CN113336879B - 一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述制备方法以单体、自由基引发剂、链转移剂和溶剂构成聚合体系，采用RAFT分散聚合方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，并在聚合后继续与二胺反应，制备出结构稳定的交联聚合物囊泡，具体包括：小分子链转移剂与聚氧乙烯、催化剂、脱水剂反应得到大分子链转移剂；叔胺类单体、GlyMA、大分子链转移剂、引发剂在溶剂中反应得到聚合物囊泡，再与二胺反应得到交联聚合物囊泡。本发明利用RAFT分散聚合的方法制备出pH响应的聚合物囊泡，再与二胺反应制备出交联聚合物囊泡，其结构更加稳定，不会受外界环境变化而发生解离。

Description

一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法
技术领域
本发明涉及一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，属于高分子化合物合成技术领域。
背景技术
癌症严重危害着人类的生命健康，如何利用药物输送手段提高药物的靶向性能是我们在癌症治疗中一直面临的挑战。纳米给药系统的出现为药物输送提供了新的发展方向，可以大大提高难溶性抗癌药物的水溶性，延长药物在血液中的循环时间，利用其在肿瘤组织处的增强渗透和滞留效应(EPR效应)，具有一定的靶向性，从而降低了药物对正常细胞和组织的毒副作用。
传统自组装方法制备聚合物纳米粒子的步骤比较繁琐，且必须在低浓度下进行(一般<1wt％)，这些局限性影响了生产效率，限制了其商业化应用。而近年来备受关注的聚合诱导自组装(PISA)方法可以原位形成各种形貌(如球形胶束、纳米线、囊泡等)的聚合物纳米粒子，并且聚合体系浓度可提高到10wt％～50wt％。聚合物囊泡，由两亲性嵌段共聚物形成的双层闭环结构，对亲水性和疏水性药物均可以包覆运载，为纳米给药系统的研究提供了新的方向，特别是结构稳定的聚合物囊泡，不因环境变化(如pH改变、温度改变、聚合物良溶剂的加入等)而发生解离，以保证药物被输送到病变部位。
相较于正常生理环境，肿瘤微环境表现出低氧、低pH、组织高压、细胞内外氧化还原环境差异大等特点，因此根据肿瘤微环境的特点，制备刺激响应性智能聚合物纳米粒子，通过对外部环境做出响应从而引发药物的释放，成为药物递送领域的研究热点，特别是利用肿瘤组织低pH(正常组织处pH值为7.4，而肿瘤细胞处pH值在6.2～6.9)的特点制备pH响应性聚合物囊泡，在生物医药领域引起了人们的极大关注。
2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DIPEMA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GlyMA)这两种单体分别含有叔胺基团和环氧基团，且DIPEMA的酸度系数pKa在6.3左右，但这两种单体通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合来制备聚合物囊泡却未见报道。
发明内容
本发明为克服现有技术弊端，提供一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)分散聚合的方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，聚合物囊泡再与二胺反应制备出交联聚合物囊泡，其结构更加稳定，不会受外界环境变化而发生解离。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述制备方法以单体、自由基引发剂、链转移剂和溶剂构成聚合体系，采用RAFT分散聚合方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，并在聚合后继续与二胺反应，制备出结构稳定的交联聚合物囊泡，所述制备方法包括如下步骤：
a、将聚氧乙烯、小分子链转移剂、催化剂加入到二氯甲烷中，溶解后将脱水剂加到反应体系中，在室温下搅拌反应48～72h后得到大分子链转移剂的溶液，过滤后在冰乙醚中沉降得到大分子链转移剂；
b、将叔胺类单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯GlyMA、步骤a制备的大分子链转移剂、引发剂及溶剂加入到反瓶中，除氧后密封反应瓶，30～80℃下反应5～8h得到聚合物囊泡乳液；
c、取少量步骤b得到的聚合物囊泡乳液，用步骤b中的溶剂稀释10～20倍，加入二胺与聚合物囊泡上的环氧基团反应，在室温下搅拌24h后，得到交联聚合物囊泡。
上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述步骤b中，按照摩尔比，n叔胺类单体+GlyMA：n链转移剂：n引发剂＝(40～150)：1：(1/5～1/3)，所述聚合物囊泡溶液的固含量为5-50％，所述叔胺类单体与GlyMA的摩尔比为(1～19)：1。
