CN103804339A - 含二氨基的环状原酸酯单体的合成方法 - Google Patents

含二氨基的环状原酸酯单体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含二氨基环状原酸酯单体的合成方法，属于生物医药及有机化学的技术领域。所述的单体是4，4’-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)，R基石氢或者甲基，是一种全新的聚原酸酯单体。这种原酸酯单体的合成方法是用二聚甘油为原料，在酸性催化剂作用下与三甲基原酸酯反应，所得的产物在催化剂作用下与2-三氟乙酰胺基乙醇经过酯交换反应得到单体的前提化合物，最后该前体化合物在碱性溶液中脱去三氟乙酰保护基得到含二氨基环状原酸酯单体。本发明合成方法原料易得，合成方法简便经济，适合工业化生产，并且该单体在常温下稳定，可以用于新型聚原酸酯高分子生物材料的制备及应用研发。

Description

含二氨基的环状原酸酯单体的合成方法
技术领域
本发明涉及含二氨基的环状原酸酯的单体的合成方法，属于生物医药及有机化学技术领域。 
背景技术
聚原酸酯(Polyorthoesters，POE)是一种酸敏感可生物降解的高分子材料，自上世纪60年代美国JorgeHeller及其同事首次合成以来，因其良好的表面可控浸蚀性能，在药物缓控释领域得到了很快的发展。目前，该辅料的抗肿瘤药物、抗麻醉拮抗剂等的缓释制剂正在进行临床IV期的实验，有望得到美国FDA的批准。 
聚原酸酯已经发展四代(Heller，J.，et al.，Advanced Drug Delivery Reviews，2002.54(7)：p.1015-1039.；Heller，J.and J.Barr，Biomacromolecules，2004.5(5)：p.1625-1632.)，通常所用的制备方法多采用多原酸酯和多元醇的酯交换缩合法(美国专利4079038；美国专利4108646)及多元醇类与一种二(烯酮缩二醇)单体的加成聚合法(中国专利101052376A；中国专利1726043A；美国专利4304767；美国专利4957998)。但这2种方法均存在较大局限：酯交换法需要高温、高压、较长的反应时间以及分子量不可控等缺点，该种方法已经不再发展；虽然加成聚合法取得了较大的成功，但需要一种二(烯酮缩二醇)单体(DETOSU)(中国专利1726177A；美国专利4513143；美国专利4532335)，这种单体对光和湿气非常敏感，制备、存储及使用均需要苛刻的条件。本发明人前期已经报道了一种二氨基原酸酯单体的合成方法及其作为药物载体应用于缓释药物新制剂领域的研发工作(Rupei Tang，et al.，Biomacromolecules2009，10，722-727；中国专利申请号：201010195605.2、201010195627.9)，有效克服了聚原酸酯材料的加成聚合的DETOSU单体制备困难及稳定性差等缺点。 
发明内容
本发明的目的是提供一种简单、经济，高效的新型二氨基环状原酸酯单体合成方法，可用于新一代聚原酸酯高分子生物材料的研究与开发。 
发明内容 
基于上述研究背景，本发明的目的是提供一种简便、经济的二氨基环状原酸酯单体的合成方法，用于新型聚原酸酯高分子材料的研究应用。 
本发明合成的二氨基的环状原酸酯的单体是4，4’-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)，R基石氢或者甲基，是一种全新的聚原酸酯单体，结构如下所示： 
Figure BSA00000800098200011
其中R基石氢或者甲基。 
这种4，4’-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)单体的合成方法的反应式如下： 
本发明的具体合成过程如下： 
1)在有机溶剂中，在催化剂的作用下，二聚甘油与三甲基原酸酯反应，其摩尔比为1.5-∶8，在常温下反应过夜。其粗产物蒸干除去有机溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，碱溶液水洗，干燥得到纯的产物4，4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)(R基石氢或者甲基)用于下步反应； 
2)在催化剂的作用下，4，4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)(R基石氢或者甲基)与2-三氟乙酰胺基乙醇反应，它们的摩尔比为1∶2-2.5，在60-130℃下反应过夜。反应体系加入乙酸乙酯溶解，用碱溶液水洗，干燥得到纯产物4，4’-二亚甲基氧-二-[2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙酰胺](R基石氢或者甲基)用于下步反应； 
3)将4，4’-二亚甲基氧-二-[2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙酰胺](R基石氢或者甲基)溶于有机溶剂，加入1.0-2.0M的氢氧化钠溶液，室温搅拌2-24小时，二氯甲烷萃取，干燥得到纯净的化合物二氨基环状原酸酯单体，即4，4’-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)(R基石氢或者甲基)。 
Figure BSA00000800098200021
步骤1)所用的酸催化剂为对甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化剂与羟基的摩尔比是0.005-0.05∶1，有机溶剂为二氧六环或者乙氰，三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三甲基原乙酸酯。 
步骤2)所用的催化剂是对甲基苯磺酸吡啶盐或者对甲基苯磺酸与吡啶的混合物(摩尔比为1∶1.1-2)，催化剂与5-三氟乙酰胺基乙醇的摩尔比是0.005-0.05∶1。 
步骤3)所用的有机溶剂是乙氰，二氧六环，四氢呋喃、二氯甲烷或者氯仿。 
具体实施方式
下面的实例将具体说明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。 
实施例1 
4，4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1，3-二氧戊烷)的制备 
在氮气保护下，在250mL三口瓶中加入10.0g(60.18mmol)二聚甘油，加入100mL乙腈溶解，再加入51.08g(480mmmol)，最后搅拌下加入260mg对甲苯磺酸，在常温下反应过夜。其粗产物减压蒸馏除去有机溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，10％碳酸钠溶液水洗，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，抽真空得到无色油状产物14.93g，产率为85.85％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.32-3.33(s，3H，OCH3)，3.51-3.84(m，2H，OCH2)，4.07-4.16(m，2H，OCH2)，4.28-4.48(m，1H，OCHCH2)，5.74-5.78(t，1H，OCHO) 
4，4’-二亚甲基氧-二-[2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-1，3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙酰胺] 
在50mL二口瓶中加入4.60g(18.48mmol)4，4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-1，3-二氧戊烷)，6.37g(45.55mmol)2-三氟乙酰胺基乙醇，94.5mg对甲苯磺酸吡啶盐，加热至130℃反应8小时。冷却至室温后加入乙酸乙酯溶解，用10％碳酸钠溶液水洗，硫酸镁干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，抽真空得到黄色油状产物7.69g，产率为83.60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.49-3.72(m，2H，CH2O)，3.72-3.90(m，2H，NH-CH2)，4.32-4.90(m，1H，OCHCH2)，5.84-5.86(q，1H，OCHO) 
4，4’-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-1，3-二氧戊烷) 
250mL三口瓶中加入7.63g(15.20mmol)4，4’-二亚甲基氧-二-[2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-1，3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙酰胺]，加入60mL四氢呋喃搅拌溶解，加入2.0M的氢氧化钠溶液69mL，室温搅拌反应过夜。 减压蒸馏去除有机溶剂，用二氯甲烷萃取三次，抽真空干燥后得到黄色油状产物2.91g，产率为61.90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.47-3.88(m，2H，CH2O)，4.07-4.17(m，2H，NHCH2)，4.27-4.49(m，1H，OCHCH2)，5.84-5.86(d，1H，OCHO) 
本发明各个原料的上下限取值和区间值，以及所列举的各原料都能实现本发明，在此就不一一列举实施例 。

