CN103751789B - 包含具有低水溶解度的活性物质的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及组合物，其包含至少一种具有低水溶解度的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与由至少一种式（I）的聚合物POM形成的纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，并且其中所述活性物质按照至少5μmol/g POM而存在。此外，本发明还旨在与活性物质非共价地相结合的此类纳米颗粒用于增加所述活性物质的水溶解的用途。
Description
本申请是申请日为2009年12月18日、申请号为200980156523.2、发明名称为“包含具有低水溶解度的活性物质的组合物”的发明专利申请的分案申请。
本发明旨在提供适合于活性成分（缩写为“PA”，principe(s)actif(s)），尤其是具有低水溶解度的活性成分的配制的组合物。本发明还旨在提供对于一般而言增加任何活性成分的水溶解来说有效的配制方式。
如下面所描述的，许多可能为治疗性、预防性或美容性的活性物质可能从估计为不足的水溶解度来看在配制方面产生问题。
特别地，以与通过口服途径的施用相容的形式来配制低水溶性活性物质经证实是非常困难的，所述口服途径是对于施用活性物质来说特别受到好评的途径，尤其是在其对于患者而言的舒适性和其与多种多样的配制剂的相容性方面。
因此，生物药物分类的2类或4类活性成分总的来说具有被其低溶解度所限制的口服生物利用率。特别地，广泛用于肿瘤治疗的紫杉醇（一种天然的紫杉烷）是这类低水溶性活性物质的代表。该化合物的非常低的溶解度（小于1μg/ml）致使其配制变得困难。
在这种背景下，开发使得能够增加活性成分的水溶解度的添加剂具有重大的益处。
理想地，增溶添加剂应当具有几个基本的特点。
首先，由于明显的原因，它应当具有高的增溶能力。因此，必需的是，该聚合物使足够大的量的PA溶解。这具有两个优点。该能力使得能够最小化添加剂的量，这对于在肠胃外形式的情况下的耐受性可以是关键性的。此外，高溶解度允许使得单位剂量在患者中可容易地施用，不论其通过口服途径还是通过肠胃外途径。
此外，如此的增溶添加剂以及被选定用于与所考虑的活性成分相结合的配制方案不应当使活性物质降解。因此，活性物质和增溶添加剂的不同配制步骤不导致活性物质的部分降解是决定性的。潜在的降解可以例如在温度升高时，通过使用表面活性剂，通过使活性物质与有机溶剂相接触，或由于高剪切力而产生。然而，某些活性物质，特别是肽和蛋白质，对这类降解方式特别敏感。因此，特别重要的是，可以在不需要过高温度、表面活性剂和有机溶剂的水性方法中使用增溶添加剂。
另一方面，有利的是，具有增溶添加剂的活性物质制剂具有低的粘度。因此，对于用于肠胃外施用的活性成分，包含活性物质和增溶剂的悬浮液的粘度应当足够低以便允许通过小直径的针头（例如27至31号的针头）容易地进行注射。实际上，甚至在口服施用包含在片剂中的PA的情况下，使活性物质增溶的悬浮液的低粘度对于制备微颗粒、片剂或任何其他本领域技术人员已知的药物剂型的步骤来说仍是决定性的优点。该低粘度要求是特别强制的，因为它限制了增溶添加剂的可接受的量并且排除了非常水溶性的但具有高粘度的高分子质量聚合物类型的添加剂的使用。
最后，从肠胃外施用的角度来看，希望的是，增溶添加剂是完全耐受的并且快速（即在几天至几周的时间范围内）降解。还优选的是，该添加剂的量是尽可能受限的。
允许活性成分以足够高的浓度溶解并且同时符合前面所概括的所有标准的增溶添加剂的开发是棘手的，并且就本发明人所知，至今尚未达到。
已经提出了数种备选方法来用于尝试弥补低水溶性活性物质的生物利用率不足。其中，一个特别令人感兴趣的备选办法使用胶束溶液。如此，知晓由两亲性共聚物（例如PLGA-PEG二嵌段共聚物）形成的聚合物胶束。在该配制方式中，将活性成分溶解在胶束的PLGA疏水核心中。
然而，该方法尤其具有两个限制：一方面，中等可溶的PA例如具有中等溶解度的肽可以难以溶解在疏水核心中，和另一方面，纳米颗粒的制备方法包含将PLGA溶解在疏水溶剂中的步骤，这是对于某些脆弱的PA来说应当避免的步骤。
准确地，本发明旨在提供从具有低水溶解度的活性物质来看特别有利的新型组合物，在它们使得能够对于前述所有要求给予满足的情况下。
因此，根据其第一个方面，本发明涉及组合物，其包含至少一种具有低水溶解度（特别是小于1g/l纯水）的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下面所定义的式（I）的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成，并且其中所述活性物质按照至少5μmol/g聚合物POM而存在。
根据其另一个方面，组合物，其包含至少一种具有中等水溶解度（特别是1g/l至30g/l纯水）的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下面所定义式（I）的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成，并且其中所述活性物质按照至少5μmol/g聚合物POM而存在。
根据其另一个方面，本发明还涉及与活性物质非共价地相结合的、如前面所定义的至少一种聚合物POM的纳米颗粒用于增加所述活性物质的水溶解的用途。
有利地，本发明的组合物使得能够将所考虑的活性物质溶解成具有低粘度的、稳定的、可容易地操作的和/或通过小直径针头可注射的液体形式。此外，它还具有这样的优点：是生物相容的；并且为了使用，不需要变性配制的步骤，不需要使用有机溶剂或表面活性剂。
的确，已经提出将聚合物的纳米颗粒作为各种活性物质的通过肠胃外途径的施用方式。因此，在Flamel Technologies公司的文献WO96/29991和WO03/104303中提出了包含疏水基团和亲水基团的共聚氨基酸的纳米颗粒。更特别地，文献WO03/104303公开了包含天冬氨酸类残基和/或谷氨酸类残基的聚氨基酸类型的聚合物，其中这些残基中的至少一部分包含至少一个α-生育酚基序。这些“疏水的经修饰的”同聚氨基酸在水中自发地形成纳米颗粒的胶态悬浮体，所述纳米颗粒能够在pH7.4的水性悬浮液中容易地与至少一种活性蛋白质相结合。至于申请WO2005/051416，它提供了可生物降解的聚氨基酸，其可转变为运载用胶态纳米颗粒或微颗粒，所述纳米颗粒或微颗粒能够与活性成分可逆地相结合和确保所述活性成分的延长的释放。
然而，这些文献丝毫没有涉及某些活性物质所存在的水溶解度不足的问题。而且，它们的教导不能指导本领域技术人员去选择特殊的聚合物结构以回答该问题。
因此，本发明尤其由于本发明人的下述发现而产生，即携带疏水基团的特定两亲性聚合物（尤其是携带悬挂型维生素E基序的聚谷氨酸盐家族的那些）的增溶能力，异乎寻常地取决于疏水基团的取代度。更准确地，本发明人注意到，增溶能力不与由聚合物所携带的疏水基团的比率成正比。增溶能力首先随疏水基团的比率而快速增加，然后到达平台，甚至穿过最大值，然后缓慢下降。不希望被该理论所束缚，可以假定增溶能力由于一方面疏水基团的丰富和另一方面它们的可接近性之间的折衷而产生。
如前面所指出的，增溶能力并不是为了允许最佳施用而考虑的唯一参数。因此，本发明人此外还注意到，为了降低悬浮液的粘度，恰当的是增加疏水基团的比例和优先考虑低聚合度。在此再一次地，不希望被该理论所束缚，可以假定被疏水基团高度取代的小尺寸的聚合物自动结合成具有更大密度的颗粒。
因此，本发明人发现，可能大大地改善活性成分，特别是低或中等水溶性的活性物质的水溶解，以达到所溶解的活性成分的足够的浓度，以便尤其是允许它们以对于患者而言可接受的大小的单位剂量进行施用，这通过使用至少一种后面所定义的式（I）的聚合物POM的纳米颗粒来达到，所述聚合物POM特别地具有25至250，更特别地40至100的聚合度，和从4至25摩尔%，甚至从5至22摩尔%变动的疏水基团的接枝率。
有利地，根据本发明所考虑的制剂此外还可以能够确保该活性物质的按照时间而调节的释放特性。
在本发明的一个优选的实施方案中，本发明人发现，有利地，聚合物的聚合度应当为25至100，并且疏水基团的接枝率应当为5至25%。
不希望被该理论所束缚，看起来过低的聚合度不允许容易地控制疏水基团接枝物的数目/链。
相反地，过大的聚合度，特别是严格地大于100的聚合度，导致得到其粘度变得很大（甚至对于有限的浓度而言）的胶态悬浮液，这对于产品的肠胃外施用来说应当是避免的。
关于接枝率，本发明人的功劳是注意到，当它从5至25%变动时，这样的比率使得能够达到相应的聚合物POM的最佳增溶能力。
因此，本发明人注意到，过大的接枝率，特别是严格地大于25%，甚至大于22%的接枝率，导致得到在6.0至7.2的pH范围（这是最经常用于药物剂型的pH范围）内具有有限的胶态稳定性的聚合物POM的纳米颗粒。
活性成分
如前面所提及的，一般地，本发明旨在以足够的浓度溶解具有低或中等水溶解度的活性物质，和/或增加活性成分的水溶解。
因此，本发明对于低水溶性活性物质而言显得十分特别有利。
