CN103554482B - 一种端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的合成方法，是为了解决现有合成方法存在成本高的问题。所涉及的合成方法是以聚乙二醇为原料，包括如下步骤：聚乙二醇和对甲基苯磺酰氯在吡啶存在下反应制备端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯。所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为氯仿或甲苯。所述溶剂、聚乙二醇、吡啶和对甲基苯磺酰氯的摩尔比为5～10：0.05～0.1：0.05～0.2：0.05～0.1。本发明的合成方法由于采用价格低廉的吡啶为催化剂替代了价格昂贵的氧化银催化剂，使端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的制备成本大大降低，且收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的合成方法。
背景技术
端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯，是一种重要的精细化工中间体。
功能化聚乙二醇衍生物，如聚乙二醇对甲基本磺酸酯、氨基聚乙二醇、羧基聚乙二醇及聚乙二醇共聚物等在有机合成、多肽合成、高分子合成及药物的缓释控释、靶向施药等多方面具有广泛的应用前景，有关此类化合物的合成及应用报道日益增加。但是关于一端羟基另一端为其它功能基团的聚乙二醇报道较少。
端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的结构中，对甲基苯磺酸酯基团较易离去，使其具有较高的反应活性，是制备其它功能化聚乙二醇如端羟基巯基聚乙二醇等的重要中间体。尽管目前端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯国外试剂公司已有试剂产品销售，但其价格昂贵，批量很小，且不能保证产品中全是端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯。长期以来，许多学者一直在寻求高官能度、高转化率、低成本端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的制备方法。目前，仅有一份文献报道其合成，Redouan Mahou和Christine Wandrey在Polymes,2012,24:561-589《Versatile Route to Synthesize Heterobifunctional Poly(ethylene glycol)ofVariable Functionality for Subseqent Pegylation》一文公开了一种端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的合成方法，利用氧化银和碘化钾为催化剂，聚乙二醇与对甲基苯磺酰氯在甲苯中室温下反应12h，转化率为98％，但氧化银催化剂价格昂贵，难以实现端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的大批量应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服背景技术中的不足和缺陷，提供一种收率高、催化剂廉价、低成本、制备工艺简单的端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的合成方法。
本发明提供一种端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的合成方法，以聚乙二醇为原料，包括如下步骤：聚乙二醇和对甲基苯磺酰氯在吡啶存在下反应制备端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯。
本发明的其他技术特征为：
所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为氯仿或甲苯。
所述溶剂、聚乙二醇、吡啶和对甲基苯磺酰氯的摩尔比为5～10：0.05～0.1：0.05～0.2：0.05～0.1。
所述反应温度为10℃～70℃，反应时间为10h～20h。
所述对甲基苯磺酰氯在反应过程中加入。
与现有技术相比，本发明有益效果是：
本发明由于采用价格低廉的吡啶为催化剂替代了价格昂贵的氧化银催化剂，使端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的制备成本大大降低，且收率高。
具体实施方式
本发明通过改变催化剂，严格控制PEG和对甲基苯磺酰氯的用量及反应温度和时间，使产物中单端磺化取代的PEG含量较多，再利用适当的后处理方式，提高产物纯度。
本发明的化学方程式如下：
PEG两端羟基具有同样的反应活性，在磺化过程中，磺化试剂对甲基苯磺酰氯易于两端羟基同时反应生成双端磺化物，致使单端磺化物与双端磺化物难以分离，影响其收率及纯度。因此，控制反应温度和时间利于提高反应转化率和收率。
本发明优选的端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的合成方法，以聚乙二醇为原料，包括如下步骤：反应瓶中加入甲苯、聚乙二醇和吡啶后，搅拌下加入对甲基苯磺酰氯，其中甲苯、聚乙二醇、吡啶和对甲基苯磺酰氯的摩尔比为8：0.06：0.1：0.07，反应温度为60℃，反应时间为18h。
下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：
