CN105254537A - 一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法 - Google Patents
一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，主要解决原工艺中的复杂性，周期长，收率低，成本高等技术问题，本发明制备方法包括以下步骤：第一步，将gln和醋酸叔丁酯混合在高氯酸的作用下制备成h-gln-otbu；或将gln和z-cl混合制成z-gln-oh，再和醋酸叔丁酯混合制成z-gln-otbu，再在甲醇中经过催化加氢制得h-gln-otbu；第二步，将h-gln-otbu和fmoc-基团的保护剂混合，在有机溶剂参与下，用碱性化合物碳酸钠水溶液调节pH值为8-9，反应制得fmoc-gln-otbu，并经过处理得纯品fmoc-gln-otbu。本发明通过合理的工艺路线的设置制备得到Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯及其中间体，适合大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及多肽合成领域，具体涉及一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯及其中间体的制备方法。
背景技术
目前现有技术中，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯及其中间体的制备路线为先合成z-gln-oh，再通异丁烯做成z-gln-otbu，再经过加氢脱除z-基团，得到h-gln-otbu，再和fmoc-基团混合制得fmoc-gln-otbu，这种方法操作过程步骤比较繁琐，且需要加压催化加氢，控制条件比较苛刻，且得率低，周期长，成本高，有一定的危险性，不适宜商业化生产。
发明内容
本发明技术目的在于克服原工艺中的复杂性，周期长，成本高，收率低等技术问题，提供了一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯及其中间体的制备方法，该方法简单易控制，两步反应周期较短，成本低，适宜于规模化生产。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步反应，将gln制备成h-gln-otbu：将gln加入有机溶剂中，之后加入羧基保护剂，在强酸化合物的作用下进行反应，经过萃取碱洗，水洗，得到h-gln-otbu；或将gln和z-cl混合制成z-gln-oh，再和醋酸叔丁酯混合制成z-gln-otbu，再在甲醇中经过催化加氢制得h-gln-otbu；
第二步反应，将h-gln-otbu制备成fmoc-gln-otbu；将h-gln-otbu和fmoc-基团的保护剂混合，在有机溶剂参与下，用碱性化合物调节pH值为8-9，反应制得fmoc-gln-otbu，并经过处理得纯品fmoc-gln-otbu。
所述第一步反应第一方案；所述反应温度为15-25℃，反应时间为24-48小时；
gln、羧基保护剂和强酸化合物的摩尔比为1:（5-20）:（1.3-2.05）；
所述羧基保护剂和有机溶剂均为醋酸叔丁酯；
所述的碱洗，所用碱性化合物为：氢氧化钠；
所述的强酸化合物为：高氯酸。
所述第一步反应第二方案，其中gln和z-cl的摩尔比为1:（1-2），gln和z-cl混合反应温度为15-25℃，反应时间为：6-10小时；其中z-gln-oh、醋酸叔丁酯和高氯酸的摩尔比为1:（5-20）:（1.5-2.5），体系反应温度为：10-20℃，反应时间为6小时；其中z-gln-otbu和甲醇的按1g溶解在10ml比例计入，反应温度为：20℃，反应时间为72小时。
所述第二步反应中，将h-gln-otbu与fmoc-基团保护剂按摩尔比为1:（1-1.5）的比例混合，反应温度为15-25℃，反应时间为：6-10小时；所述碱性化合物为碳酸钠水溶液。
所述fmoc-基团保护剂为fmoc-osu或fmoc-cl。
所述有机溶剂为THF、丙酮、二氧六环中的一种。
本发明所使用的缩写或英文全称的含义如下：
gln:谷氨酰胺
Fmoc-osu：芴甲氧羰基琥珀酰亚胺
z-cl:氯甲酸苄酯
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
h-gln-otbu：L-谷氨酰胺叔丁酯
THF：四氢呋喃
z-gln-oh：苄氧羰基-谷氨酰胺
z-gln-otbu：苄氧羰基-谷氨酰胺-叔丁酯。
本发明的有益效果是：本发明通过醋酸叔丁酯和在强酸下进行转酯反应直接制备h-gln-otbu，大大简化了工艺，降低了成本，缩短了周期，适用于大规模生产，制得Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯及其中间体收率高，质量也有明显的提高。
附图说明
图1为本发明产品质谱图。
图2为本发明产品核磁图谱。
具体实施方式
下面结合具体实例对本发明进行详细的描述，但不是对本发明的进一步限制。
实验所用主要检测仪器：
1、岛津20A
2、检验条件：色谱柱：4.6*250㎜,sinochromODS-BP5μm
3、检测波长：220nm
4、流动相：A：0.1ml三氟乙酸溶解在100ml水里
B：0.1ml三氟乙酸溶解在100ml乙腈里
5、流速：1.0ml/min
6、柱温：25℃。
实施例1，
