CN114989345A - 一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶及其制备方法，属于功能性水凝胶材料领域，所述抑菌抗氧化水凝胶由单宁酸与3‑丙烯酰胺基苯硼酸反应形成含硼酸脂键的动态交联剂，在引发剂和加速剂的作用下，直接与水溶性丙烯酸基单体自由基聚合得到。本发明制备的抑菌抗氧化水凝胶，具有自修复功能，且在伤口微环境下，苯硼酸酯键断裂，水凝胶分解，可释放单宁酸，发挥其抗菌、抗氧化、促血管生成和抗炎作用。

Description

一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于功能性水凝胶材料领域，具体涉及一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶是一种具有三维多孔网络结构的高分子材料，因其优异的理化性质，使其成为最具竞争力的伤口敷料候选材料。一方面，水凝胶独特的结构有利于氧气和水的储存，可以为伤口提供一个相对湿润的愈合环境。另一方面，水凝胶具有一定的溶胀率，可以吸收组织渗出液，保持伤口清洁，减少感染的可能性。除此之外，水凝胶是一种良好的药物载体，广泛用于药物输送领域。将抗氧化剂引入水凝胶中，可以赋予水凝胶良好抗氧化功能，清除伤口中累计过多的ROS，达到更好的修复组织的目的。尽管这些抗氧化水凝胶在伤口修复方面取得了显著成绩，但它们以非智能方式消除了不良活性氧，无法根据伤口微环境中的动态情况调节抗氧化能力，不可避免地影响了活性氧的正常生理功能，因此实现智能释放抗氧化剂以消除伤口中过度表达的ROS是至关重要的。
动态共价化学键是一类在一定条件下处于动态平衡状态的共价化学键，能够可逆地“断裂”和“形成”。常见的动态共价化学键包括苯硼酸酯键、二硫键、亚胺键、酰腙键和狄尔斯-阿尔德反应等。将动态共价键用于水凝胶分子设计中可以实现药物在特定环境中的可控释放。苯硼酸酯键作为一种能响应多种刺激的动态可逆共价键，被广泛应用于多功能水凝胶的制备。苯硼酸酯键是由苯硼酸(PBA)与邻苯二酚或邻苯三酚功能团反应形成的。苯硼酸及其衍生物作为路易斯酸，pKa范围为7.8-8.6。在pH值高于苯硼酸的pKa时，会稳定地形成苯硼酸酯键。相反，在pH值低于pKa时，苯硼酸酯键会水解反转反应。
多酚由于其优异的抗氧化功能而受到广泛关注。单宁酸(TA)是一种酸酯类多酚化合物，每个TA分子含有大量的邻苯二酚和邻苯三酚结构。TA中的邻苯二酚或邻苯三酚功能团能与苯硼酸(PBA)形成多个可逆的硼酸酯键。因此，我们推测，利用3-丙烯酰胺基苯硼酸(APBA)和TA形成的动态交联剂可以提供一种简便的方法来制备具有智能释放的水凝胶。在这个设计中，单宁酸既起到交联剂的作用，又起到治疗剂作用。在伤口酸性微环境下，TA可在局部有控制地释放，发挥其对创面愈合的治疗作用。
此外，多重可逆相互作用的动态共价键不仅使形成的水凝胶具有优异的机械强度，而且具有良好的形状恢复和自愈合能力，这是构建理想的伤口敷料所必需的。硼酸酯键的动态特性赋予了水凝胶交联网络具有自主修复损伤的能力，使水凝胶敷料在伤口愈合过程中具有结构完整性。
发明内容
本发明旨在提供一种具有良好机械性能，可自修复，生物相容性好的抑菌抗氧化水凝胶。
本发明通过下列技术发明实现：
一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶，是由含苯硼酸酯键的动态交联剂和水溶性丙烯酸单体，在温和的条件下通过自由基聚合快速合成的，所述含苯硼酸酯键的动态交联剂为单宁酸与3-丙烯酰胺基苯硼酸反应得到的单宁酸-3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物。天然抗氧化剂单宁酸和3-丙烯酰胺基苯硼酸反应形成的动态交联剂具有动态特性和刺激响应性，赋予水凝胶自主修复的能力，同时实现单宁酸在伤口局部的控制释放，抑制炎症反应和细菌感染，达到促进伤口愈合的作用。
所述具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：动态交联剂的制备
将3-丙烯酰胺基苯硼酸溶解于有机溶剂，调节溶液pH值至碱性；将单宁酸溶解于有机溶剂，超声震荡得到棕色溶液；将单宁酸溶液加入到3-丙烯酰胺基苯硼酸溶液中，混合均匀，静置以驱动形成动态交联剂(单宁酸-3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物)；
