CN105732338B - 一种m-PEG聚合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种m‑PEG的制备方法，该制备方法以三甘醇单甲醚和三缩四乙二醇为原料，经过磺酰化反应得到磺酰化产物，再在氢化钠作用下得到m‑PEG粗品，再与苯甲酰氯反应后得到苯甲酰基保护的产物，最后在碱性条件下脱保护得到m‑PEG纯品。该制备方法中将m‑PEG粗品苯甲酰化，使得产物具有了UV吸收，便于柱层析分离纯化，最后再脱保护得到m‑PEG，大大降低了产物纯化的难度，提高了产物的纯度，符合药物领域的质量要求。

Description

一种m-PEG聚合物的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种m-PEG聚合物的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是由环氧乙烷与水或乙二醇逐步发生加成聚合而得到的一类分子量较低的水溶性聚醚。聚乙二醇单甲醚(m-PEG)是聚乙二醇的一个端羟基被甲氧基取代后形成的一种一端为甲氧基、一端为羟基的聚合物，分子式为CH₃O—(CH₂CH₂O)_n—H。它的性质比较稳定，拥有润滑性、吸湿性，绝大多数都易溶于水，可溶于二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇等有机溶剂，几乎不溶于乙醚。分子量在1000以下的聚乙二醇单甲醚在室温下通常是无色透明的澄清粘稠液，粘度较小；分子量在1500以上的聚乙二醇单甲醚在室温下为白色固体。聚乙二醇单甲醚水溶液pH值呈微酸性或中性，其分子链上的羟基有一定的反应活性，几乎能发生全部脂肪族羟基化合物所能进行的化学反应。

聚乙二醇单甲醚目前应用极为广泛，它可应用于医药、卫生、食品、化工等众多领域。它具有以下几个优点：

(1)无毒，化学性质稳定，易溶于水，无免疫原性，并且具有优异的生物相容性，能在体内溶解于组织液中，并被机体迅速排除体外，在体内不会积累，无副作用，而且活化后的聚乙二醇单甲醚易于和蛋白质等进行键合，可以把它的很多优异性质转移到新的化合物中；

(2)聚乙二醇单甲醚是一种两亲性化合物，既可溶于水又可溶解于绝多数有机溶剂，在实际应用中既可将其作为亲水链段进行疏水改性，也可将其作为疏水链端将其进行亲水改性；

(3)聚乙二醇单甲醚及其衍生物在无水乙醚中几乎不溶解，可利用这个性质将其用于天然产物的分离以及将其与有机小分子催化剂结合，用于催化剂的回收利用。

由于聚乙二醇单甲醚的这些优点，使其在医药化学领域的应用越来越广泛，并且是获得美国食品与药物管理局(FDA)认可的极少数能作为体内药用的合成聚合物之一，中国药典于1990年将其作为药物辅料收载。

聚乙二醇含两个活性端基，用于化学修饰时容易引起不期望的交联，因而目前在PEG的药物修饰研究中，大多使用的是只具有一个活性端基的聚乙二醇单甲醚(m-PEG)。但是，如何高效合成m-PEG仍是当下一个难以攻克的难题。目前市面上的合成路线中普遍存在以下几个难点：

1)合成步骤多，产率低，产品提纯困难；

2)目前没有2500da以上的m-PEG合成路线的报道，最长的m-PEG链是最近被报道的Livingston团队研发的2484da，4000da是PEG系列在生物制药方面起隐性效应的最低要求；

3)PEG单官能团化需要大过量的PEG(多达10eq)，以及昂贵的试剂，繁琐的操作。

Delamarche等人公开了一种m-PEG的制备方法(Delamarche et al，Langmuir，Vol.19，No.21，2003)，该合成方法以三甘醇单甲醚为原料，在苯做溶剂下与氯化亚砜反应，得到氯代的产物，再在金属钠的作用下与三缩四乙二醇反应得到m-PEG。该合成路线最终收率为36％，收率不高，并且最后m-PEG的纯化困难，反应路线如下：

Baker等人公开了一种m-PEG的制备方法(Baker et al，Soft Matter，2008，4，1094–1101)，该合成方法以二甘醇为原料，在氢氧化钾作用下与对甲苯磺酰氯反应，生成磺酰化产物，再在对甲苯磺酸作用下与3,4-二氢-2H-吡喃反应，生成吡喃化合物，接着与三甘醇单甲醚反应，最后在盐酸作用下脱去吡喃环得到m-PEG。反应路线如下：

发明内容

本发明提供了一种m-PEG聚合物的制备方法，该制备方法优化了m-PEG的合成路线，使得产品的提纯变得更为简单，提高了m-PEG的收率和纯度。

一种m-PEG聚合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将三甘醇单甲醚和碱分散于有机溶剂中，滴入对甲苯磺酰氯，进行羟基的磺酰化反应，反应完全后，经过后处理得到磺酰化产物；