在2000ml的三口瓶中加入795g醋酸叔丁酯，之后加入100ggln，搅拌，降温至5℃以下，滴加入103.1g高氯酸，在20℃下反应36小时，之后加400ml水，用氢氧化钠调节体系pH值为8左右，并用500ml醋酸叔丁酯再萃取水相产品一次，合并产品相再用饱和盐水洗两次，之后浓缩至干得油35g，即为h-gln-otbu，收率:22.8%。
在2000ml的三口瓶中加入35gh-gln-otbu，再加入58.3g的fmoc-osu和250ml的丙酮，用碳酸钠水溶液调节体系pH值为8-9，15℃下反应6小时，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后用1L的醋酸乙酯萃取，用100g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品68g，即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为95.4%，NMR和MS正确，见图1和图2。
实施例2，
在2000ml的三口瓶中加入298.2g醋酸叔丁酯，之后加入75ggln，搅拌，降温至5℃以下，滴加入67.04g高氯酸，在15℃下反应24小时，之后加400ml水，用氢氧化钠调节体系pH值为8左右，并用500ml醋酸叔丁酯再萃取水相产品一次，合并产品相再用饱和盐水洗两次，之后浓缩至干得油30g，即为h-gln-otbu，收率:26.2%。
在2000ml的三口瓶中加入30gh-gln-otbu，再加入62.6g的fmoc-osu和250ml的THF，用碳酸钠水溶液调节体系pH值为8-9，反应8小时，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗3次，之后用1L的醋酸乙酯萃取，用80g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品54g，即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为96.2%，NMR和MS正确，见图1和图2。
实施例3，
在2000ml的三口瓶中加入788.6g醋酸叔丁酯，之后加入66.1ggln，搅拌，降温至5℃以下，滴加入81.8g高氯酸，在25℃下反应36小时，之后加如400ml水，用氢氧化钠调节体系pH值为8左右，并用500ml醋酸叔丁酯再萃取水相产品一次，合并产品相再用饱和盐水洗两次，之后浓缩至干得油31g，即为h-gln-otbu，收率:30.6%。
在2000ml的三口瓶中加入31gh-gln-otbu，再加入77.56g的fmoc-osu和290ml的二氧六环，用碳酸钠水溶液调节体系pH值为8-9，反应10小时，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后用1L的醋酸乙酯萃取，用90g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品57g即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为98.2%，NMR和MS正确，见图1和图2。
实施例4，
在3000ml的三口瓶中加入1591g醋酸叔丁酯，之后加入100ggln，搅拌，降温至5℃以下，滴加入140.96g高氯酸，在25℃下反应48小时，之后加如400ml水，用氢氧化钠调节体系pH值为8左右，并用500ml醋酸叔丁酯再萃取水相产品一次，合并产品相再用饱和盐水洗两次，之后浓缩至干得油44g，即为h-gln-otbu，收率:31.7%。
在2000ml的三口瓶中加入44gh-gln-otbu，再加入80.7g的fmoc-osu和300ml的丙酮，用碳酸钠水溶液调节体系pH值为8-9，反应8小时，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后用1L的醋酸乙酯萃取，用120g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品81g即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为98.2%，NMR和MS正确，见图1和图2。
实施例5
在3000ml的三口瓶中加入2000ml醋酸叔丁酯，之后加入100ggln，搅拌，降温至5℃以下，滴加入58.6ml高氯酸，在20℃下反应36小时，之后加如400ml水，用氢氧化钠调节体系pH值为8左右，并用500ml醋酸叔丁酯再萃取水相产品一次，合并产品相再用饱和盐水洗两次，之后浓缩至干得油44g，即为h-gln-otbu，收率:31.7%。
在2000ml的三口瓶中加入44gh-gln-otbu，再加入62g的fmoc-cl和300ml的丙酮，用碳酸钠水溶液调节体系pH值为8-9，反应8小时，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后用1L的醋酸乙酯萃取，用120g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品62.7g即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为95.12%，NMR和MS正确，见图1和图2。
实施例6
