CN102131500A - 可用于纳米颗粒的修饰释放的微颗粒口服剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明旨在提供新型微颗粒口服剂型，其用于活性成分，特别是蛋白质或肽性质的活性成分的修饰释放。本发明还涉及所述微颗粒口服剂型的应用，尤其是治疗应用或美容应用。
Description
本发明旨在提供新型微颗粒口服剂型，其用于活性成分(缩写为“PA”，principe(s)actif(s))，特别是蛋白质或肽性质的活性成分的修饰释放。本发明还涉及所述微颗粒口服剂型的应用，尤其是治疗应用或美容应用。
在对于可能为治疗性、预防性或美容性的活性物质所考虑的所有施用方式中，口服途径是特别受到好评的，尤其是在其对于患者而言的舒适性和其与多种多样的配制剂的相容性方面。
不幸地，这种施用方式在当活性物质迁移经过胃肠道时，使所吃下的活性物质暴露于非常可变(尤其是随pH而变)的生理条件，因而这种施用方式，对于某些活性物质而言，可以引起生物利用率的问题，这例如归因于在酸性环境中活性成分的降解。而且，对于某些活性物质而言，根据其吸收窗的定位而保证特定的释放过程是绝对必要的。
已经开发了多颗粒口服剂型以用于满足这方面的要求。
这些多颗粒剂型通常以微颗粒或微胶囊(其核心包含活性物质或活性物质混合物)的形式存在，并且覆盖有包衣，所述包衣的组成和/或厚度经精确地调节以便控制该活性物质的释放。
因此，由众多直径通常小于2000μm的微胶囊构成的这些微颗粒系统显得对于保证延迟或受控的释放来说是特别有效的。
作为这些以多颗粒状态的受控释放剂型的举例说明，尤其可以提及在文献US 2002/0192285、US 6238703、US 2002/0192285、US2005/0118268和US 5,800,836中所描述的那些，和十分特别地，在申请WO 03/030878中所描述的那些。文献WO 03/03878提供了一种微颗粒系统，其用于口服施用至少一种活性物质，所述活性物质的释放经由包覆包含该活性物质的微颗粒的核心的包裹物的化学性质而随时间过去和依照pH受到控制。更准确地，该包裹物由包含至少一种携带在中性pH下离子化的基团的亲水聚合物(例如，(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基酯的共聚物)和至少一种疏水化合物(例如，氢化植物蜡)的材料形成。
不幸地，这些微颗粒系统(其特别有益于可靠地控制，一方面它们所运载的活性物质被运输经过胃肠道，和另一方面所述活性物质在小肠中或在需要的情况下例如在胃中的释放)看来不适合于具有降低的稳定性和/或吸收的活性物质的运输。稳定性的这种缺乏可以是由于暴露于侵蚀性环境(例如具有非常酸性的pH和/或包含对于这些活性物质来说具有活性的酶的胃肠腔)而引起的过快降解的结果。至于降低的吸收，其还可以是由于非常低的溶解度，或者还由于上皮膜对于所考虑的活性物质而言的不足的渗透性。
本发明的目标尤其在于提供新型的通过口服途径的微颗粒系统，该微颗粒系统旨在解决这些问题并因此对于活性物质的运载来说是特别有用的，所述活性物质例如为蛋白质、糖蛋白、肽、多糖、脂多糖、寡核苷酸或多核苷酸以及小分子，特别是疏水的小分子。
更准确地，本发明的一个方面为提供主要地由受控地释放活性成分的储库型微颗粒构成的口服剂型，所述活性成分本身非共价地，至少部分地，与至少一种聚合物(缩写为“POM”)的纳米颗粒相结合。该系统不同于传统的储库型微颗粒系统，所述传统的储库型微颗粒系统释放它们以非结合的形式所包含的活性成分。
因此，根据其第一个方面，本发明涉及微颗粒口服剂型，其可用于包载至少一种活性成分并且根据按照pH和/或时间而调节的释放特性在体内释放该活性成分，所述微颗粒口服剂型至少包含微颗粒，所述微颗粒具有至少包含所述活性成分并且被至少一个包衣层包覆的核心，所述包衣层决定所述活性成分的所述释放特性，其特征在于：
-所述包衣层由包含至少一种聚合物A以及与之相联合的至少一种疏水化合物B的材料形成，所述聚合物A具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值，和
-存在于微颗粒的所述核心中的所述活性成分至少部分地与由至少一种聚合物POM形成的纳米颗粒非共价地相结合，所述聚合物POM包含携带一个或多个疏水基团(G)的亲水烃链或者两亲性烃链。
在本发明的范围内，术语“包载”是指根据本发明的微颗粒包含和运载所述活性成分的能力。
根据其另一个方面，本发明还涉及制备微颗粒的方法，所述微颗粒可用于包载至少一种活性成分并且根据按照pH和/或时间而调节的释放特性在体内释放该活性成分，所述微颗粒具有至少包含所述活性成分并且被至少一个包衣层包覆的核心，所述包衣层决定所述活性成分的所述释放特性，所述方法至少包括下列步骤：
a)提供至少一种与由至少一种聚合物POM形成的纳米颗粒非共价地相结合的活性成分，所述聚合物POM包含携带一个或多个疏水基团(G)的亲水烃链或者包含两亲性烃链，
b)从步骤a)的纳米颗粒开始来形成核心，所述核心包含所述纳米颗粒和一种或多种赋形剂，
c)从至少一种聚合物A和至少一种疏水化合物B开始来形成布置于在步骤b)中所形成的核心周围的包衣层，所述聚合物A具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值，和
d)回收所期望的微颗粒。
步骤b)可以借助于任何常规的制粒技术(例如湿法制粒、聚结、挤出/滚圆、压实、粉化或者喷涂)来进行。
至于步骤c)，它通过任何常规的包覆技术来进行。有利地，它可以通过在空气流化床中将至少一种聚合物A以及与之相联合的至少一种疏水化合物B喷雾在步骤a)的纳米颗粒上来进行，所述聚合物A具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值。
更特别地，本发明产生自发明人的下列观察结果：以与至少一种根据本发明的聚合物POM的纳米颗粒相结合的形式将活性物质掺入到如前面所定义的受控释放微颗粒系统中是可实现的；并且看起来可能的是，在其吸收位点处，通常在肠中，释放该结合形式PA/POM，其中具有增加的在肠中的生物利用率和/或吸收持续时间。不希望被该理论所束缚，可以料想，在其从微颗粒中释放后，负载有活性成分的纳米颗粒，由于其亚微米的大小，而可以与肠粘液相互作用并改善从而逐渐释放的活性成分的吸收。
如从下面的实施例中可见的，根据本发明的颗粒口服剂型有利地使得能够考虑它所包含的活性成分按照顺次方式进行释放。在第一阶段，以与聚合物POM的纳米颗粒相结合的形式释放通过口服途径施用的活性物质，该形式具有相比于同样的活性物质的游离形式而言增加的生物利用率和/或吸收持续时间。仅在第二阶段，从聚合物POM的纳米颗粒上解离下与该活性物质相关的级分。
已知将根据本发明所考虑的聚合物的纳米颗粒用于通过肠胃外途径施用活性物质。因此，Flamel Technologies公司描述了一种药物剂型，其中将治疗性蛋白质与包含疏水基团和亲水基团的共聚氨基酸的纳米颗粒相结合(WO 96/29991；WO 03/04303)。更特别地，文献WO 03/04303公开了包含天冬氨酸类残基和/或谷氨酸类残基的聚氨基酸类型的聚合物，其中这些残基中的至少一部分携带包含至少一个α-生育酚基序的接枝物，例如，接枝有α-生育酚的聚谷氨酸盐或聚天冬氨酸盐。这些“疏水的经修饰的”同聚氨基酸在水中自发地形成纳米颗粒的胶态悬浮体，所述纳米颗粒能够在pH 7.4的水性悬浮液中容易地与至少一种活性蛋白质相结合。至于申请PCT/EP2008/055507，它提供了可生物降解的聚氨基酸，其可转变为运载用胶态纳米颗粒或微颗粒，所述纳米颗粒或微颗粒能够与活性成分可逆地相结合。更特别地，其为同时包含正电荷(在中性或接近中性的pH下)和悬挂型疏水基团的两亲性共聚谷氨酸盐。
然而，所有这些系统既不允许调节它们所运载的活性物质的随时间和/或pH的释放特性，也不允许保护该活性物质对抗胃液，因而显得不适合于通过口服途径进行施用。
因此，根据本发明的口服颗粒剂型看起来相对于常规的颗粒系统而言，在多个方面是特别有利的。
它们有效地将活性物质运载至所期望的吸收位点。它们有效地保护它们在吸收位点处所释放的活性物质对抗例如水解类型的降解或酶促消化，所述水解类型的降解或酶促消化将会直接地有损于通过口服施用该活性物质所寻求的生物学活性的表现。最后，它们使得能够有效地控制它们所包含的活性物质的释放特性。因此，在具有宽吸收窗的PA的情况下，微颗粒可以在少于12小时，优选地少于6小时，甚至少于2小时的持续时间期间释放纳米颗粒PA/POM。然而在具有窄吸收窗的PA的情况下，必要的是，微颗粒在短的持续时间(例如，少于2小时，或更好地少于1小时)期间在肠腔中释放负载有活性成分PA/POM的纳米颗粒。对于从聚合物POM形成并且在胃停留时间期间滞留在胃的酸性环境中的纳米颗粒来说，在受控的持续时间期间释放纳米颗粒的这一要求是特别难以满足的。申请人的功劳在于鉴定了一类用于覆盖微颗粒的组合物，所述微颗粒允许在它们在酸性环境(例如胃)中经过之后，在非常宽的范围内调节纳米颗粒的释放时间。有利地，所述纳米颗粒经证明不被在酸性环境中的延长的滞留时间所影响，并且此外，在那里它们的个体化得到保持，这使得能够摆脱这些纳米颗粒以聚集体状态连续释放的任何风险。
为此，准确地，包衣层由包含至少一种聚合物A(其具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值)以及与之相联合的至少一种疏水化合物B的材料形成，它们尤其是如在下文中所定义的。
如从下面中可看出的，该效力通过调节所形成的包衣层的厚度而得到增强。
微颗粒
根据本发明的储库型微颗粒由下列构成：包含以与至少一种聚合物POM的纳米颗粒相结合的形式的活性物质的核心，和包围所述核心的包衣。
通过包围每个储库颗粒的核心的包衣来确保从微颗粒中纳米颗粒的受控释放。设计该包衣，以便在胃肠道的十分特定的位点(例如相应于在胃肠道中活性成分的吸收窗)处释放活性成分和聚合物POM。
由于该包衣的性质，根据本发明所考虑的口服剂型有利地可以具有随时间和pH的双重释放机制。
该表述是指，根据本发明所考虑的口服剂型具有下述的两个特异性。在低于形成其微颗粒的包衣的聚合物A的溶解pH值时，根据本发明的口服剂型仅释放非常有限量的纳米颗粒。相反地，当它存在于肠或相当的环境中时，它确保纳米颗粒的有效释放。因而，可以有利地以少于24小时，特别地以少于12小时，尤其是以少于6小时，特别地以少于2小时，甚至以少于1小时来进行该释放。
在具有非常窄的吸收窗(其例如局限于十二指肠或派尔淋巴集结)的活性成分的情况下，纳米颗粒的释放时间少于2小时，优选地少于1小时。