步骤2：水凝胶的制备
将水溶性丙烯酸基单体溶于去离子水中，加入步骤1所制得的含苯硼酸酯键的动态交联剂，得到水凝胶前体溶液，在室温下加入引发剂和加速剂，吹入惰性气体，通过自由基聚合得到具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶。
所述步骤1中，调节3-丙烯酰胺基苯硼酸溶液pH值至9；采用的有机溶剂为二甲基亚砜，乙酸乙酯，甲醇，乙醇或DMF；采用的碱性pH调节剂为氢氧化钠，氢氧化钾或三乙胺，其浓度为1-4M；单宁酸与3-丙烯酰胺基苯硼酸的摩尔比为1:(5-8)；反应时间为24-48小时，反应温度为15℃-25℃。
所述单宁酸-3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物(单宁酸与3-丙烯酰胺基苯硼酸的摩尔比为1：5为例)作为动态交联剂，其化学结构式如下：
Figure BDA0003651184090000031
所述步骤2中，所述水溶性丙烯酸基单体选自丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酸、丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸-2-羟基丙酯、N,N-二甲基丙烯酰胺的一种或几种的混合物，水溶性丙烯酸基单体浓度为2M-4M；
含苯硼酸酯键的动态交联剂的浓度为0.5mM-4.5mM；
所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化氢的一种或几种的混合物，所述引发剂质量为水溶性丙烯酸基单体质量的0.12％-0.7％；
所述加速剂为四甲基乙二胺溶液(TEMED)，加速剂的加入量为水凝胶前体溶液总体积的0.6％-1％；
所述惰性气体为氮气或氩气，用以去除溶液中的氧气。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
(1)本发明基于苯硼酸与1,2二醇之间相互作用形成的动态共价键-苯硼酸酯键，合成了动态交联剂，将其引入水凝胶体系中赋予其自修复功能。
(2)本发明的水凝胶，巧妙地利用单宁酸，使其既起到交联剂的作用，又起到治疗剂作用。通过10个1,2二醇基团的天然抗氧化剂单宁酸与苯硼酸反应，形成以单宁酸为内核的，含苯硼酸酯键的动态交联剂。苯硼酸酯键可以防止邻苯二酚结构的氧化，同时在伤口微酸性条件下，苯硼酸酯键断裂，在局部释放单宁酸，使其发挥抗炎、抗菌、促血管生成作用，对于治疗药物是一种有效的递送的方法。
(3)本发明的水凝胶制备方法简便，无需繁琐的修饰路线，成胶时间短。将动态交联剂加入到水溶性丙烯酸基单体，一步合成，原料易得，制备成本低，并通过调节动态交联剂中单宁酸与丙烯酰胺基苯硼酸的摩尔比，以及丙烯酸基单体的浓度，可以使凝胶具有不同的交联密度和强度。
(4)本发明所涉及的水凝胶具有良好的机械性、自修复性、抗炎、抗菌性等优异特性，扩大了水凝胶在伤口敷料领域的应用。
附图说明
图1为本发明制备的抑菌抗氧化水凝胶的照片；表明该水凝胶敷料是一种棕褐色透明凝胶。
图2为本发明制备动态交联剂的ARS荧光光谱图。
图3为本发明抑菌抗氧化水凝胶的扫描电镜图。
图4为本发明抑菌抗氧化水凝胶从1％至1000％应变之间的五个循环的弹性模量(G’)和损耗模量(G”)的变化图。
图5为PBS与本发明抑菌抗氧化水凝胶分别接触后培养板上存活金黄色葡萄球菌的图像。
图6为PBS与本发明抑菌抗氧化水凝胶分别接触后培养板上存活大肠杆菌的图像。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶，是由单宁酸和3-丙烯酰胺基苯硼酸反应形成的交联剂与丙烯酰胺，在室温下通过自由基聚合快速合成的。所述动态交联剂具有动态特性和刺激响应性，赋予水凝胶自主修复的能力，同时实现单宁酸在伤口局部的控制释放，抑制炎症反应和细菌感染，达到促进伤口愈合的作用。
上述具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：动态交联剂的制备
