CN109134870A - 一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用 - Google Patents

一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用。所述pH响应聚合物载体由两嵌段共聚物A和两嵌段共聚物B在水溶液中自组装形成；其中两嵌段共聚物A为PDEAEMA‑PPEGMA，其结构如式（Ⅰ）所述；两嵌段共聚物B为PCL‑PPEGMA，其结构如式（Ⅱ）所示；其中y为20～35正整数，n为10～30正整数；x为50～70正整数，m为5～25正整数。本发明所述pH响应聚合物之间相互相容性好、载体载药量高、CMC较低，pH控释性能良好，在中性条件下可长期稳定存在，药物释放量低；在酸性条件下，药物缓控释放，从而实现药物靶向定位控制释放。此外，还可通过调节两个聚合物的聚合度以及混合比例来达到不同的药物释放环境以及不同的释放速率。

Description

一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物功能性载体材料技术领域，更具体地，涉及一种pH响应聚合物载体及其制备的胶束、制备方法和应用。
背景技术
化疗作为治疗癌症疾病的一种常规疗法被广泛应用，然而大多数的化疗药物都存在着一些医疗应用及药效上的缺点，如溶解性差、毒副作用大、易降解、药代动力学差、无靶向组织选择性等。聚合物载药胶束作为纳米载药系统，是一类粒径大小在20～300nm的新型药物载体，能避免体内网状内皮系统的吞噬或被肝脾等组织吸收，它在降低药物毒性、增加疏水药物溶解性和提高药物生物利用度方面具有独特优势纳米。
以聚氨基碱为响应嵌段的pH响应聚合物载药胶束，在人体正常组织pH(7.4)的环境下可长期稳定存在，在肿瘤部位pH(5.0-6.5)的环境下，聚氨基碱嵌段将发生质子化，释放药物，从而实现其对抗癌药物的靶向输送。因此，以聚氨基碱为响应嵌段的pH响应聚合物载药胶束对抗癌药物的靶向输送，是当前药物控释领域的研究热点之一。
Hwan等(Macromolecular Research,2007,15,437-442)用聚氨基酯接枝聚乙二醇制备两亲性聚合物PAE-g-PEG，将聚合物包载抗癌药物阿霉素(DOX)制备成载药纳米颗粒，实验证明该聚合物载药胶束具有良好的pH响应性，其体外释放性能显示药物在中性或者偏碱性条件下不释放或释放很少，而在弱酸性条件下，药物释放速率明显加快，在48h内药物几乎全部释放。Zhang等(Biomaterials,2012,33,6273-6283)合成了一种聚乙二醇-b-(聚β胺基酯-co-聚乳酸)的无规共聚物用于包载阿霉素，在pH 7.4环境下药物释放缓慢，可长时间保持稳定，在pH 5.0环境下可快速释放。Seye等(Journal of Colloid and InterfaceScience,2014,425,27–35)合成了一种四嵌段H40-聚ε己内酯-聚丙烯酸-聚乙二醇(H40-PCL-PAA-MPEG)的pH响应聚合物用于包载紫杉醇，在pH＝7.4时可稳定存在，而在pH＝5.3可释放出药物。该领域中，聚合物载体材料的选择是制约该类体系发展的重要因素，一方面是对材料生物相容性和可降解性的要求；另一方面是对材料pH靶向响应性和载药效率的要求。随着该领域研究的开展，各种结构的新材料不断出现，但完全满足以上多个方面性能的载体材料，还有待进一步开发与改善。
最近，含两种或两种以上不同的聚合物的混合胶束，由于能够将不同功能的聚合物整合到同一个胶束系统，既实现胶束系统的多功能化，又避免了复杂聚合物繁琐的合成过程，迅速得到关注。Lin等(Biomacromolecules,2008,9(1):255-262)利用聚谷氨酸-聚谷氨酸(PLGA-PPO-PLGA)和聚乙二醇-聚环氧丙烷(PEG-PPO)制备具有pH响应性的一系列载DOX胶束，在中性和碱性条件下PLGA形态为蜷曲状，当在酸性条件下形态发生改变，成为螺旋状从而使得混合胶束发生相分离，提供使药物分子扩散的微通道，并通过调节两种聚合物的比例实现对DOX的pH响应性控制释放。Jing-Liang Wu等(Mol.Sci2016,17,364)合成了透明质酸-甘草亭酸缀合物和透明质酸-L-组氨酸缀合物(HA-GA/HA-LA)混合胶束，有效的提高了胶束的靶向性并具有良好的生物性能。