有利地，根据本发明所考虑的微颗粒的大小小于2000μm，特别是从100至1000μm，特别地从100至800μm，和尤其是从100至500μm变动。
在本发明的范围内，将颗粒的大小表示为体积平均直径D4，3，这借助于配备有Sirocco 2000干法处理模块的Malvern Instrument的Mastersizer 2000仪器，通过激光粒度测定法来测量。
至于其包衣，它由通过混合下列组分而获得的复合材料形成：
-至少一种化合物A，其具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值；
-至少一种疏水化合物B；和
-任选地，至少一种增塑剂和/或其他常规的赋形剂。
聚合物A
在本发明的范围内，聚合物A的溶解pH值是生理学介质或者体外模型介质的pH值，在低于该pH值时，所述聚合物处于不溶的状态，和在高于该pH值时，该相同的聚合物A处于可溶的状态。
由于明显的原因，该pH值对于给定的聚合物来说是特定的，并且与其内在的物理化学特征(例如其化学性质和其链长)直接相关。
作为适合于本发明的聚合物A的举例说明而非限制，可以尤其提及：
-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，
-甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
-纤维素衍生物，例如：
○乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)，
○乙酸琥珀酸纤维素(CAS)，
○乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)，
○邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(或邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)(HPMCP)，
○乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(或乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素)(HPMCAS)，
-紫胶，
-聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)，
-及其混合物。
根据本发明的一个优选的方案，该聚合物A选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物及其混合物。
如前面明确指出的，根据本发明所考虑的聚合物A依据其遇到高于还是低于其溶解pH值的pH值而具有不同的溶解度特性。
在本发明的范围内，通常，聚合物A在低于其溶解pH值的pH值处是不溶的，而相反地，在高于其溶解pH值的pH值处是可溶的。
例如，它可以是其溶解pH值为下列值的聚合物：
-5.0，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，尤其是由Shin-Etsu以名称HP-50进行销售的那种，
-5.5，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，尤其是由Shin-Etsu以名称HP-55进行销售的那些，或者甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1∶1共聚物，尤其是由Evonik以名称Eudragit L100-55进行销售的那种，
-6.0，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1∶1共聚物，尤其是由Evonik以名称Eudragit L100进行销售的那种，
-7.0，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1∶2共聚物，尤其是由Evonik以名称Eudragit S100进行销售的那种。
所有这些聚合物在高于其溶解pH的pH值处是可溶的。
有利地，所述包衣由相对于其总重量而言25至90重量％，特别地30至80重量％，尤其是35至70重量％，甚至40至60重量％的聚合物A组成。
更优选地，聚合物A为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1∶1共聚物。
疏水化合物B
根据第一个变化形式，化合物B可以选自固体状态的结晶产物，其具有Tfb≥40℃，优选地Tfb≥50℃，和更优选地40℃≤Tfb≤90℃的熔化温度。
因而，更优选地，该化合物选自下列产品：
-呈现为自身单独的或彼此相混合的形式的植物蜡，例如以商标DYNASAN P60和DYNASAN 116进行销售的那些；
-呈现为自身单独的或彼此相混合的形式的氢化植物油，其优选地选自：氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油及其混合物；
-甘油和至少一种脂肪酸的单酯和/或二酯和/或三酯，其呈现为自身单独的或彼此相混合的形式，所述脂肪酸优选地为山嵛酸；
-及其混合物。
根据该实施方案，重量比B/A可以在0.2至1.5之间，优选地在0.45至1之间变动。
更优选地，化合物B为氢化棉籽油。
由这样的包衣形成的微颗粒尤其描述在文献WO 03/30878中。
根据第二个变化形式，化合物B可以为在消化道液中不溶的聚合物。
更特别地，在消化道液或者说胃肠液中不溶的该聚合物选自：
-纤维素的非水溶性衍生物，
-(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的非水溶性衍生物，
-及其混合物。
更优选地，它可以选自乙基纤维素和/或衍生物，例如以名称
进行销售的那些，乙酸丁酸纤维素，乙酸纤维素，铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物(copolymère d′ammonio(méth)acrylate)，“A”型或“B”型的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物，尤其是以名称
RL和
RS进行销售的那些，聚(甲基)丙烯酸的酯，尤其是以名称
NE进行销售的那些，及其混合物。
乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素和铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物(尤其是以名称Eudragit
和Eudragit
进行销售的那些)十分特别适合于本发明。
从而，微颗粒的包衣包含相对于其总重量而言10重量％至75重量％的聚合物A，和可以包含优选地15重量％至60重量％，更优选地20重量％至55重量％，甚至25重量％至55重量％，和更加特别地30至50重量％的聚合物A。
有利地，根据该实施方案，包衣因而可以从以大于0.25，特别地大于或等于0.3，特别地大于或等于0.4，尤其是大于或等于0.5，甚至大于或等于0.75的“聚合物B/聚合物A”重量比的两类聚合物A和B的混合物形成。
根据实施方案的另一个变化形式，“聚合物A/聚合物B”比此外还小于8，尤其是小于4，甚至小于2，和更特别地小于1.5。
作为十分特别适合于本发明的聚合物A和B的混合物的代表性例子，尤其可以提及乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素或者“A”型或“B”型铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物与至少一种甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者其混合物的混合物。
除前述两种类型的化合物A和B之外，根据本发明的颗粒的包衣还可以包含至少一种增塑剂。
增塑剂
该增塑剂可以尤其选自：
-甘油及其酯，其优选地选自乙酰化的甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯，
-邻苯二甲酸酯，其优选地选自邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，
-柠檬酸酯，其优选地选自柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，
-癸二酸酯，其优选地选自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，
-己二酸酯，
-壬二酸酯，
-苯甲酸酯，
-氯代丁醇，
-聚乙二醇类，
-植物油，
-富马酸酯，优选地，富马酸二乙酯，
-苹果酸酯，优选地，苹果酸二乙酯，
-草酸酯，优选地，草酸二乙酯，
-琥珀酸酯，优选地，琥珀酸二丁酯，
-丁酸酯，
-鲸蜡醇的酯，
-丙二酸酯，优选地，丙二酸二乙酯，
-蓖麻油，
-及其混合物。
特别地，所述包衣可以包含相对于其总重量而言少于30重量％，优选地1重量％至25重量％，和更加优选地5重量％至20重量％的增塑剂。
根据一个特别有利的的实施方案，包衣层具有大于或等于25μm，优选地大于或等于30μm，甚至大于或等于35μm的平均厚度。
有利地，根据本发明的微颗粒口服剂型的包衣层的这样的厚度允许在代表肠环境的pH大于5的环境中完全释放它所包含的活性成分。
根据另一个特别的实施方案，包衣层具有小于200μm，更特别地小于或等于100μm的厚度。
特别地，对于大小从500至700μm变动的颗粒，包衣层有利地具有从25至50μm变动的厚度。
根据本发明的微颗粒的形成可以通过适宜于形成储库胶囊的任何常规技术来实现，所述储库胶囊的核心全部或部分地由与聚合物POM的纳米颗粒(尤其如下文中所定义的，并且支持或不支持在中性基质上)非共价地相结合的至少一种活性成分形成；在需要的情况下，借助于一种或几种粘合剂和使用一种或几种常规的赋形剂。
因此，根据实施方案的一个变化形式，与活性成分非共价地相结合的纳米颗粒可以以经支持的形式存在于微颗粒中。
非限制性地，微颗粒的核心可以例如，除了与活性成分相结合的纳米颗粒和常规的赋形剂以外，还包含蔗糖和/或右旋糖和/或乳糖，或者还有惰性基质例如纤维素的微颗粒(其作为用于所述纳米颗粒的支持物)。
