molécules organiques de masse inférieure à 1000 Da.
Cette association est purement physique et n'implique pas de création de liaison covalente entre le principe actif et le polymère.
Sans être lié par la théorie, on peut supposer que cette association non spécifique s'effectue par interaction hydrophobe et/ou électrostatique, par liaison hydrogène entre le polymère et le principe actif et/ou par encapsulation stérique du principe actif par le polymère. Il est à noter qu'il n'est pas nécessaire, et souvent même non souhaitable, d'associer le principe actif aux nanoparticules par des récepteurs spécifiques de nature peptidique ou de type antigène/anticorps ou encore enzyme/substrat.
Il n'est pas prévu d'étape de réticulation chimique des particules obtenues. L'absence de réticulation chimique permet d'éviter la dégradation chimique du principe actif lors de l'étape de réticulation des particules contenant le principe actif. Une telle réticulation chimique est en effet généralement conduite par activation d'entités polymérisables et met en jeu des agents potentiellement dénaturants tels que les rayonnements UV, ou le glutaraldéhyde.
L'association du principe actif et du polymère POM peut notamment s'effectuer selon les modes suivants. Dans un premier mode, le principe actif est dissout dans une solution aqueuse et mélangé à une suspension aqueuse du polymère POM.
Dans un deuxième mode, le principe actif sous forme de poudre est dispersé dans une suspension aqueuse du polymère POM et l'ensemble est agité jusqu'à obtention d'une suspension limpide homogène. Dans un troisième mode, le polymère POM est introduit sous forme de poudre dans une solution aqueuse du principe actif. Dans un quatrième mode, le principe actif et/ou le polymère est dissout dans une solution contenant un solvant organique miscible à l'eau tel que l'éthanol ou l'isopropanol. On procède alors comme selon les modes 1 à 3 ci-dessus. Eventuellement, ce solvant peut être éliminé par dialyse ou toute autre technique connue de l'homme de l'art. Pour l'ensemble de ces modes, il peut être avantageux de faciliter l'interaction entre le principe actif et le polymère POM à l'aide d'ultrasons ou d'une élévation de température.
Dans le cas où l'on souhaite déposer le mélange PA/POM sur un substrat neutre de type sphère neutre, on peut procéder de la façon suivante : Au mélange homogène de principe actif et de POM on ajoute un liant conventionnel destiné à assurer la cohésion de la couche déposée sur le cœur neutre.
De tels liants sont notamment proposés dans Khankari R.K. et al., Binders and Solvents in Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Dilip M. Parikh éd., Marcel Dekker Inc., New York, 1997. Conviennent tout particulièrement à l'invention à titre de liant : l'hydroxypropylcellulose (HPC), la polyvinylpyrrolidone (PVP), la méthylcellulose (MC) et Phydroxypropylméthylcellulose (HPMC).
Le dépôt du mélange correspondant s'effectue alors par les techniques classiques connues de l'homme de l'art. Il peut notamment s'agir d'une pulvérisation de la suspension colloïdale des nanoparticules chargées en principes actifs, et contenant le liant et éventuellement d'autres composés, sur le support dans un lit d'air fluidisé.
Pour des raisons évidentes, le rapport pondéral principe actif/polymère POM est susceptible de varier signifïcativement en fonction de la dose en principe actif considérée.
Plus particulièrement, ce rapport peut varier entre 0,1 et 300 % en poids ; entre 1 et 100 %, en poids ou entre 5 et 80 % en poids.
Principe actif
Les principes actifs considérés selon l'invention sont avantageusement des composés bio logiquement actifs et qui peuvent être administrés à un organisme animal ou humain par voie orale.
Comme exemples de principes actifs susceptibles d'être associés aux polyaminoacides selon l'invention, on peut citer à titre illustratif et non limitatif: o les protéines telles que l'insuline, les interférons, les hormones de croissance, les interleukines, l'érythropoïétine ou les cytokines ; o les glycoprotéines, o les protéines liées à une ou plusieurs chaînes polyalkylèneglycol [de préférence polyéthylèneglycol (PEG): « protéines-PEGylées »], o les peptides, o les polysaccharides, o les liposaccharides, o les oligonucléotides, les polynucléotides o et leurs mélanges.
D'une manière générale, il peut s'agir de tout actif thérapeutique ou cosmétique, et donc des actifs autres que ceux cités précédemment. Au sens de l'invention les formes orales particulaires dédiées à des applications pharmaceutiques actives concernent aussi bien la thérapeutique humaine que vétérinaire. De préférence, le principe actif est choisi dans le groupe comprenant les protéines ou les peptides.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le principe actif est l'insuline.
La présente invention concerne, en outre, des nouvelles préparations pharmaceutiques ou diététiques élaborées à partir de forme orale microparticulaire selon l'invention.
Cette forme particulaire peut ainsi se présenter sous la forme d'une poudre, d'une suspension, d'un comprimé ou d'une gélule.
Selon une variante de réalisation, une forme orale peut comprendre au moins deux types de nanoparticules, se différenciant par la nature du principe actif et/ou du POM associé auxdits principes actifs.
