CN114369259A - 一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用 - Google Patents

一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN114369259A
CN114369259A CN202210006569.3A CN202210006569A CN114369259A CN 114369259 A CN114369259 A CN 114369259A CN 202210006569 A CN202210006569 A CN 202210006569A CN 114369259 A CN114369259 A CN 114369259A
Authority
CN
China
Prior art keywords
temperature
dissociable
polyethylene glycol
sensitive hydrogel
preparing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202210006569.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114369259B (zh
Inventor
何涛
杨怀
闫旭
孙天赐
陆杨
宋永红
陈�胜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hefei University of Technology
Original Assignee
Hefei University of Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hefei University of Technology filed Critical Hefei University of Technology
Priority to CN202210006569.3A priority Critical patent/CN114369259B/zh
Publication of CN114369259A publication Critical patent/CN114369259A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114369259B publication Critical patent/CN114369259B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
    • C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
    • C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
    • C08J3/075—Macromolecular gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F293/00—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule
    • C08F293/005—Macromolecular compounds obtained by polymerisation on to a macromolecule having groups capable of inducing the formation of new polymer chains bound exclusively at one or both ends of the starting macromolecule using free radical "living" or "controlled" polymerisation, e.g. using a complexing agent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F2438/00—Living radical polymerisation
    • C08F2438/03—Use of a di- or tri-thiocarbonylthio compound, e.g. di- or tri-thioester, di- or tri-thiocarbamate, or a xanthate as chain transfer agent, e.g . Reversible Addition Fragmentation chain Transfer [RAFT] or Macromolecular Design via Interchange of Xanthates [MADIX]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
    • C08J2353/00—Characterised by the use of block copolymers containing at least one sequence of a polymer obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds; Derivatives of such polymers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