在本发明的范围内，具有低水溶解度的活性物质为具有在纯水中的小于1g/l，尤其是小于0.1g/l的溶解度的化合物，所述溶解度是在环境温度，即大约25℃下测量的。
在本发明的范围内，纯水为具有接近中性的pH（pH5至pH8）并且没有本领域技术人员已知的任何其他增溶化合物（例如表面活性剂或聚合物（PVP，PEG））的水。
有利地，根据本发明所考虑的活性成分为具有生物学活性并且可以向动物或人生物体进行施用的化合物。
根据实施方案的一个变化形式，这些活性成分是非肽性的。
通常，根据本发明的活性物质可以是具有治疗、美容、预防或成像益处的任何分子。
有利地，根据本发明的活性物质为小尺寸的活性物质。
“小尺寸的活性物质”是指具有小于2000Da，特别地小于1000Da的质量的有机分子。
因此，在药学领域中，根据本发明的具有低水溶解度的活性物质可以尤其选自抗癌剂、抗真菌剂、类固醇、抗炎剂、性激素、免疫抑制剂、抗病毒剂、麻醉剂、止吐药和抗组胺剂。
更特别地，作为具有低水溶解度的特定活性物质的代表，可以提及紫杉烷衍生物例如紫杉醇、硝苯地平、卡维地洛、喜树碱、多柔比星、顺铂、5-氟尿嘧啶、环孢菌素A、PSC833、两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、倍他米松、吲哚美辛、睾酮、雌二醇、地塞米松、泼尼松龙、曲安奈德、制霉菌素、地西泮、胺碘酮、维拉帕米、辛伐他汀、雷帕霉素和依托泊苷。
根据一个特别的实施方案。根据本发明所考虑的活性物质为具有治疗益处的活性物质。
根据另一个特别的实施方案，所述活性物质可以选自紫杉醇、卡维地洛碱、辛伐他汀、硝苯地平、酮康唑和环孢菌素-A。
根据本发明的一个实施方案，所述活性物质可以是具有中等水溶解度的分子，其溶解度可以通过根据本发明的组合物而增加。
“具有中等水溶解度的分子”是指这样的分子，所述分子在纯水中的溶解度为1-30g/l纯水，特别地2-20g/l纯水，该溶解度是如前所示在环境温度下测量的。
作为其溶解度可被增加的根据本发明的活性物质的举例说明而非限制，可以尤其提及：
○蛋白质或糖蛋白，尤其是白细胞介素、促红细胞生成素或细胞因子，
○与一个或多个聚烷撑二醇链[优选地，聚乙二醇（PEG）：“PEG化的蛋白质”]相连接的蛋白质；
○肽；
○多糖；
○脂多糖；
○寡核苷酸，多核苷酸；
○及其混合物。
根据本发明，所述活性成分按照至少5μmol/g聚合物POM，更特别地按照至少10μmol/g POM，更特别地按照至少20μmol/g POM，和更加特别地按照至少100μmol/g POM而存在于本发明的组合物中。
纳米颗粒
如前面所描述的活性成分至少部分地以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在于根据本发明的组合物中，所述纳米颗粒由至少一种下述式（I）的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成：
其中：
■A表示：
-RNH-，其中R表示H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基，或
-下式的末端氨基酸残基：
其中，
-R7为-OH、-OR9或-NHR10，和
-R8、-R9和-R10独立地表示H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基；
■B为直接的键，二价、三价或四价键的基团，其优选地选自下列基团：
-O-，-NH-，-N(C1-5烷基)-，包含1至6个碳原子的氨基酸、二醇、三醇、二胺、三胺、氨基醇或羟基酸的残基；
■D表示H、线性的C2-C10酰基、支化的C3-C10酰基或焦谷氨酸盐；
■疏水基团G每个相互独立地表示选自下列的基团：
●线性或支化的C8-C30烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子（优选地，O和/或N和/或S），或
●C8-C30烷基芳基或芳基烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子（优选地，O和/或N和/或S），或
●C8-C30(多)环基团，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子（优选地，O和/或N和/或S）；
和优选地，选自下列的基团：辛氧基-、十二烷氧基-、十四烷氧基-、十六烷氧基-、十八烷氧基-、9-十八烯氧基-、生育酚基-或胆甾醇基-，从而B为直接的键；
■R1表示选自具有下列式的基团的基团：
--NH-(CH2)w-NH3 +,Z-，其中w为2至6，和优选地w等于4，
--NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3 +,Z-，
--O-(CH2)2-NH3 +,Z-，
--O-(CH2)2-N+(CH3)3,Z-，
-氨基酸残基，或
-下式的化合物：
其中：
X为氧原子或-NH-，
-R12为-H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基，
-R13为-(CH2)4-NH3 +,Z-，-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3 +,Z-，
-(CH2)3-NH3 +,Z-；
其中抗衡阴离子Z-为负氯离子、硫酸根、磷酸根或乙酸根，
优选地负氯离子；
■R3表示羟基乙基氨基、二羟基丙基氨基、烷撑二醇残基、聚氧化烯二醇或下式的基团：
其中，-R10表示-H、-CO2H、烷基酯（优选地，-COOMe或-COOEt）、-CH2OH、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3或-C(=O)-N(CH3)2；
■n等于1或2；
■p、q、r和s为正整数，其中q、r和s还可以为零；
■(p+q+r+s)从25至250，特别地从40至250，更特别地从40至150，和优选地从50至100变动；
■疏水基团G的摩尔接枝率(p)/(p+q+r+s)从4至25摩尔%，特别地从5至22摩尔%，优选地从10至21摩尔%变动；
■该链的总电荷水平Q=(q-s)/(p+q+r+s)可以是正的或负的；
其中，所述通式I的单体的链接可以是随机的，为单嵌段或多嵌段类型。
根据一个特别优选的实施方案，根据本发明所考虑的聚合物POM为前面式（I）的聚合物POM，其中(p+q+r+s)从25至100变动，并且疏水基团G的摩尔接枝率(p)/(p+q+r+s)从5至25摩尔%变动。
此类聚合物尤其详细描述在文献WO2008/135563中，该文献的内容通过提及而合并入本文中。为了关于其合成的更多细节，可有用地参考FR2840614和FR2855521这些文献。
优选地，所述疏水基团由选自下列的基团来表示：辛氧基-、十二烷氧基-、十四烷氧基-、十六烷氧基-、十八烷氧基-、9-十八烯氧基-、生育酚基-或胆甾醇基-，从而B为直接的键。
十分特别地适合于本发明的是相应于通式I的通式I’的化合物，其中：
■A表示-NH2，
■B为直接的键，
■D表示氢原子或焦谷氨酸盐；
■所述疏水基团每个相互独立地表示选自下列的基团：辛氧基-、十二烷氧基-、十四烷氧基-、十六烷氧基-、十八烷氧基-、9-十八烯氧基-、生育酚基-或胆甾醇基-，并且
■R3表示羟基乙基氨基或二羟基丙基氨基。
优选地，将疏水基团G以及阴离子基团和阳离子基团（如果存在）随机地布置成悬挂型基团。
根据本发明的一个实施方案，所述疏水基团中的至少一个，优选地所有所述疏水基团表现为生育酚基。
通式I的化合物可以尤其根据它们各自所携带的疏水基团的化学性质以及还依照这些疏水基团的摩尔接枝率而不同。
此外，从它们的阳离子和/或阴离子基团的接枝百分比来看，通式I的化合物在中性pH下可以是阴离子的、中性的或阳离子的。
根据实施方案的一个变化形式，所述化合物由通式I来表示，其中：
■(q)/(p+q+r+s)小于1%，和
■(r)/(p+q+r+s)小于1%。
根据一个特别有利的实施方案，根据本发明的聚合物POM具有下述式（II）或者为其药学上可接受的盐，
其中：
-R1表示氢原子、线性的C2-C10酰基基团、支化的C3-C10酰基基团、焦谷氨酸盐基团或疏水基团G；
-R2表示-NHR5基团，或者通过氮进行连接并且其羧基任选地由烷基氨基基团-NHR5或烷氧基-OR6进行取代的末端氨基酸残基；
-R5表示氢原子、线性的C1-C10烷基基团、支化的C3-C10烷基基团或苄基基团；
-R6表示氢原子、线性的C1-C10烷基基团、支化的C3-C10烷基基团、苄基基团或基团G；
-G表示生育酚基基团；
-m和n是非零的正整数；
-(m+n)从25至250，特别地从40至250，更特别地从40至150，和优选地从50至100变动；
-疏水基团G的摩尔接枝率(n)/(n+m)从4至25摩尔%，特别地从5至22摩尔%，优选地从10至21摩尔%变动；
其中，所述通式II的单体的链接可以是随机的，为单嵌段或多嵌段类型，优选地是随机的。