因此，在本发明的第一个优选的实施方案中，微颗粒的核心是细粒，其包含POM、活性成分、一种或多种确保细粒粘结的粘合剂和本领域技术人员已知的各种赋形剂。然后，通过本领域技术人员已知的任何技术，有利地通过喷涂，将包衣沉积在该细粒上。
根据该实施方案的微颗粒的重量组成如下：
-在核心中，负载有活性成分的纳米颗粒的重量含量为0.1至80％，优选地2至70％，更优选地10至60％；
-在核心中，粘合剂的重量含量为0.5至40％，优选地2至25％；
-在微颗粒中，包衣的重量含量为5至50％，优选地15至35％。
在第二个优选的实施方案中，根据本发明的微颗粒的核心包含中性核，在其周围沉积有层，所述层包含活性成分，POM纳米颗粒，确保该层的粘结的粘合剂，和任选地本领域技术人员已知的各种不同的赋形剂，例如蔗糖、海藻糖和甘露醇。所述中性核可以是纤维素或者蔗糖或者适合于包衣的任何惰性的有机或盐性化合物的颗粒。
因而，根据该实施方案的颗粒的重量组成如下：
-在核心中，负载有活性成分的纳米颗粒的重量含量为0.1至80％，优选地2至70％，更优选地10至60％；
-在微颗粒的核心中，中性核的重量含量为5至50％，优选地10至30％；
-在微颗粒的核心中，粘合剂的重量含量为0.5至40％，优选地2至25％；
-在微颗粒中，包衣的重量含量为5至50％，优选地15至35％。
优选地，所述微颗粒通过将下列成分喷雾来形成：化合物A和B，并且如果存在还有其他成分，其中包括增塑剂，其通常为溶质状态。该溶剂介质通常包含与水相混合或不相混合的有机溶剂。在主要为水性的液体中，与从这些同样的聚合物的分散体形成的包衣相反，如此形成的包衣在组成方面表现得是均匀的。
根据一个优选的实施方案变化形式，所喷雾的溶液包含至少40重量％的水，特别地少于30重量％的水，和更特别地少于25重量％的水。
纳米颗粒
如从前面中可看出的，包含在形成根据本发明的口服颗粒剂型的微颗粒的核心中的活性成分，在那里以至少部分地与至少一种聚合物POM的纳米颗粒非共价地相结合的形式存在。
为了定性一种或多种活性成分和聚合物POM之间的关系而采用的术语“结合”或“相结合”表示，活性成分与聚合物POM相结合，尤其是通过非共价的物理相互作用，特别是疏水相互作用，和/或静电相互作用，和/或氢键，和/或经由由聚合物POM进行的空间包囊。
该结合通常属于疏水和/或静电相互作用，并因此意味着聚合物POM在其结构方面包括能够产生该类型的相互作用的基序。
这些基序，尤其是疏水的或离子化的基序，可以直接存在于形成所述聚合物的骨架的烃链之内，和/或可以表现为由所述疏水烃链所携带的一个或多个疏水或离子化的基团。
表述“所携带的基团”表示，所述基团是悬挂型的，即所述基团是通过一个或多个共价键与聚合物的主链相连接的侧基。例如，当聚合物为包含氨基酸残基的聚氨基酸时，所述悬挂型基团为相对于氨基酸残基而言的侧基，并且可以尤其是携带它的氨基酸残基的γ羰基官能团的取代基。
根据本发明所考虑的聚合物POM通常具有10至1000，特别地30至500，和更特别地50至250，甚至20至150的聚合度DP。
此外，当将它们分散在水性介质(尤其是水)中时，根据本发明所考虑的聚合物POM能够自发地形成纳米颗粒。
所述纳米颗粒可以是阴离子的、阳离子的或中性的，并且优选地是阴离子的或阳离子的。
在本发明的范围内，“阴离子纳米颗粒”是指在中性pH下其总电荷为负的聚合物POM的纳米颗粒；和“阳离子纳米颗粒”是指在中性pH下其总电荷为正的聚合物POM的纳米颗粒。
总电荷可以通过本领域技术人员已知的任何方法来进行测量，例如测量在中性pH下的ζ电位。
一般地，纳米颗粒的大小从1至1000nm，特别地从5至500nm，尤其是从10至300nm，和更特别地从10至100nm变动。POM的纳米颗粒的大小通过这些颗粒的平均流体动力学直径来进行评价。用ALV的CGS-3仪器，通过准弹性光散射来进行该测量。为此，在足以达到平衡的静止时间之后，将POM的悬浮液浓缩至在盐性介质(例如，0.15M NaCl)中0.5mg/ml。
烃链
如前面明确指出的，根据本发明的聚合物POM包含携带一个或多个疏水基团(G)的亲水烃链或者两亲性烃链。
根据一个特别的实施方案，它为包含携带一个或多个疏水基团(G)的亲水烃链的聚合物。
形成聚合物POM的烃链可以选自聚氨基酸，阴离子多糖例如硫酸葡聚糖，羧甲基纤维素，阿拉伯胶，透明质酸及其衍生物，聚半乳糖醛酸类，聚葡糖醛酸类，或阳离子多糖例如壳聚糖，或者还有胶原及其明胶类型的衍生物。
鉴于前面所述的，应当理解，在本发明的范围内，表述“烃链”涵盖了可以包含一个或多个氮原子的烃链。
在后面的叙述中，将不加区别地使用表述“烃链”和“可以包含一个或多个氮原子的烃链”。
有利地，形成聚合物POM的烃链为聚氨基酸。根据本发明的一个方面，所述聚合物POM是可生物降解的。
在本发明的范围内，术语“聚氨基酸”既涵盖了天然聚氨基酸，也涵盖了合成聚氨基酸，以及涵盖了包含10至20个氨基酸残基的寡氨基酸及包含多于20个氨基酸残基的聚氨基酸。
所述聚氨基酸为线性的合成聚合物，其有利地由通过肽键相连接的α-氨基酸组成。
存在有许多用于形成嵌段或无规聚合物、多链聚合物和包含确定的氨基酸序列的聚合物的合成技术(参见，Encyclopedia of Polymer Science and Engineering，第12卷，第786页；John Wiley & Sons)。
依靠它们的知识，本领域技术人员能够使用这些技术来获得适合于本发明的聚合物。特别地，还可以参考WO 96/29991、WO03/104303、WO 96/079614和PCT/EP/2008/055507这些文献的教导。在其中形成聚合物POM的烃链具有两亲性质的本发明的变化形式中，该聚氨基酸包含至少一个甚至多个疏水的中性氨基酸。
更特别地，这样的聚合物POM可以为聚氨基酸，其包含至少两种类型的反复出现的氨基酸残基AAN和AAI：
-AAN类型相应于中性疏水氨基酸，
-AAI类型相应于具有可离子化的侧链的氨基酸，其中AAI类型的氨基酸中的至少一部分呈现为离子化的形式，
-AAN和AAI每种类型的氨基酸是彼此相同或不同的，并且
-所述聚氨基酸的摩尔重量大于或等于2500D，特别地大于或等于4000D，优选地大于或等于5000D。
此类聚氨基酸尤其描述在文献WO 96/29991中，该文献的内容通过提及而合并入本文。
在根据本发明的POM的该实施方案变化形式中，AAN更特别地选自下列列表：Leu、Ile、Val、Ala、Pro、Phe及其混合物，并且AAI更特别地由Glu和/或Asp形成。
更加优选地，此类聚氨基酸包含单一类型的AAI单体(其优选地相应于Glu)和单一类型的AAN单体(其优选地相应于Leu)。
根据另一个实施方案变化形式，形成聚合物POM的烃链为亲水聚氨基酸。
更特别地，从而形成此类POM的聚氨基酸为包含反复出现的谷氨酸或天冬氨酸单元的寡聚物或同聚物，或者包含这两种类型的氨基酸残基的混合物的共聚物。在这些聚合物中所考虑的残基优选地为D或L或D/L构型，并且对于谷氨酸盐或谷氨酸残基来说通过其α或γ位进行连接，和对于天冬氨酸或天冬氨酸盐残基来说通过其α或β位进行连接；和更优选地，它们具有L构型并且通过其α位进行连接。
优选地，所述聚合物POM包含由天冬氨酸单元和/或谷氨酸单元形成的聚氨基酸烃链，并且这些单元中的至少一部分携带包含至少一个疏水基团(G)的接枝物。
根据一个实施方案变化形式，所述烃链由α-L-谷氨酸盐(alpha-L-glutamate)或α-L-谷氨酸(alpha-L-glutamic acid)的同聚物构成。
根据另一个实施方案变化形式，所述烃链由α-L-天冬氨酸盐(alpha-L-aspartate)或α-L-天冬氨酸(alpha-L-aspartic acid)的同聚物构成。
根据另一个特别优选的实施方案变化形式，所述烃链由α-L-天冬氨酸盐/α-L-谷氨酸盐或α-L-天冬氨酸/α-L-谷氨酸的共聚物构成。
此类POM聚合物尤其描述在文献WO 03/104303、WO 96/079614和PCT/EP/2008/055507中，这些文献的内容通过提及而合并入本文。这些聚氨基酸还可以具有在专利申请PCT WO-A-00/30618中所描述的那些的类型。
这些聚合物可以通过本领域技术人员已知的方法来获得。
一些根据本发明可使用的聚合物是商购可得的，例如具有各种质量的聚(α-L-谷氨酸)、聚(α-D-谷氨酸)、聚(α-D，L-谷氨酸盐)和聚(γ-L-谷氨酸)类型的聚合物。
此外，聚(L-谷氨酸)还可以根据在专利申请FR 2801226中所描述的途径来合成。
聚合化学以及基团的偶联反应是典型的，并且是本领域技术人员所熟知的(参见例如，前面所提及的申请人的专利或专利申请)。
更特别地，所述聚合物POM为聚羟基烷基谷氨酰胺，其包含多个相同或不同的悬挂型疏水基团(G)，优选地至少2个疏水基团(G)，和在需要的情况下，一个或多个阳离子基团和/或一个或多个可离子化的基团和/或一个或多个中性基团。
在本说明书中，“阳离子基团”是指共价地接枝在谷氨酸类残基上并且包含一个或多个胺官能团或者一个或多个季铵的基团。在胺官能团的情况下，所述基团在任何低于其pKa的pH下将会主要地是离子化的；在季铵的情况下，所述基团在任何pH下将会是离子化的。
在本说明书中，“中性基团”是指对于包括在3和10之间的任何pH来说不携带电荷的基团，例如通过乙醇胺(通过氮连接)、氨基丙烷二醇、烷撑二醇或聚氧化烯二醇在谷氨酸残基的羧基上的缩合而获得的基团。
这是因为，聚合物POM可以携带一个或多个与构成其的氨基酸单元相连的聚烷撑二醇类型的接枝物。优选地，所述聚烷撑二醇为聚乙二醇，并且更特别地以1至30％的聚乙二醇接枝摩尔百分比进行使用。
此外，合适的是注意，根据pH和组成，经修饰的聚谷氨酸盐的残余的羧基官能团要么是中性的(COOH形式)，要么是离子化的(COO-阴离子)。因此，不加区别地谈及：i)谷氨酸盐(glutamate)残基或谷氨酸(glutamic acid)残基，ii)聚谷氨酸盐(polyglutamate)或聚谷氨酸(polyglutamic acid)。
疏水基团
更特别地，疏水基团G是彼此相同或不同的，并且选自：
(i)烷基、酰基或链烯基，其是线性或支化的，优选地线性的，具有C1-C20，更加优选地具有C2-C18；
(ii)包含一个或多个杂原子的烃基团，优选地，包含氧和/或硫的那些，更加优选地，下式的那些：
其中：
-R60为烷基、酰基或链烯基基团，其是线性或支化的，优选地线性的，具有C1-C20，更加优选地具有C2-C18，
-R61和R62是彼此相同或不同的，并且相应于氢或者相应于烷基、酰基或链烯基基团，其是线性或支化的，优选地线性的，具有C1-C20，更加优选地具有C2-C18，
