CN103242200A - 一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种赖氨酸制备方法，尤其是一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法。主要解决现有制备方法存在的不易萃取和纯化、后处理困难和反应物对环境和人体不利的技术问题。本发明的技术方案：一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法，包括以下步骤：以Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸为起始原料，经过脱叔丁氧羰基，纯化Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸，纯化好的Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸与乙酰氯或乙酸酐反应，得Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸，纯化处理得到产品。Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸是一种常用的氨基酸保护试剂，在多肽合成领域经常用到。
Description
技术领域
本发明涉及一种赖氨酸制备方法，尤其是一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法。
背景技术
Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸是一种常用的氨基酸保护试剂，在多肽合成领域经常用到。在以往的生产过程中，先用铜盐等金属将赖氨酸α氨基和羧基螯合，再在碱性条件下令侧链氨基与乙酰基氯反应，再用乙二胺四乙酸或其钠盐脱铜，纯化产物，将纯化产物与芴甲氧羰基琥珀酰亚胺反应得到产物；实际上这条路线生产起来有相当的操作难度，第一，Nε-乙酰基-赖氨酸亲水性极强，不易萃取和纯化；第二，乙酰基氯与赖氨酸铜盐反应的后不易处理，杂质不易清除，第三，乙酰基氯本身具有强烈的刺激性，对环境和人的身体健康不利。
发明内容
本发明的目的是提供一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法，主要解决现有制备方法存在的不易萃取和纯化、后处理困难和反应物对环境和人体不利的技术问题。
本发明的技术方案：一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法，包括以下步骤：以Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸为起始原料，经过脱叔丁氧羰基，纯化Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸，纯化好的Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸与乙酰氯或乙酸酐反应，得Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸，纯化处理得到产品。
其所述脱叔丁氧羰基的试剂为质量百分含量为15%～60%的三氟醋酸与二氯甲烷混合溶液，或氯化氢溶于乙醚或乙醇溶液。
其具体操作步骤为，将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸溶解于二氯甲烷中，加入，1～3份质量百分含量为15%～60%三氟醋酸的二氯甲烷溶液，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏掉溶剂和三氟醋酸，石油醚洗涤，石油醚倾掉溶于四氢呋喃，加有机碱至PH弱碱性搅拌；滴加乙酰氯或乙酸酐，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在7～10，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调pH到1～6，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品。
其具体操作步骤为，将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸溶解于乙醇或乙醚中，通入氯化氢气体，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，过滤掉溶剂，用乙醚洗涤，溶于四氢呋喃，加有机碱至pH弱碱性搅拌滴加乙酰氯或乙酸酐，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在7～10，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调PH到1～6，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品。
其所述有机碱为N-甲基吗啉，N,N-二异丙基乙胺或其他溶于有机溶剂的弱碱；
其所述的赖氨酸包括L-赖氨酸，DL-赖氨酸, D-赖氨酸；
该方法适用于制备Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-鸟氨酸。
Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸相关产品定性指标：
Fmoc-Lys(Ac)-OH； CAS: 159766-56-0；分子式：C23H23F3N2O5 分子量：410.5
质谱实测 409.6 [M-H]ˉ。
本发明的有益效果：第一，在反应最后加入乙酸酐或乙酰氯，不直接产生Nε-乙酰基-赖氨酸，更加容易处理；第二，避免了铜盐和乙酰氯反应后的难以洗涤；第三，利用本公司吨级产量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸降低了初始原料的成本；第四，产品质量稳定可靠。
附图说明
图1为本发明产品红外图谱。
图2为本发明产品核磁图谱。
具体实施方式
实施例1：将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基- L-赖氨酸溶解于二氯甲烷中，加入，1份质量百分含量为15%的三氟醋酸的二氯甲烷溶液，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏掉溶剂和三氟醋酸，石油醚洗涤，石油醚倾掉溶于四氢呋喃，加N-甲基吗啉至pH弱碱性搅拌；滴加乙酰氯，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在7，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调pH到1，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品，纯度98%，收率，85%；红外及核磁谱图见图1、2。
实施例2：将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸溶解于乙醇或乙醚中，通入氯化氢气体，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，过滤掉溶剂，用乙醚洗涤，溶于四氢呋喃，加N,N-二异丙基乙胺至pH弱碱性搅拌；滴加乙酰氯，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在10，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调pH到6，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品，纯度98%，收率，90%；红外及核磁谱图见图1、2。
实施例3：将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-D-赖氨酸溶解于二氯甲烷中，加入， 3份的质量百分含量为30%的三氟醋酸的二氯甲烷溶液，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏掉溶剂和三氟醋酸，石油醚洗涤，石油醚倾掉溶于四氢呋喃，加N-甲基吗啉至pH弱碱性搅拌；滴加乙酰氯，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在10，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调pH到6，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品，纯度98.1%，收率，89%；红外及核磁谱图见图1、2。