将76mg的3-丙烯酰胺基苯硼酸溶于500μL的二甲基亚砜中(0.8M)，滴入1mol/L的NaOH溶液，调节溶液pH到9。将85mg的单宁酸加入到500μL的二甲基亚砜中(0.1M)，超声促溶。将3-丙烯酰胺基苯硼酸溶液与单宁酸溶液涡旋混合均匀，室温静置36小时，得到物质的量之比为1：8(单宁酸:3-丙烯酰胺基苯硼酸)的动态交联剂。
步骤2：水凝胶的制备
2.32g的丙烯酰胺溶于16ml去离子水(2M)，加入步骤1中制得的物质的量之比为1：8(单宁酸:3-丙烯酰胺基苯硼酸)的动态交联剂480μL，得到水凝胶前体溶液。在室温下加入引发剂100μL 0.1g/ml的过硫酸铵溶液(APS)和加速剂96μL四甲基乙二胺溶液(TEMED)，在氮气吹扫下，最终制得浓度为1.5mM的单宁酸-3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物水凝胶(图1)。
对实施例1中制得的水凝胶进行表征及性能测试，具体如下：
(1)3-丙烯酰胺基苯硼酸和单宁酸结合率分析：通过茜素红S(ARS)荧光分析，以评估3-丙烯酰胺基苯硼酸和单宁酸之间的结合效率。首先通过混合3-丙烯酰胺基苯硼酸和单宁酸溶液，得到单宁酸-3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物，再向溶液中添加5mg/ml ARS溶液(aq)。单宁酸浓度固定为0.1mM，3-丙烯酰胺基苯硼酸的浓度设定为0-1mM。混合物的荧光信号由全波长多功能酶标仪(英国，Hertfordshire，Bio-Rad Laboratories)记录。
结果表明(图2)，在ARS存在下，当3-丙烯酰胺基苯硼酸和单宁酸的摩尔比高于8时，观察到595nm处的荧光强度显著增加，并且进一步增加3-丙烯酰胺基苯硼酸含量不会导致反应效率的明显提高，表明1个单宁酸分子连接了8个3-丙烯酰胺基苯硼酸分子。单宁酸的5个外邻苯二酚基团与苯硼酸分子反应，而5个内邻苯二酚基可能由于空间位阻效应而不会与苯硼酸相互作用。
(2)水凝胶的形貌表征：将制备得到的水凝胶快速浸入液氮中并冻干48小时。随后，用金层喷涂其表面和横截面，并通过扫描电子显微镜表征其微结构。
扫描电子显微镜(SEM)结果显示：水凝胶样品呈现出不规则的多孔网络结构，孔径为50-100微米(图3)，使水凝胶具有足够的透气性。
(3)水凝胶的流变测试：使用TA流变仪(DHR-2)评估水凝胶的流变特性。通过将混合物放置在直径为20毫米、间隙为1毫米的平行板之间来研究储能模量(G')和损耗模量(G”)。该实验使用时间扫描测试在37℃下进行，频率为10rads-1和1％应变。采用应变幅扫描试验(γ＝0.1-1000％)检测水凝胶的临界应变点，并在37℃下测量了水凝胶在1％-1000％振荡应变之间5次循环中的G’和G”。
实验结果表明：流变学研究评估水凝胶的自愈行为(图4)。在1000％大应变测试过程中，储能模量(G’)明显下降，且低于损耗模量(G”)，表明凝胶网络被破坏。当应变切换到1％时，网络可以通过存储和损耗模量的恢复来恢复。即使在5次循环后，观察到的模量也没有明显的变化，表明水凝胶具有良好的愈合性能。
(4)水凝胶的pH刺激响释放测试：将水凝胶浸入30ml不同pH值的PBS缓冲液中
(pH7.4，pH6.8，pH5.6)并在37℃下振荡(100转/分)孵育。在预定的时间点(1、2、3、4、8、12、24、48、72、144小时)，随后，取出2ml浸出液，并在预定时间点重新灌注2ml新鲜PBS缓冲液。使用紫外分光光度计在278nm处测定水溶液中TA的浓度。
实验结果表明：在较低的pH值下，单宁酸释放速度加快，明显高于生理pH下的释放速度。在pH为5.6时，单宁酸可以在24小时内完全释放。对于慢性伤口，长时间的炎症通常会导致伤口的pH值降低。这使得在低pH下具有更高药物释放特性的水凝胶在治疗慢性伤口愈合中显示出优势。
(5)水凝胶的抗氧化效率：通过DPPH自由基清除测定进行评估。首先，清除稳定的DPPH自由基。使用组织研磨机将水凝胶切成匀浆。然后，将100μM DPPH和不同质量的1.5mM水凝胶样品(30mg、15mg、9mg、3mg、1.5mg)分别分散在3.0ml乙醇中。将混合物搅拌并在37℃的暗处孵育半小时。
DPPH的清除率计算为下式：
Figure BDA0003651184090000061
其中ABlank和AHydrogel分别为空白(DPPH+乙醇)和水凝胶(DPPH+乙醇+水凝胶)在517nm处的吸光度。
实验结果表明：水凝胶样品浓度依赖性方式表现出明显的抗氧化性，当水凝胶浓度超过3mg mL-1时，其自由基清除效率达到90％以上。