本发明涉及水凝胶技术领域，具体涉及一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用，其中水凝胶聚合物链段由亲水段组分(如聚乙二醇、聚乙二醇丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚等)和疏水段组分(如聚N‑异丙基丙烯酰胺、聚N,N‑二乙基‑2‑丙烯酰胺、聚N‑正丙基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯等)组成，赋予了水凝胶温度敏感性；亲水段与疏水段通过对pH敏感的原酸酯键连接起来，赋予了水凝胶pH响应性。本发明所提供的pH可解离温敏性凝胶能够在肿瘤区域原位成胶，且能对肿瘤组织胞外微酸环境做出精确响应，可作为药物载体，用于肿瘤的治疗，同时制备方法简单，具有较大的临床应用潜能。

Description

一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及水凝胶技术领域，具体涉及一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应 用。
背景技术
目前临床上大多数的癌症的治疗主要为化疗、放疗和手术切除。临床上已经有多种化疗 药物，比如阿霉素、索拉菲尼和道诺霉素等，它们都有一些共同的缺点：1、肿瘤选择性差， 导致在临床上抗肿瘤效果不显著；2、药物的靶向性差，不论是口服或者注射给药，到达肿瘤 部位的药物含量很低；3、化疗药物会对正常组织和器官产生毒副作用。因此在化疗过程中需 要改变药物的给药方式，从而在提高疗效的同时降低毒副作。
水凝胶由于其良好的亲水性和生物相容性，在生物应用方面展现出良好的应用前景，例 如药物载体、伤口敷料等。将药物包载在水凝胶中，然后注射到肿瘤内部既可以延长药物的 作用时间从而提高疗效，又可以减少对正常组织和器官的毒副作用。虽然稳定的内部三维网 状结构可以赋予水凝胶良好的载药能力，但也会阻碍药物的按需释放，从而降低治疗效果。 考虑到肿瘤细胞的微酸环境(pH 4.0～6.0)，因此一种pH可解离温敏性水凝胶急需开发。
鉴于上述缺陷，本发明创作者经过长时间的研究和实践终于获得了本发明。
发明内容
本发明的目的在于解决水凝胶作为药物载体时，稳定内部三维网状结构会阻碍药物的按 需释放，从而降低治疗效果的问题，提供了一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应 用。
为了实现上述目的，本发明公开了一种pH可解离温敏性水凝胶的制备方法，包括以下 步骤：
S1：制取小分子丙二醇三氟乙酸乙酯：将3-氨基-1,2丙二醇用二氯甲烷溶解，逐滴加入 三氟乙酸乙酯，室温下反应8～24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子丙二醇三氟乙 酸乙酯；
S2：制取小分子原酸酯-三氟乙酸乙酯：将步骤S1中得到的丙二醇三氟乙酸乙酯，对甲 苯磺酸，原甲酸三甲酯和二氯甲烷加入反应瓶中，室温下反应8～24h，反应完毕后使用乙酸 乙酯萃取得到小分子原酸酯-三氟乙酸乙酯；
S3：制取线性聚合物氨基-原酸酯-亲水性大分子：将步骤S2中得到的原酸酯-三氟乙酸乙 酯，亲水性大分子，对甲苯磺酸吡啶盐，加入反应瓶中，100～120℃下搅拌反应6～24h后， 加入四氢呋喃溶解，并加入NaOH水溶液，常温下反应8～24h，反应完毕后在零度正己烷中 沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物氨基-原酸酯-亲水性大分子；
S4：制取线性聚合物双硫酯-原酸酯-亲水性大分子
将步骤S3得到的氨基-原酸酯-亲水性大分子和4-氰基-4-(苯基硫代硫代硫代)戊酸N-琥珀 酰亚胺酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，常温下避光反应12～24h后在零度正己烷中沉降， 然后真空干燥，得到线性聚合物双硫酯-原酸酯-亲水性大分子；
S5：制取线性聚合物疏水性大分子-原酸酯-亲水性大分子：将步骤S4得到的双硫酯-原酸 酯-亲水性大分子，温敏性单体和偶氮二异丁腈溶解在1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，在三 次冻融除氧循环后，78℃反应6～12h后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合 物疏水性大分子-原酸酯-亲水性大分子；
S6：制取水凝胶：将步骤S5获得的聚合物溶解在pH＝7.4的PBS溶液中，即获得pH可解离温敏性水凝胶。
所述步骤S1中3-氨基-1,2丙二醇的重量份数为1～50份。
所述步骤S2中丙二醇三氟乙酸乙酯、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯的重量份数分别为1～ 50份、0.1～5份、1～50份。
所述步骤S3中原酸酯-三氟乙酸乙酯、亲水性大分子、对甲苯磺酸吡啶盐的重量份数分 别为1～50份、1～50份、0.1～5份。
所述步骤S3中亲水性大分子为聚乙二醇、聚乙二醇丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚中的任意 一种或几种组合。
所述步骤S4中氨基-原酸酯-亲水性大分子、4-氰基-4-(苯基硫代硫代硫代)戊酸N-琥珀酰 亚胺酯的重量份数分别为1～50份、0.1～5份。
所述步骤S5中双硫酯-原酸酯-亲水性大分子、温敏性单体、偶氮二异丁腈的重量份数分 别为0.1～1份、1～10份、0.01～0.1份。
