CN101870686A - 一种二氨基原酸酯单体的合成方法 - Google Patents

一种二氨基原酸酯单体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二氨基原酸酯单体的合成方法，属于有机化学及生物材料技术领域。所说的二氨基原酸酯单体就是如化学式I所示的4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3]二噁烷，R基是氢或者甲基，是一种全新结构的新一代原酸酯类单体。这种二氨基原酸酯单体的合成方法，以3-氨基-1，2-丙二醇为原料，经三氟乙酸乙酯反应保护氨基后，在酸催化剂作用下雨三甲基原酸酯反应，所得产物在催化剂作用下与5-三氟乙酰胺基戊醇酯交换反应得到单体前体，最后该前体在碱性溶液中脱去三氟乙酰保护基即得二氨基原酸酯单体。本发明合成方法原料易得、合成工艺简单、经济及产率较高，适合大规模工业化生产，同时该单体在常温下极其稳定，可用于新一代聚原酸酯高分子生物材料的研究与开发。

Description

一种二氨基原酸酯单体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种二氨基原酸酯单体的合成方法，属于有机化学及生物材料技术领域。
背景技术
聚原酸酯(Polyorthoesters，POE)是一种酸敏感可生物降解的高分子材料，自上世纪60年代美国JorgeHeller及其同事首次合成以来，因其良好的表面可控浸蚀性能，在药物缓控释领域得到了很快的发展。目前，该辅料的抗肿瘤药物、抗麻醉拮抗剂等的缓释制剂正在进行临床III期的实验，有望得到美国FDA的批准。
聚原酸酯已经发展了四代(Biomacromolecules 2004，5，1625-1632；Adv.Drug Deliv.Rev.2002，54，1015-1039)，其合成方法分为多元原酸酯和多元醇类的酯交换缩合法(美国专利4079038；美国专利4108646)和多元醇类与一种二(烯酮缩二醇)单体的加成聚合法(中国专利101052376A；中国专利1726043A；美国专利4304767；美国专利4957998)。目前这两种合成方法均具有较大的局限性：酯交换法需要高温、高压、较长的反应时间以及分子量不可控等缺点，该种方法已经不再发展；虽然加成聚合法取得了较大的成功，但需要一种二(烯酮缩二醇)单体(DETOSU)(中国专利1726177A；美国专利4513143；美国专利4532335)，这种单体对光和湿气非常敏感，制备、存储及使用均需要苛刻的条件。
发明内容
本发明的目的是提供一种简单、经济，高效的二氨基原酸酯单体合成方法，可用于新一代聚原酸酯高分子生物材料的研究与开发。
本发明所说的二氨基原酸酯单体是4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3]二噁烷，R基是氢或者甲基，是一种全新结构的新一代原酸酯类单体。
本发明合成的4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3]二噁烷单体结构如下化学式I所示：
Figure BSA00000149958600011
其中R基是氢或者甲基。
该4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3]二噁烷单体的合成方法可用下述反应式表示：
Figure BSA00000149958600012
其中R基是氢或者甲基。
本发明所述合成方法较详细的步骤如下：
1)在有机溶剂中，3-氨基-1，2-丙二醇与三氟乙酸乙酯反应，其摩尔比为0.6-1，在0-25℃下反应4-24小时生成2，2，2-三氟-N-(2，3-二羟基丙醇)乙酰胺，粗产物蒸干挥发性试剂后溶于乙酸乙酯，经酸及饱和盐水洗，干燥得到纯产物，直接用于下步反应。
2)在有机溶剂中，在催化剂作用下，2，2，2-三氟-N-(2，3-二羟基丙醇)乙酰胺与三甲基原酸酯反应，其摩尔比为0.2-1，在常温下反应2-24小时，粗产物蒸干挥发性试剂后溶于乙酸乙酯，经碱溶液及饱和盐水洗，干燥得到纯产物2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺(R基是氢或者甲基)，直接用于下步反应。
3)在有或无甲苯溶剂条件下，将2-24小时生成2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺(R基是氢或者甲基)、5-三氟乙酰胺基戊醇及催化剂的混合物在110-150℃反应4-24小时，其摩尔比为1∶1-2∶0.01-0.05，粗产物经硅胶柱层析分离得到纯产物2，2，2-三氟-N-(2-(5′-三氟乙酰胺基戊氧基)-2-R基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺(R基是氢或者甲基)。
4)将2，2，2-三氟-N-(2-(5′-三氟乙酰胺基戊氧基)-2-R基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺(R基是氢或者甲基)溶于有机溶剂，加入1.0-2.0M的氢氧化钠溶液，室温搅拌2-24小时，乙醚萃取，水洗及干燥后的粗产物经硅胶柱层析分离，得到纯化合物二氨基原酸酯单体：4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3]二噁烷(R基是氢或者甲基)。
步骤1)所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或者氯仿。
步骤2)所用的催化剂是对甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化剂与羟基的摩尔比是0.005-0.05∶1，有机溶剂为二氧六环或者乙氰，三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三甲基原乙酸酯。
步骤3)所用的催化剂是对甲基苯磺酸吡啶盐或者对甲基苯磺酸与吡啶的混合物(摩尔比为1∶1.1-2)，催化剂与5-三氟乙酰胺基戊醇的摩尔比是0.005-0.05∶1.