-q＝1至100；
(iii)芳基、芳烷基或烷基芳基，优选地芳基；
(iv)疏水性衍生物，优选地磷脂酰乙醇氨基-这一基团，或者选自下列的基团：辛氧基-、十二烷氧基-、十四烷氧基-、十六烷氧基-、十八烷氧基-、9-十八烯氧基-、生育酚基氧基-或胆甾醇基氧基-。
在本发明的范围内，“烃基团”是指尤其包含氢原子和碳原子的基团。
优选地，在该变化形式中，所述疏水基团选自：甲基、乙基、丙基、十二烷基、十六烷基、十八烷基。
特别优选地，所述疏水基团(G)选自下列基团：
●线性或支化的C8-C30烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子，
●C8-C30烷基芳基或芳基烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子，和
●C8-C30(多)环基团，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子。
更准确地，疏水基团(G)中的至少一个从选自辛醇、十二烷醇、十四烷醇、十六烷醇、十八烷醇、油醇、生育酚或胆甾醇的前体开始，通过接枝而获得。
有利地，根据本发明所考虑的疏水基团G包含8至30个碳原子。
根据一个特别的实施方案，存在于聚合物POM中的至少一个，优选地所有基团G表现为生育酚基氧基-这一基团。
有利地，将疏水基团G中的至少一个包括在疏水接枝物中，所述疏水接枝物包含至少一个间隔转头(rotule)(或基序)(“间隔子”)，其使得能够将疏水基团G连接至聚合物POM的结构。
该转头可以包含，例如至少一个直接的共价键和/或至少一个酰胺键和/或至少一个酯键。例如，该转头可以具有属于尤其包括下列成员的组的那些的类型：与构成烃链的单体单元不同的氨基酸残基，氨基醇的衍生物，多胺(例如二胺)的衍生物，多元醇(例如二醇)的衍生物，和羟基酸的衍生物。
G在胺链上的接枝可以经历使用G的前体，其能够连接至所述链。
在实践上并且这并非任何限制性的，G的前体选自醇类和胺类，这些化合物可以由本领域技术人员容易地进行官能化。
与G形成疏水接枝物的转头可以是二价、三价或四价的(甚至五价的和更高价的)。在二价转头的情况下，疏水接枝物包含单个基团G，然而三价转头赋予疏水接枝物以叉形特征，即所述接枝物具有两个取代基G。作为三价转头的例子，尤其可以提及氨基酸残基，例如谷氨酸，或者多元醇残基，例如甘油。因此，包含叉形G的疏水接枝物的两个有利的但非限制性的例子为二烷基甘油和二烷基谷氨酸酯。疏水接枝物G的偶联在本领域技术人员的能力范围之内，并且尤其可以根据文献PCT/EP2008/055507和WO 03/104303中所描述的方案来实现。
阳离子基团或中性基团
根据本发明的聚氨基酸还可以携带阳离子基团。将这些基团接枝至谷氨酸类残基，优选地通过酰胺键或酯键。
根据本发明的另一个变化形式，阳离子基团可以选自包含至少一个季铵或者至少一个其半中和pH大于8.0的强碱的那些。
此类阳离子基团可以从下列前体化合物来获得：
-线性的具有2至6个碳的二胺，优选地腐胺，
-胍基丁胺，
-通过氧连接的乙醇胺，
-通过氧连接的胆碱，
-通过α位的胺官能团连接的氨基酸的酯或酰胺衍生物，所述氨基酸的侧链在中性pH下带正电荷，即赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸。
因此，可用于使谷氨酸盐残基官能化的阳离子基团是彼此相同或不同的，并且可以相应于：
●组氨酸的衍生物，其选自组氨酸的酯，优选地甲基酯和乙基酯，组氨醇，组胺、组胺酰胺(histidinamide)，组胺酰胺的N-单甲基衍生物，和组胺酰胺的N，N’-二甲基衍生物；
●下述通式：
其中：
X＝O、NH，
Y＝独立地，H或CH3，
Z-＝负氯离子、硫酸根、磷酸根或乙酸根，
L＝线性的亚烷基(C2至C6)，其任选地被羧基类型的官能团或衍生物取代。
更准确地，在本发明中可使用的阳离子基团选自下列：
--NH-(CH2)w-NH3 +，Z-，其中w为2至6，和优选地w等于4，
--O-(CH2)2-NH3 +，Z-，
--O-(CH2)2-N+(CH3)3，Z-，
●选自下列的基团：
--NH-(CH2)4-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-，
-下式的氨基酸残基或氨基酸衍生物：
其中：
-R1为烷氧基，优选地-OMe或-OEt，或者-R1为-NH2、烷基氨基，优选地-NH-CH3或-N(CH3)2；
-R13为-(CH2)4-NH3 +，Z-，-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-，-(CH2)3-NH3 +，Z-；
其中Z-为负氯离子、硫酸根、磷酸根或乙酸根，优选地负氯离子。
例如，阳离子基团可以具有下述式：
其中，-R1表示烷氧基或烷基氨基，优选地-OMe、-OEt、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2，和-R2表示氢、-CH2OH、-CO2H或-C(＝O)-R1。
至于中性基团，它们可以选自下列基团：羟基乙基氨基-、二羟基丙基氨基-、羟基烷氧基-或聚氧化烯。
在作为偶联剂的氯甲酸酯存在下并且在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亚砜(DMSO)中，在第二步骤中同时进行阳离子基团和任选地中性基团与聚合物的酸性官能团的偶联。
在阳离子基团包含两个在化学上无差别的胺官能团(例如，线性的二胺)的情况下，它可以以其中两个官能团之一受到保护的形式引入。因而，添加裂解保护基团的最后步骤。
聚合化学以及基团的偶联反应是典型的，并且是本领域技术人员所熟知的(参见例如，上面所提及的申请人的专利或专利申请)。
通式I的聚合物POM
根据本发明的一个优选的变化形式，所述聚合物POM为下述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
■A独立地表示：
-RNH-，其中R表示H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基，
-下式的末端氨基酸残基：
其中，
-R7为-OH、-OR9或-NHR10，和
R8、R9和R10独立地表示H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基；
■B为直接的键，二价、三价或四价键的基团，其优选地选自：
-O-，-NH-，-N(C1-5烷基)-，包含1至6个碳原子的氨基酸(优选地，天然的氨基酸)、二醇、三醇、二胺、三胺、氨基醇或羟基酸的残基；
■D表示H、线性的C2-C10酰基、支化的C3-C10酰基或焦谷氨酸盐；
■疏水基团G每个相互独立地选自：
●线性或支化的C8-C30烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选地，O和/或N和/或S)，或
●C8-C30烷基芳基或芳基烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选地，O和/或N和/或S)，或
●C8-C30(多)环基团，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选地，O和/或N和/或S)；
■R1选自下列基团：
--NH-(CH2)w-NH3 +，Z-，其中w为2至6，和优选地w等于4，
--NH-(CH2)4-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-，
--O-(CH2)2-NH3 +，Z-，
--O-(CH2)2-N+(CH3)3，Z-，
-下式的氨基酸残基或氨基酸衍生物：
其中：
X为氧原子或-NH-，
R12为H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基，
-R13为-(CH2)4-NH3 +，Z-，-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-，-(CH2)3-NH3 +，Z-；
其中抗衡阴离子Z-为负氯离子、硫酸根、磷酸根或乙酸根，优选地负氯离子；
■R3表示羟基乙基氨基、二羟基丙基氨基、烷撑二醇残基、聚氧化烯二醇或下式的基团：
其中，-R10表示-H、-CO2H、烷基酯(优选地，-COOMe或-COOEt)、-CH2OH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3或-C(＝O)-N(CH3)2；
■p、q、r和s为正整数，其中q、r和s还可以为零；
■(p+q+r+s)为聚合度DP，其从10至1000，特别地从20至500，和优选地从30至500变动；
■疏水基团G的摩尔接枝率(p)/(p+q+r+s)从2至99摩尔％，和优选地在3和50％之间变动，条件是，每个共聚物链具有至少2个，和优选地至少3个疏水基团；
■阳离子基团的摩尔接枝率(q)/(p+q+r+s)从0至98摩尔％变动；
■中性基团的摩尔接枝率(r)/(p+q+r+s)从0至98摩尔％变动；
■阴离子基团的摩尔接枝率(s)/(p+q+r+s)从0至98摩尔％变动；
■该链的总电荷水平Q＝(q-s)/(p+q+r+s)可以是正的或负的；其中，所述通式I的单体的链接可以是随机的，为嵌段或多嵌段类型。
此类聚合物尤其详细描述在文献PCT/EP2008/055507中，该文献的内容通过提及而合并入本文。对于更多的关于其合成的细节，有用地参考FR 0207008和FR 0350190这些文献。
上面所描述的通式(I)不应当被解释为仅表示序列(或嵌段)共聚物，而是还表示随机共聚物或多嵌段共聚物。
根据本发明的聚合物的“药学上可接受的盐”是指所有具有与聚合物的离子化的官能团相结合的抗衡离子的聚合物。对于某些其中存在有正电荷和负电荷的共存的结构，还可考虑存在有电荷的全部或部分中和。可以存在具有相等数目的正电荷和负电荷(等电点)的聚合物，而既没有抗衡阴离子也没有抗衡阳离子的存在。
优选地，将疏水基团G、阴离子基团和阳离子基团随机地布置成悬挂型基团。
优选地，疏水基团G选自下列基团：辛氧基-、十二烷氧基-、十四烷氧基-、十六烷氧基-、十八烷氧基-、9-十八烯氧基-、生育酚基氧基-或胆甾醇基氧基-，从而B为直接的键。
通式I’的化合物十分特别适合于本发明，所述通式I’相应于这样的通式I，其中：