Claims (6)

1.二氨基环状原酸酯单体的合成方法，反应方程式如下：
Figure FSA00000800098100011
2.其中R是甲基或者氢。
3.本发明的具体合成过程如下：
1)在有机溶剂中，在催化剂的作用下，二聚甘油与三甲基原酸酯反应，其摩尔比为1.5-∶8，在常温下反应过夜。其粗产物蒸干除去有机溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，碱溶液水洗，干燥得到纯的产物4，4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)(R基石氢或者甲基)用于下步反应；
2)在催化剂的作用下，4，4’-二亚甲基氧-二-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)(R基石氢或者甲基)与2-三氟乙酰胺基乙醇反应，它们的摩尔比为1∶2-2.5，在60-130℃下反应过夜。反应体系加入乙酸乙酯溶解，用碱溶液水洗，干燥得到纯产物4，4’-二亚甲基氧-二-[2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙酰胺](R基石氢或者甲基)用于下步反应；
3)将4，4’-二亚甲基氧-二-[2，2，2-三氟-N-(2-甲氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷-4-亚乙基)乙酰胺](R基石氢或者甲基)溶于有机溶剂，加入1.0-2.0M的氢氧化钠溶液，室温搅拌2-24小时，二氯甲烷萃取，干燥得到纯净的化合物二氨基环状原酸酯单体，即4，4’-二亚甲基氧-二-(2-氨基乙氧基-2-R基-1，3-二氧戊烷)(R基石氢或者甲基)。
4.根据权利要求1或2所述的二氨基环状原酸酯单体的合成方法，其特征在于：步骤1)所用的酸催化剂为对甲基苯磺酸或者多聚磷酸，催化剂与羟基的摩尔比是0.005-0.05∶1，有机溶剂为二氧六环或者乙氰，三甲基原酸酯是三甲基原甲酸酯或者三甲基原乙酸酯。
5.根据权利要求1或2所述的二氨基原酸酯单体的合成方法，其特征在于：步骤2)所用的催化剂是对甲基苯磺酸吡啶盐或者对甲基苯磺酸与吡啶的混合物(摩尔比为1∶1.1-2)，催化剂与5-三氟乙酰胺基乙醇的摩尔比是0.005-0.05∶1。
6.根据权利要求1或2所述的二氨基原酸酯单体的合成方法，其特征在于：步骤3)所用的有机溶剂是乙氰，二氧六环，四氢呋喃、二氯甲烷或者氯仿。
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