CN112094204A - 一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法 - Google Patents

一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH的方法，属于医药中间体化工技术领域。本发明解决的技术问题是提供一种安全性好的制备Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH的方法。该方法包括如下步骤：a、Fmoc‑Tyr‑OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，烘干，得到Fmoc‑Tyr(tBu)–OR固体；其中，所述R为C1‑C4烷基；b、Fmoc‑Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc‑Tyr(tBu)‑OH产品。本发明方法，在现有的合成路线上进行了改进，在引入叔丁基时不加入异丁烯，操作简单可控，安全性好，成本低，能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。

Description

一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法
技术领域
本发明涉及一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，属于医药中间体化工技术领域。
背景技术
Fmoc-Tyr(tBu)-OH即芴甲氧羰基-氧叔丁基-酪氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽合成，其结构式为：
Figure BDA0002098264870000011
专利CN103833593A公开了一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，该方法先反应生成Tyr-OMe·HCl后，与氯甲酸苄酯反应制备Z-Tyr-OMe，再通异丁烯反应制备Z-Tyr(tBu)-OMe，然后皂化生成Z-Tyr(tBu)，再氢解反应制备Tyr(tBu)，最后反应生成 Fmoc-Tyr(tBu)-OH。该方法步骤长、产率低、生产效率低，又要用到易爆气体异丁烯，安全性差，不适用于现代工业生产。
李鑫等在《侧链羟基氨基酸保护工艺优化研究》中，公开了叔丁酯保护侧链羟基的N-9- 芴甲氧羰基(Fmoc)-酪氨酸的合成方法，其合成路线为：
Figure BDA0002098264870000012
该方法虽然步骤简单，但是，在引入叔丁基时，依旧需要用到异丁烯，异丁烯常温常压下为气体，操作不便，泄漏到空气中易形成爆炸混合物，存在一定的安全隐患，因此，该方法安全性差，需要进一步的改进。
发明内容
针对以上缺陷，本发明解决的技术问题是提供一种安全性好的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法。
本发明制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，包括如下步骤：
a、引入叔丁基：Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～ 6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体；其中，所述R为C1-C4 烷基；
b、水解：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
优选的，a步骤中，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～ 6L:1～2mol:0.5～2L；优选的，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为 1mol:5L:1～2mol:1L。
优选的，所述R为甲基或乙基。
优选的，b步骤中，所述水解为路易斯酸条件下水解。
作为优选方案，所述路易斯酸为AlCl3(三氯化铝)，AlBr3(三溴化铝)，AlI3(三碘化铝)， LiI(碘化锂)，LiCl(氯化锂)，LiBr(溴化锂)中的至少一种。
优选的，b步骤中，路易斯酸与Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体的摩尔比为5～8:1。
优选的，b步骤中，水解温度为70～85℃。
优选的，b步骤中，以乙酸乙酯为溶剂进行水解反应。
作为优选方案，b步骤的具体操作方法为：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体与乙酸乙酯混合，加热回流，加入路易斯酸，保持加热回流直至反应结束，然后冷却，盐酸溶液萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后，加入石油醚，析出白色固体，过滤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
优选的，所述Fmoc-Tyr-OR固体采用如下方法制备得到：
将醇、氯化亚砜和酪氨酸混合，反应生成Tyr-OR·HCl晶体；
Tyr-OR·HCl溶液与碱液混合，维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后加入盐酸，析出Fmoc-Tyr-OR固体。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明方法，在引入叔丁基时，无需采用异丁烯，操作简单可控，安全性好，成本低，能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。
具体实施方式
本发明制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，包括如下步骤：
a、引入叔丁基：Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～ 6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体；其中，所述R为C1-C4 烷基；
b、水解：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH产品。
Fmoc-Tyr-OR和Fmoc-Tyr(tBu)–OR的结构为：
Figure BDA0002098264870000031
本发明方法，在现有的合成路线上进行了改进，在引入叔丁基时不加入异丁烯，而是采用醋酸叔丁酯、高氯酸、叔丁醇和Fmoc-Tyr-OR中的酚羟基进行反应，从而引入叔丁基，该方法可控性强，安全性高，成本较低，且得到的Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体收率较高，适用于工业化生产。
此外，本发明反应时还加入了叔丁醇，可以更好防止消旋，同时提高产率。
本发明方法中，a步骤为引入叔丁基的反应。该反应可在0～10℃下加入反应原料，然后室温反应即可。
本发明方法中，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的配比将会影响产物的生成，优选的，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～6L:1～ 2mol:0.5～2L；优选的，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为 1mol:5L:1～2mol:1L。
本发明方法中，R基团可以为C1-C4烷基，为了便于制备，降低原料成本，优选的，所述R为甲基或乙基。
a步骤中，可用TLC检测来确定原料是否反应完全，待反应完全后，调节pH值析出固体，优选的，在反应完全后，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5～6，析出白色固体。
b步骤中主要是将Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH产品，本领域常用的水解方法均适用于本发明。
优选的，所述水解为路易斯酸条件下水解。路易斯酸可以在Fmoc基团存在条件下把酯基脱除，而常见的碱如氢氧化钠、氢氧化钾在脱除酯基时对Fmoc没有选择性。因此，本发明优选在路易斯酸条件下水解。
作为优选方案，所述路易斯酸为AlCl3(三氯化铝)，AlBr3(三溴化铝)，AlI3(三碘化铝)， LiI(碘化锂)，LiCl(氯化锂)，LiBr(溴化锂)中的至少一种。
优选的，路易斯酸与Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体的摩尔比为5～8:1。
优选的，b步骤中，水解温度为70～85℃。
优选的，b步骤中，以乙酸乙酯为溶剂进行水解反应。
作为优选方案，b步骤的具体操作方法为：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体与乙酸乙酯混合，加热回流，加入路易斯酸，保持加热回流直至反应结束，然后冷却，盐酸溶液萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后，加入石油醚，析出白色固体，过滤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
优选的，所述Fmoc-Tyr-OR固体采用如下方法制备得到：
将醇、氯化亚砜和酪氨酸混合，反应生成Tyr-OR·HCl晶体；
Tyr-OR·HCl溶液与碱液混合，维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后加入盐酸，析出Fmoc-Tyr-OR固体。本发明中的Fmoc-OSu为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
具体的，本发明制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，采用如下步骤：
(1)将醇、氯化亚砜、Tyr三者混合，反应生成Tyr-OR·HCl晶体；
(2)往Tyr-OR·HCl溶液加入碱液维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后盐酸酸化析出Fmoc-Tyr-OR固体；
(3)将Fmoc-Tyr-OR固体与醋酸叔丁酯、高氯酸以及叔丁醇反应制备得到Fmoc-Tyr(tBu) -OR溶液，结晶得到Fmoc-Tyr(tBu)-OR；
(4)将Fmoc-Tyr(tBu)–OR在路易斯酸条件下水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH产品。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)18克、甲醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体19.2克，收率95.3％。
