CN101831068B - 一种可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用。本发明两亲性嵌段共聚物的亲疏水段分别由分子量大于1000的聚乙二醇和酸敏基团组成，对应的嵌段比为5:1~75。本发明两亲性嵌段共聚物的制备方法是以单端胺基聚乙二醇引发带有活性侧基的L型氨基酸苄酯的N-羧酸酐开环聚合，经脱苄基保护后再与活化的二异丙基胺基乙醇反应以进行酸敏修饰，得到可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物。本发明共聚物具有良好的酸敏感性、生物相容性和生物可降解性，可在水溶液中自组装并形成纳米级的药物载体，在靶向治疗和诊断领域有着重大的研究价值和应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及高分子化学、药学和生物医学工程领域，具体涉及一种可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用。
背景技术
医学研究表明，在正常和病理情形中都存在很多pH梯度。例如，肿瘤和发炎组织的pH值（约6.8）均比血液和正常组织（约7.4）要稍微低一些。而且，虽然细胞的内吞作用通道开始都接近于7.4的生理环境，但到内酶体时pH降到了5.5~6.0，当到达溶酶体时pH还会降得更低，只有4.5~5.0。因此，pH反应型系统已开始在药物运输载体中得到广泛的应用。经验证，将抗癌药物包裹或负载到合适的高分子量聚合物上能有效改善药物的溶解性、半衰期和靶向性。
在这方面，特殊的嵌段共聚物系统——两亲性嵌段共聚物表面活性剂的超分子组织有着独一无二的优势。它们不仅涉及到包括微观和纳米结构的新兴领域，而且通过化学修饰可以促使它们的自组装具有更为特殊的应用功能，例如对外在刺激（像温度、压力或pH值等）作出反应。其中，酸敏感的两亲性嵌段共聚物即是被研究和应用得最多的一大类材料。通常，它们利用“质子化作用”使共聚物中不带电荷的疏水段在低的pH值下变得亲水，从而刺激自组装系统不稳定甚至是解体。作为药物载体，该自组装体统的不稳定或者解体可以大大促进被负载药物的释放，对在目标区域或特定组织的定点释放提供了一个不错的选择。而且，在肿瘤细胞和炎症组织中如同细胞中内涵体和溶酶体中（pH5~6）一样，都有一个比较微弱的酸性环境，都能够提供一个使药物系统地从pH敏感性载体中释放出来的潜在刺激。
当前，最受关注的仍然是聚电解质和聚氨基酸。特别是聚氨基酸，由于其生物相容性佳且可生物降解，并且一些氨基酸带有活性侧基可供进一步修饰（例如赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等），作为生物医用材料自然有着更加广阔的前景。不过，一般是将无任何修饰的聚氨基酸作为两亲共聚物中的亲水段。经验证，亲水性的聚氨基酸段确实能根据环境的改变（如温度，pH值，离子强度）折叠成很好定义的二级结构，如a-螺旋状，b-薄片状或卷曲状。然而，亲水的聚氨基酸发生折叠并不能很好地促进自组装体系的分解，所以很有必要对其进行进一步的修饰以达到质子化作用下亲疏水性的转变。
发明内容
本发明的目的在于根据现有药物中存在的溶解性差、半衰期短、靶向性不好的问题，提供一种可促进负载的药物的定点释放的、可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物。
本发明另一目的在于提供上述两亲性嵌段共聚物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供上述两亲性嵌段共聚物的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：
一种可降解的酸敏感纳米药物载体材料，其亲疏水段分别由聚乙二醇和酸敏基团——二异丙基叔胺基侧基修饰的聚氨基酸酸敏衍生物组成，对应嵌段比为5：1~75，具有生物可降解性和明显的酸敏感性；所述酸敏基团二异丙基叔胺基来源于二异丙基乙醇胺，它经羰基二咪唑活化后与聚氨基酸段的活性侧基反应来实现链接和酸敏修饰，该基团在引入共聚物中的聚氨基酸段侧基后pKa值降到了6.3，十分符合人体内微酸性环境的pH响应范围。