■A表示-NH2，
■B为直接的键，
■D表示H或焦谷氨酸盐；
■疏水基团G每个相互独立地选自：辛氧基-、十二烷氧基-、十四烷氧基-、十六烷氧基-、十八烷氧基-、9-十八烯氧基-、生育酚基氧基-或胆甾醇基氧基-，并且
■R3表示羟基乙基氨基或二羟基丙基氨基。
可以根据其各自携带的疏水的、阳离子的和/或阴离子的基团的化学性质并且还依照这些基团中的每个的摩尔接枝率来区分通式I的化合物。
此外，就其阳离子和/或阴离子基团的接枝百分比而言，通式I的化合物在中性pH下可以是阴离子的、中性的或阳离子的。
因此，根据第一个实施方案变化形式，所述化合物由通式I或I’来表示，其中：
■(p+q+r+s)从20至250，和优选地从50至225变动；
■(p)/(p+q+r+s)优选地在4和30％之间变动，条件是，每个共聚物链具有至少2个疏水基团；
■(q)/(p+q+r+s)大于或等于10％；
■(r)/(p+q+r+s)大于或等于10％；
■(s)/(p+q+r+s)大于或等于10％；
■Q＝(q-s)/(p+q+r+s)，当它是正的之时，其为+20％至+60％，和当它是负的之时，其小于-20％。
根据第二个实施方案变化形式，所述化合物由通式I或I’来表示，其中：
■(p+q+r+s)从20至250，和优选地从50至225变动；
■(p)/(p+q+r+s)优选地在4和30％之间变动，条件是，每个共聚物链具有至少2个疏水基团；
■(q)/(p+q+r+s)为10至80％，优选地10至60％；
■(r)/(p+q+r+s)大于或等于10％；
■(s)/(p+q+r+s)小于15％。
根据第三个实施方案变化形式，所述化合物由通式I或I’来表示，其中：
■(p+q+r+s)从20至250，和优选地从50至225变动；
■(p)/(p+q+r+s)优选地在4和30％之间变动，条件是，每个共聚物链具有至少2个疏水基团；
■(q)/(p+q+r+s)大于或等于10％；
■(r)/(p+q+r+s)小于5％；
■(s)/(p+q+r+s)大于10％；
■Q＝(q-s)/(p+q+r+s)，当它是正的之时，其为+20％至+60％，和当它是负的之时，其小于-20％。
根据第四个实施方案变化形式，所述化合物由通式I或I’来表示，其中：
■(p+q+r+s)从20至250，和优选地从50至225变动；
■(p)/(p+q+r+s)优选地在4和30％之间变动，条件是，每个共聚物链具有至少2个疏水基团；
■(q)/(p+q+r+s)小于1％；
■(r)/(p+q+r+s)小于1％。
根据一个特别的实施方案，作为聚合物POM，根据前述的第二个实施方案变化形式的聚合物十分特别适合于本发明，其中DP为70至130，(p)/(p+q+r+s)这一比例在7和13％之间变动，(q)/(p+q+r+s)这一比例在30和50％之间变动，(r)/(p+q+r+s)这一比例在40和60％之间变动，并且(s)/(p+q+r+s)这一比例小于1％。
它尤其可以为接枝有10％维生素E、40％精氨酸和50％乙醇胺的阳离子聚谷氨酸盐。
根据另一个特别的实施方案，作为聚合物POM，根据前述的第四个实施方案变化形式的聚合物十分特别适合于本发明，其中(p)/(p+q+r+s)这一比例在15和25％之间变动，并且DP为150至250或70至130。
它尤其可以为接枝有20％维生素E的聚谷氨酸盐。
POM与活性物质的结合
一个或多个活性成分与根据本发明的聚合物POM，更特别地与根据本发明的经修饰的聚氨基酸相结合的技术与尤其在专利US6,630,171中所描述的那些相似。
活性成分例如蛋白质、肽或小分子，可以自发地与聚氨基酸类型的聚合物POM相结合。小分子是指具有小于1000Da的质量的有机分子。
这种结合是纯粹物理的，而不牵涉在活性成分和聚合物之间共价键的产生。
不被该理论所束缚，可以料想，该非特异性的结合通过疏水和/或静电相互作用，通过聚合物和活性成分之间的氢键，和/或通过聚合物对于活性成分的空间包囊来实现。应当注意，通过肽性质的或者抗原/抗体或酶/底物类型的特异性受体将活性成分与纳米颗粒相结合不是必需的，并且经常甚至并不是希望的。
没有考虑所获得的颗粒的化学交联步骤。化学交联的不存在使得能够避免在包含活性成分的颗粒的交联步骤过程中活性成分的化学降解。这是因为，这样的化学交联通常通过可聚合的实体的活化来进行，并且牵涉潜在变性的试剂例如UV辐射或戊二醛。
活性成分与聚合物POM的结合尤其可以根据下述方式来实现。
在第一种方式中，将活性成分溶解在水性溶液中，并与聚合物POM的水性悬浮液相混合。
在第二种方式中，将以粉末形式的活性成分分散在聚合物POM的水性悬浮液中，并将整体进行搅拌直至获得均质的澄清悬浮液。
在第三种方式中，将聚合物POM以粉末形式引入到活性成分的水性溶液中。
在第四种方式中，将活性成分和/或聚合物溶解在包含与水可混溶的有机溶剂(例如乙醇或异丙醇)的溶液中。然后如根据上面的方式1至3那样进行。任选地，可以通过透析或者本领域技术人员已知的任何其他技术来去除该溶剂。
对于所有这些方式，可以有利的是，借助于超声波或升高温度来促进活性成分和聚合物POM之间的相互作用。
在希望将混合物PA/POM沉积在中性球类型的中性基质上的情况下，可以以下述方式来进行：
向活性成分和POM的均质混合物中，添加常规的粘合剂，其用于确保沉积在中性核上的层的粘结。
此类粘合剂尤其提供在Khankari R.K.等人，Binders and Solvents，Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，Dilip M.Parikh编辑，Marcel Dekker Inc.，New York，1997中。
作为粘合剂，羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、甲基纤维素(MC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)十分特别适合于本发明。
然后，通过本领域技术人员已知的典型技术来进行相应混合物的沉积。这尤其可以为，在空气流化床中，将负载有活性成分并且包含粘合剂和任选地其他化合物的纳米颗粒的胶态悬浮液喷雾在支持物上。
由于显而易见的原因，活性成分/聚合物POM的重量比可能根据所考虑的活性成分的剂量而显著地变化。
更特别地，该比例可以在0.1和300重量％之间，在1和100重量％之间，或在5和80重量％之间变动。
活性成分
有利地，根据本发明所考虑的活性成分为具有生物学活性并且可以通过口服途径向动物或人生物体进行施用的化合物。
作为可以与根据本发明的聚氨基酸相结合的活性成分的例子，作为举例说明而非限制性地，可以提及：
○蛋白质，例如胰岛素、干扰素、生长激素、白细胞介素、促红细胞生成素或细胞因子；
○糖蛋白；
○与一个或多个聚烷撑二醇链[优选地，聚乙二醇(PEG)：“PEG化的蛋白质”]相连接的蛋白质；
○肽；
○多糖；
○脂多糖；
○寡核苷酸，多核苷酸；
○及其混合物。
一般地，它可以为任何治疗性或美容性的活性物质，并因而为除前面所提及的那些以外的其他活性物质。在本发明的范围内，用于有效的药物学应用的颗粒口服剂型既涉及人的治疗也涉及兽医学的治疗。
优选地，所述活性成分选自蛋白质或肽。
根据一个特别优选的实施方案，所述活性成分为胰岛素。
此外，本发明还涉及从根据本发明的微颗粒口服剂型开始制备的新的药物学或膳食制剂。
因此，该颗粒剂型可以以粉末、悬浮液、片剂或明胶胶囊(gélule)的形式存在。
根据一个实施方案变化形式，口服剂型可以包含至少两种类型的纳米颗粒，所述纳米颗粒在活性成分和/或与所述活性成分相结合的POM的性质方面相异。
根据可以与前一个变化形式相联合的另外一个变化形式，口服剂型可以同时具有至少两种类型的微颗粒，所述微颗粒在其包衣层和/或其所包括的活性成分的性质方面相互不同。
最后，本发明还旨在治疗性治疗方法，其包括根据所确定的使用剂量，摄入包含例如上面所定义的微颗粒的药物。
将通过仅作为举例说明而给出的下面的实施例而更好地解释本发明。
-图1显示了，在0.1N HCl介质中3小时，并随后在通过添加5N氢氧化钠和磷酸钾来调节介质的pH和含盐度后，在处于pH＝7.0的0.05M介质中，随时间T(小时)，实施例1的微颗粒的卡维地洛的体外释放特性曲线，一方面，未与聚合物POM相结合的游离卡维地洛(+)，和另一方面，总卡维地洛(◆)，即游离的卡维地洛和与POM相结合的卡维地洛。
-图2显示了，在0.1N HCl介质中3小时，并随后在通过添加5N氢氧化钠和磷酸钾来调节介质的pH和含盐度后，在处于pH＝7.0的0.05M介质中，随时间T(小时)，实施例3的微颗粒的胰岛素的体外释放特性曲线，一方面，未与POM相结合的游离胰岛素(+)，和另一方面，总胰岛素(◆)，即游离的和与POM相结合的胰岛素。
-图3显示了，在0.1N HCl介质中2小时，并随后在通过添加5N氢氧化钠和磷酸钾来调节介质的pH和含盐度后，在处于pH＝6.8的0.05M介质中，随时间T(小时)，实施例5的微颗粒的胰岛素的体外释放特性曲线。
-图4显示了，在0.1N HCl介质中3小时，并随后在通过添加5N氢氧化钠和磷酸钾来调节介质的pH和含盐度后，在处于pH＝6.8的0.05M介质中，随时间T(小时)，实施例7的微颗粒的卡维地洛的体外释放特性曲线。
实施例1
与接枝有20％维生素E并且聚合度为大约100的聚谷氨酸盐相结合的卡维地洛碱的微颗粒的制备和配制
步骤1：卡维地洛碱与接枝有20％维生素E并且聚合度为大约100的聚谷氨酸盐聚合物(pGlu-VE 100-20)的结合物的制备
参照式I，该聚合物POM的特征在于：p+q+r+s＝100，p＝20，q＝0，r＝0，并且s＝80。
将1.21g卡维地洛碱引入到250ml玻璃烧瓶中。添加处于pH＝7.0并且浓缩至90mg/g的133.29g的pGlu-VE 100-20的水溶液。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中直至卡维地洛碱完全溶解(即直至未溶解的卡维地洛碱粉末消失)。在卡维地洛碱溶解之后，获得十分澄清的溶液。
步骤2：细粒的制备(涂布步骤)
在磁力搅拌下将12.5g蔗糖(Tereos的Compressuc PS)和6.3g聚维酮(ISP的Plasdone K29/32)引入到250ml玻璃烧瓶中，所述玻璃烧瓶包含134.5g在步骤1中制备的与pGlu-VE 100-20相结合的卡维地洛碱的溶液。一旦蔗糖晶体和聚维酮粉末溶解，就在采用底部喷雾布局的MiniGlatt空气流化床中将该溶液喷雾在38.0g纤维素球(Asahi Kasei)上(通过位于颗粒床下部处的喷嘴进行包覆溶液的喷雾)。在喷雾后，将获得的产物在630μm的筛上进行筛分。因而，回收得到70.5g的大小小于630μm的细粒。