(6)水凝胶的体外抗菌实验：金黄色葡萄球菌和大肠杆菌在37℃的LB液体培养基中培养12小时，将菌液梯度稀释至10-4倍。在48孔板的相应孔中分别添加100mg紫外灭菌水凝胶和100μL PBS作为对照。将200μL的细菌悬浮液添加到水凝胶表面。接下来，将48孔板置于37℃的培养箱中，在相对湿度下培养6小时。然后，将300μL的消毒PBS添加到每个孔中，以使任何细菌幸存者重新存活。这些混合物是分别收集并剧烈摇动30分钟，以去除水凝胶中的所有细菌。将100μL收集的细菌悬浮液在相应的LB琼脂平板上，不进行任何稀释。培养24小时后，计数皮氏培养皿上的菌落形成单位(CFU)，并拍摄每个琼脂平板上的细菌生长情况。每组试验一式三份，通过以下方程式计算细菌的杀灭率：
Figure BDA0003651184090000062
其中cell count of control group和cell count of hydrogel分别为空白对照组(PBS组)和水凝胶组LB琼脂平板上菌落数量。
实验结果表明：含有1.5mM单宁酸:3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物的水凝胶分别显示出对金黄色葡萄球菌的杀灭率为92％(图5)和对大肠杆菌菌落的杀灭率100％(图6)。水凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出良好的抗菌能力。
实施例2
一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶，是由单宁酸和3-丙烯酰胺基苯硼酸反应形成的交联剂与丙烯酸，在室温下通过自由基聚合快速合成的。所述动态交联剂具有动态特性和刺激响应性，赋予水凝胶自主修复的能力，同时实现单宁酸在伤口局部的控制释放，抑制炎症反应和细菌感染，达到促进伤口愈合的作用。
上述具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：动态交联剂的制备
将57mg的3-丙烯酰胺基苯硼酸溶于500μL的二甲基亚砜中(0.6M)，滴入1mol/L的NaOH溶液，调节溶液pH到9。将85mg的单宁酸加入到500μL的二甲基亚砜中(0.1M)，超声促溶。将3-丙烯酰胺基苯硼酸溶液与单宁酸溶液涡旋混合均匀，室温静置36小时，得到物质的量之比为1：6(单宁酸:3-丙烯酰胺基苯硼酸)的动态交联剂。
步骤2：水凝胶的制备
2.94g的丙烯酸溶于16ml去离子水中(2.5M)，加入步骤1中制得的物质的量之比为1：6(单宁酸:3-丙烯酰胺基苯硼酸)的动态交联剂800μL，得到水凝胶前体溶液。在室温下，加入引发剂150μL 0.1g/ml的过硫酸铵溶液(APS)和加速剂96μL四甲基乙二胺溶液(TEMED)，在氮气吹扫下，最终制得浓度为2.5mM的单宁酸-3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物水凝胶。
采用实施例1中水凝胶的体外抗菌实验方法，测得含有2.5mM单宁酸:3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物的水凝胶对金黄色葡萄球菌的杀灭率为86％(图5)，对大肠杆菌菌落的杀灭率为100％(图6)。
实施例3
一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶，是由单宁酸和3-丙烯酰胺基苯硼酸反应形成的交联剂与N,N-二甲基丙烯酰胺，在室温下通过自由基聚合快速合成的。所述动态交联剂具有动态特性和刺激响应性，赋予水凝胶自主修复的能力，同时实现单宁酸在伤口局部的控制释放，抑制炎症反应和细菌感染，达到促进伤口愈合的作用。
上述具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：动态交联剂的制备
将95mg的3-丙烯酰胺基苯硼酸溶于1ml的二甲基亚砜中(0.5M)，滴入4mol/L的NaOH溶液，调节溶液pH到9。将170mg的单宁酸(0.1M)加入到1ml的二甲基亚砜中，超声促溶。将3-丙烯酰胺基苯硼酸溶液与单宁酸溶液涡旋混合均匀，室温静置36小时，得到物质的量之比为1：5(单宁酸:3-丙烯酰胺基苯硼酸)的动态交联剂。
步骤2：水凝胶的制备