在3000ml的三口瓶中加入146.1g的gln和1461ml叔丁醇，之后冰盐浴降温，之后缓慢滴加入80ml浓硫酸，反应完成后用三乙胺调节体系pH值至8.5,TLC检测有谷氨酰胺叔丁酯，之后向体系中加入800ml水，再加入fmoc-osu，分批加入，tlc检测反应进程，共加入57gfmoc-osu，同时用三乙胺调节体系pH值为8.5，体系有白色固体产生，TLC全部反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后用500mL的醋酸乙酯萃取，用70g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品47g即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为92.3%，NMR和MS正确，见图1和图2。
实施例7
在3000mL的三口瓶中加入100g的gln和1000ml的水，之后调节体系pH值为8-9，降温至0℃，之后滴加116.7g的z-cl，滴加完后控制在15℃反应10小时，之后经萃取，酸化得到z-gln-oh粗品162g，经提纯得112g（hplc：96%）。
将112gz-gln-oh加入3000ml的三空瓶中，之后加入232.2g醋酸叔丁酯，降温至0℃，加入60.23g高氯酸，10℃搅拌反应6小时，体系澄清，经过碱洗，水洗，浓缩得到z-gln-otbu47g，经提纯的32g（hplc：95%）。
将32gz-glu-otbu加入1000ml的三口瓶中，并加入320ml甲醇，之后加入钯炭并通入氢气，在20℃反应72小时，之后抽滤除去钯炭，之后浓缩得油13g，即为h-gln-otbu。
在2000ml三空瓶中加入13g油状物，之后加入130ml的水，用碱水调节pH为8-9，之后加入21.7gfmoc-osu，在丙酮参与下，在15℃反应6小时，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后用500mL的醋酸乙酯萃取，用70g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品25g即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为95%，NMR和MS正确，见图1和图2。
实施例8
在3000mL的三口瓶中加入130g的gln和1000ml的水，之后调节体系pH值为8-9，降温至0℃，之后滴加227.7g的z-cl，滴加完后控制在20℃反应8小时，之后经萃取，酸化得到z-gln-oh粗品159g，经提纯得112g（hplc：97%）。
将112gz-gln-oh加入3000ml的三空瓶中，之后加入464.5g醋酸叔丁酯，降温至0℃，加入80.3g高氯酸，15℃搅拌反应6小时，体系澄清，经过碱洗，水洗，浓缩得到z-gln-otbu57g，经提纯的45g（hplc：95%）。
将45gz-glu-otbu加入1000ml的三口瓶中，并加入450ml甲醇，之后加入钯炭并通入氢气，在20℃反应72小时，之后抽滤除去钯炭，之后浓缩得油17.5g，即为h-gln-otbu。
在2000ml三空瓶中加入17.5g油状物，之后加入180ml的水，用碱水调节pH为8-9，之后加入36.5gfmoc-osu，在THF参与下，在20℃反应8小时，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后用500mL的醋酸乙酯萃取，用110g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品33.5g即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为98.03%，NMR和MS正确，见图1和图2。
实施例9
在3000mL的三口瓶中加入90g的gln和1000ml的水，之后调节体系pH值为8-9，降温至0℃，之后滴加210.2g的z-cl，滴加完后控制在25℃反应6小时，之后经萃取，酸化得到z-gln-oh粗品172g，经提纯得112g（hplc：98.5%）。
将112gz-gln-oh加入3000ml的三空瓶中，之后加入697g醋酸叔丁酯，降温至0℃，加入100.4g高氯酸，25℃搅拌反应6小时，体系澄清，经过碱洗，水洗，浓缩得到z-gln-otbu67g，经提纯的53g（hplc：95%）。
将53gz-glu-otbu加入1000ml的三口瓶中，并加入530ml甲醇，之后加入钯炭并通入氢气，在20℃反应72小时，之后抽滤除去钯炭，之后浓缩得油20.6g，即为h-gln-otbu。
在2000ml三空瓶中加入20.6g油状物，之后加入210ml的水，用碱水调节pH为8-9，之后加入51.5gfmoc-osu，在THF参与下，在25℃反应10小时，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后用500mL的醋酸乙酯萃取，用160g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品37g即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为93.21%，NMR和MS正确，见图1和图2。
实施例10
在3000mL的三口瓶中加入90g的gln和1000ml的水，之后调节体系pH值为8-9，降温至0℃，之后滴加210.2g的z-cl，滴加完后控制在20℃反应6小时，之后经萃取，酸化得到z-gln-oh粗品172g，经提纯得112g（hplc：98.5%）。
将112gz-gln-oh加入3000ml的三空瓶中，之后加入697g醋酸叔丁酯，降温至0℃，加入100.4g高氯酸，25℃搅拌反应6小时，体系澄清，经过碱洗，水洗，浓缩得到z-gln-otbu67g，经提纯的53g（hplc：95%）。