Selon encore une autre variante, pouvant être combinée à la variante précédente, une forme orale peut réunir au moins deux types de microparticules se différenciant l'une de l'autre de par la nature de leur couche d'enrobage et/ou du principe actif qu'elles incorporent. Enfin, l'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique consistant en une ingestion selon une posologie déterminée, d'un médicament comprenant les microcapsules telles que définies ci-dessus.
L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration.
- La figure 1 représente les profils de libération in vitro du carvédilol des microparticules de l'exemple 1, d'une part, du carvédilol libre non associé au polymère POM (H") et, d'autre part, du carvédilol total ( ^ ), c'est-à-dire le carvédilol libre et le carvédilol associé au POM, en milieu HCl 0,1 N pendant 3 h puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5 N et de phosphate de potassium, en milieu 0,05 M à pH = 7,0 en fonction du temps T en heures ;
- La figure 2 représente les profils de libération in vitro de l'insuline des microparticules de l'exemple 3, d'une part, de l'insuline libre non associée au POM (H") et, d'autre part, de l'insuline totale (^), c'est-à-dire libre et associée au POM, en milieu HCl 0,1 N pendant 3 h puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5 N et de phosphate de potassium, en milieu 0,05 M à pH = 7,0 en fonction du temps T en heures.
- La figure 3 représente le profil de libération in vitro de l'insuline des microparticules de l'exemple 5, en milieu HCl 0,1 N pendant 2 h puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5 N et de phosphate de potassium, en milieu 0,05 M à pH = 6,8 en fonction du temps T en heures.
- La figure 4 représente les profils de libération in vitro du carvédilol des microparticules de l'exemple 7, en milieu HCl 0,1 N pendant 3 h puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5 N et de phosphate de potassium, en milieu 0,05 M à pH = 6,8 en fonction du temps T en heures. Exemple 1
Préparation et formulation de microparticules de carvëdilol base associé à un polvglutamate greffé par 20 % de vitamine E et de degré de polymérisation d'environ 100
Etape 1 : préparation de l'association de carvédilol base avec le polymère polyglutamate greffé à 20 % de vitamine E et avec un degré de polymérisation d'environ 100 (pGlu-VE 100-20)
En se référant à la formule I, ce polymère POM est caractérisé par : p+q+r+s = 100, p=20, q=0, i=0, et s=80.
1,21 g de carvédilol base sont introduits dans un flacon en verre de 250 ml. 133,29 g de solution aqueuse de pGlu-VE 100-20, à pH = 7,0 et concentrée à 90 mg/g, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante jusqu'à dissolution complète du carvédilol base (c'est-à-dire jusqu'à disparition de poudre de carvédilol base non solubilisée). Après dissolution du carvédilol base, une solution parfaitement limpide est obtenue. Etape 2 : préparation des granulés (étape d'enduction)
12,5 g de sucrose (Compressuc PS de Tereos) et 6,3 g de povidone (Plasdone K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation magnétique dans le flacon en verre de 250 ml contenant 134,5 g de solution de carvédilol base associé au pGlu-VE 100-20 préparée à l'étape 1. Une fois les cristaux de sucrose et la poudre de povidone dissous, la solution est pulvérisée sur 38,0 g de sphères de cellulose (Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt dans une configuration bottom spray (pulvérisation de la solution d'enrobage via une buse située dans la partie inférieure du lit de particules). Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur un tamis de 630 μm. 70,5 g de granulés, de taille inférieure à 630 μm, sont alors récupérés. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000, est de 536 μm.
580 mg de granulés sont introduits dans un bêcher contenant 100 ml de milieu phosphate de potassium 0,05 M à pH = 7,0, de telle façon à obtenir une concentration en polymère POM dans la suspension égale à 1 mg/ml environ. La suspension est agitée par un barreau aimanté pendant 2 h à température ambiante. 10 ml de la suspension sont ensuite prélevés et filtrés sur des filtres Acrodisc de taille de pores 0,45 μm. Le diamètre hydrodynamique des nanoparticules alors en suspension dans le filtrat, déterminé en mode intensité par diffusion de la lumière à un angle fixé à 90° à l'aide d'un appareil CGS-3 de ALV, est de 14 nm.
Etape 3 : phase d'enrobage 45,00 g de granulés, comme préparés en étape 2, sont enrobés dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt avec 9,00 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (Eudragit L100-55 d'Evonik) et 6,00 g d'huile de graines de coton hydrogénée (Lubritab de JRS Pharma) dissous dans 135.3 g d'isopropanol à 78 0C. Après pulvérisation, 57,90 g de microparticules sont obtenus. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000, est de 600 μm.
Ainsi l'épaisseur moyenne de l'enrobage déposé sur le granulé préparé lors de l'étape 2, calculée d'après les diamètres moyens en volume déterminés pour les granulés obtenus ci-dessus à l'étape 2 et les microparticules obtenues à l'étape 3, est de 32 μm.