实施例4：将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-DL-赖氨酸溶解于乙醇或乙醚中，通入氯化氢气体，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，过滤掉溶剂，用乙醚洗涤，溶于四氢呋喃，加N,N-二异丙基乙胺至pH弱碱性搅拌；滴加乙酰氯，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在7，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调pH到1，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品，纯度98.3%，收率，84%；红外及核磁谱图见图1、2。
实施例5：将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基- L-赖氨酸溶解于二氯甲烷中，加入，2份质量百分含量为45%的的三氟醋酸的二氯甲烷溶液，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏掉溶剂和三氟醋酸，石油醚洗涤，石油醚倾掉溶于四氢呋喃，加N-甲基吗啉至pH弱碱性搅拌；滴加乙酰氯，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在8，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调pH到4，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品，纯度98.4%，收率，91%；红外及核磁谱图见图1、2。
实施例6：将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基- L-赖氨酸溶解于乙醇或乙醚中，通入氯化氢气体，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，过滤掉溶剂，用乙醚洗涤，溶于四氢呋喃，加N,N-二异丙基乙胺至pH弱碱性搅拌；滴加乙酸酐，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在8，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调pH到4，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品，纯度98.0%，收率，88%；红外及核磁谱图见图1、2。
实施例7：将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-L-鸟氨酸溶解于二氯甲烷中，加入，2份质量百分含量为60%的的三氟醋酸的二氯甲烷溶液，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏掉溶剂和三氟醋酸，石油醚洗涤，石油醚倾掉溶于四氢呋喃，加N-甲基吗啉至pH弱碱性搅拌；滴加乙酸酐，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在9，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调pH到3，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品，纯度98.1%，收率，94%；红外及核磁谱图见图1、2。
实施例8：将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-D-鸟氨酸溶解于乙醇或乙醚中，通入氯化氢气体，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，过滤掉溶剂，用乙醚洗涤，溶于四氢呋喃，加N,N-二异丙基乙胺至pH弱碱性搅拌；滴加乙酰氯，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在8，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调pH到2，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品，纯度98.1%，收率，90%；红外及核磁谱图见图1、2。
Claims (6)
1.一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法，其特征是包括以下步骤：以Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸为起始原料，经过脱叔丁氧羰基，纯化Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸，纯化好的Nα-芴甲氧羰基-赖氨酸与乙酰氯或乙酸酐反应，得Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸，纯化处理得到产品。
2.根据权利要求1所述的一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法，其特征在于脱叔丁氧羰基需要试剂为质量百分含量为15%～60%的三氟醋酸与二氯甲烷混合溶液，或氯化氢溶于乙醚或乙醇溶液。
3.根据权利要求1所述的Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法，其特征在于其具体操作步骤为，将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸溶解于二氯甲烷中，加入，1～3份质量百分含量为15%～60%三氟醋酸的二氯甲烷溶液，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，减压蒸馏掉溶剂和三氟醋酸，石油醚洗涤，石油醚倾掉溶于四氢呋喃，加有机碱至PH弱碱性搅拌；滴加乙酰氯或乙酸酐，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在7～10，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调pH到1～6，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品。
4.根据权利要求1所述的Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法，其特征在于其具体操作步骤为，将1当量的Nα-芴甲氧羰基-Nε-叔丁氧羰基-赖氨酸溶解于乙醇或乙醚中，通入氯化氢气体，剧烈搅拌，外部用自来水冷却，薄层色谱检测反应完全，过滤掉溶剂，用乙醚洗涤，溶于四氢呋喃，加有机碱至pH弱碱性搅拌滴加乙酰氯或乙酸酐，薄层色谱检测反应进度，pH试纸检测反应体系酸性，维持pH值在7～10，反应结束后，浓缩反应液，加乙醚溶解，水洗，乙醚提取层杂质，乙醚层合并，水洗乙醚层，水层中加入乙酸乙酯，盐酸调PH到1～6，分液，酸水洗乙酸乙酯层，盐水系乙酸乙酯层，乙酸乙酯层干燥剂干燥，过滤干燥剂，乙酸乙酯溶液浓缩，静置，固体析出，过滤烘干，得产品。
5.根据权利要求3或4所述的Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法，其特征在于所述有机碱为N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1所述的Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法，其特征在于其所述的赖氨酸为L-赖氨酸、DL-赖氨酸或D-赖氨酸。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130814 |