所述步骤S5中温敏性单体为N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基-2-丙烯酰胺、N-正丙基丙 烯酰胺、甲基丙烯酸聚乙二醇酯中的任意一种。
本发明还公开了采用上述制备方法制得的pH可解离温敏性水凝胶以及这种pH可解离温 敏性水凝胶在制备治疗肿瘤的药物载体中的应用。
本申请中的聚合物材料的合成路线如下：
Figure BDA0003457037670000031
本发明通过五步小分子反应将原酸酯基团引入到结构式中，并得到可逆加成-断裂链转移 聚合的链转移剂，然后通过可逆加成-断裂链转移聚合将疏水性单体聚到分子链中，从而形成 聚合物材料，其中链转移剂中含有亲水段，与疏水段之间通过原酸酯连接；合成得到的聚合 物材料是AB型线性嵌段聚合物粉末，其中的A嵌段为N-异丙基丙烯酰胺，提供聚合物的疏 水性和温敏性，B嵌段为聚乙二醇，提供聚合物的亲水性以及生物相容性。将粉末溶于水溶 液中，当温度升高时，由于N-异丙基丙烯酰胺的温敏性与疏水性效应，聚合物链在水溶液中 形成胶束聚集体，进而形成含有原酸酯基团的水凝胶；
与现有技术比较本发明的有益效果在于：
1、本发明所提供的pH可解离温敏性水凝胶在瘤内注射后可快速从预成胶液体原位转化 为固体植入物，响应肿瘤部位的微酸环境，按需解离释放药物，提高药物的治疗效果，减少 对其他正常组织或器官的毒副作用，具有较大的临床应用潜能；
2、本发明所提供的pH可解离温敏性水凝胶，具有无污染、生物相容性好、细胞毒性低 的优点，是一种安全性很高的材料，且结构稳定，实用性强，具有较高的临床和市场应用潜 能；
3、本发明所提供的pH可解离温敏性水凝成胶更快，温度高于27℃时，会迅速成胶，这 为体内原位注射成胶提供了优势；
4、本发明所提供的pH可解离温敏性水凝成胶酸响应时间更长，原酸酯基团对酸非常敏 感，但成胶后可以减缓酸的解离，从而符合药物缓控释放特性。
附图说明
图1为本发明pH可解离温敏性水凝胶的截面扫描电镜图(SEM,Zeiss Supra 40,Germany)；
图2为本发明实施例1所制备水凝胶的(a)储能模量、损耗模量升温变化曲线，(b)黏 度-剪切速率变化曲线；
图3为本发明实施例1所制备纯聚合物水凝胶温度响应以及酸响应展示图；
图4为本发明实施例1所制备pH可解离温敏性水凝胶的药物释放曲线图；
图5为本发明实施例1所制备pH可解离温敏性水凝胶肿瘤治疗效果图；
图6为本发明实施例1所制备的pH可解离温敏性水凝胶在pH＝5时的酸响应直观图和 SEM图。
具体实施方式
以下结合附图，对本发明上述的和另外的技术特征和优点作更详细的说明。
实施例1
本实施例按如下步骤进行pH可解离温敏性水凝胶的制备：
步骤1：制取小分子丙二醇三氟乙酸乙酯
将10g 3-氨基-1,2丙二醇用20mL二氯甲烷溶解，逐滴加入20g三氟乙酸乙酯，室温下反 应24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子丙二醇三氟乙酸乙酯；
步骤2：制取小分子原酸酯-三氟乙酸乙酯
将步骤1得到的10g丙二醇三氟乙酸乙酯，0.5g对甲苯磺酸，20g原甲酸三甲酯和20mL 二氯甲烷加入反应瓶中，室温下反应24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子原酸酯- 三氟乙酸乙酯；
步骤3：制取线性聚合物氨基-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤2得到的20g原酸酯-三氟乙酸乙酯，10g聚乙二醇单甲醚，1g对甲苯磺酸吡啶盐， 加入反应瓶中，120℃下搅拌反应12h后，加入四氢呋喃溶解，并加入20mL NaOH水溶液， 常温下反应12h，反应完毕后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物氨基-原 酸酯-聚乙二醇单甲醚；
步骤4：制取线性聚合物双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤3得到的1.2g氨基-原酸酯-聚乙二醇单甲醚和0.5g 4-氰基-4-(苯基硫代硫代硫代) 戊酸N-琥珀酰亚胺酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，常温下避光反应24h后在零度正己烷中 沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚；
步骤5：制取线性聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤4得到的0.2g双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚，1.5g N-异丙基丙烯酰胺和10mg 偶氮二异丁腈溶解在3mL 1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，在三次冻融除氧循环后，78℃反 应12h后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺-原酸酯 -聚乙二醇单甲醚；
步骤6：制取pH可解离温敏性水凝胶
将步骤5制备的2.5g聚N-异丙基丙烯酰胺-原酸酯-聚乙二醇聚合物加入到7.5mL的PBS (pH＝7.4)中，然后静置溶解，直至聚合物彻底溶于PBS(聚合物与PBS的质量比为1:3)， 即获得pH可解离温敏性水凝胶。
图1本发明pH可解离温敏性水凝胶的截面扫描电镜图(SEM,Zeiss Supra 40,Germany) 可以看出pH可解离温敏性水凝胶为多孔结构。