步骤3)所用的硅胶柱层析分离淋洗液是乙酸乙酯和己烷的混合物，其体积比为1∶1-2。
步骤4)所用的有机溶剂是乙氰，二氧六环，四氢呋喃、二氯甲烷或者氯仿
步骤4)所用的硅胶柱层析分离淋洗液是甲醇和二氯甲烷的混合物，其体积比为1∶5-10。
本发明的优点是：
1.原料易得、合成工艺简单、经济及产率较高，适合大规模工业化生产。
2.相比已有的二(烯酮缩二醇)单体(DETOSU)，本发明合成的单体含有碱性的氨基，具有保护原酸酯键的功能，无光及湿气敏感性。常温置于普通样品瓶中保存一年，经核磁共振及元素分析检测，其结构无任何变化，证明该原酸酯类新单体极其稳定。
具体实施方式
下面的实例将具体说明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。
实施例1
4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-[1，3]二噁烷单体的合成方法，通过下述步骤实现：
1)2，2，2-三氟-N-(2，3-二羟基丙醇)的制备
氮气氛下，向250毫升三口瓶加入18.80g(0.21mol)3-氨基-1，2-丙二醇和120毫升乙氰，0℃下缓慢滴加34.30g(0.24mol)三氟乙酸乙酯，室温反应4小时，减压蒸干挥发性试剂后，粗产物溶于乙酸乙酯，经硫酸氢钾水溶液(0.5M)及饱和盐水洗，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得到无色油状纯产物34.90g，产率为91％。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)3.27-3.29(m，2H，NH-CH2)，3.47-3.49(m，2H，CH2-OH)，3.70-3.78(m，1H，CH-OH)，7.60(b，1H，NH)。
2)2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺的制备
氮气氛下，向250毫升三口瓶加入13.5g(72.15mmol)2，2，2-三氟-N-(2，3-二羟基丙醇)乙酰胺、150mg(0.79mmol)对甲基苯磺酸和110毫升乙氰，搅拌均匀后加入34.89g(0.33mmol)三甲基原甲酸酯，室温反应4小时后，减压蒸干挥发性试剂后，粗产物溶于乙酸乙酯，经10％碳酸钠水溶液及饱和盐水洗，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得到无色油状纯产物14.55g，产率为88％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.34-3.40(d，3H，O-CH3)，3.45-3.71(m，2H，NH-CH2)，4.15-4.25(m，2H，O-CH2)，4.46-4.53(m，1H，O-CH)，5.74-5.79(d，CHOCH3)，6.70-7.64(b，1H，NH)。
3)2，2，2-三氟-N-(2-(5′-三氟乙酰胺基戊氧基)-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺
氮气氛下，向100毫升两口瓶中加入9.90g(43.20mmol)2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺、8.60g(43.20mmol)5-三氟乙酰胺基戊醇及110mg(0.44mmol)对甲基苯磺酸吡啶盐，加热至130℃反应18小时，冷至室温后加入少量乙酸乙酯溶解，硅胶柱层析分离(淋洗洗：乙酸乙酯/己烷，体积比1∶1-2)得到淡黄色油状物15.41g，产率是90％。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.39-1.44(t，2H，CH2)，1.51-1.62(m，4H，CH2)，3.35-3.38(m，2H，NH-CH2)，3.62-3.65(m，2H，NH-CH2)，4.05-4.17(m，2H，O-CH2)，4.31-4.37(m，1H，O-CH)，5.71-5.78(d，CHOCH3)，6.73-6.95(b，1H，NH)，7.25-7.51(b，1H，NH)。
4)4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-[1，3]二噁烷