专利(US2005070721-A1，US7229973-B2)公开了一种由聚乳酸-聚乙二醇和聚乙二醇-聚组氨酸制备的聚合物混合胶束，表明了该胶束具有pH响应的靶向给药功能；专利WO2010018286-A1，ES2333087-A1公开了一种由聚乙二醇作亲水嵌段连接树枝状聚合物与线性聚组氨酸作用形成聚合物混合胶束，用作药物和诊断剂的载体，调控胶束的整体结构来实现pH响应的包载和释放，实质是通过聚合物响应环境的pH值使得聚组氨酸所带电荷性质发生变化。专利(201510191330.8)公开了一种由聚乙二醇-聚甲基丙烯酸二乙胺基乙酯(MPEG-b-PDEAEMA)和聚乙二醇-聚己内酯(MPEG-b-PCL)制备的聚合物混合胶束，发现其阿霉素载药量可高达26.79％，而且pH响应效果良好，可使胶束在中性条件下长期稳定存在，在偏酸性条件下控速释放药物。
Chufen Yang等(RSC Adv.,2017,7,27564)对三种不同聚合度的MPEG-PDEAEMA和MPEG-PCL混合胶束进行研究，发现其载药量受聚合度的影响明显，随着PDEAEMA和PCL聚合度的减小，载药量会逐渐增大；然而，PDEAEMA和PCL聚合度的减小，会造成混合胶束CMC值增大，降低胶束的稳定性，造成该载药胶束在中性条件下，药物释放量过大，降低药物的靶向释放能力。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中，胶束的载药量不高、胶束的临界胶束浓度较高，在中性条件下稳定性交底的缺点和不足，提供一种pH响应聚合物载体。所述pH响应聚合物载体为PDEAEMA-PPEGMA聚合物和PCL-PPEGMA聚合物，其中PDEAEMA-PPEGMA聚合物引入低生物毒性的聚甲基丙烯酸N,N-二乙胺基乙酯(PDEAEMA，pKb＝6.9)作为pH响应嵌段，并两种聚合物中均采用枝状结构的甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)代替线性的MPEG作为聚合物的亲水嵌段，不仅提高胶束在中性条件下的稳定性，同时还能提高两种聚合物的相容能力，此外还能提高聚合物对疏水性药物的载药量；本发明所述即pH响应聚合物载体的载药量高、在中性条件下可长期稳定存在，药物释放量底；在酸性条件下，药物缓控释放，从而实现药物靶向定位控制释放。
本发明的另一目的在于提供由pH响应聚合物载体负载疏水抗癌药物或的胶束。本发明所述胶束是一种具有靶向缓控释放药物的胶束。
本发明的再一目的在于提供pH响应聚合物载体及其制备的胶束的制备方法。
本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：
一种pH响应聚合物载体，由两嵌段共聚物A和两嵌段共聚物B在水溶液中自组装形成；其中两嵌段共聚物A为PDEAEMA-PPEGMA，其结构如式(Ⅰ)所示；两嵌段共聚物B为PCL-PPEGMA，其结构如式(Ⅱ)所示：
其中y为20～35的正整数，n为10～30的正整数；x为50～70的正整数，m为5～25的到正整数。
本发明通过采用枝状结构的甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)代替线性的MPEG作为聚合物的亲水嵌段，以提高胶束在中性条件下的稳定性；为了使两种不同的聚合物具有更好的相容能力，本发明的两种聚合物均采PEGMA作为亲水性嵌段；为了提高聚合物胶束对疏水性药物的载药量，减缓药物在酸性条件下的突释，本发明以同样具有良好的生物相容性的聚-己内酯开环聚合合成PCL-OH，溴代化之后通过ATRP反应将亲水嵌段引入到聚合物中，该聚合物在混合胶束中起到保护胶束和防止突释的作用。为了使混合胶束具备pH响应性，本发明的另外一种聚合物，以PEGMA为亲水嵌段，通过电子转移活化剂再生-原子转移自由基聚合(ARGET ATRP)引入低生物毒性的聚甲基丙烯酸N,N-二乙胺基乙酯(PDEAEMA，pKb＝6.9)作为pH响应嵌段，反应生成聚合物，该聚合物具有pH响应性，在中性pH值时具有两亲性，可使载药混合胶束保持稳定，在微酸性pH下PDEAEMA嵌段质子化，由疏水性转化成亲水性，可使载药混合胶束溶解速率增加，药物释放加快，从而实现pH响应的控制释放。