其体积平均直径为536μm，这借助于配备有Sirocco 2000干法处理模块的Malvern Instrument的Mastersizer 2000仪器，通过激光衍射来测定。
将580mg细粒引入到包含100ml的处于pH＝7.0的0.05M磷酸钾介质的烧杯中，以便获得等于大约1mg/ml的在该悬浮液中聚合物POM的浓度。在环境温度下，通过磁力棒将该悬浮液搅拌2小时。然后，取10ml的该悬浮液，并且在孔径大小为0.45μm的Acrodisc滤器上进行过滤。因而悬浮在滤液中的纳米颗粒的流体动力学直径为14nm，这借助于ALV的CGS-3仪器，以强度模式通过处于固定在90°的角度的光散射来测定。
步骤3：包覆阶段
在78℃下，在MiniGlatt空气流化床中，用溶解在135.3g异丙醇中的9.00g甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(Evonik的EudragitL100-55)和6.00g氢化棉籽油(JRS Pharma的Lubritab)包覆45.00g在步骤2中制备的细粒。在喷雾后，获得57.90g微颗粒。其体积平均直径为600μm，这借助于配备有Sirocco 2000干法处理模块的Malvern Instrument的Mastersizer 2000仪器，通过激光衍射来测定。
因此，沉积在在步骤2过程中所制备的细粒上的包衣的平均厚度为32μm，这根据对于在上面在步骤2中获得的细粒和在步骤3中获得的微颗粒所测定的体积平均直径来计算。
实施例2
体外溶解测试
在37℃±0.5℃下，在900ml 0.1N HCl介质中3小时，并随后在通过添加5N氢氧化钠和磷酸钾来调节介质的pH和含盐度后，在900ml处于pH＝7.0的0.05M介质中，评价在实施例1中制备的微颗粒的体外释放动力学。所述溶解测试在USP II型桨式装置中进行。桨叶的旋转速度为100rpm。
更准确地，通过HPLC液相色谱法来监测随时间过去，在溶解介质中存在的，一方面，游离的卡维地洛(即未与pGlu-VE 100-20相结合的卡维地洛)的量，和另一方面，总卡维地洛(即游离的部分和与pGlu-VE 100-20相结合的部分)的量。为此，在每个取样时间，将溶解介质的样品，一方面，通过HPLC液相色谱法直接进行分析以便测定总卡维地洛的比例，和另一方面，通过超滤进行处理，随后通过HPLC来对滤液进行分析以便测定游离的卡维地洛碱的部分。
结果在图1中图解说明。
根据图1和下面的表I，注意到，在调节了介质的pH和含盐度后在溶解介质中释放的卡维地洛大多数地是与pGlu-VE 100-20相结合的。
表I
| 小时 | 总卡维地洛(％) | 游离的卡维地洛(％) |
| 0 | 0 | 0 |
| 3 | 0 | 0 |
| 4 | 98 | 16 |
| 24 | 100 | 16 |
实施例3
与聚合物pGlu-VE相结合的胰岛素的微颗粒的制备和配制
步骤1：胰岛素与接枝有20％维生素E并且聚合度为大约100的聚谷氨酸盐聚合物(pGlu-VE 100-20)的结合物的制备
将2.40g胰岛素(Biocon)引入到250ml玻璃烧瓶中。添加浓缩至90mg/g的133.7g的pGlu-VE 100-20的水溶液。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中直至胰岛素完全溶解。在胰岛素溶解之后，获得十分澄清的溶液。
步骤2：细粒的制备(涂布步骤)
在磁力搅拌下将12.00g蔗糖(Tereos的Compressuc PS)和6.60g聚维酮(ISP的Plasdone K29/32)引入到250ml玻璃烧瓶中，所述玻璃烧瓶包含136.1g在前面制备的与pGlu-VE 100-20相结合的胰岛素的溶液。一旦蔗糖晶体和聚维酮粉末溶解，就在采用底部喷雾布局的MiniGlatt空气流化床中将该溶液喷雾在38.00g纤维素球(Asahi Kasei)上(通过位于颗粒床下部处的喷嘴进行包覆溶液的喷雾)。在喷雾后，将获得的产物在630μm的筛上进行筛分。因而，回收得到66.2g的大小小于630μm的细粒。
其体积平均直径为535μm，这借助于配备有Sirocco 2000干法处理模块的Malvern Instrument的Mastersizer 2000仪器，通过激光衍射来测定。
将580mg细粒引入到包含100ml的处于pH＝7.0的0.05M磷酸钾介质的烧杯中，以便获得等于大约1mg/ml的在该悬浮液中聚合物POM的浓度。在环境温度下，通过磁力棒将该悬浮液搅拌2小时。然后，取10ml的该悬浮液，并且在孔径大小为0.45μm的Acrodisc滤器上进行过滤。纳米颗粒的流体动力学直径为12nm，这借助于Malvern Instrument的CGS-3仪器，以强度模式通过处于固定在90°的角度的光散射来测定。
步骤3：包覆阶段
在78℃下，在MiniGlatt空气流化床中，用溶解在108.34g异丙醇中的7.20g甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(Evonik的EudragitL100-55)和4.80g氢化棉籽油(JRS Pharma的Lubritab)包覆36.06g上面制备的细粒。在喷雾后，获得46.30g微颗粒。其体积平均直径为623μm，这借助于配备有Sirocco 2000干法处理模块的Malvern Instrument的Mastersizer 2000仪器，通过激光衍射来测定。
因此，沉积在在步骤2过程中所制备的细粒上的包衣的平均厚度为44μm，这根据对于在上面在步骤2中获得的细粒和在步骤3中获得的微颗粒所测定的体积平均直径来计算。
实施例4
体外溶解测试
在37℃±0.5℃下，在900ml 0.1N HCl介质中3小时，并随后在通过添加5N氢氧化钠和磷酸钾来调节介质的pH和含盐度后，在900ml处于pH＝7.0的0.05M介质中，监测在实施例3中制备的微颗粒的体外释放动力学。所述溶解测试在USP II型桨式装置中进行。桨叶的旋转速度为100rpm。
更准确地，通过HPLC液相色谱法来监测随时间过去，在溶解介质中存在的，一方面，游离的胰岛素(即未与聚合物pGlu-VE 100-20相结合的胰岛素)的量，和另一方面，总胰岛素(即游离的部分和与聚合物pGlu-VE 100-20相结合的部分)的量。为此，在每个取样时间，将溶解介质的样品，一方面，通过HPLC液相色谱法直接进行分析以便测定总胰岛素的比例，和另一方面，通过超滤进行处理，随后通过HPLC来对滤液进行分析以便测定游离的胰岛素的部分。
结果在图2中图解说明。
根据图2和下面的表II，注意到，在调节了介质的pH和含盐度后在溶解介质中释放的胰岛素大多数地是与聚合物pGlu-VE 100-20相结合的。
表II
| 小时 | 总胰岛素(％) | 游离的胰岛素(％) |
| 0 | 0 | 0 |
| 2 | 0 | 0 |
| 4 | 103＊ | 8 |
| 24 | 103＊ | 10 |
＊符合可接受的实验误差的限度
实施例5
与阳离子聚合物pGlu-VE-Arg-EA相结合的胰岛素的微颗粒的制备
步骤1：胰岛素与接枝有10％维生素E、40％精氨酸和50％乙醇胺的阳离子聚谷氨酸盐聚合物的结合物的制备
参照式I，该聚合物POM的特征在于：p+q+r+s＝100，p＝10，q＝40，r＝50，并且s＝0。
将0.604g胰岛素(Biocon)引入到250ml玻璃烧瓶中。添加处于pH 5.9并且浓缩至79.4mg/g的133.3g的接枝有10％维生素E、40％精氨酸和50％乙醇胺的聚谷氨酸盐聚合物的水溶液。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中直至胰岛素完全溶解(即直至未溶解的胰岛素粉末消失)。在胰岛素溶解之后，获得十分澄清的溶液。
步骤2：细粒的制备(涂布步骤)
在磁力搅拌下将6.0g蔗糖(Tereos的Compressuc PS)和4.4g聚维酮(ISP的Plasdone K29/32)引入到250ml玻璃烧瓶中，所述玻璃烧瓶包含151.18g在前面制备的与接枝有10％维生素E、40％精氨酸和50％乙醇胺的聚谷氨酸盐相结合的胰岛素的溶液。一旦蔗糖晶体和聚维酮粉末溶解，就在采用底部喷雾布局的MiniGlatt空气流化床中将该溶液喷雾在33.0g纤维素球(Asahi Kasei)上(通过位于颗粒床下部处的喷嘴进行包覆溶液的喷雾)。在喷雾后，将获得的产物在710μm的筛上进行筛分。因而，回收得到37.4g的小于710μm的细粒。其体积平均直径为531μm，这借助于配备有Sirocco 2000干法处理模块的Malvern Instrument的Mastersizer 2000仪器，以强度模式通过激光衍射来测定。
将95.8mg细粒引入到包含20ml的处于pH＝6.8的0.05M磷酸盐介质的烧杯中，以便获得等于大约1mg/ml的在该悬浮液中聚合物POM的浓度。在环境温度下，通过磁力棒将该悬浮液搅拌2小时。然后，取该悬浮液，并且在孔径大小为0.45μm的Acrodisc滤器上进行过滤。因而悬浮在滤液中的纳米颗粒的流体动力学半径为6nm，这借助于Malvern Instrument的CGS-3仪器，以强度模式通过处于固定在90°的角度的光散射来测定。
应当注意，在与胰岛素相结合之前，接枝有10％维生素E、40％精氨酸和50％乙醇胺的聚谷氨酸盐的纳米颗粒的流体动力学半径为7nm，这借助于Malvern Instrument的CGS-3仪器，通过处于固定在90°的角度的光散射来测定。在测量之前，已经将该溶液的浓度调节至1mg/ml的聚合物POM。
步骤3：包覆阶段
在78℃下，在MiniGlatt空气流化床中，用溶解在90.47g异丙醇中的2.0g甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物(Evonik的EudragitL100-55)、4.0g甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(Evonik的Eudragit S100)和4.0g氢化棉籽油(JRS Pharma的Lubritab)包覆30.0g在上面制备的细粒。在喷雾后，获得39.7g微颗粒。其体积平均直径为588μm，这借助于配备有Scirocco 2000干法处理模块的Malvern Instrument的Mastersizer 2000仪器，通过激光衍射来测定。