根据本发明的一个变化形式，作为聚合物POM，十分特别地适合于本发明的是这样的式I或II的聚合物，其接枝率从10至21摩尔%变动，并且其DP为50至150。
根据一个特别优选的实施方案，根据本发明的聚合物POM为这样的前面的式I或II的聚合物，其接枝率从5至25摩尔%，甚至从5至22摩尔%变动，并且其DP为25至100。
所述聚合物尤其可以为具有大约100的聚合度并且接枝有15%或20%的维生素E的聚谷氨酸盐。
上面所描述的通式（I）和（II）不应当被解释为仅表示序列（或嵌段）共聚物，而是还表示随机共聚物或多嵌段共聚物。
根据本发明的聚合物的“药学上可接受的盐”是指所有具有与聚合物的离子化的官能团相结合的抗衡离子的聚合物。对于某些其中存在有正电荷和负电荷的共存的结构，还可考虑存在有电荷的全部或部分中和。
为了定性一种或多种活性成分和根据本发明的聚合物POM之间的关系而采用的术语“结合”或“相结合”表示，活性成分与聚合物POM相结合，其通过非共价的物理相互作用，尤其是疏水相互作用，和/或静电相互作用，和/或氢键，和/或经由由聚合物POM进行的空间包囊。
该结合通常属于通过能够产生该类型的相互作用的聚合物POM的基序（尤其是疏水的或离子化的）实现的疏水和/或静电相互作用。
特别地，当将它们分散在水性介质（尤其是水）中时，根据本发明所考虑的聚合物POM能够自发地形成纳米颗粒。
一般地，纳米颗粒的尺寸从1至1000nm，特别地从5至500nm，尤其是从10至300nm，和更特别地从10至100nm变动。
POM的纳米颗粒的尺寸通过这些颗粒的平均流体动力学直径来进行评价。用ALV的CGS-3仪器，通过准弹性光散射来进行该测量。为此，在足以达到平衡的静止时间之后，将POM的悬浮液浓缩至在盐性介质（例如，0.15M NaCl）中0.5mg/ml。
有利地，所述聚合物POM是可生物降解的。
根据一个特别的实施方案，适合于本发明的聚合物POM可以携带一个或多个与构成其的谷氨酸盐单元相连的聚烷撑二醇类型的接枝物。优选地，所述聚烷撑二醇为聚乙二醇，并且更特别地以1至30%的聚乙二醇接枝摩尔百分比进行使用。
此外，合适的是注意，根据pH和组成，根据本发明的经修饰的聚谷氨酸盐的残余的羧基官能团要么是中性的（COOH形式），要么是离子化的（COO-阴离子）。因此，不加区别地谈及：i)谷氨酸盐（glutamate）残基或谷氨酸（glutamic acid）残基，ii)聚谷氨酸（polyglutamic acid）或聚谷氨酸盐（polyglutamate）。
在作为偶联剂的氯甲酸酯存在下并且在合适的溶剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮（NMP）或二甲亚砜（DMSO）中，在第二步骤中同时进行阳离子基团和任选地中性基团与式（I）或（II）的聚合物POM的酸性官能团的偶联。
在阳离子基团包含两个在化学上无差别的胺官能团（例如，线性的二胺）的情况下，它可以以其中两个官能团之一受到保护的形式引入。因而，添加裂解保护基团的最后步骤。
聚合化学以及基团的偶联反应是典型的，并且是本领域技术人员所熟知的（参见例如，上面所提及的申请人的专利或专利申请）。
POM与活性物质的结合
一个或多个活性成分与根据本发明的聚合物POM相结合的技术与尤其在专利US6,630,171中所描述的那些相似。
活性成分可以自发地与如前面所描述的聚合物POM相结合。
这种结合是纯粹物理的，而不牵涉在活性成分和聚合物之间共价键的产生。
没有考虑所获得的颗粒的化学交联步骤。化学交联的不存在使得能够避免在包含活性成分的颗粒的交联步骤过程中活性成分的化学降解。这是因为，这样的化学交联通常通过可聚合的实体的活化来进行，并且牵涉潜在变性的试剂例如UV辐射或戊二醛。
活性成分与聚合物POM的根据本发明的结合尤其可以根据下述方式来实现。
在第一种方式中，将活性成分溶解在水性溶液中，并与聚合物POM的水性悬浮液相混合。
在第二种方式中，将以粉末形式的活性成分分散在聚合物POM的水性悬浮液中，并将整体进行搅拌直至获得均质的澄清悬浮液。
在第三种方式中，将聚合物POM以粉末形式引入到活性成分的水性分散体或溶液中。
在第四种方式中，将活性成分和/或聚合物溶解在包含与水可混溶的有机溶剂（例如乙醇或异丙醇）的溶液中。然后如根据上面的方式1至3那样进行。任选地，可以通过透析或者本领域技术人员已知的任何其他技术来去除该溶剂。
对于所有这些方式，可以有利的是，借助于超声波或升高温度来促进活性成分和聚合物POM之间的相互作用。
由于显而易见的原因，活性成分/聚合物POM的重量比可能根据所考虑的活性成分的剂量而显著地变化。
更特别地，该比例可以在0.1和300重量%之间，在1和100重量%之间，或在5和80重量%之间变动。
微颗粒
根据一个特别的实施方案，可以以微颗粒形式在根据本发明的组合物中使用与所述活性成分非共价地相结合的纳米颗粒。
根据第一个实施方案，这些微颗粒可以根据本领域技术人员已知的方法通过本发明的纳米颗粒的聚结来获得，例如，举例说明而非限制性地，通过絮凝、雾化、冻干或团聚。
根据另一个实施方案，所述微颗粒具有包含所述纳米颗粒的核心和至少一个决定所述活性成分的按照pH而调节的释放特性的包衣层，所述包衣层由包含至少一种聚合物A以及与之相联合的至少一种疏水化合物B的材料形成，所述聚合物A具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值。
通过包围每个储库颗粒的核心的包衣来确保从微颗粒中纳米颗粒的随pH的受控释放。设计该包衣，以便在胃肠道的十分特定的位点（例如相应于在胃肠道中活性成分的吸收窗）处释放活性成分和聚合物POM。
由于该包衣的性质，根据本发明所考虑的微颗粒因而有利地可以具有随时间和pH的双重释放机制。
该表述是指，它们具有下述的两个特异性。在低于形成这些微颗粒的包衣的聚合物A的溶解pH值时，它们仅释放非常有限量的纳米颗粒。相反地，当它们存在于肠或相当的环境中时，它们确保纳米颗粒的有效释放。因而，可以有利地以少于24小时，特别地以少于12小时，尤其是以少于6小时，特别地以少于2小时，甚至以少于1小时来进行该释放。
在具有非常窄的吸收窗（其例如局限于十二指肠或派尔淋巴集结）的活性成分的情况下，纳米颗粒的释放时间少于2小时，优选地少于1小时。
因此，根据本发明的组合物适宜于在第一阶段释放与聚合物POM的纳米颗粒相结合的活性成分，然后在第二阶段从所述纳米颗粒上解离下活性成分。
有利地，根据本发明的该变化形式所考虑的微颗粒的尺寸小于2000μm，特别是从100至1000μm，特别地从100至800μm，和尤其是从100至500μm变动。
在本发明的范围内，将颗粒的尺寸表示为体积平均直径D4,3，这借助于配备有Sirocco2000干法处理模块的Malvern Instrument的Mastersizer2000仪器，通过激光粒度测定法来测量。
根据该实施方案变化形式，纳米颗粒的包衣可以由通过混合下列组分而获得的复合材料形成：
-至少一种化合物A，其具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值；
-至少一种疏水化合物B；和
-任选地，至少一种增塑剂和/或其他常规的赋形剂。
聚合物A
在本发明的范围内，聚合物A的溶解pH值是生理学介质或者体外模型介质的pH值，在低于该pH值时，所述聚合物处于不溶的状态，和在高于该pH值时，该相同的聚合物A处于可溶的状态。
由于明显的原因，该pH值对于给定的聚合物来说是特定的，并且与其内在的物理化学特征（例如其化学性质和其链长）直接相关。
作为适合于本发明的聚合物A的举例说明而非限制，可以尤其提及：
-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，
-甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，
-纤维素衍生物，例如：
○乙酸邻苯二甲酸纤维素（CAP），
○乙酸琥珀酸纤维素（CAS），
○乙酸偏苯三酸纤维素（CAT），
○邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（或邻苯二甲酸羟丙甲纤维素）（HPMCP），
○乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素（或乙酸琥珀酸羟丙甲纤维素）（HPMCAS）,
-紫胶，
-聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP），
-及其混合物。
根据本发明的一个优选的方案，该聚合物A选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物及其混合物。
如前面明确指出的，根据本发明所考虑的聚合物A依据其遇到高于还是低于其溶解pH值的pH值而具有不同的溶解度特性。
在本发明的范围内，通常，聚合物A在低于其溶解pH值的pH值处是不溶的，而相反地，在高于其溶解pH值的pH值处是可溶的。
例如，它可以是其溶解pH值为下列值的聚合物：