本发明所述pH响应聚合物载体对注射性疏水药物具有增容性质，具有较低的CMC值，与抗癌药物按照不同比例混合制成聚合物混合胶束，应用于注射性疏水性药物的包载以及作为带pH响应的靶向释放的功能性载体。
优选地，所述两嵌段共聚物A和B的分子量为8000～14000g/mol。
本发明考察了PDEAEMA-b-PPEGMA和PCL-b-PPEGMA这两种聚合物的聚合度以及聚合物亲水嵌段长度的聚的改变对混合胶束性能的影响，当两个聚合物的分子量范围控制在8000～14000g/mol时，可得到CMC值很低的混合胶束，并能保持较高载药量。该胶束在中性条件下能长期稳定存在，药物释放量低；微酸性条件下，药物缓控释放，从而实现药物靶向定位控制释放。
本发明同时还保护所述pH响应聚合物载体的制备方法，两嵌段共聚物A的制备方法包括如下步骤：
A1：正丁醇和2-溴异丁酰溴在冰浴条件下混合，并在缚酸剂存在下反应，得到小分子引发剂；
A2：小分子引发剂和DEAEMA、五甲基二乙基三胺在催化剂和还原剂存在条件下，加热发生反应，再加入PEGMA继续反应，即可制备得到两嵌段共聚物A；
两嵌段共聚物B的制备方法包括如下步骤：
B1：正丁醇和ε-己内酯在催化剂作用下加热反应，得到聚合物PCL-OH；
B2：PCL-OH在冰浴、缚酸剂存在条件下与2-溴异丁酰溴反应得到大分子引发剂PCL-Br；
B3：PCL-Br和PEGMA在催化剂和还原剂存在下与五甲基二乙基三胺加热进行反应，即可制备得到两嵌段共聚物B；
上述反应均在惰性气体保护和无水条件下进行。
PDEAEMA-b-PPEGMA是由正丁醇与二溴异丁酰溴反应的产物作为小分子引发剂，通过原子转移自由基聚合(ATRP)，得到的具有两亲性和pH响应性的两嵌段聚合物；PCL-b-PPEGMA，是由正丁醇与己内酯通过开环聚合得到聚己内酯，聚己内酯溴代化后通过ATRP法引入PEGMA亲水嵌段合成得到的两亲性二嵌段聚合物。并将其用于疏水性抗癌药物注射性给药体系，以提高疏水性药物注射性给药体系的稳定性、靶向定位能力、药物的包载效率及控制释放性能。
优选地，所述缚酸剂为本领域常用的缚酸剂，包括但不限于三乙胺或吡啶；所述催化剂为为本领域常用催化剂，包括但不限于辛酸亚锡或抗坏血酸；步骤B1中的催化剂为本领域常用催化剂，包括但不限于辛酸亚锡。
优选地，步骤A1中正丁醇、溴化剂和缚酸剂的摩尔比为1:1～5:1～5；步骤A2中小分子引发剂、DEAEMA、五甲基二乙基三胺和PEGMA的摩尔比为：1:5～35:0.4～0.8:2～25；步骤B1中正丁醇、ε-己内酯和催化剂的摩尔比为1:40～70:0.105～0.165；步骤B2中PCL-OH、缚酸剂和溴化剂的摩尔比为1:1～5:1～5；步骤B3中PCL-Br、PEGMA和五甲基二乙基三胺的质量比为1:5～30:0.4～0.8:0.4～0.8。
优选地，步骤A2、步骤B1和B3中的反应温度分别为50～70℃、90～130℃和50～70℃。
优选地，两嵌段共聚物A的制备方法包括如下步骤：
A1：制备小分子引发剂：将正丁醇和溶剂一起加入到干燥过的无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氩气3次后，在氩气保护下，依次用注射器加入除水处理过的溶剂和除水的缚酸剂，然后冰浴冷却至0℃，在搅拌条件下缓慢逐滴滴加溴化剂，滴加完毕后在0℃条件下反应2～8h，然后升温到20～40℃，继续反应3～24h，反应后洗涤三次，把有机相滴加到体积为其十倍量的0℃正己烷中沉淀，过滤，浓缩，最后在40℃下真空干燥40～50h；
A2：制备PDEAEMA-PPEGMA：将pH响应单体、小分子引发剂、催化剂和溶剂加入到无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氩气三次，在氩气保护下，依次用注射器加入除水的THF、配体和还原剂，液氮冷冻后抽真空-通氮气三次，解冻后搅拌10～15min后开始升温，于50～120℃油浴中反应12～10h，然后用注射器加入适量亲水嵌段继续反应12～36h，后所得溶液过中性氧化铝层析柱除去催化剂，再经减压旋转蒸发除去，THF后，把有机相缓慢逐滴滴加到冷的正己烷中沉淀，过滤，浓缩，最后在45℃下真空干燥40～50h，制得两嵌段共聚物A。