Exemple 2
Tests de dissolution in vitro
La cinétique de libération in vitro des microparticules préparées dans l'exemple 1 est évaluée à 37 0C ± 0,5 0C dans 900 ml d'un milieu HCl 0,1 N pendant 3 h puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5 N et de phosphate de potassium, dans 900 ml d'un milieu 0,05 M à pH = 7,0. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type IL La vitesse de rotation des palettes est de 100 rpm.
Plus précisément, les quantités présentes dans le milieu de dissolution de carvédilol libre, c'est-à-dire non associé au pGlu-VE 100-20, d'une part, et de carvédilol total, c'est-à-dire la partie libre et la partie associée au pGlu-VE 100-20, d'autre part, sont suivies au cours du temps par chromatographie liquide HPLC. Pour cela, à chaque temps de prélèvement, les échantillons du milieu de dissolution sont, d'une part, analysés directement par chromatographie liquide HPLC afin de déterminer la proportion de carvédilol total, et, d'autre part, traités par ultrafîltration avant analyse du filtrat par HPLC afin de déterminer la part de carvédilol base libre.
Les résultats sont illustrés en figure 1. On note, d'après la figure 1 et le tableau I ci-dessous, que le carvédilol libéré dans le milieu de dissolution après ajustement du pH et de la salinité du milieu est majoritairement associé au pGlu-VE 100-20.
TABLEAU I
Figure imgf000037_0001
Exemple 3
Préparation et formulation de microparticules d'insuline associée à un polymère pGlu- VE
Etape 1 : préparation de l'association d'insuline avec le polymère polyglutamate greffé à 20 % de vitamine E et de degré de polymérisation d'environ 100 (pGlu-VE 100-20)
2,40 g d'insuline (Biocon) sont introduits dans un flacon en verre de 250 ml.
133,7 g de solution aqueuse de pGlu-VE 100-20, concentrée à 90 mg/g, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante jusqu'à dissolution complète de l'insuline. Après dissolution de l'insuline, une solution parfaitement limpide est obtenue.
Etape 2 : préparation des granulés (étape d'enduction)
12,00 g de sucrose (Compressuc PS de Tereos) et 6,60 g de povidone
(Plasdone K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation magnétique dans le flacon en verre de 250 ml contenant 136,1 g de solution d'insuline associée au pGlu-VE 100-20, préparée précédemment. Une fois les cristaux de sucrose et la poudre de povidone dissous, la solution est pulvérisée sur 38,00 g de sphères de cellulose (Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt dans une configuration bottom spray (pulvérisation de la solution d'enrobage via une buse située dans la partie inférieure du lit de particules). Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur un tamis de 630 μm. 66,2 g de granulés, de taille inférieure à 630 μm, sont alors récupérés. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000, est de 535 μm.
580 mg de granulés sont introduits dans un bêcher contenant 100 ml de milieu phosphate de potassium 0,05 M à pH = 7,0, de telle façon à obtenir une concentration en polymère POM dans la suspension égale à 1 mg/ml environ. La suspension est agitée par un barreau aimanté pendant 2 h à température ambiante. 10 ml de la suspension sont ensuite prélevés et filtrés sur des filtres Acrodisc de taille de pores 0,45 μm. Le diamètre hydrodynamique des nanoparticules, déterminé en mode intensité par diffusion de la lumière à un angle fixé à 90° à l'aide d'un appareil CGS-3 de Malvern Instrument, est de
12 nm.
Etape 3 : phase d'enrobage
36,06 g de granulés, comme préparés ci-dessus, sont enrobés dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt, avec 7,20 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (Eudragit L100-55 d'Evonik) et 4,80 g d'huile de graines de coton hydrogénée
(Lubritab de JRS Pharma), dissous dans 108,34 g d'isopropanol à 78 0C. Après pulvérisation, 46,30 g de microparticules sont obtenus. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000, est de 623 μm.
Ainsi l'épaisseur moyenne de l'enrobage déposé sur le granulé préparé lors de l'étape 2, calculée d'après les diamètres moyens en volume déterminés pour les granulés obtenus ci-dessus à l'étape 2 et les microparticules obtenues à l'étape 3, est de 44 μm.
Exemple 4
Tests de dissolution in vitro
La cinétique de libération in vitro des microparticules préparées dans l'exemple 3 est suivie à 37 0C ± 0,5 0C dans 900 ml d'un milieu HCl 0,1 N pendant 3 h puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5 N et de phosphate de potassium, dans 900 ml d'un milieu 0,05 M à pH = 7,0. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type IL La vitesse de rotation des palettes est de 100 rpm. Plus précisément, les quantités présentes dans le milieu de dissolution d'insuline libre, c'est-à-dire non associée au polymère pGlu-VE 100-20, d'une part, et d'insuline totale, c'est-à-dire la partie libre et la partie associée au polymère pGlu-VE 100- 20, d'autre part, sont suivies au cours du temps par chromatographie liquide HPLC. Pour cela, à chaque temps de prélèvement, les échantillons du milieu de dissolution sont, d'une part, analysés directement par chromatographie liquide HPLC afin de déterminer la proportion d'insuline totale, et, d'autre part, traités par ultrafîltration avant analyse du filtrat par HPLC afin de déterminer la part d'insuline libre.