向250毫升三口瓶加入13.35g(33.70mmol)2，2，2-三氟-N-(2-(5′-三氟乙酰胺基戊氧基)-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺和90ml四氢呋喃，搅拌溶解后加入75ml 2.0M的氢氧化钠溶液，室温继续搅拌反应4小时后，乙醚萃取三次。粗产物经硅胶柱层析分离(淋洗洗：甲醇/二氯甲烷，体积比1∶5-10)得到淡黄色油状物6.08g，产率是88％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.35-1.61(m，6H，CH2)，2.70-2.90(m，4H，CH2-NH2)，3.48-3.79(m，3H，O-CH2)，4.02-4.09(m，2H，O-CH，O-CH2).5.80-5.86(d，CHOCH3)；13C NMR(CDCl3，δppm)：23.12，29.39，33.30，33.51，42.08，44.42，62.28，67.14，70.95，78.33，115.45，115.79；Calcd：(C9H20N2O3)204.3，found m/z 205.2(M+H+)，Anal.Calcd for(C9H20N2O3)：C，52.92；H，9.87；N，13.71.Found：C，52.84；H，9.80；N，13.65。
实施例2
4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-甲基-[1，3]二噁烷单体的合成方法，通过下述步骤实现：
1)2，2，2-三氟-N-(2，3-二羟基丙醇)的制备
氮气氛下，向250毫升三口瓶加入18.80g(0.21mol)3-氨基-1，2-丙二醇和120毫升乙氰，0℃下缓慢滴加34.30g(0.24mol)三氟乙酸乙酯，室温反应4小时，减压蒸干挥发性试剂后，粗产物溶于乙酸乙酯，经硫酸氢钾水溶液(0.5M)及饱和盐水洗，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得到无色油状纯产物34.90g，产率为91％。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)3.27-3.29(m，2H，NH-CH2)，3.47-3.49(m，2H，CH2-OH)，3.70-3.78(m，1H，CH-OH)，7.60(b，1H，NH)。
2)2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-甲基-[1，3]二噁烷-4-亚基甲基)乙酰胺的制备
氮气氛下，向250毫升三口瓶加入10.16g(54.30mmol)2，2，2-三氟-N-(2，3-二羟基丙醇)乙酰胺、110mg(0.58mmol)对甲基本磺酸和80毫升乙氰，搅拌均匀后加入30.00g(0.25mmol)三甲基原乙酸酯，室温反应4小时后，减压蒸干挥发性试剂后，粗产物溶于乙酸乙酯，经10％碳酸钠水溶液及饱和盐水洗，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，真空干燥得到无色油状纯产物11.32g，产率为86％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.41-1.49(m，2H，CH2)，1.56-1.68(m，4H，CH2)，2.19(b，1H，O-H)，3.34-3.41(q，2H，CH-NH)，3.64-3.68(q，2H，CH-OH)，6.90(b，1H，NH).
3)2，2，2-三氟-N-(2-(5′-三氟乙酰胺基戊氧基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺
氮气氛下，向100毫升两口瓶中加入8.36g(34.38mmol)2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-甲基[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺、6.84g(34.38mmol)5-三氟乙酰胺基戊醇及对90mg(0.34mmol)甲基苯磺酸吡啶盐，加热至130℃反应18小时，冷至室温后加入少量乙酸乙酯溶解，硅胶柱层析分离(淋洗洗：乙酸乙酯/己烷，体积比1∶1-2)得到淡黄色油状物11.98g，产率是85％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.41-1.44(t，2H，CH2)，1.55-1.63(m，4H，CH2)，2.08-2.09(d，3H，CH3)，3.34-3.36(m，2H，NH-CH2)，3.61-3.65(m，2H，NH-CH2)，4.02-4.16(m，2H，O-CH2)，4.30-4.36(m，1H，O-CH)，6.75-6.91(b，1H，NH)，7.24-7.48(b，1H，NH).