优选地，两嵌段共聚物B的制备方法包括如下步骤：
B1：制备PCL-OH：将己内酯单体、正丁醇、引发剂加入到无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氩气三次，在氩气保护下，于80～140℃油浴中反应12～24h，反应后经减压旋转蒸发除去甲苯后，把有机相缓慢逐滴滴加到冷的甲醇水(v/v＝1:1)冷溶液中沉淀，过滤，浓缩，最后在45℃下真空干燥40～50h，制得PCL-OH；
B2：制备PCL-Br大分子引发剂：将PCL-OH和溶剂一起加入到干燥过的无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氩气3次后，在氩气保护下，依次用注射器加入除水处理过的溶剂和除水的缚酸剂，然后冰浴冷却至0℃，在搅拌条件下缓慢逐滴滴加溴化剂，滴加完毕后在0℃条件下反应2～4h，然后升温到30～50℃，继续反应3～12h，反应后洗涤三次，把有机相滴加到体积为其十倍量的0℃正己烷中沉淀，过滤，浓缩，最后在40℃下真空干燥40～50h；
B3：制备PCL-b-PPEGMA：大分子引发剂PCL-Br、亲水嵌段、催化剂和溶剂加入到无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氩气三次，在氩气保护下，依次用注射器加入除水的THF、配体和还原剂，液氮冷冻后抽真空-通氮气三次，解冻后搅拌10～15min后开始升温，于50～120℃油浴中反应12～36h，后所得溶液过中性氧化铝层析柱除去催化剂，再经减压旋转蒸发除去THF后，把有机相缓慢逐滴滴加到冷的正己烷中沉淀，过滤，浓缩，最后在45℃下真空干燥40～50h，制得两嵌段共聚物B。
优选地，步骤A1和B1中所述溶剂为二氯甲烷；步骤A2和B3中所述溶剂为四氢呋喃或甲苯。
所述pH响应聚合物载体在制备负载疏水性抗癌药物胶束中的应用也在本发明的保护范围内。
本发明还保护一种pH响应聚合物混合胶束，所述混合胶束由权利要求1或2所述pH响应聚合物载体负载疏水性抗癌药物制成。
优选地，所述两嵌段共聚物A、两嵌段共聚物B和疏水性抗癌药物的质量比为1～4:0～4:2～3。当合成的两种聚合物分子量大致相同，且分子量在8000～14000g/mol时，三者的质量比为1～4:0～4:2～3时，混合所制得的聚合物混合胶束能获得分布均匀的粒径，胶束的CMC值交底，胶束可在中性条件下长期稳定存在，药物释放量低；微酸性条件下，药物缓控释放。
上述pH响应聚合物混合胶束的制备方法，包括如下步骤：分别制备两嵌段共聚物A和两嵌段共聚物B；然后将其与疏水性抗癌药物配置成为溶液并混匀，然后通过透析法和冷冻干燥法制备得到pH响应聚合物混合胶束。
优选地，制备pH响应聚合物混合胶束的具体步骤为：将上述比例的两嵌段共聚物A、两嵌段共聚物B和疏水性抗癌药物溶于有机溶剂中，再用去离子水透析20～28h，每隔2～3h换一次去离子水，然后通过冷冻干燥法制得。
优选地，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明所述pH响应聚合物之间相互相容性好、载体载药量高、CMC较低，pH控释性能良好，在中性条件下可长期稳定存在，药物释放量底；在酸性条件下，药物缓控释放，从而实现药物靶向定位控制释放。
本发明利用不同功能的2种两嵌段共聚物聚合物，混合得到一个载体系统，同时避免了复杂聚合物繁琐的合成过程的优点，提供了一种具有高载药量，低CMC值和pH响应功能的双聚合物混合载药胶束的制备方法，以及其在疏水性药物的载药应用。采用双聚合物混合的方法制备混合载药胶束，使胶束具有高载药量。此外，还可以灵活调节两个聚合物的聚合度以及混合比例来达到不同的药物释放环境以及不同的释放速率。本发明两种聚合物结构简单，合成工艺简短，原料易得，产品性能优异；所得混合载药胶束载药量高、CMC值低、药物pH响应控释性能良好。
附图说明
图1为聚合物PDEAEMA-b-PPEGMA的合成工艺路线。
图2为聚合物PCL-b-PPEGMA的合成工艺路线。
图3为实施例1中PDEAEMA30-b-PPEGMA15的核磁共振氢谱(1HNMR)，溶剂为氘代氯仿(d-CDCl3)。
图4为实施例1中PDEAEMA30-b-PPEGMA15的凝胶渗透色谱(GPC)，流动相为四氢呋喃(THF)。