Les résultats sont illustrés en figure 2.
On note que l'insuline libérée, d'après la figure 2 et le tableau II ci-dessous, dans le milieu de dissolution après ajustement du pH et de la salinité du milieu est majoritairement associée au polymère pGlu-VE 100-20.
TABLEAU II
Figure imgf000039_0001
Conformément aux limites d'erreur expérimentale acceptable
Exemple 5
Préparation de microparticules d'insuline associée à un polymère cationique pGlu-VE-Are-EA Etape 1 : préparation de l'association d'insuline avec le polymère polyglutamate cationique greffé à 10% de vitamine E, 40% d'arginine et 50% d'éthano lamine
En se référant à la formule I, ce polymère POM est caractérisé par : p+q+r+s = 100, p=10, q=40, r=50, et s=0.
0.604 g d'insuline (de Biocon) sont introduits dans un flacon en verre de 250 ml. 133,3 g de solution aqueuse de polymère polyglutamate greffé à 10% en vitamine E, 40% en arginine et 50% en éthano lamine, à pH 5.9 et concentrée à 79.4 mg/g, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante jusqu'à dissolution complète de l'insuline (c'est-à-dire jusqu'à disparition de poudre d'insuline non solubilisée). Après dissolution de l'insuline, une solution parfaitement limpide est obtenue.
Etape 2 : préparation des granulés (étape d'enduction) 6.0 g de sucrose (Compressuc PS de Tereos) et 4.4 g de povidone (Plasdone
K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation magnétique dans le flacon en verre de 250 ml contenant 151.18 g de solution d'insuline associé au polyglutamate greffé à 10% en vitamine E, 40% en arginine et 50% en éthanolamine, préparée précédemment. Une fois les cristaux de sucrose et la poudre de povidone dissouts, la solution est pulvérisée sur 33.0 g de sphères de cellulose (d'Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt dans une configuration bottom spray (pulvérisation de la solution d'enrobage via une buse située dans la partie inférieure du lit de particules). Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur un tamis de 710 μm. 37.4 g de granulés, inférieurs à 710 μm, sont alors récupérés. Leur diamètre moyen en volume, déterminé en mode intensité par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000, est de 531 μm.
95.8 mg de granulés sont introduits dans un bêcher contenant 20 ml de milieu phosphate 0,05M à pH 6.8, de telle façon à obtenir une concentration en polymère POM dans la suspension égale à 1 mg/ml environ. La suspension est agitée par un barreau aimanté pendant 2 heures à température ambiante. La suspension sont ensuite prélevée et filtrée sur des filtres Acrodisc de taille de pores 0.45 μm. Le rayon hydrodynamique des nanoparticules alors en suspension dans le filtrat, déterminé en mode intensité par diffusion de la lumière à un angle fixé à 90° à l'aide d'un appareil CGS-3 de Malvern Instrument, est de 6 nm. Notons le rayon hydrodynamique des nanoparticules de polyglutamate greffé à
10% en vitamine E, 40% en arginine et 50% en éthanolamine, avant association avec l'insuline et déterminée par diffusion de la lumière à un angle fixé à 90° à l'aide d'un appareil CGS-3 de Malvern Instrument, est de 7 nm. La concentration de la solution a été ajustée à 1 mg/ml en polymère POM avant la mesure. Etape 3 : phase d'enrobage
30.0 g de granulés, comme préparés ci-dessus, sont enrobés dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt, avec 2,0 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'éthyle acrylate (Eudragit L100-55 d'Evonik), 4,0 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (Eudragit S100 d'Evonik) et 4,0 g d'huile de graine de coton hydrogénée (Lubritab de JRS Pharma), dissouts dans 90.47 g d'isopropanol à 78 0C. Après pulvérisation, 39.7 g de microparticules sont obtenus. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Scirocco 2000, est de 588 μm. Ainsi l'épaisseur moyenne de l'enrobage déposé sur le granulé préparé lors de l'étape 2, calculée d'après les diamètres moyens en volume déterminés pour les granulés obtenus ci-dessus à l'étape 2 et les microparticules obtenues à l'étape 3, est de 28.5 μm.
Exemple 6 Tests de dissolution in vitro
La cinétique de libération in vitro des microparticules préparées dans l'exemple 5 est suivie à 37 0C, ± 0,5 0C dans 500 ml d'un milieu HCl 0,1N pendant 2 heures puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu par ajout de soude 5N et de phosphate de potassium, dans 500 ml d'un milieu 0,05M à pH 6.8. Chacun des prélèvements du milieu de dissolution sont analysés directement par chromatographie liquide HPLC afin de déterminer la proportion d'insuline dissoute dans le milieu de dissolution. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes USP type IL La vitesse de rotation des palettes est de 100 rpm.
Les résultats sont illustrés en figure 3.