因此，沉积在在步骤2过程中所制备的细粒上的包衣的平均厚度为28.5μm，这根据对于在上面在步骤2中获得的细粒和在步骤3中获得的微颗粒所测定的体积平均直径来计算。
实施例6
体外溶解测试
在37℃±0.5℃下，在500ml 0.1N HCl介质中2小时，并随后在通过添加5N氢氧化钠和磷酸钾来调节介质的pH和含盐度后，在500ml处于pH 6.8的0.05M介质中，监测在实施例5中制备的微颗粒的体外释放动力学。溶解介质样品中的每个样品通过HPLC液相色谱法直接进行分析以便测定溶解在溶解介质中的胰岛素的比例。所述溶解测试在USP II型桨式装置中进行。桨叶的旋转速度为100rpm。
结果在图3中图解说明。
注意到，在调节了介质的pH和含盐度后，胰岛素的整个剂量都释放到溶解介质中。
实施例7
与聚合物pGlu-VE相结合的卡维地洛碱的微颗粒的制备
步骤1：卡维地洛碱与接枝有10％维生素E的聚合物pGlu-VE的结合物的制备
参照式I，该聚合物POM的特征在于：p+q+r+s＝100，p＝10，q＝0，r＝0，并且s＝90。
将1.01g卡维地洛碱引入到250ml玻璃烧瓶中。添加处于pH 6.9并且浓缩至52.8mg/g的151.2g的接枝有10％维生素E的聚谷氨酸盐聚合物的水溶液。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中直至卡维地洛碱完全溶解(即直至未溶解的卡维地洛碱粉末消失)。在卡维地洛碱溶解之后，获得十分澄清的溶液。
步骤2：细粒的制备(涂布步骤)
在磁力搅拌下将4.00g蔗糖(Tereos的Compressuc PS)和3.03g聚维酮(ISP的Plasdone K29/32)引入到250ml玻璃烧瓶中，所述玻璃烧瓶包含152.2g在前面制备的与接枝有10％维生素E的聚谷氨酸盐相结合的卡维地洛碱的溶液。一旦蔗糖晶体和聚维酮粉末溶解，就在采用底部喷雾布局的MiniGlatt空气流化床中将该溶液喷雾在30.0g纤维素球(Asahi Kasei)上(通过位于颗粒床下部处的喷嘴进行包覆溶液的喷雾)。在喷雾后，将获得的产物在630μm的筛上进行筛分。因而，回收得到46.0g的小于630μm的细粒。其体积平均直径为497μm，这借助于配备有Sirocco 2000干法处理模块的Malvern Instrument的Mastersizer 2000仪器，通过激光衍射来测定。
将300mg细粒引入到包含50ml的处于pH 6.8的0.05M磷酸盐介质的烧杯中，以便获得等于大约1mg/ml的在该悬浮液中聚合物POM的浓度。在环境温度下，通过磁力棒将该悬浮液搅拌2小时。然后，取10ml的该悬浮液，并且在孔径大小为0.45μm的Acrodisc滤器上进行过滤。因而悬浮在滤液中的纳米颗粒的流体动力学半径为18nm，这借助于Malvern Instrument的CGS-3仪器，以强度模式通过处于固定在90°的角度的光散射来测定。
步骤3：包覆阶段
在78℃下，在MiniGlatt空气流化床中，用溶解在108.78g异丙醇中的3.85g甲基丙烯酸和丙烯酸酸乙酯的共聚物(Evonik的Eudragit L100-55)、2.17g甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(Evonik的Eudragit S100)和6.00氢化棉籽油(JRS Pharma的Lubritab)包覆36.00g在上面制备的细粒。在喷雾后，获得44.8g微颗粒。其体积平均直径为571μm，这借助于配备有Sirocco 2000干法处理模块的Malvern Instrument的Mastersizer 2000仪器，通过激光衍射来测定。
因此，沉积在在步骤2过程中所制备的细粒上的包衣的平均厚度为37μm，这根据对于在上面在步骤2中获得的细粒和在步骤3中获得的微颗粒所测定的体积平均直径来计算。
实施例8
体外溶解测试
在37℃±0.5℃下，在900ml 0.1N HCl中3小时，并随后在调节了介质的pH和含盐度后，在pH 6.8和0.05M磷酸钾下，通过UV光谱测定法来监测在实施例7中制备的微颗粒的体外释放动力学。所述溶解测试在USP II型桨式装置中进行。桨叶的旋转速度为100rpm。
所获得的特性曲线显示在图4中。
注意到，在调节了介质的pH和含盐度后，卡维地洛碱全部释放到溶解介质中。
Claims (44)
1.微颗粒口服剂型，其可用于包载至少一种活性成分并且根据按照pH和/或时间而调节的释放特性在体内释放该活性成分，所述微颗粒口服剂型至少包含微颗粒，所述微颗粒具有至少包含所述活性成分并且被至少一个包衣层包覆的核心，所述包衣层决定所述活性成分的所述释放特性，其特征在于：
-所述包衣层由包含至少一种聚合物A以及与之相联合的至少一种疏水化合物B的材料形成，所述聚合物A具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值，和
-存在于微颗粒的所述核心中的所述活性成分至少部分地与由至少一种聚合物POM形成的纳米颗粒非共价地相结合，所述聚合物包含携带一个或多个疏水基团(G)的亲水烃链或者两亲性烃链。
2.根据权利要求1的口服剂型，其中当将所述聚合物POM分散在水性介质，尤其是水中时，它能够自发地形成纳米颗粒。
3.根据权利要求1或2的口服剂型，其中以经支持的形式来使用与所述活性成分非共价地相结合的纳米颗粒。
4.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中微颗粒的大小小于2000μm，特别是从100至1000μm，特别地从100至800μm，和尤其是从100至500μm变动。
5.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中纳米颗粒的大小从1至1000nm，特别地从5至500nm，尤其是从10至300nm，和更特别地10至100nm变动。
6.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中所述包衣层具有大于或等于25μm，优选地大于或等于30μm，甚至大于或等于35μm的平均厚度。
7.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，当所述口服剂型存在于肠或相当的环境中时，它能够以少于24小时，特别地以少于12小时，尤其是以少于6小时，特别地以少于2小时，甚至以少于1小时释放其所包含的纳米颗粒。
8.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中所述烃链选自聚氨基酸，阴离子多糖例如硫酸葡聚糖，羧甲基纤维素，阿拉伯胶，透明质酸及其衍生物，聚半乳糖醛酸类，聚葡糖醛酸类，或阳离子多糖例如壳聚糖，或者还有胶原及其明胶类型的衍生物。
9.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中所述烃链表现为具有α-肽链接的线性聚氨基酸。
10.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中所述聚合物POM为聚氨基酸，其包含至少两种类型的反复出现的氨基酸AAN和AAI：
-AAN类型相应于中性疏水氨基酸，
-AAI类型相应于具有可离子化的侧链的氨基酸，其中AAI类型的反复出现的氨基酸中的至少一部分呈现为离子化的形式，
-AAN和AAI每种类型的反复出现的氨基酸是彼此相同或不同的，并且
-所述聚氨基酸的摩尔重量大于或等于2500D，特别地大于或等于4000D，优选地大于或等于5000D。
11.根据权利要求1至9中任一项的口服剂型，其中所述聚合物POM为由天冬氨酸和/或谷氨酸单元形成的聚氨基酸，这些单元中的至少一部分携带包含至少一个疏水基团(G)的接枝物。
12.根据权利要求1至9和11中任一项的口服剂型，其中所述烃链由α-L-谷氨酸盐或α-L-谷氨酸的同聚物构成。
13.根据权利要求1至9和11中任一项的口服剂型，其中所述烃链由α-L-天冬氨酸盐或α-L-天冬氨酸的同聚物构成。
14.根据权利要求1至9和11中任一项的口服剂型，其中所述烃链由α-L-天冬氨酸盐/α-L-谷氨酸盐或α-L-天冬氨酸/α-L-谷氨酸的共聚物构成。
15.根据权利要求1至9和11或12中任一项的口服剂型，其中所述聚合物POM为至少包含多个相同或不同的悬挂型疏水基团(G)的聚羟基烷基谷氨酰胺。
16.根据权利要求1至9和11、12或13中任一项的口服剂型，其特征在于，所述口服剂型包含至少一种下述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为聚合物POM，
其中：
■A独立地表示：
-RNH-，其中R表示H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基，
-下式的末端氨基酸残基：
其中，
-R7为-OH、-OR9或-NHR10，和
R8、R9和R10独立地表示H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基；
■B为直接的键，二价、三价或四价键的基团，其优选地选自：
-O-，-NH-，-N(C1-5烷基)-，包含1至6个碳原子的氨基酸、二醇、三醇、二胺、三胺、氨基醇或羟基酸的残基；
■D表示H、线性的C2-C10酰基、支化的C3-C10酰基或焦谷氨酸盐；
■疏水基团G每个相互独立地选自：
●线性或支化的C8-C30烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选地，O和/或N和/或S)，或
●C8-C30烷基芳基或芳基烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选地，O和/或N和/或S)，或
●C8-C30(多)环基团，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子(优选地，O和/或N和/或S)；
和优选地，选自下列基团：辛氧基-、十二烷氧基-、十四烷氧基-、十六烷氧基-、十八烷氧基-、9-十八烯氧基-、生育酚基氧基-或胆甾醇基氧基-，从而B为直接的键；
■R1选自下列基团：
--NH-(CH2)w-NH3 +，Z-，其中w为2至6，和优选地w等于4，