将得到的19.2克Tyr-OCH3·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7 克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体39.8克，收率95.4％。
将得到的39.8克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到500ml醋酸叔丁酯和100ml叔丁醇中，冰水浴下加入80ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到 Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 38.4克，收率85.1％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 38.4克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三氯化铝26克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 29.8克，收率79.2％，纯度为99.25％。
实施例2
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)18g、乙醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体19.8克，收率94.7％。
将得到的19.8克Tyr-OEt·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7 克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OEt，过滤，烘干得到白色固体40.1克，收率93.2％。
将得到的40.1克Fmoc-Tyr-OEt，加入到500ml醋酸叔丁酯和100ml叔丁醇中，冰水浴下加入 80ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到 Fmoc-Tyr(tBu)-OEt 37.6克，收率83.2％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OEt 37.6克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三氯化铝26克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OEt反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 28.9克，收率78.6％，纯度为99.48％。
实施例3
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)180g、甲醇1000ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)1200ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体191克，收率95.0％。
将得到的191克Tyr-OCH3·HCl加入1600ml丙酮和400ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入 337克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体398克，收率95.4％。
将得到的398克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到5000ml醋酸叔丁酯和1000ml叔丁醇中，冰水浴下加入800ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用1000ml水洗，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克，收率85.2％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三溴化铝530克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入3000ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 302克，收率81.3％，纯度为99.36％。
实施例4
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)180g、甲醇1000ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)1200ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体191克，收率95.0％。
将得到的191克Tyr-OCH3·HCl加入1600ml丙酮和400ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入 337克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体398克，收率95.4％。
将得到的398克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到5000ml醋酸叔丁酯和1000ml叔丁醇中，冰水浴下加入800ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用1000ml水洗，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克，收率85.2％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水碘化锂650克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入3000ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 304.3克，收率84.3％，纯度99.6％。
实施例5
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)180g、甲醇1000ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)1200ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体191克，收率95.0％。
将得到的191克Tyr-OCH3·HCl加入1600ml丙酮和400ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入 337克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体398克，收率95.4％。
将得到的398克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到5000ml醋酸叔丁酯和1000ml叔丁醇中，冰水浴下加入800ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用1000ml水洗，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克，收率85.2％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 386克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水溴化锂339克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入3000ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 289克，收率79.8％，纯度99.3％。
对比例1
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)18克、甲醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体19.2克，收率95.3％。
将得到的19.2克Tyr-OCH3·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7 克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体39.8克，收率95.4％。
将得到的39.8克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到600ml醋酸叔丁酯中，冰水浴下加入80ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调 pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 32.1克，收率71.1％。
将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 32.1克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三氯化铝26克，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH 24.6克，收率65.9％，纯度为98.2％。
对比例2
称取在反应瓶中加入L-Tyr(酪氨酸)18克、甲醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Tyr(酪氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体19.2克，收率95.3％。
将得到的19.2克Tyr-OCH3·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7 克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Tyr-OCH3，过滤，烘干得到白色固体39.8克，收率95.4％。
将得到的39.8克Fmoc-Tyr-OCH3，加入到500ml醋酸叔丁酯和100ml叔丁醇中，冰水浴下加入80ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到 Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 38.4克，收率85.1％。
水解采用如下方法：
Figure BDA0002098264870000081
具体的，将得到的Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3 38.4克加入500ml乙腈水溶液，加热到回流，加入碳酸钠，TLC监测直到原料Fmoc-Tyr(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 21.5克，收率73.5％，纯度为96.8％。