-5.0，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，尤其是由Shin-Etsu以名称HP-50进行销售的那种，
-5.5，例如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，尤其是由Shin-Etsu以名称HP-55进行销售的那些，或者甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1:1共聚物，尤其是由Evonik以名称Eudragit L100-55进行销售的那种，
-6.0，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1:1共聚物，尤其是由Evonik以名称Eudragit L100进行销售的那种，
-7.0，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的1:2共聚物，尤其是由Evonik以名称Eudragit S100进行销售的那种。
所有这些聚合物在高于其溶解pH的pH值处是可溶的。
有利地，所述包衣由相对于其总重量而言25至90重量%，特别地30至80重量%，尤其是35至70重量%，甚至40至60重量%的聚合物A组成。
更优选地，聚合物A为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的1:1共聚物。
疏水化合物B
根据第一个变化形式，化合物B可以选自固体状态的结晶产物，其具有Tfb≥40℃，优选地Tfb≥50℃，和更优选地40℃≤Tfb≤90℃的熔化温度。
因而，更优选地，该化合物选自下列产品：
-呈现为单独的或彼此相混合的形式的植物蜡，例如尤其是以商标DYNASAN P60、DYNASAN116进行销售的那些；
-呈现为单独的或彼此相混合的形式的氢化植物油，其优选地选自：氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油及其混合物；
-甘油和至少一种脂肪酸的单酯和/或二酯和/或三酯，其呈现为自身单独的或彼此相混合的形式，所述脂肪酸优选地为山萮酸；
-及其混合物。
根据该实施方案，重量比B/A可以在0.2至1.5之间，优选地在0.45至1之间变动。
更优选地，化合物B为氢化棉籽油。
由这样的包衣形成的微颗粒尤其描述在文献WO03/30878中。
根据第二个变化形式，化合物B可以为在消化道液中不溶的聚合物。
更特别地，在消化道液或者说胃肠液中不溶的该聚合物选自：
-纤维素的非水溶性衍生物，
-(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的非水溶性衍生物，
-及其混合物。
更优选地，它可以选自乙基纤维素和/或衍生物，例如以名称进行销售的那些，乙酸丁酸纤维素，乙酸纤维素，“A”型或“B”型铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物（copolymère d'ammonio(méth)acrylate）（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物），尤其是以名称RL和RS进行销售的那些，聚(甲基)丙烯酸的酯，尤其是以名称NE进行销售的那些，及其混合物。
乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素和铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物（尤其是以名称Eudragit和Eudragit进行销售的那些）十分特别适合于本发明。
从而，微颗粒的包衣包含相对于其总重量而言10重量%至75重量%的聚合物A，和可以包含优选地15重量%至60重量%，更优选地20重量%至55重量%，甚至25重量%至55重量%，和更加特别地30至50重量%的聚合物A。
有利地，根据该实施方案，包衣因而可以从以大于0.25，特别地大于或等于0.3，特别地大于或等于0.4，尤其是大于或等于0.5，甚至大于或等于0.75的“聚合物B/聚合物A”重量比的两类聚合物A和B的混合物形成。
根据实施方案的另一个变化形式，“聚合物A/聚合物B”比此外还小于8，尤其是小于4，甚至小于2，和更特别地小于1.5。
作为十分特别适合于本发明的聚合物A和B的混合物的代表性例子，尤其可以提及乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素或者“A”型或“B”型铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物与至少一种甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物或者甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者其混合物的混合物。
除前述两种类型的化合物A和B之外，根据本发明的纳米颗粒的包衣还可以包含至少一种增塑剂。
增塑剂
该增塑剂可以尤其选自：
-甘油及其酯，其优选地选自乙酰化的甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯，
-邻苯二甲酸酯，其优选地选自邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，
-柠檬酸酯，其优选地选自柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，
-癸二酸酯，其优选地选自癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯，
-己二酸酯，
-壬二酸酯，
-苯甲酸酯，
-氯代丁醇，
-聚乙二醇类，
-植物油，
-富马酸酯，优选地，富马酸二乙酯，
-苹果酸酯，优选地，苹果酸二乙酯，
-草酸酯，优选地，草酸二乙酯，
-琥珀酸酯，优选地，琥珀酸二丁酯，
-丁酸酯，
-鲸蜡醇的酯，
-丙二酸酯，优选地，丙二酸二乙酯，
-蓖麻油，
-及其混合物。
特别地，所述包衣可以包含相对于其总重量而言少于30重量%，优选地1重量%至25重量%，和更加优选地5重量%至20重量%的增塑剂。
根据本发明的该变化形式的微颗粒的形成可以通过适宜于形成储库胶囊的任何常规技术来实现，所述储库胶囊的核心全部或部分地由与聚合物POM的纳米颗粒（尤其如上面所定义的）非共价地相结合的至少一种活性成分形成。
优选地，所述微颗粒通过将下列成分喷雾来形成：化合物A和B，并且如果存在还有其他成分，其中包括增塑剂，其通常为溶质状态。该溶剂介质通常包含与水相混合或不相混合的有机溶剂。在主要为水性的液体中，与从这些同样的聚合物的分散体形成的包衣相反，如此形成的包衣在组成方面表现得是均匀的。
根据一个优选的实施方案变化形式，所喷雾的溶液包含少于40重量%的水，特别地少于30重量%的水，和更特别地少于25重量%的水。
根据另一个实施方案变化形式，可以以微颗粒类型的特别是借助于一种或多种粘合剂和用一种或多种常规赋形剂而支持在中性基质上的形式来使用与活性成分非共价地相结合的纳米颗粒。
这些以经支持的形式存在的微颗粒以后可以用一个或多个如前面所描述的包衣层来进行包覆。
在希望将混合物PA/POM沉积在中性球类型的中性基质上的情况下，可以以下述方式来进行：
向活性成分和POM的均质混合物中，添加常规的粘合剂，其用于确保沉积在中性核上的层的粘结。
此类粘合剂尤其提供在Khankari R.K.等人,Binders and Solvents,Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology,Dilip M.Parikh编辑,Marcel Dekker Inc.,New York,1997中。
作为粘合剂，羟丙基纤维素（HPC）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、甲基纤维素（MC）和羟丙基甲基纤维素（HPMC）十分特别适合于本发明。
然后，通过本领域技术人员已知的典型技术来进行相应混合物的沉积。这尤其可以为，在空气流化床中，将负载有活性成分并且包含粘合剂和任选地其他化合物的纳米颗粒的胶态悬浮液喷雾在支持物上。
非限制性地，根据本发明的组合物可以例如，除了与活性成分相结合的纳米颗粒和常规的赋形剂以外，还包含蔗糖和/或右旋糖和/或乳糖，或者还有惰性基质例如纤维素的微颗粒（其作为用于所述纳米颗粒的支持物）。
因此，在该变化形式的第一个优选的实施方案中，根据本发明的组合物可以包含细粒，其包含POM、活性成分、一种或多种确保细粒粘结的粘合剂和本领域技术人员已知的各种赋形剂。
然后，可以通过本领域技术人员已知的任何技术，有利地通过喷涂，将包衣沉积在该细粒上，从而导致如前面所描述的微颗粒的形成。
根据该实施方案的微颗粒的重量组成如下：
-在核心中，负载有活性成分的纳米颗粒的重量含量为0.1至80%，优选地2至70%，更优选地10至60%；
-在核心中，粘合剂的重量含量为0.5至40%，优选地2至25%；