上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述步骤b中，所述溶剂为醇和水的混合溶剂，所述醇为乙醇或甲醇，其与水添加的重量比为(1～9):1。
上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述步骤a中，所述聚氧乙烯为聚氧乙烯单甲醚mPEG，其分子量为300-10000；所述小分子链转移剂为一端含有羧基的二硫酯或三硫酯，优选为4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸CPADB、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸CDPA中的一种；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶DMAP；所述脱水剂为N，N'-二环己基碳二亚胺DCC；小分子链转移剂与聚氧乙烯的摩尔比为(1～5)：1，脱水剂与聚氧乙烯的摩尔比为(1～5)：1，催化剂与小分子链转移剂的摩尔比为(0.05～0.2)：1，二氯甲烷为溶剂，反应体系固含量为5～20％。
上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述聚氧乙烯单甲醚的分子量优选为1900、2000和5000中的一种或两种。
上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述叔胺类单体为2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯DIPEMA、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯或甲基丙烯酸二乙氨基乙酯。
上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述引发剂为热引发剂或氧化还原引发剂。
上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述热引发剂为偶氮类引发剂，优选偶氮二异丁腈AIBN，所述氧化还原引发剂为过硫酸钾/亚硫酸氢钠。
上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述步骤b中，所述除氧过程为向反应瓶中通氩气或氮气、抽真空，重复操作三次，或者利用液氮冷冻、抽真空，重复操作三次。
上述结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，所述步骤c中，所述二胺为乙二胺或己二胺。
本发明的有益效果是：本发明通过RAFT分散聚合法，一步制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，聚合物囊泡再与二胺反应制备出交联聚合物囊泡，其具备pH响应性，且结构更加稳定，不会受外界环境变化(如pH改变、温度改变、聚合物良溶剂的加入等)而发生解离，在生物医药载体、催化及催化载体、纳米反应器等领域具备很高的应用价值。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的大分子链转移剂的核磁谱图(1H NMR)；
图2为实施例1所制备的聚合物囊泡的透射电镜照片；
图3为实施例1所制备的交联聚合物囊泡的透射电镜照片；
图4为实施例1所制备的交联聚合物囊泡分散在良溶剂二甲基亚砜(DMSO)中的透射电镜照片；
图5为实施例1所制备的聚合物囊泡(交联前)分散在良溶剂二甲基亚砜中的透射电镜照片；
图6为实施例2所制备的交联聚合物囊泡的透射电镜照片；
图7为实施例3所制备的交联聚合物囊泡的动态光散射图；
图8为实施例5交联前后聚合物囊泡的红外谱图；
图9为实施例6所制备的交联聚合物囊泡的透射电镜照片。
具体实施方式
RAFT分散聚合诱导自组装可以一步制备出聚合物囊泡，实现边聚合边组装，聚合前单体、引发剂及链转移剂溶于溶剂中形成均相溶液，而形成的聚合物不溶于溶剂，当聚合物分子链长到临界长度时，从溶剂中沉淀出来形成聚合物纳米粒子，所形成的聚合物纳米粒子是否为囊泡，取决于所选单体的浓度、引发剂的添加量、链转移剂的用量以及选用的溶剂。本发明聚合体系中，叔胺类单体及其均聚物可溶于醇溶剂中，聚合后不能沉淀出来形成囊泡，而叔胺类单体及其均聚物不溶于水，因此，为了保证聚合物囊泡的形成，选用醇水混合溶剂。
本发明选定n叔胺类单体+GlyMA：n链转移剂：n引发剂＝(40～150)：1：(1/5～1/3)，所述聚合物囊泡溶液的固含量为5-50％；所述叔胺类单体与GlyMA的摩尔比为(1～19)：1，以此保证聚合物囊泡的形成，若单体浓度低于设定的数值范围，聚合过程中无法形成囊泡，而单体浓度过高，聚合形成的囊泡易粘连在一起，影响其稳定性；引发剂的添加量在设定范围之内较易形成囊泡。