图5为实施例1中PDEAEMA30-b-PPEGMA15的FT-IR图谱。
图6为实施例5中PCL60-b-PPEGMA20的核磁共振氢谱(1H NMR)，溶剂为氘代氯仿(d-CDCl3)。
图7为实施例5中PCL60-b-PPEGMA20的凝胶渗透色谱(GPC)，流动相为四氢呋喃(THF)。
图8为实施例5中PCL60-b-PPEGMA20的FT-IR图谱。
图9为实施例6中PDEAEMA30-b-PPEGMA15的临界胶束浓度测定曲线。
图10为实施例6中PCL60-b-PPEGMA20的临界胶束浓度测定曲线。
图11为实施例6中混合胶束C的临界胶束浓度测定曲线。
图12为实施例7中混合胶束C的粒径对pH的曲线图。
图13为实施例7中混合胶束C的Zeta电位对pH的曲线图。
图14为实施例9中载药胶束的体外释放曲线图。
图15为实施例10中混合胶束C在pH＝7.4时的透射电镜。
图16为实施例10中混合胶束C在pH＝5.0时的透射电镜。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
以下实施例中疏水性抗癌药物以盐酸阿霉素为例，内酯单体、pH响应单体、缚酸剂、催化剂、溴化剂、引发剂、配体等使用的名称对照如下:
名称 缩写 名称 缩写
ε-己内酯 ε-CL 甲基丙烯酸N,N-二乙胺基乙酯 DEAEMA
溴化铜 CuBr<sub>2</sub> 五甲基二乙基三胺 PMDETA
甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯 PEGMA 辛酸亚锡 Sn(Oct)<sub>2</sub>
三乙胺 TEA
实施例1
两嵌段共聚物A(PDEAEMA-PPEGMA)的制备过程：
(1)合成小分子引发剂：称取正丁醇(4.575ml，0.05mmol)和溶剂一起加入到干燥过的250mL无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氮气3次后，在氮气保护下，依次用注射器加入除水处理过的溶剂二氯甲烷(50mL)和除水的三乙胺(TEA，6.95mL)，然后冰浴冷却至0℃，在搅拌条件下缓慢逐滴滴加2-溴异丁酰溴(6.183mL)，滴加完毕后在0℃条件下反应2h，然后升温到30℃，继续反应12h，反应后分别用稀盐酸和纯水洗涤三次，把有机相滴加到体积为其十倍量的0℃正己烷中沉淀，过滤，最后在40℃下真空干燥48h；
(2)合成PDEAEMA30-PPEGMA15：将pH响应单体DEAEMA(6.5g)、小分子引发剂(0.233g)、催化剂CuBr2(2.78mg)和溶剂加入到150mL无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氮气三次，在氮气保护下，依次用注射器加入除水的THF(35mL)，配体PMDETA(69.2mg)和还原剂Sn(Oct)2(243mg)，液氮冷冻后抽真空-通氮气三次，解冻后搅拌15min后开始升温，于65℃油浴中反应5h后，加入单体PEGMA(4.5g，Mn＝300)，继续反应24h。反应后所得溶液过中性氧化铝层析柱除去催化剂，再经减压旋转蒸发除去大部分THF后，把有机相缓慢逐滴滴加到200ml冷的正己烷中沉淀，过滤，最后在45℃下真空干燥48h，Mn＝9200，PDI＝1.07。
制备得到的PDEAEMA30-PPEGMA15的核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱和FT-IR图谱分别如图3、图4和图5所示。
实施例2
两嵌段共聚物B(PCL-PPEGMA)的制备过程：
(1)合成PCL-OH：将内酯单体ε-CL(10g)、正丁醇(0.1482g)、引发剂Sn(Oct)2(78.6mg)和溶剂加入到100mL无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氮气三次，在氮气保护下于130℃油浴中反应24h，反应后把有机相缓慢逐滴滴加到200mL冷的甲醇水溶液(v/v＝1:1)中沉淀，过滤，最后在45℃下真空干燥48h，Mn＝6000，PDI＝1.2；