将60g（0.06mol）的PEG加入50mL甲苯中，搅拌至全溶，加入7.9g(0.1mol)吡啶，室温反应2h，体系呈透明溶液。缓慢加入13.3g(0.07mol)的对甲基苯磺酰氯，升温至60℃，保温18h。终止反应，用3%的碳酸氢钠溶液洗涤三次，干燥甲苯相，过滤，除去甲苯，再将沉淀物溶于10mL的二氯甲烷中，倒入100mL乙醚中沉淀，反复3次，得白色黏状固体端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯67.5g，收率97.5%。
1.3结构鉴定：
IR(KBr),υ/cm-1:3489,2869,1598,1456,1352,1109,925,664,555。
1HNMR:7.6,7.5,4.55,3.45,2.50。
经分析检测证实本发明所得的产物为端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯。
实施例2：
将60g（0.06mol）的PEG加入50mL甲苯中，搅拌至全溶，加入7.9g(0.1mol)吡啶，室温反应2h，体系呈透明溶液。缓慢加入13.3g(0.07mol)的对甲基苯磺酰氯，升温至40℃，保温18h。终止反应，用3%的碳酸氢钠溶液洗涤三次，干燥甲苯相，过滤，除去甲苯，再将沉淀物溶于10mL的二氯甲烷中，倒入100mL乙醚中沉淀，反复3次，得白色黏状固体端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯60.2g，收率87%。
实施例3：
将60g（0.06mol）的PEG加入50mL甲苯中，搅拌至全溶，加入7.9g(0.1mol)吡啶，室温反应2h，体系呈透明溶液。缓慢加入13.3g(0.07mol)的对甲基苯磺酰氯，升温至50℃，保温10h。终止反应，用3%的碳酸氢钠溶液洗涤三次，干燥甲苯相，过滤，除去甲苯，再将沉淀物溶于10mL的二氯甲烷中，倒入100mL乙醚中沉淀，反复3次，得白色黏状固体端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯50.8g，收率73.4%。
实施例4：
将60g（0.06mol）的PEG加入50mL甲苯中，搅拌至全溶，加入7.9g(0.1mol)吡啶，室温反应2h，体系呈透明溶液。缓慢加入13.3g(0.07mol)的对甲基苯磺酰氯，升温至50℃，保温2h。终止反应，用3%的碳酸氢钠溶液洗涤三次，干燥甲苯相，过滤，除去甲苯，再将沉淀物溶于10mL的二氯甲烷中，倒入100mL乙醚中沉淀，反复3次，得白色黏状固体端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯30.8g，收率44.5%。
实施例5：
将60g（0.06mol）的PEG加入50mL甲苯中，搅拌至全溶，加入7.9g(0.1mol)吡啶，室温反应2h，体系呈透明溶液。缓慢加入19.1g(0.1mol)的对甲基苯磺酰氯，升温至60℃，保温18h。终止反应，用3%的碳酸氢钠溶液洗涤三次，干燥甲苯相，过滤，除去甲苯，再将沉淀物溶于10mL的二氯甲烷中，倒入100mL乙醚中沉淀，反复3次，得白色黏状固体端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯58.9g，收率85.1%。
实施例6：
将60g（0.06mol）的PEG加入50mL甲苯中，搅拌至全溶，加入15.4g(0.2mol)吡啶，室温反应2h，体系呈透明溶液。缓慢加入13.3g(0.07mol)的对甲基苯磺酰氯，升温至50℃，保温15h。终止反应，用3%的碳酸氢钠溶液洗涤三次，干燥甲苯相，过滤，除去甲苯，再将沉淀物溶于10mL的二氯甲烷中，倒入100mL乙醚中沉淀，反复3次，得白色黏状固体端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯34.8g，收率50.2%。
实施例7：
将60g（0.06mol）的PEG加入50mL甲苯中，搅拌至全溶，加入11.85g(0.15mol)吡啶，室温反应2h，体系呈透明溶液。缓慢加入13.3g(0.07mol)的对甲基苯磺酰氯，10℃下保温15h。终止反应，用3%的碳酸氢钠溶液洗涤三次，干燥甲苯相，过滤，除去甲苯，再将沉淀物溶于10mL的二氯甲烷中，倒入100mL乙醚中沉淀，反复3次，得白色黏状固体端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯47.8g，收率69.1%。
实施例8：
将60g（0.06mol）的PEG加入50mL甲苯中，搅拌至全溶，加入7.9g(0.1mol)吡啶，室温反应2h，体系呈透明溶液。缓慢加入13.3g(0.07mol)的对甲基苯磺酰氯，升温至70℃，保温18h。终止反应，用3%的碳酸氢钠溶液洗涤三次，干燥甲苯相，过滤，除去甲苯，再将沉淀物溶于10mL的二氯甲烷中，倒入100mL乙醚中沉淀，反复3次，得白色黏状固体端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯56.48g，收率81.5%。
Claims (1)
1.一种端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯的合成方法，其特征在于，以聚乙二醇为原料，包括如下步骤：聚乙二醇和对甲基苯磺酰氯在吡啶存在下反应制备端羟基聚乙二醇对甲苯磺酸酯；所述反应在溶剂中进行，所述溶剂为氯仿或甲苯；所述对甲基苯磺酰氯在反应过程中加入；所述溶剂、聚乙二醇、吡啶和对甲基苯磺酰氯的摩尔比为5～10：0.05～0.1：0.05～0.2：0.05～0.1；所述反应温度为10℃～70℃，反应时间为10h～20h。
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