CN115486444B - 一种载银聚合物囊泡的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种载银聚合物囊泡的制备方法，通过RAFT分散聚合的方法，制备出表面含有β‑酮酸酯基团和叔胺基团的聚合物囊泡，利用银离子与聚合物囊泡膜上β‑酮酸酯基及叔胺基的双重络合作用增加银离子的吸附量，再以聚乙烯吡咯烷酮为还原剂在囊泡膜上原位生成纳米银，得到载银聚合物囊泡。本发明利用银离子与囊泡膜上β‑酮酸酯基及叔胺基的双重络合作用，提高纳米银的负载量，得到高抗菌效果的载银聚合物囊泡。
Description
技术领域
本发明涉及一种载银聚合物囊泡的制备方法，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
致病细菌的感染问题一直影响着人类的生命建康，这些病菌在空气、土壤和水中随处可见，且由于大量抗生素的使用使其耐药性越来越强，因此开发不产生耐药性的抗菌剂十分必要。纳米银有破坏细胞膜、损伤DNA、影响微生物细胞的呼吸系统等功能，具有广谱杀菌性，但其极易团聚，限制了其广泛应用，因此通过无机或有机载体制备负载型的纳米银抗菌剂引起了广泛关注。由于无机载体的生物相容性较差，导致其在医学、生物有机体等方面的应用受到了限制，聚合物囊泡的比表面积很大且具有一个空腔结构，是理想的药物载体，对制备纳米抗菌剂来解决细菌的感染问题有重大的生物医用前景。
目前所报道的以聚合物囊泡为载体制备的负载型纳米银抗菌剂，如公开号为CN102432974A的专利所述，所用聚合物囊泡通过传统自组装的方法来制备，首先制备出两亲性嵌段共聚物，然后将其在选择性溶剂中自组装形成聚合物囊泡，其操作步骤比较繁锁，自组装过程中体系的浓度一般小于1wt％，囊泡的制备效率越低，越不利于产品的放大生产，从而限制了其应用。
发明内容
本发明为克服现有技术弊端，提供一种载银聚合物囊泡的制备方法，通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)分散聚合的方法制备出表面含有β-酮酸酯基团和叔胺基团的聚合物囊泡，利用银离子与囊泡膜上β-酮酸酯基及叔胺基的双重络合作用，提高纳米银的负载量，得到高抗菌效果的载银聚合物囊泡。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种载银聚合物囊泡的制备方法，所述制备方法通过RAFT分散聚合的方法，制备出表面含有β-酮酸酯基团和叔胺基团的聚合物囊泡，利用银离子与聚合物囊泡膜上β-酮酸酯基及叔胺基的双重络合作用增加银离子的吸附量，再以聚乙烯吡咯烷酮为还原剂在囊泡膜上原位生成纳米银，得到载银聚合物囊泡，具体包括如下步骤：
a、将2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯DIPEMA、乙酰乙酸甲基丙烯酸乙二醇酯AEMA、大分子链转移剂、引发剂及溶剂加入到反应瓶中，除氧后密封反应瓶，30-50℃加热反应6-8h后，取出反应瓶放入冰水浴中停止反应，得到聚合物囊泡乳液；
b、将步骤a得到的聚合物囊泡乳液在醇水混合溶剂中稀释后，再加入硝酸银，在室温下搅拌均匀，然后加入还原剂，30-60℃下反应12-24h得到棕色的溶液，离心洗涤除去未负载的银纳米粒子，得到载银聚合物囊泡。
上述载银聚合物囊泡的制备方法，所述步骤a中，按照摩尔比，nDIPEMA+AEMA：n大分子链转移剂：n引发剂＝(40-150)：1：(1/5-1/3)，所述DIPEMA与AEMA的摩尔比为(0.1-10)：1，所述聚合物囊泡乳液的固含量为5-50％。
上述载银聚合物囊泡的制备方法，所述步骤a中，所述溶剂为醇和水的混合溶剂，所述醇和水的添加重量比为(1-9)：1，所述醇为乙醇或甲醇。