为了成功地合成能在接近生理的微酸性环境下释放治疗分子的系统，就有必要找出一套可行的联接基团，而且它们能够和许多官能团一起应用，并且能对微弱的pH变化作出反应。故此，我们选择了二异丙基叔胺基（Diisopropyl tertiary amine group，可简写为DIP）作为酸响应基团，其基础分子——二异丙基乙醇胺的pKa值大于8且范围很广，但在接入聚合物后由于受高分子链的长度和伸展状况的影响，加之叔胺基接有异丙基大分子阻碍基团，使得质子在水溶液中不易与氨基接近，所以其碱性降低酸性增强，对应的pKa值也会降低。研究表明，接入后DIP的pKa值约为6.3，符合人体内微酸性环境的pH值范围，十分适合作为特定的酸敏感分子基团。此外，引入该基团链接的酯键也是生物可降解的，保证了整个体系的降解性。
在侧基接入DIP后，pH响应的聚氨基酸段成为两亲性嵌段共聚物中一般情况下的疏水段，常见的聚乙二醇（Polyethyeneglycol，可简写为PEG）则作为亲水段。聚乙二醇在数均分子量大于1000g/mol的情况下是无细胞毒性的，它中性、高亲水，生物相容性良好，不仅可以有效延长共聚物在体内的循环时间，而且经过细胞色素P450系统的氧化作用可分解成小分子经胆汁排泄，是一种理想的药物载体接入材料。因而，该共聚物在中性或弱碱性的水环境中会由于不同链段亲疏水性的差异而发生自组装，当总分子量在一定范围内时组装形成核壳结构的纳米粒子（即胶束），如果疏水段进一步延长还有可能形成具有水相内核的双亲分子弯曲闭合结构（即囊泡）。在这个过程中可以同时包负疏水性药物，囊泡还可以将亲水性药物包负在其水相内核当中，从而成为一种性能优异的药物载体。其适宜的酸响应性更能够提供对药物分子的智能控释。自然，还可以在共聚物亲水段(PEG段)的末端引入靶向分子，在此基础上衍生其载体分子系统的定点靶向功能。本发明中可降解的酸敏感高分子纳米药物载体材料的研究得到了国家自然科学基金委海外青年学者合作研究基金（原杰出青年基金B，20728403）的支持。
作为一种优选方案，所述聚乙二醇段的分子量必需大于1000g/mol以保证无细胞毒性，而且有唯一的端胺基。
作为一种优选方案，所述酸敏基团为二异丙基叔胺基侧基修饰的聚氨基酸酸敏衍生物。
作为一种优选方案，所述聚氨基酸段的单体单元为带有活性侧基的L型氨基酸，所述活性侧基为胺基或羧基，所述L型氨基酸包括赖氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等。
本发明两亲性嵌段共聚物的制备方法包括如下步骤：将1摩尔份数三光气与2.5摩尔份数带有活性侧基的L型氨基酸苄酯在彻底干燥无水的四氢呋喃中反应制得相应的N-羧酸酐，然后根据预期共聚物嵌段比计算所得的用量以单端胺基PEG引发其开环聚合，再经脱苄基后链接CDI活化的二异丙基胺基乙醇反应进行酸敏修饰，得到两亲性嵌段共聚物。
作为一种优选方案，上述制备方法包括如下步骤：将1摩尔份数三光气与2.5摩尔份数带有活性侧基的L型氨基酸苄酯在彻底干燥无水的四氢呋喃中反应制得相应的N-羧酸酐，然后以单端胺基PEG引发L型氨基酸苄酯的N-羧酸酐开环发生聚合，然后在氢溴酸的冰醋酸溶液中进行酸脱保护以除去聚氨基酸段重复单元中的侧苄基，接着与CDI活化的二异丙基胺基乙醇反应进行酸敏修饰，制得两亲性嵌段共聚物。
本发明两亲性嵌段共聚物可在中性或弱碱性水中根据亲疏水段的嵌段比自组装形成不同的纳米粒子，形态结构为胶束或囊泡，并在此过程中负载药物。当环境pH值低于其酸响应值（即pKa值，约6.3）时纳米粒子开始出现膨胀并解体，被负载的药物释放速度加快。