图2为pH可解离温敏性水凝胶流变性能测试，图2(a)可以看出：水凝胶溶液在26℃以上形成水凝胶，证明水凝胶具有温敏性。图2(b)可以看出：水凝胶溶液的黏度随剪切速率的增大而减小，具有剪切变稀特性，证明水凝胶溶液的可注射性。
为了直观展示水凝胶的温敏性和pH可解离性，将水凝胶溶液置于20℃小瓶子中，然后 将其放入37℃恒温培养箱，半小时后向里面滴加微酸性去离子水(pH＝5.5)，一段时间后观 察其状态，图3可以看出：当环境温度从20℃升至37℃时，聚合物溶液变为凝胶，且这个过 程时可逆的；当向水凝胶里滴加微酸性去离子水时，凝胶结构被破坏，成为悬浊液，表明水 凝胶具有酸解离性。
为了测试pH可解离温敏性水凝胶的药物释放特性，将阿霉素直接掺杂进水凝胶中。取 300μL载药水凝胶溶液于截留分子量为1000的透析袋中，成胶后分别置于pH＝7.4和pH＝5.5 的37℃去离子水(10mL)中进行透析，每隔特定时间取样3mL，并补充相应量和pH值的去 离子水。利用紫外-可见光谱在480nm的吸收值测定释放液的浓度，得到累计释放百分比随着 时间增加的变化曲线，释放结果如图4所示。释放结果表明载药水凝胶在正常的生理条件下 药物释放缓慢，72h才释放30％的药物，而在pH＝5.5的酸性条件下药物可以很快释放，在 72h以内就可以释放高达65％的药物。由于肿瘤组织附近的pH值比正常组织低，此结果表 明载药水凝胶能够对肿瘤组织微环境响应，快速在肿瘤组织内释放药物，杀死肿瘤细胞。
为了测试pH可解离温敏性水凝胶的肿瘤治疗效果，建立小鼠背部肿瘤模型，肿瘤的体 积大致为100mm3。材料分为3组，分别为纯水凝胶、纯阿霉素、包含阿霉素的pH可解离温 敏性水凝胶。小鼠麻醉后，将各组材料注射到肿瘤部位。两周后处死小鼠，取出肿瘤进行H&E 染色。如图5可以看出：相对于纯水凝胶来说，其余两组都有一定的肿瘤治疗效果，但是可 以明显看出包含阿霉素的pH可解离温敏性水凝胶比纯阿霉素组的肿瘤治疗效果更显著，从 而说明pH可解离温敏性水凝胶是一种良好的药物载体，能够用于肿瘤治疗。
实施例2
本实施例按如下步骤进行pH可解离温敏性水凝胶的制备：
步骤1：制取小分子丙二醇三氟乙酸乙酯
将15g 3-氨基-1，2丙二醇用20mL二氯甲烷溶解，逐滴加入20g三氟乙酸乙酯，室温下 反应24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子丙二醇三氟乙酸乙酯；
步骤2：制取小分子原酸酯-三氟乙酸乙酯
将步骤1得到的10g丙二醇三氟乙酸乙酯，0.5g对甲苯磺酸，20g原甲酸三甲酯和20mL 二氯甲烷加入反应瓶中，室温下反应24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子原酸酯- 三氟乙酸乙酯；
步骤3：制取线性聚合物氨基-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤2得到的20g原酸酯-三氟乙酸乙酯，10g聚乙二醇单甲醚，1g对甲苯磺酸吡啶盐， 加入反应瓶中，120℃下搅拌反应12h后，加入四氢呋喃溶解，并加入20mL NaOH水溶液， 常温下反应12h，反应完毕后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物氨基-原 酸酯-聚乙二醇单甲醚；
步骤4：制取线性聚合物双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤3得到的1g氨基-原酸酯-聚乙二醇单甲醚和0.2g 4-氰基-4-(苯基硫代硫代硫代)戊 酸N-琥珀酰亚胺酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，常温下避光反应24h后在零度正己烷中沉 降，然后真空干燥，得到线性聚合物双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚；
步骤5：制取线性聚合物聚N,N-二乙基-2-丙烯酰胺-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤4得到的0.1g线性聚合物双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚，1.2g N,N-二乙基-2- 丙烯酰胺和10mg偶氮二异丁腈溶解在2mL 1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，在三次冻融除 氧循环后，78℃反应12h后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物聚N,N- 二乙基-2-丙烯酰胺-原酸酯-聚乙二醇；
步骤6：制取pH可解离温敏性水凝胶
将步骤5获得的聚合物聚N,N-二乙基-2-丙烯酰胺-原酸酯-聚乙二醇单甲醚溶解在PBS溶 液(pH＝7.4)中，即获得pH可解离温敏性水凝胶。
经扫描电镜图(SEM,Zeiss Supra 40,Germany)和流变性能测试，本实施例所制备的pH 可解离温敏性水凝胶具有多孔结构和温度响应性。经过水凝胶解离、药物释放实验和小鼠背 部肿瘤治疗实验表明pH可解离温敏性水凝胶具有很好的肿瘤治疗效果。
实施例3
本实施例按如下步骤进行pH可解离温敏性水凝胶的制备：
步骤1：制取小分子丙二醇三氟乙酸乙酯
将10g 3-氨基-1，2丙二醇用20mL二氯甲烷溶解，逐滴加入20g三氟乙酸乙酯，室温下 反应24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子丙二醇三氟乙酸乙酯；
步骤2：制取小分子原酸酯-三氟乙酸乙酯