-在微颗粒中，包衣的重量含量为5至50%，优选地15至35%。
在该变化形式的第二个优选的实施方案中，根据本发明的组合物可以包含中性核，在其周围沉积有层，所述层包含活性成分，POM纳米颗粒，确保该层的粘结的粘合剂，和任选地本领域技术人员已知的各种不同的赋形剂，例如蔗糖、海藻糖和甘露醇。所述中性核可以是纤维素或者蔗糖或者适合于包衣的任何惰性的有机或盐性化合物的颗粒。
因此，可以用至少一个包衣层包覆经如此覆盖的中性核以形成如前面所描述的微颗粒。
因而，根据该实施方案的颗粒的重量组成如下：
-在核心中，负载有活性成分的纳米颗粒的重量含量为0.1至80%，优选地2至70%，更优选地10至60%；
-在微颗粒的核心中，中性核的重量含量为5至50%，优选地10至30%；
-在微颗粒的核心中，粘合剂的重量含量为0.5至40%，优选地2至25%；
-在微颗粒中，包衣的重量含量为5至50%，优选地15至35%。
此外，本发明还涉及药物学的、植物保护的、食品的、美容学的或营养的新型制剂，其从根据本发明的组合物开始制备。
因此，根据本发明的组合物可以以粉末、悬浮液、片剂或明胶胶囊（gélule）的形式存在。
根据本发明的组合物尤其可以用于药物的制备。
根据一个实施方案变化形式，根据本发明的组合物可以包含至少两种类型的纳米颗粒，所述纳米颗粒在活性成分和/或与所述活性成分相结合的POM的性质方面相异。
根据可以与前一个变化形式相组合的另外一个变化形式，在纳米颗粒以如上面所描述的微颗粒的形式进行使用的情况下，根据本发明的组合物可以同时具有至少两种类型的微颗粒，所述微颗粒在其包衣层和/或其所包括的活性成分的性质方面相互不同。
将通过仅作为举例说明而给出的下面的实施例而更好地解释本发明。
实施例
实施例1
在水性缓冲液中的紫杉醇溶液（参照）的制备
在2升的量瓶中引入0.49mg紫杉醇（Bioxel）。用pH7.0的0.05M磷酸盐缓冲液对该瓶进行补充直至刻度线处。在37℃下借助于磁棒来搅拌该制备物。在37℃下磁力搅拌2.5小时后，仍然有数粒未溶解的粉末。
然后，在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中60分钟。在超声波处理后，数粒粉末仍未溶解。
在pH7.0的水性缓冲液中紫杉醇的溶解度小于0.25μg/ml，即小于0.3μmol/l。
实施例2
具有聚合度（DP）=100并且接枝有20%维生素E的聚谷氨酸钠的紫
杉醇的水性制剂（聚合物浓度为20mg/ml）的制备
制剂1
将4.99mg紫杉醇（Bioxel）引入到丸药盒中。添加10ml接枝有20%维生素E的DP=100的聚谷氨酸盐的水溶液（pH7.0且浓度为20mg/ml）。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中90分钟。在超声波处理后，获得完全澄清的溶液。
制剂2
将10.33mg紫杉醇（Bioxel）引入到丸药盒中。添加10ml接枝有20%维生素E的DP=100的聚谷氨酸盐聚合物的水溶液（pH=7.0且浓度为20mg/ml）。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中2.5小时。在超声波处理后，数粒紫杉醇粉末未溶解。
制剂3
将7mg紫杉醇（Bioxel）引入到丸药盒中。添加10ml接枝有20%维生素E的聚谷氨酸盐聚合物的水溶液（pH7.0且浓度为20mg/ml）。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中2.5小时。在超声波处理后，获得完全澄清的溶液。
在具有20mg/ml的接枝有20%维生素E的DP=100的聚谷氨酸盐的水溶液中紫杉醇的溶解度为0.8mg/ml左右，即47μmol紫杉醇/克聚合物POM。
因此，通过使用前面所描述的聚合物POM的纳米颗粒，大大地改善了紫杉醇的溶解度。
实施例3
具有接枝有20%维生素E的DP=100的聚谷氨酸钠的紫杉醇的水性制
剂（聚合物浓度为90mg/ml）的制备
制剂1
将21.21mg紫杉醇（Bioxel）引入到丸药盒中。添加10ml接枝有20%维生素E的DP=100的聚谷氨酸盐聚合物的水溶液（pH=7.0且浓度为90mg/ml）。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中60分钟。在超声波处理后，获得完全澄清的溶液。所有紫杉醇粉末都被溶解。
制剂2
将39.68mg紫杉醇（Bioxel）引入到丸药盒中。添加10ml接枝有20%维生素E的DP=100的聚谷氨酸盐聚合物的水溶液（pH=7.0且浓度为90mg/ml）。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中5小时。在超声波处理后，数粒紫杉醇粉末未溶解。
制剂3
将35.05mg紫杉醇（Bioxel）引入到丸药盒中。添加10ml接枝有20%维生素E的聚谷氨酸盐聚合物的水溶液（pH=7.0且浓度为90mg/ml）。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中5小时。在超声波处理后，数粒紫杉醇粉末未溶解。
在具有90mg/ml的接枝有20%维生素E的聚谷氨酸盐的水溶液中紫杉醇的溶解度为3.5mg/ml至4mg/ml，即49μmol紫杉醇/克聚合物POM。
实施例4
通过各种不同聚合物POM进行增溶的紫杉醇的水性制剂（包含20g/l
的聚合物的制剂）的制备
在该实施例中，所使用的聚合物POM为DP=100并且具有可变的维生素E接枝率的聚谷氨酸钠。
所述制剂的制备源自在实施例2中所描述的方案。通过其中尝试在10ml pH7.0且聚合物浓度为20g/l的聚合物POM水溶液中溶解5至10mg紫杉醇的连续方法来估计溶解度的值。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中90分钟。然后，让该制备物在环境温度下搅拌过夜。然后，目视检查该溶液的外观，以观察所引入的紫杉醇粉末完全溶解了还是仍然有残留的紫杉醇晶体。
表1-在环境温度下，用包含20g/l的接枝有5-20%维生素E（VE）的DP=100的聚谷氨酸钠的水溶液（pH=7.0）来进行的紫杉醇的溶解
在实施例1中，在类似条件下，在没有聚合物的情况下所测得的活性物质的溶解度为3×10-7mol/l。因此，表1显示，20g/l的聚合物POM的存在使得能够根据聚合物而以500至3000的倍数增加紫杉醇的溶解度。
表1清楚地显示，对于DP=100的聚合物来说，对于具有15-20%维生素E的聚合物获得了最大的增溶能力，因此对于这些聚合物，观察到最大量的溶解的活性物质。
实施例5
通过各种不同聚合物POM进行增溶的紫杉醇的水性制剂（包含高浓
度的聚合物的制剂）的制备
在该实施例中，所使用的聚合物POM为聚合度DP=100并且具有可变的维生素E接枝率的聚谷氨酸钠。以高浓度使用聚合物POM溶液以便尽可能多地溶解活性物质。然而，为了使得该溶液可容易地操作，将该溶液的粘度维持在<100mPa·s（在20℃下），这因此根据聚合物而以不同的方式限制了聚合物的浓度。
所述制剂的制备源自在实施例3中所描述的方案。通过其中尝试在2ml pH7.0的聚合物POM的浓水溶液中溶解5至15mg紫杉醇的连续方法来估计溶解度的值。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中90分钟。在仍然有肉眼可见的不溶物的情况下，将该溶液重新置于超声波浴中额外的90分钟。然后，让该制备物在环境温度下搅拌过夜。然后，目视检查该溶液的外观，以观察所引入的紫杉醇粉末完全溶解了还是仍然有残留的紫杉醇晶体。
表2-在环境温度下，用接枝有5-30%维生素E（VE）的DP=100的聚谷氨酸钠的浓水溶液（pH=7.0）来进行的紫杉醇的溶解
表2显示，包含15-20%维生素E的DP=100的聚合物使得能够极大地提高聚合物的浓度，而同时维持可接受的粘度，并因此使得能够获得很大的溶解的活性物质的浓度（>3×10-3mol/l）。需提醒注意的是，在实施例1中，在类似条件下，在没有聚合物的情况下所测得的活性物质的溶解度为3×10-7mol/l，即低的程度超过10000倍。
实施例6
通过接枝有20%维生素E的DP=100的聚谷氨酸钠进行增溶的辛伐
他汀和硝苯地平的水性制剂（包含20g/l的聚合物的制剂）的制备
通过根据在上面实施例1和2中所叙述的方法来进行，测定了辛伐他汀和硝苯地平的水溶解度，首先在聚合物POM不存在下，然后在接枝有20%维生素E的聚合度为100的聚谷氨酸盐（pH7.0且浓度为20g/l）存在下。结果概括在下面表3中。
表3-在环境温度下，用包含20g/l的接枝有20%维生素E的DP=100的聚谷氨酸盐的水溶液（pH=7.0）来进行的辛伐他汀和硝苯地平的溶解
观察到，接枝有20%维生素E的DP100的聚谷氨酸盐聚合物大大地使这些不太可溶的活性成分溶解。还应该注意，用更高浓度的聚合物POM可以获得更加高的溶解度。
实施例7
通过各种不同聚合物POM进行增溶的卡维地洛碱的水性制剂（包含
20g/l的聚合物的制剂）的制备