4)4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-甲基-[1，3]二噁烷
向250毫升三口瓶加入11.96g(29.14mmol)2，2，2-三氟-N-(2-(5′-三氟乙酰胺基戊氧基)-2-甲基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺和80ml四氢呋喃，搅拌溶解后加入80ml 2.0M的氢氧化钠溶液，室温继续搅拌反应4小时后，乙醚萃取三次。粗产物经硅胶柱层析分离(淋洗洗：甲醇/二氯甲烷，体积比1∶5-10)得到淡黄色油状物5.48g，产率是86％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.45-1.71(m，9H，CH2，CH3)，2.67-2.90(m，4H，CH2-NH2)，3.48-3.50(m，1H，O-CH2)，3.58-3.62(t，2H，O-CH2)，3.71-3.72(m，1H，O-CH2)，4.06-4.16(m，1H，O-CH).13C NMR(CDCl3，δppm)：22.02，22.32，23.57，23.60，29.63，32.58，33.32，33.60，44.72，44.77，62.21，62.60，67.19，67.27，78.44(CH)，121.68，121.90.Calcd：(C10H22N2O3)218.3，foundm/z 219.2(M+H+)，241.2(M+Na+).Anal.Calcd for(C10H22N2O3)：C，55.02；H，10.16；N，12.83.Found：C，54.87；H，10.06；N，12.73.
本发明各个原料的上下限取值和区间值，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例。

Claims (8)

1.一种合成化学式I的二氨基原酸酯单体的方法：
Figure FSA00000149958500011
其中R是氢或甲基。
2.一种权利要求1的二氨基原酸酯单体的合成方法，其特征在于，由下述步骤实现：
1)在有机溶剂中，3-氨基-1，2-丙二醇与三氟乙酸乙酯反应，其摩尔比为0.6-1，在0-25℃下反应4-24小时生成2，2，2-三氟-N-(2，3-二羟基丙醇)乙酰胺，粗产物蒸干挥发性试剂后溶于乙酸乙酯，经酸及饱和盐水洗，干燥得到纯产物，直接用于下步反应；
2)在有机溶剂中，在催化剂作用下，2，2，2-三氟-N-(2，3-二羟基丙醇)乙酰胺与三甲基原酸酯反应，其摩尔比为0.2-1，在常温下反应2-24小时，粗产物蒸干挥发性试剂后溶于乙酸乙酯，经碱溶液及饱和盐水洗，干燥得到纯产物2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺(R基是氢或者甲基)，直接用于下步反应；
3)在有或无甲苯溶剂条件下，将2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺(R基是氢或者甲基)、5-三氟乙酰胺基戊醇及催化剂的混合物在110-150℃反应4-24小时，其摩尔比为1∶1-2∶0.01-0.05，粗产物经硅胶柱层析分离得到纯产物2，2，2-三氟-N-(2-(5′-三氟乙酰胺基戊氧基)-2-R基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺(R基是氢或者甲基)；
4)将2，2，2-三氟-N-(2-(5′-三氟乙酰胺基戊氧基)-2-R基-[1，3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺(R基是氢或者甲基)溶于有机溶剂，加入1.0-2.0M的氢氧化钠溶液，室温搅拌2-24小时，乙醚萃取，水洗及干燥后的粗产物经硅胶柱层析分离，得到纯化合物二氨基原酸酯单体：4-氨基甲基-2-氨基戊氧基-2-R基-[1，3]二噁烷(R基是氢或者甲基)。
3.根据权利要求1或2所述的二氨基原酸酯单体的合成方法，其特征在于：步骤1)所用的有机溶剂是乙氰、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷或者氯仿。
4.根据权利要求1或2所述的二氨基原酸酯单体的合成方法，其特征在于：步骤2)所用的酸催化剂为对甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化剂与羟基的摩尔比是0.005-0.05∶1，有机溶剂为二氧六环或者乙氰，三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三甲基原乙酸酯。
5.根据权利要求1或2所述的二氨基原酸酯单体的合成方法，其特征在于：步骤3)所用的催化剂是对甲基苯磺酸吡啶盐或者对甲基苯磺酸与吡啶的混合物(摩尔比为1∶1.1-2)，催化剂与5-三氟乙酰胺基戊醇的摩尔比是0.005-0.05∶1。
6.根据权利要求1或2所述的二氨基原酸酯单体的合成方法，其特征在于：步骤3)所用的硅胶柱层析分离淋洗液是乙酸乙酯和己烷的混合物，其体积比为1∶1-2。
7.根据权利要求1或2所述的二氨基原酸酯单体的合成方法，其特征在于：步骤4)所用的有机溶剂是乙氰，二氧六环，四氢呋喃、二氯甲烷或者氯仿。
8.根据权利要求1或2所述的二氨基原酸酯单体的合成方法，其特征在于：步骤4)所用的硅胶柱层析分离淋洗液是甲醇和二氯甲烷的混合物，其体积比为1∶5-10。
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