此外，本发明先将小分子链转移剂聚合为大分子链转移剂，因为小分子链转移剂无法起到稳定囊泡的作用，大分子链转移剂在RAFT活性聚合中起到链转移的作用的同时，还能对聚合物囊泡起到稳定的作用。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
步骤a、称取3.80g分子量为1900的mPEG，1.116g CPADB，0.048g DMAP和25mL无水CH2Cl2放入在100mL的圆底烧瓶中搅拌，将0.619g DCC溶于5mL的无水CH2Cl2并滴加到上述体系中，反应在室温条件下进行72h，过滤后在冰乙醚中沉降三次，真空干燥得到粉红色固体粉末，对得到的粉红色固体粉末进行核磁检测，核磁结果见图1，计算得到mPEG接枝率高于95％。
步骤b、将步骤a中的产物0.0588g，0.273g DIPEMA，0.0455g GlyMA，0.0015gAIBN，1.212g乙醇，0.303g去离子水加入到25mL反应瓶中，在冰水浴条件下通入氩气30min，然后经过三次抽排操作后密封反应瓶，在70℃的烘箱中反应7h，取出反应瓶放入冰水浴中停止反应，得到PEG-b-P(DIPEMA-GlyMA)聚合物囊泡，对其进行TEM表征，结果如图2所示，由图2可以看出，本发明方法得到的产物为聚合物囊泡。
步骤c：取步骤b中的产物0.5g，用乙醇水混合溶剂稀释10倍，然后加入乙二胺，在室温下搅拌24h，得到交联的聚合物囊泡，所得产物TEM结果如图3所示，可以得到本发明制备的交联聚合物囊泡的平均粒径在400nm；将交联聚合物囊泡分散在二甲基亚砜(DMSO)中，对其进行TEM表征，结果如图4所示。由图4可以看出，本发明制备的交联聚合物囊泡结构更加稳定，其在二甲基亚砜中可保持良好形貌。而非交联的聚合物囊泡分散在DMSO中时，参看图5，非交联的聚合物囊泡溶解在DMSO中后为透明溶液，囊泡的形貌不能保持，呈聚合物膜状。
实施例2
步骤a、大分子链转移剂的制备过程同实施例1中的步骤a。
步骤b、将制备的大分子链转移剂0.066g，0.410g DIPEMA，0.068g GlyMA，0.0015gAIBN，5.182g乙醇，5.182g去离子水加入到25mL反应瓶中，液氮冷冻抽真空，重复三次后封管，在70℃的烘箱中反应7h，取出反应瓶放入冰水浴中停止反应，得到PEG-b-P(DIPEMA-GlyMA)聚合物囊泡。
步骤c、取步骤b制备的PEG-b-P(DIPEMA-GlyMA)聚合物囊泡0.1g，用乙醇水混合溶剂稀释10倍，然后加入乙二胺，在室温下搅拌24h，得到交联的聚合物囊泡，对其进行TEM表征，结果如图6所示，低单体浓度条件下所制备的交联聚合物囊泡的平均粒径在300nm。
实施例3
步骤a、称取1.0g分子量为2000的mPEG，0.698g CPADB，0.024g DMAP和15mL无水CH2Cl2放入在50mL的圆底烧瓶中搅拌，将0.206g DCC溶于5mL的无水CH2Cl2并滴加到上述体系中，反应在室温条件下进行72h，过滤后在冰乙醚中沉降三次，真空干燥得到粉红色固体粉末。
步骤b、将步骤a中的产物0.092g，0.614g DIPEMA，0.102g GlyMA，0.002g AIBN，2.710g乙醇，2.710g去离子水加入到25mL反应瓶中，液氮冷冻抽真空，重复三次后封管，在70℃的烘箱中反应7h，取出反应瓶放入冰水浴中停止反应，得到PEG-b-P(DIPEMA-GlyMA)聚合物囊泡。
步骤c、取步骤b中的产物0.1g，用乙醇水混合溶剂稀释20倍，然后加入乙二胺，在室温下搅拌24h，得到交联的聚合物囊泡，其粒径如图7动态光散射结果所示，囊泡的粒径范围在200nm到900nm之间，其平均粒径为700nm。
实施例4
步骤a、称取2.5g分子量为5000的mPEG，0.279g CPADB，0.024g DMAP和30mL无水CH2Cl2放入在50mL的圆底烧瓶中搅拌，将0.155g DCC溶于5mL的无水CH2Cl2并滴加到上述体系中，反应在室温条件下进行72h，过滤后在冰乙醚中沉降三次，真空干燥得到粉红色固体粉末。
步骤b、将步骤a中的产物0.0338g，实施例1步骤a中的产物0.0558g，0.246gDIPEMA，0.018g GlyMA，0.0011g AIBN，2.235g乙醇，0.958g去离子水加入到25mL反应瓶中，液氮冷冻抽真空，重复三次后封管，在70℃的烘箱中反应7h，取出反应瓶放入冰水浴中停止反应，得到PEG-b-P(DIPEMA-GlyMA)聚合物囊泡乳液，反应结束后产物的状态如图8所示。
实施例5
步骤a、大分子链转移剂的制备过程同实施例1的步骤a。