On note que toute la dose d'insuline est libérée dans le milieu de dissolution après ajustement du pH et de la salinité du milieu. Exemple 7
Préparation de microparticules de carvedilol base associé à un polymère pGlu- VE
Etape 1 : préparation de l'association de carvedilol base avec le polymère pGlu- VE greffé à 10% de vitamine E
En se référant à la formule I, ce polymère POM est caractérisé par : p+q+r+s = 100, p=10, q=0, r=0, et s=90.
1,01 g de carvedilol base sont introduits dans un flacon en verre de 250 ml. 151.2 g de solution aqueuse de polymère polyglutamate greffé à 10% en vitamine E, à pH 6.9 et concentrée à 52.8 mg/g, sont ajoutés. La préparation est placée dans un bain à ultrasons à température ambiante jusqu'à dissolution complète du carvedilol base (c'est-à-dire jusqu'à disparition de poudre de carvedilol base non solubilisée). Après dissolution du carvedilol base, une solution parfaitement limpide est obtenue.
Etape 2 : préparation des granulés (étape d'enduction)
4.00 g de sucrose (Compressuc PS de Tereos) et 3.03 g de povidone (Plasdone K29/32 de ISP) sont introduits sous agitation magnétique dans le flacon en verre de 250 ml contenant 152.2 g de solution de carvedilol base associé au polyglutamate greffé à 10% de vitamine E, préparée précédemment. Une fois les cristaux de sucrose et la poudre de povidone dissouts, la solution est pulvérisée sur 30,0 g de sphères de cellulose (d'Asahi Kasei) dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt dans une configuration bottom spray (pulvérisation de la solution d'enrobage via une buse située dans la partie inférieure du lit de particules). Après pulvérisation, le produit obtenu est tamisé sur un tamis de 630 μm. 46.0 g de granulés, inférieurs à 630 μm, sont alors récupérés. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000, est de 497 μm.
300 mg de granulés sont introduits dans un bêcher contenant 50 ml de milieu phosphate 0,05M à pH 6.8, de telle façon à obtenir une concentration en polymère POM dans la suspension égale à 1 mg/ml environ. La suspension est agitée par un barreau aimanté pendant 2 heures à température ambiante. 10 ml de la suspension sont ensuite prélevés et filtrés sur des filtres Acrodisc de taille de pores 0.45 μm. Le rayon hydrodynamique des nanoparticules alors en suspension dans le filtrat, déterminé en mode intensité par diffusion de la lumière à un angle fixé à 90° à l'aide d'un appareil CGS-3 de Malvern Instrument, est de 18 nm.
Etape 3 : phase d'enrobage 36.00 g de granulés, comme préparés ci-dessus, sont enrobés dans un lit d'air fluidisé MiniGlatt, avec 3,85 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et d'éthyle acrylate (Eudragit L 100-55 d'Evonik), 2.17 g d'un copolymère d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle (Eudragit S100 d'Evonik) et 6.00 g d'huile de graine de coton hydrogénée (Lubritab de JRS Pharma), dissouts dans 108.78 g d'isopropanol à 78 0C. Après pulvérisation, 44.8 g de microparticules sont obtenus. Leur diamètre moyen en volume, déterminé par diffraction laser à l'aide d'un appareil Mastersizer 2000 de Malvern Instrument équipé du module voie sèche Sirocco 2000, est de 571 μm.
Ainsi l'épaisseur moyenne de l'enrobage déposé sur le granulé préparé lors de l'étape 2, calculée d'après les diamètres moyens en volume déterminés pour les granulés obtenus ci-dessus à l'étape 2 et les microparticules obtenues à l'étape 3, est de 37 μm.
Exemple 8
Tests de dissolution in vitro
La cinétique de libération in vitro des microparticules préparées dans l'exemple 7 est suivie à 37 0C, ± 0,5 0C par spectrométrie UV, dans 900 ml de HCl à 0,1 N pendant 3 heures puis, après ajustement du pH et de la salinité du milieu, à pH 6.8 et 0.05M de phosphate de potassium. Les tests de dissolution sont effectués dans un appareil à palettes
USP type IL La vitesse de rotation des palettes est de 100 rpm.
Les profils obtenus sont montrés en figure 4. On note que le carvedilol base est libéré en totalité dans le milieu de dissolution après ajustement du pH et de la salinité du milieu.

Claims

REVENDICATIONS
1. Forme orale microparticulaire, utile pour le conditionnement d'au moins un principe actif et la libération in vivo de ce principe actif selon un profil de libération régulé en fonction du pH et/ou du temps, comprenant au moins des microparticules possédant un cœur contenant au moins ledit principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage conditionnant ledit profil de libération dudit principe actif caractérisée en ce que :
- la couche d'enrobage est formée d'un matériau comprenant au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe, et
- ledit principe actif, présent dans ledit cœur des microparticules, est au moins en partie associé de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM, ledit polymère comprenant une chaîne hydrocarbonée hydrophile portant un ou plusieurs groupements hydrophobes (G) ou une chaîne hydrocarbonée amphiphile.