本发明所设计的药物载体材料由PEG与聚L型氨基酸的两亲性嵌段共聚物制成，聚氨基酸段中的重复单元侧基接有酸响应基团DIP。其中PEG作为亲水段能够延长整个药物载体的血液循环时间，以避免被网状内皮组织系统排泄出去；聚氨基酸段具有良好的链柔顺性、质子响应性、生物相容性和生物可降解性，由于链接的DIP基团可在质子化作用下完成疏水到亲水的转变。当亲疏水段的嵌段比为5：1~40时，该共聚物在中性或弱碱性水中更倾向于自组装形成核壳结构的胶束，PEG段组成胶束的水性外壳，聚氨基酸段则组成胶束的疏水性内核并可包负疏水性药物。当亲疏水段的嵌段比为1: 8~15时，该共聚物在中性或弱碱性水中更倾向于自组装形成空心球形的囊泡，PEG段组成囊泡膜的内外表层，聚氨基酸段组成囊泡的疏水性膜本身并可包负疏水性药物，闭合形成的水相内核空间则可包负亲水性药物。
所述两亲性嵌段共聚物自组装形成球形胶束时包覆的是疏水性药物，制备方法如下：将5~10份共聚物与1份疏水性药物共溶于1体积的二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide，可简写为DMSO）和四氢呋喃（Tetrahydrofuran，可简写为THF）1:1的混合溶液中，在超声作用下于冰浴中滴加到2.5~10体积的水中，然后将该混合液装入Macro1000~14000的透析袋中在水中透析一至三天即得；对于酸敏感药物（例如盐酸阿霉素，Doxorubicin Hydrochloride，可简写为DOX）需在溶解时加1体积三乙胺保证其疏水性。
所述两亲性嵌段共聚物自组装形成囊泡时包覆的是亲水性药物，制备方法如下：将5~10份共聚物与1份亲水性药物加至1体积的水中，调节溶液的pH值至3~4使共聚物完全溶解，然后在超声作用下于冰浴中滴加至20体积及以上中性或弱碱性（pH7~8）的水中，然后将该混合液装入Macro1000~14000的透析袋中在pH7~8的水中透析一至三天即得。该方法还适用于包覆酸敏感药物（例如DOX）的聚合物纳米载药胶束。
制备过程中，还可以通过进一步酯化来提高疏水段的疏水性以及对疏水性药物的负载率。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物载体材料由聚乙二醇与聚氨基酸衍生物的两亲性共聚物制成，无毒且具有优良的生物相容性和生物可降解性，而且PEG作为亲水段能够延长药物载体的血液循环时间；
（2）本发明可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物载体材料具有显著的质子响应性，其pKa值（约6.3）处于体内弱酸性生理环境的pH值范围内，适用于大部分有低pH值要求的部位或组织；
（3）本发明可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物载体材料在水中能够自组装形成纳米级胶束或囊泡，既可利用自组装包负药物，而且有利于该纳米结构在人体内的细胞吸收和被动聚集；
（4）本发明可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物载体材料所形成的纳米结构可以在质子浓度（即pH值）的影响下实现对药物的智能控释；
（5）本发明可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物载体材料还可以通过在PEG末端引入靶向配体来实现药物的定点靶向释放；
（6）本发明可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物载体材料模型还适用于类似结构的两亲性嵌段共聚物，特别是带有侧活性基团的醇酸或胺酸（例如苹果酸）可代替聚氨基酸段中的L型氨基酸单元。
附图说明
图1是实施例2.1中PEG-聚(L-赖氨酸酸敏衍生物)A（可简写为PEG-P(LL-DIP)A，其中PEG段分子量为2000g/mol，含有44个重复单元；聚氨基酸段的分子量约为14000g/mol，53个重复单元中有42个单元接入DIP基团）的酸碱滴定曲线。从该曲线可以看出，pH 8.4附近有一个明显的拐点，这个点即为对应pKb值，由此计算得到聚合物PEG-P(LL-DIP)A的pKa值约为5.6，处于体内弱酸性生理环境的pH值范围内；