在该实施例中，所使用的聚合物POM为具有25-100的聚合度和可变的维生素E接枝率的聚谷氨酸钠。还测试了其中一部分谷氨酸盐通过精氨酸（阳离子基团）和乙醇胺（中性基团）进行修饰的聚合物。
将40-50mg卡维地洛碱引入到15ml的Falcon管中。添加5ml浓度为20mg/ml且pH7.0的聚合物POM水溶液。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中90分钟。在该步骤后，将该制备物在9000rpm下离心30分钟以去除可能的未溶解的晶体。在所有情况下，上清液都是完全澄清的。用pH7.0的磷酸盐缓冲液将其稀释1000倍。通过UV光谱测定法（在240nm的波长处，并且借助于光程为1cm的杯池）来测定溶解的卡维地洛的浓度。
表4-在环境温度下，用包含20g/l的接枝有2-20%维生素E（VE）的DP=100的聚谷氨酸钠的水溶液（pH=7.0）来进行的卡维地洛碱的溶解
表5-在环境温度下，用包含20g/l的接枝有10%维生素E的、DP从25至100变动的聚谷氨酸钠的水溶液（pH=7.0）来进行的卡维地洛碱的溶解
表6-在环境温度下，用包含20g/l的接枝有10%维生素E并且具有阳离子接枝物（精氨酸）和任选地中性接枝物（乙醇胺）的、DP=50的聚谷氨酸钠的水溶液（pH=7.0）来进行的卡维地洛碱的溶解
在聚合物不存在下进行相同的实验，并且发现卡维地洛碱在pH7下的溶解度为1.2×10-4mol/l。
因此，在20mg/ml的聚合物POM存在下，卡维地洛碱的溶解度根据聚合物而以大约10至100的倍数增加。此外，表4还使得能够看出，对于接枝有维生素E的DP=100的聚谷氨酸钠来说，对于接枝有10-20%维生素E的聚谷氨酸盐获得了最大溶解。
实施例8
通过各种不同聚合物POM进行增溶的卡维地洛碱的水性制剂（包含
高浓度的聚合物的制剂）的制备
在该实施例中，所使用的聚合物POM为聚合度DP=100并且具有可变的维生素E接枝率的聚谷氨酸钠。以高浓度使用聚合物POM溶液以便尽可能多地溶解活性物质。然而，为了使得该溶液可容易地操作，将该溶液的粘度维持在<100mPa·s（在20℃下），这因此根据聚合物而以不同的方式限制了聚合物的浓度。
将50-100mg卡维地洛碱引入到丸药盒中。添加2ml pH7.0的聚合物POM的浓水溶液。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中90分钟。在仍然有肉眼可见的不溶物的情况下，将该溶液重新置于超声波浴中额外的90分钟。然后，让该制剂在环境温度下搅拌过夜。如在前一个实施例中那样，然后将该制剂进行离心并通过HPLC对上清液进行分析。
表7-在环境温度下，用接枝有10-20%维生素E（VE）的DP=100的聚谷氨酸钠的浓水溶液（pH=7.0）来进行的卡维地洛碱的溶解
表7显示，在以浓溶液形式的聚合物POM存在下所溶解的活性物质的总浓度显著大于在相同pH下在纯水中卡维地洛碱的溶解度（1.2×10-4mol/l）。因此，溶解度以100至1000的倍数增加。
实施例9
通过各种不同聚合物POM进行增溶的酮康唑的水性制剂（包含20g/l
的聚合物的制剂）的制备
在该实施例中，所使用的聚合物POM为具有100的聚合度和可变的维生素E接枝率的聚谷氨酸钠。还测试了其中一部分谷氨酸盐通过精氨酸（阳离子基团）进行修饰的聚合物。
将2-40mg酮康唑粉末引入到15ml的Falcon管中。添加10ml pH7.0且浓度为20mg/ml的聚合物POM水溶液。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中90分钟。然后，让该制备物在环境温度下搅拌过夜。然后，目视检查该溶液的外观，以观察所引入的酮康唑粉末完全溶解了还是仍然有残留的酮康唑晶体。
表8-在环境温度下，用包含20g/l的接枝有2-20%维生素E（VE）的DP=100的聚谷氨酸钠的水溶液（pH=7.0）来进行的酮康唑的溶解
表8清楚地显示，对于接枝有10-20%维生素E的聚合物获得了最大溶解。
用阳离子聚合物进行了相同的试验。
表9-在环境温度下，用包含20g/l的接枝有10%维生素E并且具有阳离子接枝物（精氨酸）的、DP=50的聚谷氨酸钠的水溶液（pH=7.0）来进行的卡维地洛的溶解
在聚合物不存在下进行相同的实验，并且发现酮康唑在pH7.0下的溶解度为大约2×10-5mol/l。
因此，在20mg/ml的聚合物POM存在下，酮康唑的溶解度根据聚合物而以25至400的倍数增加。
实施例10
通过各种不同聚合物POM进行增溶的酮康唑的水性制剂（包含高浓
度的聚合物的制剂）的制备
在该实施例中，所使用的聚合物POM为聚合度DP=100并且具有可变的维生素E接枝率的聚谷氨酸钠。以高浓度使用聚合物POM溶液以便尽可能多地溶解活性物质。然而，为了使得该溶液可容易地操作，将该溶液的粘度维持在<100mPa·s（在20℃下），这因此根据聚合物而以不同的方式限制了聚合物的浓度。
将10-60mg酮康唑粉末引入到玻璃丸药盒中。添加2ml pH7.0的聚合物POM的浓水溶液。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中90分钟。在仍然有肉眼可见的不溶物的情况下，将该溶液重新置于超声波浴中额外的90分钟。然后，让该制备物在环境温度下搅拌过夜。然后，目视检查该溶液的外观，以观察所引入的酮康唑粉末完全溶解了还是仍然有残留的酮康唑晶体。
表10-在环境温度下，用接枝有2-30%维生素E（VE）的DP=100的聚谷氨酸钠的浓水溶液（pH=7.0）来进行的酮康唑的溶解
表10显示，包含15-20%维生素E的DP=100的聚合物使得能够极大地提高聚合物的浓度，而同时维持可接受的粘度，并因此使得能够获得很大的溶解的活性物质的浓度（>3×10-2mol/l）。需提醒注意的是，在前一个实施例中，在类似条件下，在没有聚合物的情况下所测得的活性物质的溶解度为2×10-5mol/l，即低的程度超过1000倍。
实施例11
通过各种不同聚合物POM进行增溶的环孢菌素-A的水性制剂（包含
20g/l的聚合物的制剂）的制备
在该实施例中，所使用的聚合物POM为具有25-100的聚合度和可变的维生素E接枝率的聚谷氨酸钠。
将40-50mg环孢菌素-A引入到15ml的Falcon管中。添加5mlpH7.0且浓度为20mg/ml的聚合物POM水溶液。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中90分钟。然后，让该制备物在环境温度下搅拌过夜。然后，将该制备物在9000rpm下离心30分钟。通过HPLC来对上清液进行含量测定，以便确定水溶液中环孢菌素-A的浓度。
表11-在环境温度下，用包含20g/l的接枝有5-30%维生素E（VE）的DP=100的聚谷氨酸钠的水溶液（pH=7.0）来进行的环孢菌素-A的溶解
表12-在环境温度下，用包含20g/l的接枝有10%维生素E的、DP为25-100的聚谷氨酸钠的水溶液（pH=7.0）来进行的环孢菌素-A的溶解
在聚合物不存在下进行相同的实验，并且发现环孢菌素-A在pH7下的溶解度为大约2.5×10-5mol/l。
因此，在20mg/ml的聚合物POM存在下，酮康唑的溶解度以大约200的倍数增加。此外，表11还使得能够看出，对于接枝有维生素E的DP=100的聚谷氨酸钠来说，对于接枝有10-20%维生素E的聚谷氨酸盐获得了最大溶解。
实施例12
通过各种不同聚合物POM进行增溶的环孢菌素-A的水性制剂（包含
高浓度的聚合物的制剂）的制备
在该实施例中，所使用的聚合物POM为具有100或25的聚合度和可变的维生素E接枝率的聚谷氨酸钠。以高浓度使用聚合物POM溶液以便尽可能多地溶解活性物质。然而，为了使得该溶液可容易地操作，将该溶液的粘度维持在<100mPa·s（在20℃下），这因此根据聚合物而以不同的方式限制了聚合物的浓度。
将60-100mg环孢菌素-A碱引入到丸药盒中。添加2ml pH7.0的聚合物POM的浓水溶液。在环境温度下，将该制备物置于超声波浴中90分钟。在仍然有肉眼可见的不溶物的情况下，将该溶液重新置于超声波浴中额外的90分钟。然后，让该制备物在环境温度下搅拌过夜。然后，将该制备物在9000rpm下离心30分钟。通过HPLC来对上清液进行含量测定，以便确定水溶液中环孢菌素-A的浓度。
表13-在环境温度下，用接枝有10-20%维生素E（VE）的DP=100的聚谷氨酸钠的浓水溶液（pH=7.0）来进行的环孢菌素-A的溶解
表14-在环境温度下，用接枝有20%维生素E的、DP为25或100的聚谷氨酸钠的浓水溶液（pH=7.0）来进行的环孢菌素-A的溶解
表13显示，包含15-20%维生素E的DP=100的聚合物使得能够极大地提高聚合物的浓度，而同时维持可接受的粘度，并因此使得能够获得很大的溶解的活性物质的浓度（>2.6×10-2mol/l）。需提醒注意的是，在前一个实施例中，在类似条件下，在没有聚合物的情况下所测得的活性物质的溶解度为大约2.5×10-5mol/l，即低的程度超过1000倍。
实施例13
以10s
-1
的速率梯度，测量浓度为50mg/ml的聚合物POM水溶液的