2. Forme orale selon la revendication 1, dans laquelle ledit polymère POM est apte à former spontanément, lorsqu'il est mis en dispersion dans un milieu aqueux et notamment l'eau, des nanoparticules.
3. Forme orale selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les nanoparticules associées de manière non covalente audit principe actif sont mises en œuvre sous une forme supportée.
4. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la taille des microparticules est inférieure à 2000 μm, en particulier varie de 100 à 1000 μm, en particulier de 100 à 800 μm et notamment de 100 à 500 μm.
5. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la taille des nanoparticules varie de 1 à 1000 nm, en particulier de 5 à 500 nm, notamment de 10 à 300 nm et plus particulièrement de 10 à 100 nm.
6. Forme orale selon l'une quelconques des revendications précédentes, dans laquelle la couche d'enrobage présente une épaisseur moyenne supérieure ou égale à 25 μm, préférentiellement supérieure ou égale à 30 μm, voire supérieure ou égale à 35 μm.
7. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes apte, lorsqu'elle est présente dans l'intestin ou un milieu assimilable, à libérer en moins de 24 heures, en particulier en moins de 12 heures, notamment en moins de 6 heures en particulier moins de 2 heures voire en moins de 1 heure les nanoparticules qu'elle contient.
8. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la chaîne hydrocarbonée est choisie dans le groupe consistant en les polyaminoacides, polysaccharides anioniques tels que le sulfate de dextran, la carboxyméthylcellulose, la gomme arabique, l'acide hyaluronique et ses dérivés, les polygalacturoniques, les polyglucuroniques, ou des polysaccharides cationiques tels que le chitosan, ou également le collagène et ses dérivés de type gélatine.
9. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la chaîne hydrocarbonée est figurée par un polyaminoacide, linéaire à enchaînement α-peptidique.
10. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le polymère POM est un polyaminoacide comprenant au moins deux types d'aminoacides récurrents AAN et AAI : - le type AAN correspondant à un acide aminé neutre hydrophobe, le type AAI correspondant à un acide aminé à chaine latérale ionisable, au moins une partie des aminoacides récurrents de type AAI étant sous forme ionisée, les aminoacides récurrents de chaque type AAN et AAI étant identiques ou différents entre eux, - et la masse molaire en poids dudit polyaminoacide étant supérieure ou égale à
2500 D, en particulier supérieure ou égale à 4000 D, de préférence supérieure ou égale à 5000 D.
11. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans laquelle le polymère POM est un polyaminoacide formé d'unités acide aspartique et/ou acide glutamique, au moins une partie de ces unités étant porteuse de greffons comportant au moins un groupement hydrophobe (G).
12. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 11, dans laquelle la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un homopolymère d'alpha-L-glutamate ou d'acide alpha-L-glutamique.
13. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 11, dans laquelle la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un homopolymère d'alpha-L-aspartate ou d'acide alpha-L-aspartique.
14. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 11, dans laquelle la chaîne hydrocarbonée est constituée d'un copolymère d'alpha-L-aspartate/alpha-L-glutamate ou d'acide alpha-L-aspartique/alpha-L glutamique.
15. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 11 ou 12, dans laquelle le polymère POM est un polyhydroxyalkylglutamine comprenant au moins une multiplicité de groupements hydrophobes (G) pendants, identiques ou différents.
16. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 11, 12 ou 13, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de polymère POM au moins un composé de formule (I) suivante ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,
Figure imgf000046_0001
dans laquelle :
A représente indépendamment :
RNH- dans lequel R représente un H, un alkyle linéaire en C2 à C10, un alkyle ramifié en C3 à C10 ou un benzyle, un résidu acide aminé terminal de formule :
H -NH — C- -COR 37'
Rfc dans laquelle
-R7 est -OH, -OR9 ou -NHR10, et R8, R9 et R10 représentent indépendamment un H, un alkyle linéaire en C2 à Cio, un alkyle ramifié en C3 à C10 ou un benzyle ;
" B est une liaison directe, un groupement de liaison divalent, trivalent ou tétravalent, de préférence choisi parmi: -O-, -NH-, -N(C 1.5 alkyle)-, un résidu d'acide aminé, de diol, de triol, de diamine, de triamine, d'aminoalcool ou d'hydroxy acide comportant de 1 à 6 atomes de carbone ; " D représente un H, un acyle linéaire en C2 à C10, un acyle ramifié en C3 à
Cio, ou un pyro glutamate ; " les groupements hydrophobes G chacun indépendamment les uns des autres sont choisis parmi :
• les alkyles linéaires ou ramifiés en Cs à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou « les alkylaryles ou arylalkyles en Cs à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S), ou