上述载银聚合物囊泡的制备方法，所述大分子链转移剂通过聚氧乙烯单甲醚mPEG与小分子链转移剂反应制备，具体制备过程包括：将mPEG、小分子链转移剂、催化剂和二氯甲烷于容器中搅拌溶解，混合均匀，将脱水剂溶解在二氯甲烷中，并滴加至反应体系中，室温条件下反应72h，过滤后在冰乙醚中沉降三次，真空干燥得到大分子链转移剂。
上述载银聚合物囊泡的制备方法，所述聚氧乙烯单甲醚的分子量为1900、2000和5000中的一种或两种，所述小分子链转移剂为一端含有羧基的二硫酯或三硫酯，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶DMAP；所述脱水剂为N，N'-二环己基碳二亚胺DCC，小分子链转移剂与聚氧乙烯单甲醚的摩尔比为(1-5)：1，脱水剂与聚氧乙烯单甲醚的摩尔比为(1-5)：1，催化剂与小分子链转移剂的摩尔比为(0.05-0.2)：1，反应体系固含量为5-20％。
上述载银聚合物囊泡的制备方法，所述小分子链转移剂为4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸CPADB、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸CDPA中的一种。
上述载银聚合物囊泡的制备方法，所述步骤b中，硝酸银与AEMA摩尔比为1：(0.1-10)。
上述载银聚合物囊泡的制备方法，所述还原剂为聚乙烯吡咯烷酮，其分子量为5000-130000，硝酸银与聚乙烯吡咯烷酮的摩尔比为1：(0.001-1)。
上述载银聚合物囊泡的制备方法，所述步骤a中，所述引发剂为热引发剂或氧化还原引发剂，其中热引发剂为偶氮类引发剂，优选偶氮二异丁腈AIBN，氧化还原引发剂优选过硫酸钾/亚硫酸氢钠。
上述载银聚合物囊泡的制备方法，所述步骤a中，所述除氧过程为向反应瓶中通氩气或氮气、抽真空，重复操作三次，或者利用液氮冷冻、抽真空，重复操作三次。
本发明的有益效果是：
本发明采用以可逆加成-断裂链转移(RAFT)分散聚合方法制备的聚合物囊泡为载体，硝酸银为银源，利用银离子与囊泡膜上β-酮酸酯基及叔胺基的双重络合作用增加银离子的吸附量，再以聚乙烯吡咯烷酮为还原剂在囊泡膜上原位生成纳米银，得到抗菌聚合物囊泡，制备过程更简单，载银量高，能够大于7wt％，载银聚合物囊泡上的银纳米粒子无团聚，粒径＜20nm。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的聚合物囊泡的透射电镜照片；
图2为实施例1中制备的载银聚合物囊泡的透射电镜照片；
图3为实施例2中制备的负载银纳米粒子和未负载银纳米粒子的囊泡的紫外吸收光谱图；
图4为实施例3中制备的负载银纳米粒子和未负载银纳米粒子的囊泡的粒径表征结果；
图5为实施例4中制备的负载银纳米粒子和未负载银纳米粒子的囊泡的热失重曲线。
具体实施方式
本发明选用可逆加成-断裂链转移(RAFT)分散聚合方法制备聚合物囊泡，选用含有叔胺基团的2-(二异丙基氨基)甲基丙烯酸乙酯(DIPEMA)和含有β-酮酸酯基团的乙酰乙酸甲基丙烯酸乙二醇酯(AEMA)为单体进行共聚反应，得到表面同时含有叔胺基团和β-酮酸酯基团的聚合物囊泡。以硝酸银为银源，利用银离子与囊泡膜上β-酮酸酯基及叔胺基的双重络合作用增加银离子的吸附量。β-酮酸酯基团(-COCH2CO-)中两个相隔三个碳原子的氧原子与银离子络合后可形成六元环稳定结构，稳定的高分子螯合物的形成增加了其与银离子的络合能力；叔胺基团中的氮元素有孤对电子能提供电子，而银离子有空轨道能接受电子，当孤对电子填入空轨道时形成配位键，也可形成络合物。两者与银离子的络合作用相结合，提升了纳米银的负载效率。再以聚乙烯吡咯烷酮为还原剂在囊泡膜上原位生成纳米银，得到载银聚合物囊泡。
制备的聚合物囊泡乳液在负载纳米银之前，用醇水混合溶剂稀释10-30倍，以降低聚合物囊泡的粘度，增大与银离子的接触概率，提高载银量。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