图2是实施例2.2中PEG-聚(L-谷氨酸酸敏衍生物)A、B和C（可简写为PEG-P(LGA-DIP)A、B和C，其中PEG段分子量约为1000g/mol，含有23个重复单元。A、B和C聚氨基酸段的分子量分别为6700g/mol、7400g/mol和10500g/mol，A中27个重复单元里有13个单元接入DIP基团，尚有2个单元未脱去保护苄基；B中21个重复单元里有20个单元接入DIP基团；C中34个重复单元里有26个单元接入DIP基团）的酸碱滴定曲线；从与相同浓度的NaCl溶液的滴定曲线的对此中可以看出，三种聚合物均表现出较好的缓冲能力，在pH 7~5处存在显著的缓冲区，而且DIP基团的接枝率越高酸响应越快；
图3和图4分别是实施例4.1中PEG-P(LL-DIP)A载药胶束在pH4.5、pH5.0、pH6.0和pH7.4四个不同pH值下的粒径分布图（即动态光散射柱状图）和扫描电子显微镜图片。其中，从动态光散射柱状图可以看出，pH 4.5时载药胶束的粒径及强度都很小，说明胶束裂解，基本无粒子存在；pH 5.0时胶束粒径较大，主要分布在200至300nm之间，可能在较强酸性下胶束粒子有裂解的趋势，但没有完全裂解，胶束处于比较松散的状态，造成粒子粒径变大；pH 7.4时一部分粒径集中在100nm左右，分散性较好，但另一部分则处于400至600nm之间，可能是在弱碱性条件下粒子较小而表面张力较大，胶束发生聚集致使粒径增大；pH 6.0时粒径分布则较宽，表明溶液pH值处于中间值既有一部分小粒子比较稳定，也有一部分粒子聚集或因酸性增强而膨胀使得粒径增大。由此可知，胶束在当溶液的pH值低于时，胶束粒子开始变得不稳定，发生裂解，而弱碱性条件下则比较稳定。同时，从扫描电子显微镜图片可以明显地看出，pH 4.5时基本上无胶束粒子存在；pH 5.0时有少量球状粒子，粒径基本在200nm左右；pH 6.0时相对球状粒子增多，粒径增大； pH7.4时则可以明显地看到大量聚集的球状粒子，粒径基本小于80nm，与图3中小粒径少、大粒径多的结果相吻合；
图5是实施例4.2中PEG-P(LGA-DIP)B载药胶束在pH3.0、pH5.0和pH7.0三个不同pH值下的粒径分布图（即动态光散射柱状图）。从图中可以看出，pH7.0时载药胶束的粒径集中于90nm左右，pH5.0时粒径明显增大到120nm左右，pH3.0时则出现更大幅度的粒径增加，表明胶束开始发生裂解性出现再组装，粒子强度开始降低；
图6是实施例5.1中PEG-P(LL-DIP)A载药胶束在pH4.5、pH5.0、pH6.0和pH7.4四个不同pH值下DOX的体外释放曲线。从图中可以看出， pH4.5时DOX的释放速率远远大于其他pH值，10小时释放即达到50%，20天即达到95%以上。反之，pH7.4时DOX基本上无释放，即使45天也只有约10%的药物释放出来。相对于以上两种环境，pH5.0时的释药速率相对pH4.5时低，但在短期内也有很大的药物释放，20天达到70%以上，45天释药率接近80％，而pH6.0时只比pH7.4稍高，长期释放仍然较慢；
图7是实施例5.2中PEG-P(LGA-DIP)A和B载药胶束在pH5.0与pH7.0的柠檬酸－；磷酸盐缓冲溶液中DOX的体外释放曲线。其中，A和B两种胶束在pH7.0时的释放比较缓慢，34天时释放比率不超过20%，而在pH5.0时释放速率则明显加快，A胶束在第16天达到47%的释放平衡，酸敏基团接枝率 最高的B胶束在第8天即达到了85%的释放平衡，充分表现了该材料的酸敏性。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
本发明提供了可生物降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物及其药物载体的制备方法。所得材料的化学结构和分子量采用核磁共振氢谱（可简写为1H-NMR）、红外光谱（可简写为IR）和元素分析仪来测定计算，所得纳米结构的大小和形态分别采用动态光散射和扫描电子显微镜和磁强计来表征，其对药物包负能力的大小和控释行为则采用紫外可见分光光度计来进行检测。