(2)将氢化钠加入至四氢呋喃中，加入三缩四乙二醇，反应至无气泡产生，滴入步骤(1)得到的磺酰化产物，反应完全后，经过后处理得到m-PEG粗产品；

(3)将步骤(2)得到的m-PEG粗产品和有机碱分散于有机溶剂中，加入4-二甲氨基吡啶，滴入苯甲酰氯，进行苯甲酰化反应，反应完全后，经过后处理得到苯甲酰化产物；

(4)将步骤(3)得到的苯甲酰化产物与氢氧化锂加入至乙醇中，完成羟基的脱保护反应，反应完全后，经过后处理得到所述的m-PEG聚合物。

该制备方法的路线如下：

本发明中，以三甘醇单甲醚和三缩四乙二醇为原料，经过磺酰化反应得到磺酰化产物，再在氢化钠作用下得到m-PEG粗品，再与苯甲酰氯反应后得到苯甲酰基保护的产物，最后在碱性条件下脱保护得到m-PEG纯品。该制备方法中将m-PEG粗品苯甲酰化，使得产物具有了UV吸收，便于柱层析分离纯化，最后再脱保护得到m-PEG，大大降低了产物纯化的难度，提高了m-PEG的纯度。

步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚；

所述的碱为三乙胺、吡啶、氢氧化钠中的至少一种。

作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述的碱为三乙胺，采用二氯甲烷作为溶剂，采用三乙胺作为碱，可以使所述的磺酰化反应效率较高，降低反应的温度，减少副反应的发生。

步骤(1)中的有机溶剂的用量无特别严格的要求，能将原料分散完全即可。

由于磺酰化反应放热，为保持适当的反应温度，滴加对甲苯磺酰氯时采用反应体系在冰水浴下滴加，滴加完毕后，作为优选，步骤(1)中，所述的反应的温度为20℃～30℃，反应的时间为10～12h。

作为优选，步骤(1)中，所述的三甘醇单甲醚、对甲苯磺酰氯和碱的摩尔比为1：1.1～1.3：1.3～1.5。

作为优选，步骤(2)得到的反应物直接过滤除去不溶固体，用乙酸乙酯洗涤，旋干，不需要经过额外的纯化步骤(如过柱和重结晶等步骤)，就可以直接进入步骤(3)进行反应。

作为优选，步骤(2)中，所述的磺酰化产物、氢化钠和三缩四乙二醇的摩尔比为1：2.3～2.5：2.0～2.2。

步骤(3)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，作为优选，所述的溶剂为二氯甲烷；

所述的有机碱为吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的至少一种，作为优选，所述的有机碱为N，N-二异丙基乙胺。

作为优选，步骤(3)中，所述的苯甲酰氯、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶与所述的m-PEG粗品的摩尔比为3.8～4.0：4.8～5.0：0.05～0.07：1。步骤(2)中的原料一般可以充分反应完全，并且反应杂质较少，因此，操作中直接100％转换率作为m-PEG粗品的量进行计量即可。

作为优选，步骤(3)中，所述的反应的温度为20℃～30℃，反应的时间为20～24h，以保证苯甲酰化反应完全。

作为优选，步骤(4)中，所述的苯甲酰化产物和氢氧化锂的摩尔比为1：2.0～2.2。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现为：

1、m-PEG粗品苯甲酰化，使得产物具有UV吸收，更加便于纯化，大大降低了纯化难度，提高了产品的纯度；

2、设备要求低，操作简单，步骤较少，危险系数低，适合工业化大规模生产；

3、制备过程中，不涉及剧毒试剂，对环境污染较低，绿色环保；

4、整个生产过程，低能耗，低成本。

附图说明

图1为实施例1的步骤(1)得到的中间产物的核磁氢谱图；

图2为实施例1的步骤(1)得到的中间产物的核磁碳谱图；

图3为实施例1的步骤(3)得到的苯甲酰化产物的核磁氢谱图；

图4为实施例1的步骤(3)得到的苯甲酰化产物的核磁碳谱图；

图5为实施例1的步骤(4)得到的m-PEG纯品的核磁氢谱图；

图6为实施例1的步骤(4)得到的m-PEG纯品的核磁碳谱图；

图7为实施例1的步骤(4)得到的m-PEG纯品的质谱图。

具体实施方式

实施例1

(1)将80mL三甘醇单甲醚，104mL三乙胺加入至300mL二氯甲烷中，搅拌，称取114.4g对甲苯磺酰氯，用300mL二氯甲烷溶解，在冰水浴条件下滴加至反应体系中，滴毕室温反应10h。TLC(PE：EA＝1：1)显示反应结束，原料消失，过滤除去不溶性固体，饱和碳酸氢钠洗，二氯甲烷萃取，柱层析分离纯化，得到磺酰化产物137.2g(黄色液体，产率：86％)。核磁图谱如图1和图2所示，核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ：7.755(d，J＝4.0Hz，2H)；7.307(d，J＝4.0Hz，2H)；4.131～4.107(m，2H)；3.657～3.632(m，2H)；3.580～3.549(m，6H)；3.499～3.477(m，2H)；3.328(s，3H)；2.407(s，3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ：144.670；132.821；129.682；127.808；71.734；70.559；70.385；69.116；68.499；58.860；21.477；