将步骤1得到的10g丙二醇三氟乙酸乙酯，0.5g对甲苯磺酸，20g原甲酸三甲酯和20mL 二氯甲烷加入反应瓶中，室温下反应24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子原酸酯- 三氟乙酸乙酯；
步骤3：制取线性聚合物氨基-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤2得到的10g原酸酯-三氟乙酸乙酯，5g聚乙二醇单甲醚，0.7g对甲苯磺酸吡啶盐， 加入反应瓶中，120℃下搅拌反应12h后，加入四氢呋喃溶解，并加入20mL NaOH水溶液， 常温下反应12h，反应完毕后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物氨基-原 酸酯-聚乙二醇单甲醚；
步骤4：制取线性聚合物双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤3得到的1.2g氨基-原酸酯-聚乙二醇单甲醚和0.5g 4-氰基-4-(苯基硫代硫代硫代) 戊酸N-琥珀酰亚胺酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，常温下避光反应24h后在零度正己烷中 沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚；
步骤5：制取线性聚合物聚N-正丙基丙烯酰胺-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤4得到的0.2g双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚，1.5g N-正丙基丙烯酰胺和10mg 偶氮二异丁腈溶解在3mL 1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，在三次冻融除氧循环后，78℃反 应12h后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物聚N-正丙基丙烯酰胺-原酸酯 -聚乙二醇单甲醚；
步骤6：制取pH可解离温敏性水凝胶
将步骤5获得的聚合物聚N-正丙基丙烯酰胺-原酸酯-聚乙二醇单甲醚溶解在PBS溶液 (pH＝7.4)中，即获得pH可解离温敏性水凝胶。
经扫描电镜图(SEM,Zeiss Supra 40,Germany)和流变性能测试，本实施例所制备的pH 可解离温敏性水凝胶具有多孔结构和温度响应性。经过水凝胶解离、药物释放实验和小鼠背 部肿瘤治疗实验表明pH可解离温敏性水凝胶具有很好的肿瘤治疗效果。
实施例4
本实施例按如下步骤进行pH可解离温敏性水凝胶的制备：
步骤1：制取小分子丙二醇三氟乙酸乙酯
将15g 3-氨基-1,2丙二醇用20mL二氯甲烷溶解，逐滴加入20g三氟乙酸乙酯，室温下反 应24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子丙二醇三氟乙酸乙酯；
酸乙酯，10g聚乙二醇单甲醚，1g对甲苯磺酸吡啶盐，加入反应瓶中，120℃下搅拌反应 12h后，加入四氢呋喃溶解，并加入20mL NaOH水溶液，常温下反应12h，反应完毕后在零 度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物氨基-原酸酯-聚乙二醇单甲醚；
步骤4：制取线性聚合物双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤3得到的1g氨基-
步骤2：制取小分子原酸酯-三氟乙酸乙酯
将步骤1得到的10g丙二醇三氟乙酸乙酯，0.5g对甲苯磺酸，20g原甲酸三甲酯和20mL 二氯甲烷加入反应瓶中，室温下反应24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子原酸酯- 三氟乙酸乙酯；
步骤3：制取线性聚合物氨基-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤2得到的20g原酸酯-三氟乙原酸酯-聚乙二醇单甲醚和0.2g 4-氰基-4-(苯基硫代硫 代硫代)戊酸N-琥珀酰亚胺酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，常温下避光反应24h后在零度 正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚；
步骤5：制取线性聚合物聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚
将步骤4得到的0.1g双硫酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚，1.2g甲基丙烯酸聚乙二醇酯和 10mg偶氮二异丁腈溶解在2mL 1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，在三次冻融除氧循环后，78℃ 反应12h后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯- 原酸酯-聚乙二醇单甲醚；
步骤6：制取pH可解离温敏性水凝胶
将步骤5获得的聚合物聚甲基丙烯酸聚乙二醇酯-原酸酯-聚乙二醇单甲醚溶解在PBS溶 液(pH＝7.4)中，即获得pH可解离温敏性水凝胶。