(2)合成溴代聚己内酯(PCL-Br)：称取PCL-OH(6g，Mn＝6000)和溶剂一起加入到干燥过的100mL无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氮气3次后，在氮气保护下，依次用注射器加入除水处理过的溶剂二氯甲烷(30mL)和除水的三乙胺(TEA，0.3mL)，然后冰浴冷却至0℃，在搅拌条件下缓慢逐滴滴加2-溴异丁酰溴(0.3mL)，滴加完毕后在0℃条件下反应2h，然后升温到40℃，继续反应12h，反应后分别用稀盐酸和纯水洗涤三次，把有机相滴加到体积为其十倍量的0℃正己烷中沉淀，过滤，最后在40℃下真空干燥48h；
(3)合成PCL60-PPEGMA15：将亲水单体PEGMA(4.5g)、PCL-Br(6g)、催化剂CuBr2(2.78mg)和溶剂加入到150mL无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氮气三次，在氮气保护下，依次用注射器加入除水的THF(35mL)，配体PMDETA(69.2mg)和还原剂Sn(Oct)2(162mg)，液氮冷冻后抽真空-通氮气三次，解冻后搅拌15min后开始升温，于65℃油浴中反应24h，反应后所得溶液过中性氧化铝层析柱除去催化剂，再经减压旋转蒸发除去大部分THF后，把有机相缓慢逐滴滴加到200mL冷的正己烷中沉淀，过滤，最后在45℃下真空干燥48h，Mn＝11300，PDI＝1.23。
制备得到的PCL60-PPEGMA15的核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱和FT-IR图谱分别如图6、图7和图8所示。
实施例3
参照实施例1中两嵌段共聚物A的制备过程制备得到PDEAEMA35-PPEGMA13，具体过程如下：将pH响应单体DEAEMA(7.5g)、小分子引发剂(0.233g)、催化剂CuBr2(2.78mg)和溶剂加入到150mL无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氮气三次，在氮气保护下，依次用注射器加入除水的THF(35mL)，配体PMDETA(69.2mg)和还原剂Sn(Oct)2(243mg)，液氮冷冻后抽真空-通氮气三次，解冻后搅拌15min后开始升温，于65℃油浴中反应5h后，加入单体PEGMA(4g，Mn＝300)，继续反应24h。反应后所得溶液过中性氧化铝层析柱除去催化剂，再经减压旋转蒸发除去大部分THF后，把有机相缓慢逐滴滴加到200ml冷的正己烷中沉淀，过滤，最后在45℃下真空干燥48h，Mn＝10400，PDI＝1.13。
实施例4
参照实施例1中两嵌段共聚物B的制备过程制备得到PCL60-PPEGMA10，具体过程如下：合成PCL60-PPEGMA10：将亲水单体PEGMA(3.0g)、PCL-Br(6g)、催化剂CuBr2,(2.78mg)和溶剂加入到150mL无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氮气三次，在氮气保护下，依次用注射器加入除水的THF(35mL)，配体PMDETA(69.2mg)和还原剂Sn(Oct)2(162mg)，液氮冷冻后抽真空-通氮气三次，解冻后搅拌15min后开始升温，于65℃油浴中反应24h，反应后所得溶液过中性氧化铝层析柱除去催化剂，再经减压旋转蒸发除去大部分THF后，把有机相缓慢逐滴滴加到200mL冷的正己烷中沉淀，过滤，最后在45℃下真空干燥48h，Mn＝10200，PDI＝1.19。
实施例5
参照实施例1中两嵌段共聚物B的制备过程制备得到PCL60-PPEGMA20，具体过程如下：
合成PCL60-PPEGMA20：将亲水单体PEGMA(6.0g)、PCL-Br(6g)、催化剂CuBr2,(2.78mg)和溶剂加入到150mL无水无氧反应瓶中，用反口橡皮塞进行密封，抽真空-通氮气三次，在氮气保护下，依次用注射器加入除水的THF(35mL)，配体PMDETA(69.2mg)和还原剂Sn(Oct)2(162mg)，液氮冷冻后抽真空-通氮气三次，解冻后搅拌15min后开始升温，于65℃油浴中反应24h，反应后所得溶液过中性氧化铝层析柱除去催化剂，再经减压旋转蒸发除去大部分THF后，把有机相缓慢逐滴滴加到200mL冷的正己烷中沉淀，过滤，最后在45℃下真空干燥48h，Mn＝13200，PDI＝1.3。