(2)冰水浴下，将氢化钠25.86g缓慢加入至搅拌着的200mL四氢呋喃中，将149mL三缩四乙二醇用100mL四氢呋喃稀释，滴加至反应体系中，室温反应2h，至不再产生气泡，将步骤(1)得到的磺酰化产物用100mL四氢呋喃稀释后滴加至反应体系中，加热至80℃反应9h。TLC(DCM：MeOH＝10：1)显示反应结束，过滤除去不溶性固体，乙酸乙酯洗涤，旋蒸除去溶剂，直接进入下一步。

(3)将步骤(2)得到的产物、356mL N，N-二异丙基乙胺、2.6g 4-二甲氨基吡啶加入至300mL二氯甲烷中，将200mL苯甲酰氯用100mL二氯甲烷稀释，在冰水浴下滴加至反应体系中，滴毕室温反应24h。TLC(PE：EA＝1：1)显示反应结束，水洗，二氯甲烷萃取，柱层析分离纯化，得到155.2g苯甲酰化产物(棕色液体，产率：81％)。核磁图谱如图3和图4所示，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ：8.034(d，J＝3.8Hz，2H)；7.536(t，J＝7.4Hz，1H)；7.416(t，J＝7.4Hz，2H)；4.462～4.454(m，2H)；3.823～3.803(m，2H)；3.683～3.613(m，22H)；3.528～3.520(m，2H)；3.351(s，3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ：166.449；132.894；130.041；129.595；128.250；71.848；70.627；70.568；70.523；70.481；70.426；69.148；64.058；58.941；

(4)将步骤(3)得到的产物、29.3g氢氧化锂溶于500mL乙醇中，室温反应3h。TLC(DCM：MeOH＝10：1)显示反应结束，旋蒸除去溶剂，柱层析分离纯化，得到102.0g m-PEG纯品(棕黄色液体，产率：86％，HPLC纯度99.1％，未检测到PEG残留)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ：3.712～3.690(m，2H)；3.636～3.630(m，23H)；3.611～3.575(m，2H)；3.538～3.516(m，2H)；3.357(s，3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ：72.429；71.801；70.446；70.382；70.226；61.583；58.889；HRMS(ESI-TOF):[M+H]⁺:341.2175，found:341.2181.

Claims (8)

1.一种m-PEG聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将三甘醇单甲醚和碱分散于有机溶剂中，滴入对甲苯磺酰氯，进行羟基的磺酰化反应，反应完全后，经过后处理得到磺酰化产物；

所述的三甘醇单甲醚、对甲苯磺酰氯和碱的摩尔比为1：1.1～1.3：1.3～1.5；

(2)将氢化钠加入至四氢呋喃中，加入三缩四乙二醇，反应至无气泡产生，滴入步骤(1)得到的磺酰化产物，反应完全后，经过后处理得到m-PEG粗产品；

磺酰化产物、氢化钠和三缩四乙二醇的摩尔比为1：2.3～2.5：2.0～2.2；

(3)将步骤(2)得到的m-PEG粗产品和有机碱分散于有机溶剂中，加入4-二甲氨基吡啶，滴入苯甲酰氯，进行苯甲酰化反应，反应完全后，经过后处理得到苯甲酰化产物；

苯甲酰氯、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶与所述的m-PEG粗品的摩尔比为3.8～4.0：4.8～5.0：0.05～0.07：1；

(4)将步骤(3)得到的苯甲酰化产物与氢氧化锂加入至乙醇中，完成羟基的脱保护反应，反应完全后，经过后处理得到m-PEG纯产品；

所述的苯甲酰化产物和氢氧化锂的摩尔比为1：2.0～2.2。

2.根据权利要求1所述的m-PEG聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或乙醚；

所述的碱为三乙胺、吡啶、氢氧化钠中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的m-PEG聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的磺酰化反应的温度为20℃～30℃，反应的时间为10～12h。

4.根据权利要求1所述的m-PEG聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的反应的温度为80℃，反应的时间为8～10h 。

5.根据权利要求1所述的m-PEG聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的后处理操作如下：过滤除去不溶固体，滤渣用乙酸乙酯洗，旋干得到m-PEG粗产品。

6.根据权利要求1所述的m-PEG聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃；

所述的有机碱为吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的m-PEG聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应的温度为20℃～30℃，反应的时间为20～24h。

8.根据权利要求1所述的m-PEG聚合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，反应的温度为20℃～30℃，反应的时间为3～4h。