步骤a、大分子链转移剂的制备：称取5.70g分子量为1900的mPEG，1.674g CPADB，0.072g DMAP和25mL无水CH2Cl2放入在100mL的圆底烧瓶中搅拌，将0.929g DCC溶于5mL的无水CH2Cl2中，并滴加到上述体系中，反应在室温条件下进行72h，过滤后在冰乙醚中沉降三次，真空干燥得到大分子链转移剂。
步骤b、将步骤a中的产物0.158g(0.000072mol)，1.075g DIPEMA(0.00504mol)，0.463g AEMA(0.00216mol)，0.0048g(0.000018mol)过硫酸钾，0.0018g(0.000018mol)亚硫酸氢钠，4.785g乙醇，2.051g去离子水加入到25mL反应瓶中，在冰水浴条件下通入氩气30min，然后经过三次抽排操作后密封反应瓶，在30℃的水浴锅中反应7h，取出反应瓶放入冰水浴中停止反应，得到mPEG-b-P(DIPEMA-AEAM)聚合物囊泡乳液。所得聚合物囊泡的TEM结果如图1所示，聚合物囊泡的平均粒径在200nm左右。
步骤c、取制备的聚合物囊泡乳液0.15g，加入乙醇水混合溶液稀释至3.0g，并加入0.0015g硝酸银，室温搅拌1h后，加入0.005g聚乙烯吡咯烷酮，然后在40℃的烘箱中反应20h，离心洗涤除去未负载的银纳米粒子，得到载银聚合物囊泡。图2是负载了银纳米粒子的囊泡的透射电镜照片，聚合物囊泡上的黑点为纳米银粒子，银纳米粒子的尺寸约10nm。
实施例2
大分子链转移剂和聚合物囊泡的制备同实施例1步骤a和步骤b。载银聚合物囊泡的制备步骤c：
取制备的聚合物囊泡乳液0.2g，加入乙醇水混合溶液稀释至4.0g，并加入0.004g硝酸银，室温搅拌1h后，加入4g聚乙烯吡咯烷酮，然后在40℃的水浴锅中反应24h，离心洗涤除去未负载的银纳米粒子，得到载银聚合物囊泡。图3是负载银纳米粒子和未负载银纳米粒子的囊泡的紫外吸收光谱图，可以看到负载了银纳米粒子的囊泡在420nm处出现明显的吸收峰。
实施例3
大分子链转移剂和聚合物囊泡的制备同实施例1步骤a和步骤b。载银聚合物囊泡的制备步骤c：
取制备的囊泡乳液0.1g，加入乙醇水混合溶液稀释至2.0g，并加入0.003g硝酸银，室温搅拌2h后，加入0.003g聚乙烯吡咯烷酮，然后在50℃的烘箱中反应20h，离心洗涤除去未负载的银纳米粒子。图4是负载银纳米粒子和未负载银纳米粒子的囊泡的粒径表征结果，负载银纳米粒子后，囊泡的平均粒径从负载前的大约195nm增加到大约210nm，表明囊泡表面负载了银纳米粒子。
实施例4
大分子链转移剂的制备同实施例1步骤a。
步骤b、将步骤a中的产物0.105g，0.717g DIPEMA，0.309g AEMA，0.00263g AIBN，4.497g乙醇，1.927g去离子水加入到25mL反应瓶中，液氮冷冻抽真空，重复三次后封管，在70℃的烘箱中反应7h，取出反应瓶放入冰水浴中停止反应，得到PEG-b-P(DIPEMA-AEMA)聚合物囊泡乳液。
步骤c、取步骤b中的聚合物囊泡乳液0.5g，加入乙醇水混合溶液稀释至10.0g，离心后分散于乙醇水混合溶液中，并加入0.03g硝酸银，室温搅拌2h后，加入0.3g聚乙烯吡咯烷酮，然后在50℃的烘箱中反应24h，离心洗涤除去未负载的银纳米粒子，得到载银聚合物囊泡。图5是负载银纳米粒子和未负载银纳米粒子的囊泡的热失重曲线，可以得到银的负载量为8.7wt％。
抑菌试验：将上述实施例3制备得到的载银聚合物囊泡离心后分散于PBS缓冲溶液中，配制成浓度为0.2％的载银聚合物囊泡溶液，进行大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌实验，大肠杆菌和金黄色葡萄球菌均出现了尺寸约1mm的抑菌环。