实施例1
可生物降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物的制备
1.1 L型氨基酸苄酯的N-羧酸酐的制备：
将10g (67mmol)L-赖氨酸苄酯真空干燥至少2小时后，于45℃下用100ml干燥的四氢呋喃溶解。另称取5g三聚光气固体用50ml干燥的四氢呋喃溶解，然后将该溶液缓慢滴加至L-赖氨酸溶液中，充分搅拌直至澄清。所有操作均在干燥氩气的保护下进行。停止加热，接通氩气鼓泡至少2小时，以除去反应生成的氯化氢和多余的光气。将反应液倒入过量的无水石油醚中，充分摇振至有结晶析出，再于低温下冷冻静置两天，经抽滤和多次洗涤得白色针状结晶。所得产品真空干燥后充干燥氩气冷冻保存，熔点99～102℃。(文献值熔点101～102℃)。同法适用于L-谷氨酸苄酯、L-天冬氨酸苄酯等N-羧酸酐的制备，并可在乙酸乙酯-正己烷中进行重结晶以进一步纯化。
1.2 两亲性嵌段共聚物的制备：
1.2.1 PEG-聚(L-赖氨酸苄酯)共聚物的制备
将2g单端胺基PEG（分子量2000g/mol）在60℃左右真空干燥至少2小时后溶于15ml无水N,N-二甲基甲酰胺（N,N-Dimethylformamide，可简写为DMF）中。另称取17.4g L-赖氨酸苄酯N-羧酸酐（可简写为Lys(Z)-NCA）用10ml无水DMF溶解，在干燥的氩气保护下，将NH2-PEG-OH的DMF溶液转入Lys(Z)–NCA溶液瓶中反应三天。所得混合液与过量的无水乙醚中重沉淀，经抽滤、洗涤和真空干燥得到淡黄色粘稠固体。
1.2.2 PEG-聚(L-谷氨酸苄酯)共聚物的制备
将约0.54g 单端胺基PEG（分子量1000 g/mol）在60℃抽真空干燥2小时后溶于20ml新蒸的无水DMF于30℃搅拌溶解。另将6.12g L-谷氨酸苄酯N-羧酸酐（可简写为BLG –NCA）加20ml无水DMF溶解，并加热至30℃。然后在干燥氩气保护下两种溶液混合并通大气密封搅拌至少10天。反应结束后将混合液倒入过量的无水乙醚中进行重沉淀，经过滤、无水乙醚反复洗涤和真空干燥得到白色略黄粘稠固体产物。
1.2.3 PEG-聚(L-天冬氨酸苄酯)共聚物的制备
将0.3265g单端胺基PEG（分子量770 g/mol）加热至60℃抽真空干燥2小时后溶于51ml新蒸的无水二氯甲烷。另将3.3815g 6.12g L-天冬氨酸苄酯N-羧酸酐（可简写为BLA–NCA）加5.1ml无水DMF搅拌溶解。在干燥氩气保护下，将两种溶液混合并于35℃搅拌反应27小时。最后先旋发除去绝大部分二氯甲烷，再将混合液倒入过量的冷乙醚中重沉淀，经抽滤和反复洗涤，真空干燥得到最终产物。
1.3 两亲性嵌段共聚物的脱保护：
称取4g PEG-聚（L-赖氨酸苄酯）共聚物用25ml冰醋酸溶解，然后缓慢滴加15ml HBr/HAc溶液，反应1小时。将反应液倒入过量的无水乙醚中沉淀，经抽滤、多次洗涤和真空干燥得到淡黄色固体产物。同法适用于PEG-聚（L-谷氨酸苄酯）、PEG-聚（L-天冬氨酸苄酯）等类似共聚物的脱保护。
1.4带有DIP酸敏基团的两亲性嵌段共聚物的制备：
1.4.1 CDI活化的二异丙基乙醇胺的制备
称取1g CDI溶于10ml干燥氯仿。另将1ml 2-二异丙基乙醇胺溶于10ml干燥氯仿中，缓慢滴加至CDI溶液中。持续反应2小时后将该反应混合液用水萃取三次，经无水硫酸镁干燥、过滤和旋转蒸发得到黄色粘稠液体。
1.4.2 PEG-聚(L-氨基酸酸敏衍生物)共聚物的制备
将过量CDI活化的二异丙基乙醇胺溶于3ml干燥DMSO中。另将650mg PEG-聚（L-赖氨酸）溶于5ml 干燥的DMSO中，用少量三乙胺将溶液的pH值调至9。然后将二异丙基乙醇胺溶液在干燥的氩气保护下缓慢滴加至PEG-聚（L-赖氨酸）溶液中，密闭反应24小时。所得反应混合液倒入Mcro1000的透析袋中透析48小时，经过滤和三次水洗离心冻干得到淡黄色粉末状固体。同法适用于PEG-聚(L-谷氨酸酸敏衍生物)、PEG-聚(L-天冬氨酸敏衍生物)等类似共聚物的制备。