实施例6
荧光探针法检测实施例1中制备的两嵌段共聚物A(PDEAEMA30-PPEGMA15)、实施例5中制备的两嵌段共聚物B(PCL60-PPEGMA20)以及二者混合胶束C的临界胶束浓度(CMC)，检测方法如下：
(1)配制芘溶液：用丙酮将芘配制成6×10-5M的溶液；
(2)配制样品溶液：称取5mg PDEAEMA30-PPEGMA15和5mg PCL60-PPEGMA20一起溶于5mL丙酮，逐滴加入到100mL去离子水中，挥发丙酮后得到0.1mg/mL溶液，随后稀释成一系列浓度(0.0001～0.1mg/mL)。取16支10mL容量瓶，每支加入0.1mL芘溶液，然后分别加入上述不同浓度的混合聚合物溶液配成样品溶液。样品溶液中芘的浓度为6×10-7M；
(3)荧光光谱测试：以373nm作为发射波长，测试样品溶液在300-350nm的激发光谱，取I334/I331比值对浓度对数logC作图，曲线突变点即为临界胶束浓度值，测得结果如图9、10和11所示。其中图9、10和11分别为PDEAEMA30-b-PPEGMA15、PCL60-PPEGMA20和混合胶束C的检测结果，其CMC分别为2.204mg/L、1.000mg/L和1.584mg/L；混合胶束C的CMC介于两种聚合物的CMC之间，且仅为1.584mg/L，证明混合聚合物胶束具有较低的CMC值，在中性条件下更稳定，药物释放量更低。
实施例7
测定实施例6中的2种嵌段聚合物混合胶束C在高于CMC时的自组装行为，通过DLS测试不同pH下的未载药的混合胶束粒径和Zeta电位。
(1)将称取25mg的PDEAEMA30-PPEGMA15和25mg的PCL60-PPEGMA20溶于10mL丙酮中，在快速搅拌下逐滴加入到50mL去离子水，在室温下搅拌24h以除去丙酮，得到浓度为1mg/mL的混合胶束C溶液；
(2)把混合胶束C溶液等分为8份，分别把pH调节成从3到10，稳定一段时间后将溶液用孔径为0.45um过滤头过滤，再利用动态光散射法测定各自的粒径及Zeta电位，检测混合胶束C的pH响应性能结果如图12和图13所示。从图中可以看出中性条件下时胶束的粒径最小，当pH降低时由于DEAEMA嵌段质子化，亲水性增强，胶束发生溶胀，粒径变大。当pH继续降低DEAEMA嵌段完全质子化导致混合聚合物的聚集数目减少，粒径又会有一定程度降低。pH大于7.5时，DEAEMA嵌段去质子化，疏水性增强，具有紧凑的结构呢，导致混合聚合物胶束聚集，并且一些胶束可能被转化为大的化合物胶束。Zeta电位随pH变化的趋势与粒径变化相吻合，说明胶束具有良好的pH响应性能。
实施例8
利用透析法和冷冻干燥法相结合制备载药胶束，以实施例1制备的聚合物PDEAEMA30-PPEGMA15和实施例5中聚合物PCL60-PPEGMA20进行制备：
(1)准确称取20mg盐酸阿霉素，分别再称PDEAEMA30-PPEGMA15和PCL60-PPEGMA20各20mg；
(2)将以上称取的物质一同溶于20mL二甲基亚砜，室温下避光搅拌过夜，然后转入透析袋(MWCO3500-4000)，用1L去离子水透析48h，前12h每3h更换一次透析介质，接着每12h更换一次透析介质，将胶束溶液经孔径为0.45μm的过滤头过滤后冷冻干燥，测得载药量为31.23％(质量分数)。
参照上述方法，以PCL60-PPEGMA15与PDEAEMA30-PPEGMA15制备的载药混合胶束的载药量为26.3％；以PCL60-PPEGMA10与PDEAEMA30-PPEGMA15制备的载药混合胶束的载药量为23.86％。当两嵌段共聚物中亲水单体的聚合度不同时，制备的混合胶束中载药量不同，说明胶束中亲水嵌段的改变对胶束性能有一定影响。
实施例9
体外释放实验，以实施例7所制得的载药胶束为例：
准确称取上述两组载药嵌段聚合物混合胶束各8mg，置于透析袋(MWCO3500-4000)中，然后各自分别都加入5pH为7.4和5.0的PBS缓冲液，封好透析袋，再转入药物溶出仪，加入45ml的PBS缓冲液，设定温度在37℃，搅拌速度为120rpm，每隔一定时间各自取样4mL，并加入4mL新鲜PBS缓冲液，用紫外分光光度法测定不同时间取样液中盐酸阿霉素的浓度，绘制两组载药嵌段聚合物混合胶束的体外释放曲线，见图14。