剪切粘度（mPa/s）
要么在合成结束时起始浓度>50mg/ml的情况下通过将浓溶液在纯水中进行稀释，要么在溶液的起始浓度<50mg/ml的情况下在通过于旋转蒸发器上进行浓缩后，以50mg/ml制备所有样品。
借助于配置有直径为4cm和角度为1°的锥面类型几何结构的Gemini型Bohlin流变仪，在20℃下测量聚合物水溶液的粘度。
表15-测量50mg/ml的接枝有5%维生素E（VE）的具有各种不同DP的聚谷氨酸钠的溶液的粘度（在20℃下和对于10s-1的剪切梯度）
这些结果清楚地显示，对于5%的维生素E接枝率来说，在DP方面与本发明不相符的聚合物导致过高的粘度。
本发明的优选实施方案如下：
1.组合物，其包含至少一种具有小于1g/l纯水的低水溶解度的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下述式（I）的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成：
其中：
■A表示：
-RNH-，其中R表示H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基，或
-下式的末端氨基酸残基：
其中，
-R7为-OH、-OR9或-NHR10，和
-R8、-R9和-R10独立地表示H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基；
■B为直接的键，二价、三价或四价键的基团，其优选地选自下列基团：
-O-，-NH-，-N(C1-5烷基)-，包含1至6个碳原子的氨基酸、二醇、三醇、二胺、三胺、氨基醇或羟基酸的残基；
■D表示H、线性的C2-C10酰基、支化的C3-C10酰基或焦谷氨酸盐；
■疏水基团G每个相互独立地表示选自下列的基团：
●线性或支化的C8-C30烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子（优选地，O和/或N和/或S），或
●C8-C30烷基芳基或芳基烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子（优选地，O和/或N和/或S），或
●C8-C30(多)环基团，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子（优选地，O和/或N和/或S）；
和优选地，选自下列的基团：辛氧基-、十二烷氧基-、十四烷氧基-、十六烷氧基-、十八烷氧基-、9-十八烯氧基-、生育酚基-或胆甾醇基-，从而B为直接的键；
■R1表示选自具有下列式的基团的基团：
--NH-(CH2)w-NH3 +,Z-，其中w为2至6，和优选地w等于4，
--NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3 +,Z-，
--O-(CH2)2-NH3 +,Z-，
--O-(CH2)2-N+(CH3)3,Z-，
-氨基酸残基，或
-下式的化合物：
其中：
X为氧原子或-NH-，
-R12为-H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基，
-R13为-(CH2)4-NH3 +,Z-，-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3 +,Z-，
-(CH2)3-NH3 +,Z-；
其中抗衡阴离子Z-为负氯离子、硫酸根、磷酸根或乙酸根，优选地负氯离子；
■R3表示羟基乙基氨基、二羟基丙基氨基、烷撑二醇残基、聚氧化烯二醇或下式的基团：
其中，-R10表示-H、-CO2H、烷基酯（优选地，-COOMe或-COOEt）、-CH2OH、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3或-C(=O)-N(CH3)2；
■n等于1或2；
■p、q、r和s为正整数，其中q、r和s还可以为零；
■(p+q+r+s)从25至100变动；
■疏水基团G的摩尔接枝率(p)/(p+q+r+s)从5至25%变动；
■该链的总电荷水平Q=(q-s)/(p+q+r+s)可以是正的或负的；
其中，所述通式I的单体的链接可以是随机的，为单嵌段或多嵌段类型，并且其中，所述活性物质按照至少5μmol/g POM而存在。
2.组合物，其包含至少一种具有1g/l至30g/l纯水的中等水溶解度的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下述式（I）的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成：
其中：
■A表示：
-RNH-，其中R表示H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基，或
-下式的末端氨基酸残基：
其中，
-R7为-OH、-OR9或-NHR10，和
-R8、-R9和-R10独立地表示H、线性的C2-C10烷基、支化的
C3-C10烷基或苄基；
■B为直接的键，二价、三价或四价键的基团，其优选地选自下列基团：
-O-，-NH-，-N(C1-5烷基)-，包含1至6个碳原子的氨基酸、二醇、三醇、二胺、三胺、氨基醇或羟基酸的残基；
■D表示H、线性的C2-C10酰基、支化的C3-C10酰基或焦谷氨酸盐；
■疏水基团G每个相互独立地表示选自下列的基团：
●线性或支化的C8-C30烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子（优选地，O和/或N和/或S），或
●C8-C30烷基芳基或芳基烷基，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子（优选地，O和/或N和/或S），或
●C8-C30(多)环基团，其可以任选地包含至少一个不饱和度和/或至少一个杂原子（优选地，O和/或N和/或S）；
和优选地，选自下列的基团：辛氧基-、十二烷氧基-、十四烷氧基-、十六烷氧基-、十八烷氧基-、9-十八烯氧基-、生育酚基-或胆甾醇基-，从而B为直接的键；
■R1表示选自具有下列式的基团的基团：
--NH-(CH2)w-NH3 +,Z-，其中w为2至6，和优选地w等于4，
--NH-(CH2)4-NH-C(=NH)-NH3 +,Z-，
--O-(CH2)2-NH3 +,Z-，
--O-(CH2)2-N+(CH3)3,Z-，
-氨基酸残基，或
-下式的化合物：
其中：
X为氧原子或-NH-，
R12为H、线性的C2-C10烷基、支化的C3-C10烷基或苄基，
-R13为-(CH2)4-NH3 +,Z-，-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH3 +,Z-，-(CH2)3-NH3 +,Z-；
其中抗衡阴离子Z-为负氯离子、硫酸根、磷酸根或乙酸根，优选地负氯离子；
■R3表示羟基乙基氨基、二羟基丙基氨基、烷撑二醇残基、聚氧化烯二醇或下式的基团：
其中，-R10表示-H、-CO2H、烷基酯（优选地，-COOMe或-COOEt）、-CH2OH、-C(=O)-NH2、-C(=O)-NH-CH3或-C(=O)-N(CH3)2；
■n等于1或2；
■p、q、r和s为正整数，其中q、r和s还可以为零；
■(p+q+r+s)从25至100变动；
■疏水基团G的摩尔接枝率(p)/(p+q+r+s)从5至25%变动；
■该链的总电荷水平Q=(q-s)/(p+q+r+s)可以是正的或负的；
其中，所述通式I的单体的链接是随机的，并且其中，所述活性物质按照至少5μmol/g聚合物POM而存在。
3.根据实施方案1或2的组合物，其中所述疏水基团中的至少一个，优选地所有所述疏水基团表现为生育酚基。
4.根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述聚合物POM具有下述式（II）或者为其药学上可接受的盐，
其中：
-R1表示氢原子、线性的C2-C10酰基基团、支化的C3-C10酰基基团、焦谷氨酸盐基团或疏水基团G；
-R2表示-NHR5基团，或者通过氮进行连接并且其羧基任选地由烷基氨基基团-NHR5或烷氧基-OR6进行取代的末端氨基酸残基；
-R5表示氢原子、线性的C1-C10烷基基团、支化的C3-C10烷基基团或苄基基团；
-R6表示氢原子、线性的C1-C10烷基基团、支化的C3-C10烷基基团、苄基基团或基团G；
-G表示生育酚基基团；
-m和n是非零的正整数；
-(m+n)从25至100变动；
-疏水基团G的摩尔接枝率(n)/(n+m)从5至25摩尔%变动；
其中，所述通式II的单体的链接是随机的。
5.根据前述实施方案中任一项的组合物，其特征在于，所述POM另外还携带至少一个与谷氨酸盐单元相连的聚烷撑二醇类型的接枝物。
6.根据前一项实施方案的组合物，其中所述聚烷撑二醇为聚乙二醇，并且更特别地以1至30%的聚乙二醇接枝摩尔百分比进行使用。
7.根据前述实施方案中任一项的组合物，其中纳米颗粒的尺寸从1至1000nm，特别地从5至500nm，尤其是从10至300nm，和更特别地从10至100nm变动。