Claims (10)

1.一种制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、引入叔丁基：Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体；其中，所述R为C1-C4烷基；
b、水解：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
2.根据权利要求1所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：a步骤中，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～6L:1～2mol:0.5～2L；优选的，Fmoc-Tyr-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:5L:1～2mol:1L。
3.根据权利要求1所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：所述R为甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：b步骤中，所述水解为路易斯酸条件下水解。
5.根据权利要求4所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：b步骤中，所述路易斯酸为AlCl3、AlBr3、AlI3、LiI、LiCl、LiBr中的至少一种。
6.根据权利要求4或5所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：b步骤中，路易斯酸与Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体的摩尔比为5～8:1。
7.根据权利要求4～6任一项所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：b步骤中，水解温度为70～85℃。
8.根据权利要求6所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：b步骤中，以乙酸乙酯为溶剂进行水解反应。
9.根据权利要求8所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：b步骤的具体操作方法为：Fmoc-Tyr(tBu)–OR固体与乙酸乙酯混合，加热回流，加入路易斯酸，保持加热回流直至反应结束，然后冷却，盐酸溶液萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后，加入石油醚，析出白色固体，过滤，干燥，得到Fmoc-Tyr(tBu)-OH。
10.根据权利要求1～9任一项所述的制备Fmoc-Tyr(tBu)-OH的方法，其特征在于：所述Fmoc-Tyr-OR固体采用如下方法制备得到：
将醇、氯化亚砜和酪氨酸混合，反应生成Tyr-OR·HCl晶体；
Tyr-OR·HCl溶液与碱液混合，维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后加入盐酸，析出Fmoc-Tyr-OR固体。
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