从图14中可知，从图中我们可以看出，在中性条件下混合胶束MIX1在20h是释放率为8％左右，60h时释放率在10％左右，100h时释放率在12％左右；弱酸性条件下20h的释放率30％左右，60h时释放率为58％左右，100h时释放率为70％左右。此图说明该载药胶束在中性条件下具有非常良好稳定性，药物释放量很低；在弱酸性条件下不存在药物突释，可以很好的实现药物的长效缓慢释放，药物控释性能优越。
实施例10
以实施例7制备的胶束为例，配置成为两种不同pH的胶束溶液，将其分别滴于铜网上，水平放置20秒使胶束固定，然后用滤纸吸干，室温风干后进行测试，测得的图如图15和图16所示。其中图15为pH为7.4的胶束溶液，图16为pH为5.0的胶束溶液。通过两幅图的对比可知，在中性条件下，胶束形成稳定的壳核结构，粒径约为60nm；在酸性条件pH＝5.0时，DEAEMA单体质子化，亲水性增强，胶束发生溶胀，粒径变大，约为150nm。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种pH响应聚合物载体，其特征在于，由两嵌段共聚物A和两嵌段共聚物B在水溶液中自组装形成；其中两嵌段共聚物A为PDEAEMA-PPEGMA，其结构如式(Ⅰ)所示；两嵌段共聚物B为PCL-PPEGMA，其结构如式(Ⅱ)所示：
其中y为20～35的正整数，n为10～30的正整数；x为50～70的正整数，m为5～25的正整数。
2.根据权利要求1所述pH响应聚合物载体，其特征在于，所述两嵌段共聚物A和B的分子量均为8000～14000g/mol。
3.权利要求1或2所述pH响应聚合物载体的制备方法，其特征在于，两嵌段共聚物A的制备方法包括如下步骤：
A1：正丁醇和2-溴异丁酰溴在冰浴条件下混合，并在缚酸剂存在下反应，得到小分子引发剂；
A2：小分子引发剂和DEAEMA、五甲基二乙基三胺在催化剂和还原剂存在条件下，加热发生反应，再加入PEGMA继续反应，即可制备得到两嵌段共聚物A；
两嵌段共聚物B的制备方法包括如下步骤：
B1：正丁醇和ε-己内酯在催化剂作用下加热反应，得到聚合物PCL-OH；
B2：PCL-OH在冰浴、缚酸剂存在条件下与2-溴异丁酰溴反应得到大分子引发剂PCL-Br；
B3：PCL-Br和PEGMA在催化剂和还原剂存在下与五甲基二乙基三胺加热进行反应，即可制备得到两嵌段共聚物B；
上述反应均在惰性气体保护和无水条件下进行。
4.根据权利要求3所述pH响应聚合物载体的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂包括但不限于三乙胺或吡啶；所述催化剂包括但不限于辛酸亚锡或抗坏血酸；步骤B1中的催化剂包括但不限于辛酸亚锡。
5.根据权利要求3所述pH响应聚合物载体的制备方法，其特征在于，步骤A1中正丁醇、溴化剂和缚酸剂的摩尔比为1:1～5:1～5；步骤A2中小分子引发剂、DEAEMA、五甲基二乙基三胺和PEGMA的摩尔比为：1:5～35:0.4～0.8:2～25；步骤B1中正丁醇、ε-己内酯和催化剂的摩尔比为1:40～70:0.105～0.165；步骤B2中PCL-OH、缚酸剂和溴化剂的摩尔比为1:1～5:1～5；步骤B3中PCL-Br、PEGMA和五甲基二乙基三胺的质量比为1:5～30:0.4～0.8。
6.根据权利要求3所述pH响应聚合物载体的制备方法，其特征在于，步骤A2、步骤B1和B3中的反应温度分别为50～70℃、90～130℃和50～70℃。
7.权利要求1或2所述pH响应聚合物载体在制备负载疏水性抗癌药物胶束中的应用。
8.一种pH响应聚合物混合胶束，其特征在于，所述混合胶束由权利要求1或2所述pH响应聚合物载体负载疏水性抗癌药物制成。
9.根据权利要求8所述pH响应聚合物混合胶束，其特征在于，所述两嵌段共聚物A、两嵌段共聚物B和疏水性抗癌药物的质量比为1～4:0～4:2～3。
10.权利要求8或9所述pH响应聚合物混合胶束的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：分别制备两嵌段共聚物A和两嵌段共聚物B；然后将其与疏水性抗癌药物配置成为溶液并混匀，然后通过透析法和冷冻干燥法制备得到pH响应聚合物混合胶束。
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