1.5 PEG-聚(L-氨基酸酸敏衍生物)共聚物的酯化：
将5g PEG-聚(L-谷氨酸酸敏衍生物)和6.5g NaHCO3用125ml DMSO搅拌溶解。在搅拌过程中缓慢滴加22ml溴代乙烷，于45℃通大气反应5天。将反应液倒入大量的冷水中进行重沉淀，经抽滤和三次水洗得到部分酯化的PEG-聚(L-谷氨酸酸敏衍生物)。相同条件操作两次，可得到酯化率接近100%的产物。同法适用于带有侧羧基的PEG-聚(L-天冬氨酸敏衍生物)等类似共聚物的酯化。
实施例2
酸敏感两亲性嵌段共聚物质子响应性的测定
2.1 PEG-聚(L-赖氨酸酸敏衍生物)质子响应性的测定
称取约400mg PEG-P(LL-DIP)A溶于35ml去离子水中，将溶液调至pH 9左右，用0.1M HCl溶液进行酸碱滴定并记录溶液pH值的变化，测试结果见图1。
2.2 PEG-聚(L-谷氨酸酸敏衍生物)质子响应性的测定
分别称取16mg PEG-P(LGA-DIP)A、B和C溶于20ml去离子水中，将溶液调至pH 11，用0.1M HCl溶液进行酸碱滴定并记录溶液pH值的变化，以相同浓度的NaCl溶液作为参比，测试结果见图2。
实施例3
聚合物纳米药物载体的制备
3.1 PEG-聚(L-赖氨酸酸敏衍生物)纳米载药胶束的制备
将25mg PEG-P(LL-DIP)A和5mg DOX溶于10ml去离子水中，用1M HCl溶液调节溶液的pH值至4。待聚合物和药物全部溶解后滴加少量三乙胺，迅速将pH值调到10左右。所得溶液经3500 Da透析袋在水中透析两天，冻干即得红色载药胶束。
3.2 PEG-聚(L-谷氨酸酸敏衍生物)纳米载药胶束的制备
将10mg共聚物与2mg DOX共溶于2ml DMSO/THF 1:1的混合溶液中，另加1ml三乙胺保证DOX的疏水化。然后在超声作用下于冰浴中滴加到7ml水中，再将该混合液装入Mcro1000透析袋中在水中透析两天即得。
实施例4
聚合物纳米药物载体基本性能的测试
4.1 PEG-聚(L-赖氨酸酸敏衍生物)纳米载药胶束大小及形态的测试
2mg冻干载药胶束分别溶于10ml pH4.5、pH5.0、pH6.0和pH7.4的磷酸盐缓冲溶液（phosphate buffered solution，可简写为PBS）中，其粒径大小和分布采用动态光散射系统进行测量，测试结果见图3，而形态则通过扫描电子显微镜来观察确定，测试结果见图4。
4.2 PEG-聚(L-谷氨酸酸敏衍生物)纳米载药胶束粒径的测试
分别将所得的载药胶束溶液用水进行适当稀释后采用动态光散射法对其粒径进行测量PEG-P(LGA-DIP)A、B和C三种材料制成的载药胶束的平均粒径分别为61.9 nm、54.9 nm和63.2nm。
此外，分别将3ml 水加入三份5ml DIP接枝率最高的PEG-P(LGA-DIP)B载药胶束溶液中进行适当的稀释，然后通过pH计将溶液的pH值分别调节至3.0、5.0、和7.0，其对应的粒径大小和分布采用动态光散射系统进行测量，测试结果见图5。
实施例5
聚合物纳米药物载体包负量和释药行为的测定
5.1 PEG-聚(L-赖氨酸酸敏衍生物)纳米载药胶束包负量和释药行为的测定
将1.9mg PEG-P(LL-DIP)A冻干载药胶束溶于10ml pH4 PBS中，搅拌两天后以相同酸度的PBS溶液作对比，采用紫外可见分光光度计测定其480nm处的吸光度，由此计算出DOX的平均负载率为3.727%。
另将一定量冻干载药胶束分别溶于2.5ml pH4.5、pH5.0、pH6.0和pH7.4的缓冲溶液中并倒入Macro3500透析袋内，将透析袋分别置于37℃水平恒温振荡器内的10ml对应PBS溶液中。定时取出透析袋外部PBS溶液，同时补充新鲜的PBS溶液以维持外部溶液体积不变。采用紫外可见分光光度计测定其波长480nm处的吸光度，按照对应的DOX紫外吸收标准曲线计算每个时间段的药物释放量，由此作出载药胶束的体外释放曲线，测试结果见图6。
5.2 PEG-聚(L-谷氨酸酸敏衍生物)纳米载药胶束包负量和释药行为的测定