经扫描电镜图(SEM,Zeiss Supra 40,Germany)和流变性能测试，本实施例所制备的pH 可解离温敏性水凝胶具有多孔结构和温度响应性。经过水凝胶解离、药物释放实验和小鼠背 部肿瘤治疗实验表明pH可解离温敏性水凝胶具有很好的肿瘤治疗效果。由图6可知，pH可 解离温敏性水凝胶酸响应时间更长，原酸酯基团对酸非常敏感，但成胶后可以减缓酸的解离， 从而符合药物缓控释放特性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，对本发明而言仅仅是说明性的，而非限制性的。本 专业技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改， 甚至等效，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种pH可解离温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：制取小分子丙二醇三氟乙酸乙酯：将3-氨基-1,2丙二醇用二氯甲烷溶解，逐滴加入三氟乙酸乙酯，室温下反应8～24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子丙二醇三氟乙酸乙酯；
S2：制取小分子原酸酯-三氟乙酸乙酯：将步骤S1中得到的丙二醇三氟乙酸乙酯，对甲苯磺酸，原甲酸三甲酯和二氯甲烷加入反应瓶中，室温下反应8～24h，反应完毕后使用乙酸乙酯萃取得到小分子原酸酯-三氟乙酸乙酯；
S3：制取线性聚合物氨基-原酸酯-亲水性大分子：将步骤S2中得到的原酸酯-三氟乙酸乙酯，亲水性大分子，对甲苯磺酸吡啶盐，加入反应瓶中，100～120℃下搅拌反应6～24h后，加入四氢呋喃溶解，并加入NaOH水溶液，常温下反应8～24h，反应完毕后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物氨基-原酸酯-亲水性大分子；
S4：制取线性聚合物双硫酯-原酸酯-亲水性大分子
将步骤S3得到的氨基-原酸酯-亲水性大分子和4-氰基-4-(苯基硫代硫代硫代)戊酸N-琥珀酰亚胺酯溶解在N，N-二甲基甲酰胺中，常温下避光反应12～24h后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物双硫酯-原酸酯-亲水性大分子；
S5：制取线性聚合物疏水性大分子-原酸酯-亲水性大分子：将步骤S4得到的双硫酯-原酸酯-亲水性大分子，温敏性单体和偶氮二异丁腈溶解在1,4-二氧六环中，放入至聚合瓶，在三次冻融除氧循环后，78℃反应6～12h后在零度正己烷中沉降，然后真空干燥，得到线性聚合物疏水性大分子-原酸酯-亲水性大分子；
S6：制取水凝胶：将步骤S5获得的聚合物溶解在pH＝7.4的PBS溶液中，即获得pH可解离温敏性水凝胶。
2.如权利要求1所述的一种pH可解离温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中3-氨基-1，2丙二醇的重量份数为1～50份。
3.如权利要求1所述的一种pH可解离温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中丙二醇三氟乙酸乙酯、对甲苯磺酸、原甲酸三甲酯的重量份数分别为1～50份、0.1～5份、1～50份。
4.如权利要求1所述的一种pH可解离温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中原酸酯-三氟乙酸乙酯、亲水性大分子、对甲苯磺酸吡啶盐的重量份数分别为1～50份、1～50份、0.1～5份。
5.如权利要求1所述的一种pH可解离温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中亲水性大分子为聚乙二醇、聚乙二醇丙烯酸酯、聚乙二醇单甲醚中的任意一种或几种组合。
6.如权利要求1所述的一种pH可解离温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S4中氨基-原酸酯-亲水性大分子、4-氰基-4-(苯基硫代硫代硫代)戊酸N-琥珀酰亚胺酯的重量份数分别为1～50份、0.1～5份。
7.如权利要求1所述的一种pH可解离温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中双硫酯-原酸酯-亲水性大分子、温敏性单体、偶氮二异丁腈的重量份数分别为0.1～1份、1～10份、0.01～0.1份。
8.如权利要求1所述的一种pH可解离温敏性水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S5中温敏性单体为N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基-2-丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸聚乙二醇酯中的任意一种。
9.一种采用如权利要求1～8任一项所述的制备方法制得的pH可解离温敏性水凝胶。
10.一种如权利要求9所述的pH可解离温敏性水凝胶在制备治疗肿瘤的药物载体中的应用。
CN202210006569.3A 2022-01-05 2022-01-05 一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用 Active CN114369259B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210006569.3A CN114369259B (zh) 2022-01-05 2022-01-05 一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210006569.3A CN114369259B (zh) 2022-01-05 2022-01-05 一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114369259A true CN114369259A (zh) 2022-04-19