Claims (7)
1.一种载银聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述制备方法通过RAFT分散聚合的方法，制备出表面含有β-酮酸酯基团和叔胺基团的聚合物囊泡，利用银离子与聚合物囊泡膜上β-酮酸酯基及叔胺基的双重络合作用增加银离子的吸附量，再以聚乙烯吡咯烷酮为还原剂在囊泡膜上原位生成纳米银，得到载银聚合物囊泡，具体包括如下步骤：
a、将2-（二异丙基氨基）甲基丙烯酸乙酯DIPEMA、乙酰乙酸甲基丙烯酸乙二醇酯AEMA、大分子链转移剂、引发剂及溶剂加入到反应瓶中，除氧后密封反应瓶，30-50℃加热反应6-8h后，取出反应瓶放入冰水浴中停止反应，得到聚合物囊泡乳液；
b、将步骤a得到的聚合物囊泡乳液在醇水混合溶剂中稀释后，加入硝酸银，在室温下搅拌均匀，然后加入还原剂，30-60℃下反应12-24h得到棕色的溶液，离心洗涤除去未负载的银纳米粒子，得到载银聚合物囊泡；
所述大分子链转移剂通过聚氧乙烯单甲醚mPEG与小分子链转移剂反应制备，具体制备过程包括：将mPEG、小分子链转移剂、催化剂和二氯甲烷于容器中搅拌溶解，混合均匀，将脱水剂溶解在二氯甲烷中，并滴加至反应体系中，室温条件下反应72h，过滤后在冰乙醚中沉降三次，真空干燥得到大分子链转移剂；
所述聚氧乙烯单甲醚的分子量为1900、2000和5000中的一种或两种，所述小分子链转移剂为一端含有羧基的二硫酯或三硫酯，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶DMAP；所述脱水剂为N，N'-二环己基碳二亚胺DCC，小分子链转移剂与聚氧乙烯单甲醚的摩尔比为（1-5）：1，脱水剂与聚氧乙烯单甲醚的摩尔比为（1-5）：1，催化剂与小分子链转移剂的摩尔比为（0.05-0.2）：1，反应体系固含量为5-20%；
所述步骤a中，按照摩尔比，nDIPEMA+AEMA：n大分子链转移剂：n引发剂=（40-150）：1：（1/5-1/3），所述DIPEMA与AEMA的摩尔比为（0.1-10）：1，所述聚合物囊泡乳液的固含量为5-50%；
所述步骤a中，所述溶剂为醇和水的混合溶剂，所述醇和水的添加重量比为（1-9）：1，所述醇为乙醇或甲醇。
2.根据权利要求1所述的载银聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述小分子链转移剂为4-氰基-4-（硫代苯甲酰）戊酸CPADB、4-氰基-4-[(十二烷基硫烷基硫羰基)硫烷基]戊酸CDPA中的一种。
3.根据权利要求2所述的载银聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：硝酸银与AEMA摩尔比为1：（0.1-10）。
4.根据权利要求3所述的载银聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述还原剂为聚乙烯吡咯烷酮，其分子量为5000-130000，硝酸银与聚乙烯吡咯烷酮的摩尔比为1：（0.001-1）。
5.根据权利要求4所述的载银聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，所述引发剂为热引发剂或氧化还原引发剂，其中热引发剂为偶氮类引发剂。
6.根据权利要求5所述的载银聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈AIBN，氧化还原引发剂为过硫酸钾/亚硫酸氢钠。
7.根据权利要求5所述的载银聚合物囊泡的制备方法，其特征在于：所述步骤a中，所述除氧过程为向反应瓶中通氩气或氮气、抽真空，重复操作三次，或者利用液氮冷冻、抽真空，重复操作三次。
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