将53gz-glu-otbu加入1000ml的三口瓶中，并加入530ml甲醇，之后加入钯炭并通入氢气，在20℃反应72小时，之后抽滤除去钯炭，之后浓缩得油20.6g，即为h-gln-otbu。
在2000ml三空瓶中加入20.6g油状物，之后加入210ml的水，用碱水调节pH为8-9，之后加入51.5gfmoc-osu，在THF参与下，在18℃反应10小时，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后用500mL的醋酸乙酯萃取，用160g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品37g即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为97.6%，NMR和MS正确，见图1和图2。
实施例11
在3000mL的三口瓶中加入100g的gln和1000ml的水，之后调节体系pH值为8-9，降温至0℃，之后滴加175g的z-cl，滴加完后控制在20℃反应8小时，之后经萃取，酸化得到z-gln-oh粗品162g，经提纯得112g（hplc：96%）。
将112gz-gln-oh加入3000ml的三空瓶中，之后加入929g醋酸叔丁酯，降温至0℃，加入80.3g高氯酸，20℃搅拌反应6小时，体系澄清，经过碱洗，水洗，浓缩得到z-gln-otbu67g，经提纯的53g（hplc：95%）。
将53gz-gln-otbu加入1000ml的三口瓶中，并加入530ml甲醇，之后加入钯炭并通入氢气，在20℃反应72小时，之后抽滤除去钯炭，之后浓缩得油20.6g，即为h-gln-otbu。
在2000ml三空瓶中加入20.6g油状物，之后加入210ml的水，用碱水调节pH为8-9，之后加入29gfmoc-cl，在THF参与下，在20℃反应8小时，TLC跟踪监测反应进程，反应完成后，将体系用500ml的醋酸乙酯和石油醚的混合溶剂洗4次，之后用500mL的醋酸乙酯萃取，用140g柠檬酸酸化并酸水洗涤3次，后经过水洗，饱和盐水，干燥，脱溶，得干品34g即为：Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯。
通过HPLC对产品Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯进行分析，Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯纯度为94.21%，NMR和MS正确，见图1和图2。
Claims (7)
1.一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步反应，将gln制备成h-gln-otbu；将gln加入有机溶剂同时也为羧基保护剂醋酸叔丁酯，在强酸化合物高氯酸的作用下进行反应，经过萃取、氢氧化钠碱洗，水洗，得到h-gln-otbu；或将gln和z-cl混合制成z-gln-oh，再和醋酸叔丁酯混合制成z-gln-otbu，再在甲醇中经过催化加氢制得h-gln-otbu；
第二步反应，将h-gln-otbu制备成fmoc-gln-otbu；将h-gln-otbu和fmoc-基团的保护剂混合，在有机溶剂参与下，用碱性化合物碳酸钠水溶液调节pH值为8-9，反应制得fmoc-gln-otbu，并经过处理得纯品fmoc-gln-otbu。
2.根据权利要求1所述的一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述第一步反应第一方案中gln、醋酸叔丁酯和高氯酸的摩尔比为1:（5-20）:（1.3-2.05）。
3.根据权利要求1所述的Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中gln和醋酸叔丁酯的反应温度为15-25℃，反应时间为24-48小时。
4.根据权利要求1所述的一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中，第二方案gln和z-cl反应温度为15-25℃，反应时间为：6-10小时；gln和z-cl的摩尔比为1:（1-2），z-gln-oh、醋酸叔丁酯和高氯酸的摩尔比为1:（5-20）:（1.5-2.5），应温度为：10-20℃，反应时间为6小时；z-gln-otbu和甲醇的按1g溶解在10ml比例计入，反应温度为：20℃，反应时间为72小时。
5.根据权利要求1所述的一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述第二步反应中，h-gln-otbu与fmoc-基团保护剂按摩尔比为1:（1-1.5）的比例混合，反应温度为15-25℃，反应时间为：6-10小时。
6.根据权利要求1所述的一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，其特征在于，所述第二步反应中，所述有机溶剂为THF、丙酮、二氧六环中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种Nα-芴甲氧羰基-谷氨酰胺叔丁酯的制备方法，其特征在于：第二步中所述fmoc-基团的保护剂为fmoc-osu或fmoc-cl。
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