CN114369259B CN114369259B (zh) 2023-06-27

Family

ID=81141533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210006569.3A Active CN114369259B (zh) 2022-01-05 2022-01-05 一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114369259B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023230720A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Everbond Interface Technologies, Inc. Reactive gel material for sustained water-based reactions

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2262073A1 (en) * 1999-02-16 2000-08-16 Xiao Yu Wu Polymeric system for drug delivery and solute separation
CN101870686A (zh) * 2010-06-09 2010-10-27 江南大学 一种二氨基原酸酯单体的合成方法
CN102573944A (zh) * 2009-07-02 2012-07-11 亚洲大学校产学协力团 原位成型水凝胶及其生物医学用途
CN104151284A (zh) * 2014-06-04 2014-11-19 安徽大学 一种甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体及其酸敏感两亲性嵌段共聚物的合成方法和应用
CN105949467A (zh) * 2016-03-29 2016-09-21 安徽大学 一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG、制备方法及其应用
US20190053790A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Contraline, Inc. Systems and methods for automated image recognition of implants and compositions with long-lasting echogenicity
CN109400830A (zh) * 2018-10-18 2019-03-01 合肥工业大学 一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用
WO2020243047A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Bambu Vault Llc Controlled heat delivery compositions
CN112625266A (zh) * 2020-12-17 2021-04-09 合肥工业大学 一种可调温敏性与逆变性热响应型水凝胶及其制备方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2262073A1 (en) * 1999-02-16 2000-08-16 Xiao Yu Wu Polymeric system for drug delivery and solute separation
CN102573944A (zh) * 2009-07-02 2012-07-11 亚洲大学校产学协力团 原位成型水凝胶及其生物医学用途
CN101870686A (zh) * 2010-06-09 2010-10-27 江南大学 一种二氨基原酸酯单体的合成方法
CN104151284A (zh) * 2014-06-04 2014-11-19 安徽大学 一种甲基丙烯酰胺原酸酯类新单体及其酸敏感两亲性嵌段共聚物的合成方法和应用
CN105949467A (zh) * 2016-03-29 2016-09-21 安徽大学 一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG、制备方法及其应用
US20190053790A1 (en) * 2017-08-17 2019-02-21 Contraline, Inc. Systems and methods for automated image recognition of implants and compositions with long-lasting echogenicity
CN109400830A (zh) * 2018-10-18 2019-03-01 合肥工业大学 一种pH可解离轻度交联聚合物纳米材料及其制备方法和应用
WO2020243047A1 (en) * 2019-05-24 2020-12-03 Bambu Vault Llc Controlled heat delivery compositions