• les (poly)cycliques en Cs à C30 pouvant comporter éventuellement au moins une insaturation et/ou au moins un hétéroatome (de préférence O et/ou N et/ou S) ; et de préférence un sont choisis dans le groupe suivant : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy, 9- octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, B étant alors une liaison directe ; " R1 est choisi dans le groupe suivant :
-NH-(CH2)W-NH3+, Z" avec w compris entre 2 et 6, et de préférence w est égal à 4,
- -NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3 +, Z ,
- -O-(CH2)2-NH3 +, Z", - -O-(CH2)2-N+(CH3)3, Z", un résidu d'acide aminé ou un dérivé d'acide aminé de formule :
Figure imgf000048_0001
dans laquelle :
X est un atome d'oxygène ou un -NH-,
R12 est H, alkyle linéaire en C2 à C10, alkyle ramifié en C3 à C10 ou benzyle,
-R13 est -(CH2)4-NH3 +, Z , -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3 +, Z , -(CH2)3-NH3 +, Z- ; dans lesquelles le contre-anion Z" est un chlorure, un sulfate, un phosphate ou un acétate, de préférence un chlorure ;
" R3 représente un hydroxyéthylamino-, un dihydroxypropylamino, un résidu d'alkylène glycol, un polyoxyalkylène glycol ou un groupement de formule :
Figure imgf000048_0002
où -R10 représente -H, -CO2H, un ester d'alkyle (de préférence
-COOMe ou -COOEt), -CH2OH, -C(=0)-NH2, -C(=O)-NH-CH3 ou
-C(=O)-N(CH3)2 ;
" p, q, r et s sont des entiers positifs avec q, r et s pouvant être en outre nuls ;
• (p+q+r+s) varie de 10 à 1000, en particulier de 20 à 500, et de préférence de 30 à 500 ;
" le taux de greffage molaire des groupements hydrophobes G, (p)/(p+q+r+s) varie de 2 à 99 % molaire, et de préférence entre 3 et 50 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 et de préférence au moins 3 groupements hydrophobes ; " le taux de greffage molaire des groupements cationiques (q)/(p+q+r+s) varie de 0 à 98 % molaire ; " le taux de greffage molaire des groupements neutres (r)/(p+q+r+s), varie de
0 à 98 % molaire ; " le taux de greffage molaire des groupements anioniques (s)/(p+q+r+s) varie de 0 à 98 % molaire ; " le taux de charge globale de la chaîne Q = (q-s)/(p+q+r+s) peut être positif ou négatif; l'enchaînement des monomères de ladite formule générale I pouvant être aléatoire, de type monobloc, ou multibloc.
17. Forme orale selon la revendication précédente dans laquelle " A représente -NH2
" B est une liaison directe, " D représente un H ou un pyroglutamate ; " les groupements hydrophobes G chacun indépendamment les uns des autres sont choisis parmi : octyloxy-, dodécyloxy-, tétradécyloxy-, hexadécyloxy-, octadécyloxy-, 9-octadecenyloxy-, tocophéryloxy- ou cholestéryloxy-, et " R représente un hydroxyéthylamino-, ou un dihydroxypropylamino.
18. Forme orale selon la revendication 16 ou 17 dans laquelle : " (p+q+r+s) varie de 20 à 250, et de préférence de 50 à 225 ;
" (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ;
" (q)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ;
" (r)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; " (s)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ;
" Q = (q-s)/(p+q+r+s) lorsqu'il est positif, est compris entre + 20 % et + 60 % et lorsqu'il est négatif est inférieur à - 20 %.
19. Forme orale selon la revendication 16 ou 17 dans laquelle " (p+q+r+s) varie de 20 à 250, et de préférence de 50 à 225 ; " (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; " (q)/(p+q+r+s) est compris entre 10 et 80 %, et de préférence entre 10 et 60
% ;
" (r)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; " (s)/(p+q+r+s) est inférieur à 15 % ; 20. Forme orale selon la revendication 16 ou 17 dans laquelle
' (p+q+r+s) varie de 20 à 250, et de préférence de 50 à 225 ; " (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ;
" (q)/(p+q+r+s) est supérieur ou égal à 10 % ; " (r)/(p+q+r+s) est inférieur à 5 % ;
" (s)/(p+q+r+s) est supérieur à 10 % ;
" Q = (q-s)/(p+q+r+s) est lorsqu'il est positif compris entre + 20 % et + 60 % ; et lorsqu'il est négatif est inférieur à - 20 %.
21. Forme orale selon la revendication 16 ou 17 dans laquelle - (p+q+r+s) varie de 20 à 250, et de préférence de 50 à 225 ;
" (p)/(p+q+r+s) varie de préférence entre 4 et 30 % sous condition que chaque chaîne de copolymère possède au moins 2 groupements hydrophobes ; " (q)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 % et " (r)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 %.
22. Forme orale selon la revendication 16 ou 17 ou 21, dans laquelle
" le rapport (p)/(p+q+r+s) varie entre 15 et 25 % ; " (q)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 % et " (r)/(p+q+r+s) est inférieur à 1 %
" et le degré de polymérisation est compris entre 150 et 250 ou 70 et 130.
23. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 11 à 22 dans laquelle au moins un et de préférence l'ensemble des groupements G figurent un groupement tocophéryloxy.
24. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère POM possède un degré de polymérisation DP compris entre 10 et 1000, 30 et 500 et plus particulièrement entre 50 et 250.
25. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le POM est porteur d'au moins un greffon de type polyalkylène glycol lié à une unité glutamate et/ou aspartate.
26. Forme orale selon la revendication précédente, dans laquelle le polyalkylène glycol est un polyéthylène glycol et plus particulièrement mis en œuvre avec un pourcentage molaire de greffage de polyéthylène glycol variant de 1 à 30 %.
27. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le polymère A est choisi parmi les copolymère(s) d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle, le(s) copolymère(s) d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, les dérivés cellulosiques tels que l'acétate phtalate de cellulose, l'acétate succinate de cellulose, l'acétate trimellilate de cellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, l'acétate succinate d'hydroxypropylméthylcellulose, la gomme shellac, l'acétate phtalate de polyvinyle et leurs mélanges.
28. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'enrobage des microparticules contient de 25 à 90 % en poids, notamment de
30 % à 80 % en poids, en particulier de 35 % à 70 % en poids, voire de 40 à 60 % de polymère(s) A par rapport à son poids total.
29. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composé B hydrophobe est sélectionné parmi les produits cristallisés à l'état solide, et ayant une température de fusion Tfb > 40 °C, de préférence Tfb > 50 0C, et plus préférentiellement encore 40 0C < Tfb < 90 0C.
30. Forme orale selon la revendication précédente, dans laquelle le composé B est choisi parmi les :
- cires végétales ; - huiles végétales hydrogénées prises à elles seules ou en mélange entre elles, de préférence choisies dans le groupe comprenant : l'huile de coton hydrogénée, l'huile de soja hydrogénée, l'huile de palme hydrogénée ;
- mono et/ou di et/ou tri esters du glycérol et d'au moins un acide gras, de préférence l'acide béhénique, pris à eux seuls ; - et leurs mélanges.
31. Forme orale selon l'une quelconque des revendications 1 à 28, dans laquelle le composé B est un polymère insoluble dans les fluides gastro intestinaux.
32. Forme orale selon la revendication précédente dans laquelle ledit polymère B est choisi parmi :
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose et plus particulièrement l'acétate butyrate de cellulose, l'acétate de cellulose, - les dérivés non hydrosolubles de (co)polymères (méth)acryliques et plus particulièrement les (co)polymère d'acrylate d'éthyle, de méthacrylate de méthyle et de méthacrylate de triméthylammonio éthyle de type « A » ou de type « B », et les esters d'acides poly(méth)acryliques.
33. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le principe actif est une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique.
34. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le principe actif est une protéine, une glycoprotéine, un polysaccharide, un liposaccharide, un oligonucléotide, un polynucléotide ou un peptide.
35. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le principe actif est l'insuline.
36. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant au moins deux types de nanoparticules, lesdites nanoparticules se différenciant par la nature du principe actif et/ou du POM associé auxdits principes actifs.
37. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes réunissant au moins deux types de microparticules se différenciant l'une de l'autre de par la nature de leur couche d'enrobage et/ou du principe actif qu'elles incorporent.
38. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes formulée à l'état d'une poudre, d'une suspension, ou sous la forme d'un comprimé ou d'une gélule.
39. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée à la préparation de médicaments, et/ou de produits cosmétiques.
40. Forme orale selon l'une quelconque des revendications précédentes, propice à libérer dans un premier temps le principe actif associé au(x) nanoparticules de polymère(s) POM puis à dissocier dans un second temps le principe actif desdites nanoparticules.
41. Procédé de préparation de microparticules utile pour le conditionnement d'au moins un principe actif et la libération in vivo de ce principe actif selon un profil de libération régulé en fonction du pH et/ou du temps, lesdites microparticules possédant un cœur contenant au moins ledit principe actif et enrobé d'au moins une couche d'enrobage conditionnant ledit profil de libération dudit actif, ledit procédé comprenant au moins les étapes consistant à : a) disposer d'au moins un principe actif associé de manière non covalente à des nanoparticules formées d'au moins un polymère POM comprenant une chaîne hydrocarbonée hydrophile portant un ou plusieurs groupements hydrophobes (G) ou comprenant une chaîne hydrocarbonée amphiphile, b) former à partir des nanoparticules de l'étape a) un cœur comprenant lesdites nanoparticules et un ou plusieurs excipients, c) former à partir d'au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 et d'au moins un composé B hydrophobe, une couche enrobage disposée autour du cœur formé en étape b), et d) récupérer les microparticules attendues.
42. Procédé selon la revendication précédente dans laquelle l'étape c) est réalisée par pulvérisation en lit d'air fluidisé sur les nanoparticules de l'étape b) au moins un polymère A possédant une valeur de pH de solubilisation comprise dans la plage de pH de 5 à 7 associé à au moins un composé B hydrophobe.
43. Procédé selon la revendication 41 ou 42, dans laquelle les particules de l'étape a) sont telles que définies en revendications 2 à 26.
44. Procédé selon l'une quelconque des revendications 40 à 43 dans lequel le polymère A et le composé B sont tels que définis en revendications 27 à 32.
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