步骤b、将步骤a制备的大分子链转移剂0.066g，0.614g DIPEMA，0.022g GlyMA，0.0015g AIBN，1.970g乙醇，0.844g去离子水加入到15mL反应瓶中，液氮冷冻抽真空，重复三次后封管，在70℃的烘箱中反应5h，取出反应瓶放入冰水浴中停止反应，得到PEG-b-P(DIPEMA-GlyMA)聚合物囊泡。
步骤c：取步骤b中的产物0.3g，用乙醇水混合溶剂稀释20倍，然后加入乙二胺，在室温下搅拌24h，得到交联的聚合物囊泡。将交联前后的样品干燥后用FTIR表征，其结果如图8所示。通过红外光谱表征交联前后产物的分子结构，842cm-1处为环氧环的特征吸收峰，交联前此处吸收峰非常明显，交联后此处峰变得非常小，从而说明了环氧环与二胺单体发生了反应。
实施例6
步骤a、大分子链转移剂的制备过程同实施例1的步骤a。
步骤b、将实施例1步骤a中的产物0.079g，0.580g DIPEMA，0.386g GlyMA，0.002g过硫酸钾，0.001g亚硫酸氢钠，1.153g乙醇，0.128g去离子水加入到25mL反应瓶中，在冰水浴条件下通入氩气30min，然后经过三次抽排操作后密封反应瓶，在30℃的烘箱中反应7h，取出反应瓶放入冰水浴中停止反应，得到PEG-b-P(DIPEMA-GlyMA)聚合物囊泡。
步骤c、取步骤b中的产物0.2g，用乙醇水混合溶剂稀释10倍，然后加入乙二胺，在室温下搅拌24h，得到交联的聚合物囊泡，所得产物TEM结果如图9所示，平均粒径在500nm。采用氧化还原引发剂，反应温度低于偶氮类引发剂。

Claims (8)

1.一种结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述制备方法以单体、自由基引发剂、链转移剂和溶剂构成聚合体系，采用RAFT分散聚合方法，制备出含有叔胺和环氧双功能性基团的聚合物囊泡，并在聚合后继续与二胺反应，制备出结构稳定的交联聚合物囊泡，所述制备方法包括如下步骤：
a、将聚氧乙烯、小分子链转移剂、催化剂加入到二氯甲烷中，溶解后将脱水剂加到反应体系中，在室温下搅拌反应48~72h后得到大分子链转移剂的溶液，过滤后在冰乙醚中沉降得到大分子链转移剂；
b、将叔胺类单体、甲基丙烯酸缩水甘油酯GlyMA、步骤a制备的大分子链转移剂、引发剂及溶剂加入到反瓶中，除氧后密封反应瓶，30~80℃下反应5~8h得到聚合物囊泡乳液；
c、取少量步骤b得到的聚合物囊泡乳液，用步骤b中的溶剂稀释10~20倍，加入二胺与聚合物囊泡上的环氧基团反应，在室温下搅拌24h后，得到交联聚合物囊泡；
所述步骤b中，按照摩尔比，n叔胺类单体+GlyMA：n链转移剂：n引发剂=（40~150）：1：（1/5~1/3），所述叔胺类单体与GlyMA的摩尔比为（1~19）：1；所述溶剂为醇和水的混合溶剂，所述醇为乙醇或甲醇，其与水添加的重量比为（1~9）:1；
所述叔胺类单体为2-（二异丙基氨基）甲基丙烯酸乙酯DIPEMA。
2.根据权利要求1所述的结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，聚合物囊泡乳液的固含量为5-50%。
3.根据权利要求2所述的结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，所述聚氧乙烯为聚氧乙烯单甲醚，其分子量为300~10000；所述小分子链转移剂为一端含有羧基的二硫酯或三硫酯；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶DMAP；所述脱水剂为N，N'-二环己基碳二亚胺DCC；小分子链转移剂与聚氧乙烯的摩尔比为（1~5）：1，脱水剂与与聚氧乙烯的摩尔比为（1~5）：1，催化剂与小分子链转移剂的摩尔比为（0.05~0.2）：1，反应体系固含量为5~20%。
4.根据权利要求3所述的结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述聚氧乙烯单甲醚的分子量为1900、2000和5000中的一种或两种。
5.根据权利要求4所述的结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述引发剂为热引发剂或氧化还原引发剂。
6.根据权利要求5所述的结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述热引发剂为偶氮类引发剂，所述氧化还原引发剂为过硫酸钾/亚硫酸氢钠。
7.根据权利要求6所述的结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述步骤b中，所述除氧过程为向反应瓶中通氩气或氮气、抽真空，重复操作三次，或者利用液氮冷冻、抽真空，重复操作三次。
8.根据权利要求7所述的结构稳定的pH响应性聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述步骤c中，所述二胺为乙二胺或己二胺。
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