将2ml胶束溶液冻干后溶于5ml DMSO/氯仿（可简写为CHCl3）1:1的混合溶液中，充分溶解后采用紫外可见分光光度计测定其482.5nm处的吸光度，由此计算出PEG-P(LGA-DIP)A、B和C三种材料制成的胶束中DOX的平均负载率分别为15.97%、7.81%和11.65%。
另将25ml所得的PEG-P(LGA-DIP)A、B胶束溶液分别倒入Macro14000透析袋内，将透析袋置于37℃恒温摇床内的75ml的柠檬酸-磷酸盐缓冲溶液（含pH5.0和pH7.0两种）中。定时取出透析袋外部缓冲溶液，同时补充新鲜的缓冲溶液以维持外部溶液体积不变。采用紫外可见分光光度计测定其波长480nm处的吸光度，按照对应的DOX紫外吸收标准曲线计算每个时间段的药物释放量，由此作出载药胶束的体外释放曲线，测试结果见图7。
以上测试结果表明，所得的酸敏感两亲性嵌段共聚物载体材料具有显著的酸敏感性，其质子响应值位于人体内部微酸性环境的pH响应范围内，在水中可自组装形成纳米级分子组装体系，根据亲疏水段嵌段比的不同可以形成纳米球形胶束或囊泡并能够成功地包负药物。作为药物载体，该分子组装体系对药物有较好的负载率，酸敏基团的接枝率越高越容易实现微酸性环境中的药物控制释放。
Claims (6)
1.一种可降解的酸敏感两亲性嵌段共聚物，其特征在于所述共聚物的亲疏水段分别由聚乙二醇和酸敏基团组成，对应的嵌段比为5∶1～75；所述聚乙二醇的数均分子量大于1000g/mol，且有唯一的端胺基；所述酸敏基团为二异丙基叔胺基侧基修饰的聚氨基酸酸敏衍生物；所述聚氨基酸段的单体单元为带有活性侧基的L型氨基酸；所述活性侧基为胺基或羧基。
2.权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将1摩尔份数三光气与2.5摩尔份数带有活性侧基的L型氨基酸苄酯在彻底干燥无水的四氢呋喃中反应制得相应的N-羧酸酐，然后根据预期共聚物嵌段比计算所得的用量以单端胺基聚乙二醇引发其开环聚合，再经脱苄基后链接CDI活化的二异丙基胺基乙醇反应进行酸敏修饰，得到两亲性嵌段共聚物。
3.根据权利要求2所述的两亲性嵌段共聚物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将三光气与带有活性侧基的L型氨基酸苄酯在彻底干燥无水的四氢呋喃中反应制得相应的N-羧酸酐，然后以单端胺基聚乙二醇引发L型氨基酸苄酯的N-羧酸酐开环发生聚合，然后在氢溴酸的冰醋酸溶液中进行酸脱保护以除去聚氨基酸段重复单元中的侧苄基，接着与CDI活化的二异丙基胺基乙醇反应进行酸敏修饰，制得两亲性嵌段共聚物。
4.权利要求1所述的两亲性嵌段共聚物的应用，其特征在于所述高分子两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装形成纳米级的分子组装结构，根据亲疏水段嵌段比的不同组装形成球形胶束或囊泡，并在自组装过程中负载药物。
5.根据权利要求4所述的两亲性嵌段共聚物的应用，其特征在于所述两亲性嵌段共聚物自组装形成球形胶束时包覆的是疏水性药物，制备方法如下：将5～10份共聚物与1份疏水性药物共溶于1体积的二甲基亚砜和四氢呋喃1∶1的混合溶液中，在超声作用下于冰浴中滴加到2.5～10体积的水中，然后将该混合液装入Macro1000～14000的透析袋中在水中透析一至三天即得；对于酸敏感药物需在溶解时加1体积三乙胺保证其疏水性。
6.根据权利要求5所述的两亲性嵌段共聚物的应用，其特征在于所述两亲性嵌段共聚物自组装形成囊泡时包覆的是亲水性药物，制备方法如下：将5～10份共聚物与1份亲水性药物加至1体积的水中，调节溶液的pH值至3～4使共聚物完全溶解，然后在超声作用下于冰浴中滴加至20体积及以上中性或弱碱性的水中，然后将该混合液装入Macro1000～14000的透析袋中在pH7～8的水中透析一至三天即得。
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