1.6g的N,N-二甲基丙烯酰胺(1M)和1.16g丙烯酰胺(1M)溶于16ml去离子水中，加入步骤1中制得的物质的量之比为1：5(单宁酸:3-丙烯酰胺基苯硼酸)的动态交联剂1120μL，得到水凝胶前体溶液。在室温下，加入引发剂200μL 0.1g/ml的过硫酸铵溶液(APS)和加速剂96μL四甲基乙二胺溶液(TEMED)在氮气吹扫下，最终制得浓度为3.5mM的单宁酸-3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物水凝胶。
采用实施例1中水凝胶的体外抗菌实验方法，测得含有3.5mM单宁酸:3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物的水凝胶对金黄色葡萄球菌的杀灭率为72％(图5)，对大肠杆菌菌落的杀灭率为100％(图6)。

Claims (9)

1.一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶，其特征在于，是由含苯硼酸酯键的动态交联剂和水溶性丙烯酸单体，通过自由基聚合快速合成的，所述含苯硼酸酯键的动态交联剂为单宁酸与3-丙烯酰胺基苯硼酸反应得到的单宁酸-3-丙烯酰胺基苯硼酸复合物；所述含苯硼酸酯键的动态交联剂具有动态特性和刺激响应性，赋予水凝胶自主修复的能力，同时实现单宁酸在伤口局部的控制释放，抑制炎症反应和细菌感染，达到促进伤口愈合的作用。
2.一种权利要求1所述的具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：动态交联剂的制备
将3-丙烯酰胺基苯硼酸溶解于有机溶剂，调节溶液pH值至碱性；将单宁酸溶解于有机溶剂，超声震荡得到棕色溶液；将单宁酸溶液加入到3-丙烯酰胺基苯硼酸溶液中，混合均匀，静置以驱动形成动态交联剂；
步骤2：水凝胶的制备
将水溶性丙烯酸基单体溶于去离子水中，加入步骤1中制得的含苯硼酸酯键的动态交联剂，得到水凝胶前体溶液，在室温下加入引发剂和加速剂，吹入惰性气体，通过自由基聚合得到具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶。
3.根据权利要求2所述的一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，采用的有机溶剂为二甲基亚砜，乙酸乙酯，甲醇，乙醇或DMF。
4.根据权利要求2所述的一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，调节3-丙烯酰胺基苯硼酸溶液pH值至9；采用的碱性pH调节剂为氢氧化钠，氢氧化钾或三乙胺，其浓度为1-4M。
5.根据权利要求2所述的一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，单宁酸与3-丙烯酰胺基苯硼酸的摩尔比为1:(5-8)；反应时间为24-48小时，反应温度为15℃-25℃。
6.根据权利要求2所述的一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述水溶性丙烯酸基单体选自丙烯酸、丙烯酰胺、甲基丙烯酸、丙烯酸-2-羟基乙酯、丙烯酸-2-羟基丙酯、N,N-二甲基丙烯酰胺的一种或几种的混合物，水溶性丙烯酸基单体浓度为2M-4M。
7.根据权利要求2所述的一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，其特征在于，含苯硼酸酯键的动态交联剂的浓度为0.5mM-4.5mM。
8.根据权利要求2所述的一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，其特征在于，所述引发剂选自过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化氢的一种或几种的混合物，所述引发剂质量为水溶性丙烯酸基单体质量的0.12％-0.7％。
9.根据权利要求2所述的一种具有自修复功能的抑菌抗氧化水凝胶的制备方法，其特征在于，所述加速剂为四甲基乙二胺溶液，加入量为水凝胶前体溶液总体积的0.6％-1％；所述惰性气体为氮气或氩气，用以去除溶液中的氧气。
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