--NH-(CH2)4-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-，
--O-(CH2)2-NH3 +，Z-，
--O-(CH2)2-N+(CH3)3，Z-，
-下式的氨基酸残基或氨基酸衍生物：
其中：
X为氧原子或-NH-，
R12为H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基，-R13为-(CH2)4-NH3 +，Z-，-(CH2)3-NH-C(＝NH)-NH3 +，Z-，-(CH2)3-NH3 +，Z-；
其中抗衡阴离子Z-为负氯离子、硫酸根、磷酸根或乙酸根，优选地负氯离子；
■R3表示羟基乙基氨基、二羟基丙基氨基、烷撑二醇残基、聚氧化烯二醇或下式的基团：
其中，-R10表示-H、-CO2H、烷基酯(优选地，-COOMe或-COOEt)、-CH2OH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH-CH3或-C(＝O)-N(CH3)2；
■p、q、r和s为正整数，其中q、r和s还可以为零；
■(p+q+r+s)从10至1000，特别地从20至500，和优选地从30至500变动；
■疏水基团G的摩尔接枝率(p)/(p+q+r+s)从2至99摩尔％，和优选地在3和50％之间变动，条件是，每个共聚物链具有至少2个，和优选地至少3个疏水基团；
■阳离子基团的摩尔接枝率(q)/(p+q+r+s)从0至98摩尔％变动；
■中性基团的摩尔接枝率(r)/(p+q+r+s)从0至98摩尔％变动；
■阴离子基团的摩尔接枝率(s)/(p+q+r+s)从0至98摩尔％变动；
■该链的总电荷水平Q＝(q-s)/(p+q+r+s)可以是正的或负的；其中，所述通式I的单体的链接可以是随机的，为单嵌段或多嵌段类型。
17.根据前一项权利要求的口服剂型，其中：
■A表示-NH2，
■B为直接的键，
■D表示H或焦谷氨酸盐；
■疏水基团G每个相互独立地选自：辛氧基-、十二烷氧基-、十四烷氧基-、十六烷氧基-、十八烷氧基-、9-十八烯氧基-、生育酚基氧基-或胆甾醇基氧基-，并且
■R3表示羟基乙基氨基或二羟基丙基氨基。
18.根据权利要求16或17的口服剂型，其中：
■(p+q+r+s)从20至250，和优选地从50至225变动；
■(p)/(p+q+r+s)优选地在4和30％之间变动，条件是，每个共聚物链具有至少2个疏水基团；
■(q)/(p+q+r+s)大于或等于10％；
■(r)/(p+q+r+s)大于或等于10％；
■(s)/(p+q+r+s)大于或等于10％；
■Q＝(q-s)/(p+q+r+s)，当它是正的之时，其为+20％至+60％，和当它是负的之时，其小于-20％。
19.根据权利要求16或17的口服剂型，其中：
■(p+q+r+s)从20至250，和优选地从50至225变动；
■(p)/(p+q+r+s)优选地在4和30％之间变动，条件是，每个共聚物链具有至少2个疏水基团；
■(q)/(p+q+r+s)为10至80％，优选地10至60％；
■(r)/(p+q+r+s)大于或等于10％；
■(s)/(p+q+r+s)小于15％。
20.根据权利要求16或17的口服剂型，其中：
■(p+q+r+s)从20至250，和优选地从50至225变动；
■(p)/(p+q+r+s)优选地在4和30％之间变动，条件是，每个共聚物链具有至少2个疏水基团；
■(q)/(p+q+r+s)大于或等于10％；
■(r)/(p+q+r+s)小于5％；
■(s)/(p+q+r+s)大于10％；
■Q＝(q-s)/(p+q+r+s)，当它是正的之时，其为+20％至+60％，和当它是负的之时，其小于-20％。
21.根据权利要求16或17的口服剂型，其中：
■(p+q+r+s)从20至250，和优选地从50至225变动；
■(p)/(p+q+r+s)优选地在4和30％之间变动，条件是，每个共聚物链具有至少2个疏水基团；
■(q)/(p+q+r+s)小于1％；并且
■(r)/(p+q+r+s)小于1％。
22.根据权利要求16或17或21的口服剂型，其中：
■(p)/(p+q+r+s)这一比例在15和25％之间变动；
■(q)/(p+q+r+s)小于1％；和
■(r)/(p+q+r+s)小于1％；并且
■聚合度为150至250，或70至130。
23.根据权利要求1至9和11至22中任一项的口服剂型，其中至少一个，优选地所有基团G表现为生育酚基氧基。
24.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其特征在于，所述聚合物POM具有10至1000，30至500，和更特别地50至250的聚合度DP。
25.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其特征在于，所述POM携带至少一个与谷氨酸盐和/或天冬氨酸盐单元相连的聚烷撑二醇类型的接枝物。
26.根据前一项权利要求的口服剂型，其中所述聚烷撑二醇为聚乙二醇，并且更特别地以1至30％的聚乙二醇接枝摩尔百分比进行使用。
27.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中所述聚合物A选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，纤维素衍生物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，紫胶，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯及其混合物。
28.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中微颗粒的所述包衣包含相对于其总重量而言25至90重量％，尤其是30重量％至80重量％，特别地35重量％至70重量％，甚至40至60重量％的聚合物A。
29.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中所述疏水化合物B选自固体状态的结晶产物，其具有Tfb≥40℃，优选地Tfb≥50℃，和更优选地40℃≤Tfb≤90℃的熔化温度。
30.根据前一项权利要求的口服剂型，其中所述化合物B选自：
-植物蜡；
-呈现为自身单独的或彼此相混合的形式的氢化植物油，其优选地选自：氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油；
-甘油和至少一种脂肪酸的单酯和/或二酯和/或三酯，其呈现为自身单独的形式，所述脂肪酸优选地为山嵛酸；
-及其混合物。
31.根据权利要求1至28中任一项的口服剂型，其中所述化合物B是在胃肠液中不溶的聚合物。
32.根据前一项权利要求的口服剂型，其中所述聚合物B选自：
-纤维素的非水溶性衍生物，更特别地，乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素，
-(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的非水溶性衍生物，更特别地，“A”型或“B”型的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物，和聚(甲基)丙烯酸的酯。
33.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中所述活性成分为具有治疗或美容益处的分子。
34.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中所述活性成分为蛋白质、糖蛋白、多糖、脂糖、寡核苷酸、多核苷酸或肽。
35.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中所述活性成分为胰岛素。
36.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其包含至少两种类型的纳米颗粒，所述纳米颗粒在活性成分和/或与所述活性成分相结合的POM的性质方面相异。
37.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其同时具有至少两种类型的微颗粒，所述微颗粒在其包衣层和/或其所包括的活性成分的性质方面相互不同。
38.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其中以粉末、悬浮液的状态，或者以片剂或明胶胶囊的形式来配制所述口服剂型。
39.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其特征在于，所述口服剂型用于制备药物和/或美容产品。
40.根据前述权利要求中任一项的口服剂型，其适宜于在第一阶段释放与聚合物POM的纳米颗粒相结合的活性成分，然后在第二阶段从所述纳米颗粒上解离下活性成分。
41.制备微颗粒的方法，所述微颗粒可用于包载至少一种活性成分并且根据按照pH和/或时间而调节的释放特性在体内释放该活性成分，所述微颗粒具有至少包含所述活性成分并且被至少一个包衣层包覆的核心，所述包衣层决定所述活性成分的所述释放特性，所述方法至少包括下列步骤：
a)提供至少一种与由至少一种聚合物POM形成的纳米颗粒非共价地相结合的活性成分，所述聚合物POM包含携带一个或多个疏水基团(G)的亲水烃链或者包含两亲性烃链，
b)从步骤a)的纳米颗粒开始来形成核心，所述核心包含所述纳米颗粒和一种或多种赋形剂，
c)从至少一种聚合物A和至少一种疏水化合物B开始来形成布置于在步骤b)中所形成的核心周围的包衣层，所述聚合物A具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值，和
d)回收所期望的微颗粒。
42.根据前一项权利要求的方法，其中步骤c)通过在空气流化床中将至少一种聚合物A以及与之相联合的至少一种疏水化合物B喷雾在步骤b)的纳米颗粒上来进行，所述聚合物A具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值。
43.根据权利要求41或42的方法，其中步骤a)的颗粒为如在权利要求2至26中所定义的。
44.根据权利要求40至43中任一项的方法，其中聚合物A和化合物B为如在权利要求27至32中所定义的。
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