8.根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述活性物质具有小于2000Da的质量。
9.根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述活性物质是非肽性的。
10.根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述活性物质为具有治疗、美容、预防或成像益处的分子。
11.根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述活性物质为治疗活性物质，并且尤其是选自紫杉醇、卡维地洛碱、辛伐他汀、硝苯地平、酮康唑和环孢菌素-A。
12.根据前述实施方案中任一项的组合物，所述组合物能够确保所述活性物质的按照时间而调节的释放特性。
13.根据前述实施方案中任一项的组合物，其中所述纳米颗粒聚结成微颗粒的形式。
14.根据实施方案1至12中任一项的组合物，其中以经支持的形式来使用与所述活性成分非共价地相结合的所述纳米颗粒。
15.根据实施方案1至12中任一项的组合物，其中以微颗粒的形式来使用所述纳米颗粒，所述微颗粒具有包含所述纳米颗粒的核心和至少一个决定所述活性成分的按照pH而调节的释放特性的包衣层，所述包衣层由包含至少一种聚合物A以及与之相联合的至少一种疏水化合物B的材料形成，所述聚合物A具有包括在5至7的pH范围内的溶解pH值。
16.根据前一项实施方案的组合物，其中所述聚合物A选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，纤维素衍生物例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，紫胶，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯及其混合物。
17.根据实施方案15或16的组合物，其中与所述活性成分相结合的纳米颗粒的包衣包含相对于其总重量而言25至90重量%，尤其是30重量%至80重量%，特别地35重量%至70重量%，甚至40至60重量%的聚合物A。
18.根据实施方案15至17中任一项的组合物，其中所述疏水化合物B选自固体状态的结晶产物，其具有Tfb≥40℃，优选地Tfb≥50℃，和更优选地40℃≤Tfb≤90℃的熔化温度。
19.根据前一项实施方案的组合物，其中所述化合物B选自：
-植物蜡；
-呈现为单独的或彼此相混合的形式的氢化植物油，其优选地选自：氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化棕榈油；
-甘油和至少一种脂肪酸的单酯和/或二酯和/或三酯，其呈现为单独的形式，所述脂肪酸优选地为山萮酸；
-及其混合物。
20.根据实施方案15至17中任一项的组合物，其中所述化合物B是在胃肠液中不溶的聚合物。
21.根据前一项实施方案的组合物，其中所述化合物B选自：
-纤维素的非水溶性衍生物，更特别地，乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素，
-(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的非水溶性衍生物，更特别地，铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物，“A”型或“B”型的丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物，和聚(甲基)丙烯酸的酯。
22.根据实施方案13至21中任一项的组合物，其中微颗粒的尺寸小于2000μm，特别地从100至1000μm，特别地从100至800μm，和尤其是从100至500μm变动。
23.根据前述实施方案中任一项的组合物，其包含至少两种类型的纳米颗粒，所述纳米颗粒在活性成分和/或与所述活性成分相结合的POM的性质方面相异。
24.根据实施方案13至23中任一项的组合物，其同时具有至少两种类型的微颗粒，所述微颗粒在其包衣层和/或其所包括的活性成分的性质方面相互不同。
25.根据前述实施方案中任一项的组合物，其中以粉末、悬浮液的状态，或者以片剂或明胶胶囊的形式来配制所述组合物。
26.根据前述实施方案中任一项的组合物，其特征在于，所述组合物用于制备药物。
27.根据实施方案13至26中任一项的组合物，其适宜于在第一阶段释放与聚合物POM的纳米颗粒相结合的活性成分，然后在第二阶段从所述纳米颗粒上解离下活性成分。
28.与活性物质非共价地相结合的、根据实施方案1至7和13至24中任一项所定义的至少一种聚合物POM的纳米颗粒用于增加所述活性物质的水溶解的用途。
Claims (12)
1.组合物，其包含至少一种具有小于1g/l纯水的低水溶解度的活性物质，所述活性物质在该组合物中以与纳米颗粒非共价地相结合的形式存在，所述纳米颗粒由至少一种下述式(II)的聚合物POM或其药学上可接受的盐形成：
其中：
-R1表示氢原子、线性的C2-C10酰基基团、支化的C3-C10酰基基团、焦谷氨酸盐基团或疏水基团G；
-R2表示-NHR5基团，或者通过氮进行连接并且其羧基任选地由烷基氨基基团-NHR5或烷氧基-OR6进行取代的末端氨基酸残基；
-R5表示氢原子、线性的C1-C10烷基基团、支化的C3-C10烷基基团或苄基基团；
-R6表示氢原子、线性的C1-C10烷基基团、支化的C3-C10烷基基团、苄基基团或基团G；
-G表示生育酚基基团；
-m和n是非零的正整数；
-(m+n)从25至50变动；
-疏水基团G的摩尔接枝率(n)/(n+m)从10至21摩尔％变动，
其中，所述活性物质按照至少5μmol/g POM而存在。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述活性物质具有小于2000Da的质量。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中所述活性物质是非肽性的。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述活性物质选自紫杉醇、卡维地洛碱、辛伐他汀、硝苯地平、酮康唑和环孢菌素-A。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述纳米颗粒聚结成微颗粒的形式。
6.根据权利要求1的组合物，其中以经支持的形式来使用与所述活性成分非共价地相结合的所述纳米颗粒。
7.根据权利要求1的组合物，其中以微颗粒的形式来使用所述纳米颗粒，所述微颗粒具有包含所述纳米颗粒的核心和至少一个决定所述活性成分的按照pH而调节的释放特性的包衣层，所述包衣层由包含至少一种聚合物A以及与之相联合的至少一种疏水化合物B的材料形成，所述聚合物A具有在5至7的pH范围内的溶解pH值，
其中所述聚合物A选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸琥珀酸纤维素，乙酸偏苯三酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，紫胶，聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯及其混合物；并且
其中所述疏水化合物B选自：
-固体状态的结晶产物，其具有Tfb≥40℃的熔化温度，该固体状态的结晶产物选自：
·植物蜡；
·呈现为单独的或彼此相混合的形式的氢化植物油；
·甘油和至少一种脂肪酸的单酯和/或二酯和/或三酯；
·及其混合物；和
-在胃肠液中不溶的聚合物，该在胃肠液中不溶的聚合物选自：
·纤维素的非水溶性衍生物，其选自乙酸丁酸纤维素和乙酸纤维素；和
·(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的非水溶性衍生物，其选自铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物和聚(甲基)丙烯酸的酯。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物是“A”型或“B”型的。
9.根据权利要求8的组合物，其中所述“A”型或“B”型的铵基(甲基)丙烯酸酯共聚物是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲铵乙酯的共聚物。
10.根据权利要求7的组合物，其中与所述活性成分相结合的纳米颗粒的包衣包含相对于其总重量而言25至90重量％的聚合物A。
11.根据权利要求5的组合物，其中微颗粒的尺寸小于2000μm。
12.与活性物质非共价地相结合的、根据权利要求1和5至11中任一项所定义的至少一种聚合物POM的纳米颗粒用于增加所述活性物质的水溶解的用途。
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