CN112625266A (zh) * 2020-12-17 2021-04-09 合肥工业大学 一种可调温敏性与逆变性热响应型水凝胶及其制备方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHUN-HUA ZHU ET AL: "Photothermally Sensitive Poly( N-isopropylacrylamide)/ Graphene Oxide Nanocomposite Hydrogels as Remote Light-Controlled Liquid Microvalves", ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS, vol. 22, no. 19, pages 4017 - 4022 *
XIAONAN HUANG ET AL: "Acid-Sensitive Polymeric Micelles Based on Thermoresponsive Block Copolymers with Pendent Cyclic Orthoester Groups", MACROMOLECULES, vol. 42, no. 3, pages 783 - 790 *
许玉芝等: "可逆加成-断裂链转移细乳液聚合法制备木质素基嵌段共聚物", 高分子材料科学与工程, vol. 36, no. 5, pages 20 - 25 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023230720A1 (en) * 2022-05-31 2023-12-07 Everbond Interface Technologies, Inc. Reactive gel material for sustained water-based reactions

Also Published As

Publication number Publication date
CN114369259B (zh) 2023-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107550921B (zh) 一种纳米颗粒-高分子可注射复合水凝胶双载药体系及其制备方法
CN109734851B (zh) 一种温敏聚合物及其合成方法与温敏可注射水凝胶
CN104231155B (zh) 胆固醇修饰两亲性pH响应刷状共聚物和制备及其胶束
CN109464395A (zh) 一种水包油包凝胶乳液及其制备方法和应用
CN101684174B (zh) 两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其温敏原位凝胶体系
Sun et al. NIR-triggered thermo-responsive biodegradable hydrogel with combination of photothermal and thermodynamic therapy for hypoxic tumor
CN104758939A (zh) 一种pH葡萄糖双敏感水凝胶的制备及应用
CN110041475B (zh) 一种两亲性嵌段共聚物、其壳交联胶束及制备方法和应用
CN105131182B (zh) 普朗尼克‑聚(β‑氨基酯)聚合物及其合成和应用方法
CN113336879B (zh) 一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法
CN102432783B (zh) 一种pH响应/疏水基团无规共聚聚合物及其制法和应用
ES2573941T3 (es) Partículas poliméricas preparadas a partir de monómeros de (met)acrilato de alquilenglicol polimerizables
CN102627767B (zh) 基于聚-β氨基酯的pH响应无规共聚物及其制法和应用
CN114369259A (zh) 一种pH可解离温敏性水凝胶、制备方法及其应用
CN104721140B (zh) 具有靶向可控释药和栓塞效应的两亲离子型载药囊泡的制备方法
ES2369597T3 (es) Microgeles biocompatibles y sus aplicaciones.
CN111333786B (zh) 基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药的制备方法
CN104667286A (zh) 一种尺寸单分散性聚合物纳米囊泡及其制备方法和应用
CN106562926B (zh) 一种k+响应型两亲嵌段共聚物载药胶束及其制备方法
Wang et al. On–off switchable drug release from multi-responsive degradable poly (ether urethane) nanoparticles
KR100848712B1 (ko) 광가교 가능한 온도 감응성 수화겔 조성물 및 이의제조방법
CN112933038A (zh) 一种载药温敏性水凝胶递送体系及其制备方法与应用
CN109134870A (zh) 一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用
KR101086055B1 (ko) 온도 민감성 풀루란-락타이드 공중합체, 이로부터 형성된 나노입자, 및 그 제조방법
CN114426656B (zh) 聚合物纳米水凝胶、包含其的药物递送系统及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant