CN102936218A - 一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法 - Google Patents
一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的工业化制备方法。主要解决现有顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷类化合物合成路线长,收率低、成本高，得到顺式产物含量低，后处理操作困难，中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。本发明以常规、易得的芳基乙酮为起始原料，在四氢呋喃溶液中与碳酸二甲酯在钠氢的作用下发生缩合，经过溴乙腈烷基化、雷尼镍氢化关环、氢化还原烯胺得（顺式)-2-(取代苯基)-吡咯烷-3-羰酸酯，再经过上保护基、酸水解、重排、脱Boc基团即得到目标产物顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物。本发明所述工艺中，反应步骤少；总产率高；条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，工艺简单，可放大规模生产，易于工业操作。
Description
技术领域
本发明涉及一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法。
背景技术
顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物是一种用途很广的药物中间体，含有这类核心结构的化合物具神经激肽受体（NK-1）拮抗剂活性。主要用于治疗和或预防下列病症的药物应用：抗抑郁、抗焦虑的作用，并对化疗引起的恶心和呕吐具有良好的治疗效果；与镇吐药合用能够更好地控制延迟性呕吐和术后呕吐；另外对激肽受体（NK-1）有活性的物质可用于治疗与这种受体有关的疾病，例如炎性病症，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠病，以及介导催吐和调控中枢神经系统障碍，例如帕金森病、焦虑、疼痛、阿尔茨海默病、多发性硬化等多种病症。
对于顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的制备, 文献报道相关化合物方法如下:
方法1:由四面体快报（Tetrahedron Letters 45 (2004) 6291–6293） 文献报道，其中R=C6H5, p-H3CC6H4、p-H3COC6H4、p-ClC6H4、 p-O2NC6H4、1-Naphthyl (CH3)2CH；PG=Cbz, MeCO
如式 1所示：
式1
试剂与产率：(Ⅰ) 氯化亚砜，甲醇；（Ⅱ）醛，三乙胺，二氯甲烷；（Ⅲ）四氯化钛，三乙胺，二氯甲烷32%-76%
该报道的合成方法存在以下不足：在关环的关键步骤中不能够得到单一的顺式产物而是顺反混合物，而且不易分离；关环过程中用到大量的四氯化钛，而四氯化钛具有强腐蚀性和很难后处理，环境污染严重，不具备大规模制备的可行性。
方法2由有机化学（J. Org. Chem 72: 1518–1521, 2007）、WO2005115976及WO2006076246文献报道，如式 2所示:
式2
该报道的合成方法存在以下不足：合成路线长,关环反应步骤中用到了十分昂贵的Grubbs 二代催化剂和氢化反应中用到了二氧化铂贵重金属催化剂，而且部分反应均存在产率低、产物难以纯化、总产率低的缺点。不具备大规模制备的可行性。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法。主要解决现有顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷类化合物合成路线长,收率低、成本高，得到顺式产物含量低，后处理操作困难，中间体难以纯化、反应条件苛刻，无法规模生产的技术问题。
本发明的技术方案：一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，包括以下步骤：
以市场易于购买的取代芳基乙酮为原料，在四氢呋喃（THF）溶液中与碳酸二甲酯在钠氢的作用下发生缩合反应得到3-取代苯基-3-氧丙酸酯，经过溴乙腈烷基化、雷尼镍氢化关环、氢化还原烯胺得（顺式)-2-(取代苯基)-吡咯烷-3-羰酸酯，再经过上保护基、酸水解、重排、脱Boc基团即得到目标产物顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物。
本发明的具体合成工艺概括如下：
本发明所采用的取代芳基R是指芳环未被取代的，也可以是被选自下列基团中的一种所取代：羟基,甲氧基，乙氧基, 丙氧基,异丙氧基，卤素,氨基,三氟甲基,三氟甲氧基，二氟甲基，二氟甲氧基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基等烷烃取代。优选R为H或氟。
保护基PG选自叔丁氧羰基（Boc）、苄氧羰基（Cbz）、苄基（Bn）、三氟甲酰基（CF3CO）、苯甲酰基、芴氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、特戊酰基、甲氧甲基等中的一种；优选苄氧羰基或乙酰基。在氢化关环反应过程中，雷尼镍催化剂用量为反应物的50～200％（质量百分比），优选为80～120％（质量百分比），反应压力为15～60 psi，优选为45～50 psi，反应温度为25～65℃，优选为20～45℃。
在氢化还原反应过程中，有机溶剂选用甲醇、乙醇或丙醇中的一种，催化剂为钯炭或二氧化铂中的一种，催化剂用量为底物的5～50％（质量百分比），优选为10～25％（质量百分比），反应压力为10～55 psi，优选为30～50 psi，反应温度为10～65℃，优选为25～50℃。在酸水解反应过程中可以为硫酸，盐酸水溶液，优选6N的盐酸，反应有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，优选溶剂为二氧六环。反应温度为45～100℃，优选为65～80℃。
本发明的有益效果是：本发明对现有顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物类合成方法进行了改进，本发明有助于在短时间内合成出大量针对已知此类类药物结构进行改性的化合物，进一步筛选可以有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。本发明所述工艺中，反应步骤少；总产率高；条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，工艺简单，可放大规模生产，易于工业操作。
具体实施方式
下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1
1. 3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯的合成
在干燥的反应瓶中加入无水四氢呋喃（540 毫升）、碳酸二甲酯（235.2 克， 2.61 摩尔）和钠氢（130.5 克， 3.263 摩尔， 60%） 然后混合液加热至回流状态，缓慢滴加对氟苯乙酮(180.3 克, 1.305 摩尔) 的无水四氢呋喃（180毫升)的溶液，滴加过程在4小时内滴加完毕。反应液再继续回流0.5小时。TLC (乙酸乙酯:石油醚体积比 = 1:6，Rf =0.3 )监控反应毕，反应液冷却到0℃，滴加90毫升的甲醇和270毫升的四氢呋喃混合溶液淬灭过量的钠氢。将反应液倒入饱和的氯化铵和冰的混合液中，盐酸调节pH = 3, 乙酸乙酯，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩的得粗品(292.9 g. 100 %)油状物。
2. 2-(氰甲基)- 3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯的合成
在干燥的反应瓶中加入无水四氢呋喃（2000 毫升）、3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯(315 克, 1.605 摩尔),在0℃下小心加入钠氢（96.33 克， 2.41 摩尔， 60%） 继续搅拌0.5 小时。 然后缓慢滴加溴乙腈(211.9 克, 1.77 摩尔) 和四氢呋喃 (630 毫升)，滴加完毕，反应液在室温下搅拌过夜。 TLC （乙酸乙酯:石油醚 体积比= 1:6，Rf =0.2 )监控反应毕。将反应液倒入冰水中，盐酸调节pH = 3, 乙酸乙酯萃取，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩的得粗品，柱层析得2-(氰甲基)- 3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯纯品(258 g. 68.4 %)白色固体.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: δ 1.59-1.59 (d, J=2 Hz, 1H), 2.96-3.11 (m, 2H), 3.74-3.74 (d, J=2.4 Hz, 3H), 4.68-4.72 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 8.06-8.10 (m, 2H)。
3. (顺式)- 5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯的合成
在氢化瓶中加入雷尼镍（220克）、乙醇（3000毫升）和2-(氰甲基)- 3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯(220 克, 0.935 摩尔)加氢到50psi 室温反应3小时。TLC监控反应原料消失，过滤，滤液减压浓缩得到(顺式)- 5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯(205 克,99%) 棕色油。
4. (顺式)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯的合成
在氢化瓶中加入钯炭（41克，20%）、乙醇（3000毫升）和(顺式)- 5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯(205 克, 0.928 摩尔)加氢到50psi 室温反应3小时。TLC监控反应原料消失，过滤，滤液减压浓缩得到(顺式)- 2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(202 克, 97.7 %) 棕色油。
5. （顺式）-N-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯的合成
(顺式)- 2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(210 克, 0.94摩尔)和三乙胺(220.5 毫升, 1.854摩尔)溶解于2400 毫升的二氯甲烷中，0℃下滴加乙酰氯(68毫升，0.951摩尔)，搅拌过夜。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失，反应完成。加入冰水，二氯甲烷萃取，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩的得粗品，柱层析得（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯纯品(151 g. 60.72 %)淡黄色固体。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: δ 1.71-1.99 (d, J=114 Hz, 3H), 2.00-2.22 (m, 1H), 2.28-2.6 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.56-3.59 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 5.12-5.43 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 6.92-7.10 (m, 4H)。
6. （顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸的合成
将（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯 (120 克, 2.72摩尔)溶解于600 毫升的二氧六环中，搅拌下加入6N 盐酸溶液(594毫升, 21.45摩尔)混合液在70℃反应4小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=1:1)显示原料消失，反应完成，将反应液减压浓缩，乙酸乙酯萃取，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸(50.12 g. 44.1%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm:δ 1.80-2.09 (d, J=116 Hz, 3H), 2.21-2.38 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.47-3.65 (m, 1H), 3.70-3.98 (m, 1H), 5.14-5.47 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 6.95-7.16 (m, 4H)。
7. (顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)- 3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷的合成
将（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸(50 克, 0.199摩尔)和叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(50 克,0.199摩尔)及三乙胺（69.2毫升，0.498摩尔）溶解于1300 毫升的叔丁醇中，反应混合液加热回流反应8小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失，反应完成。减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)- 3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(42 克. 65.5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm:δ 1.45 (s, 9H), 1.84-2.12 (d, J=112 Hz, 3H), 2.14-2.41 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.91-4.07 (m, 1H) , 4.41-4.45 (m, 1H) ,5.07-5.23 (m, 1H), 6.95-7.16 (m, 4H)。
8. (顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)- 3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成
将（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)- 3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(5 克, 15.51 毫摩尔)加入到150毫升的4M的氯化氢甲醇溶液溶中，在25oC搅拌过夜。TLC二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失，反应结束。反应液减压浓缩得到(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)- 3-氨基吡咯烷盐酸盐(3.76克，94%)白色固体。
1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm:δ 1.80 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.37-2.46 (m, 1H), 3.30-3.30 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.64-3.81 (m, 1H), 3.92-4.13 (m, 2H), 5.31-5.321 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.16-7.35 (m, 4H)。
实施例2
1. 2-(氰甲基)- 3-苯基-3-氧丙酸甲酯的合成
在干燥的反应瓶中加入无水四氢呋喃（200 毫升）、3-(4-苯基)-3-氧丙酸甲酯(28.6 克, 0.161 摩尔),在0℃下小心加入钠氢（9.6 克， 0.24 摩尔， 60%） 继续搅拌0.5 小时。 然后缓慢滴加溴乙腈(21.2 克, 0.18 摩尔) 和四氢呋喃 (63 毫升)，滴加完毕，反应液在室温下搅拌过夜。 TLC （乙酸乙酯:石油醚体积比 = 1:6，Rf =0.2 )监控反应毕。将反应液倒入冰水中，盐酸调节pH = 3, 乙酸乙酯萃取，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩的得粗品，柱层析得2-(氰甲基)- 3-(4-苯基)-3-氧丙酸甲酯纯品(24.6 g. 70.4 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm: δ 2.91 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 4.10 (dd,1H), 3.68 (s, 3H), 7.32-7.94 (m, 5H)。
2. (顺式)- 5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯的合成
在氢化瓶中加入雷尼镍（21.6克）、乙醇（300毫升）和2-(氰甲基)- 3-苯基-3-氧丙酸甲酯(20 克, 0.092 摩尔)加氢到50psi 室温反应3小时。TLC监控反应原料消失，过滤，滤液减压浓缩得到(顺式)- 5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯(18 克,96%),直接用于下一步合成。
3. (顺式)-2-苯基-吡咯烷-3-羰酸甲酯的合成
在氢化瓶中加入钯炭（4.0克，20%）、乙醇（300毫升）和(顺式)- 5-苯基-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯(16 克, 0.079摩尔)加氢到50 psi 室温反应3小时。TLC监控反应原料消失，过滤，滤液减压浓缩得到(顺式)- 2-苯基-吡咯烷-3-羰酸甲酯(15.4 克, 95 %) 棕色油。
1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm: δ 2.5 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.55 (m,1H), 3.72 (m, 2H), 4.98 (d, 1H),7.336-7.44 (m, 5H)。
4.（顺式）-1-Cbz-2-苯基-吡咯烷-3-羰酸甲酯的合成
(顺式)- 2-苯基-吡咯烷-3-羰酸甲酯(20.5 克, 0.1摩尔)和三乙胺(20.2 克, 0.2摩尔)溶解于200 毫升的二氯甲烷中，0℃下滴加苄氧羰酰氯(51.2 克，0.13摩尔)，搅拌过夜。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失，反应完成。加入冰水，二氯甲烷萃取，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩的得粗品，柱层析得（顺式）-1-苄氧羰基-2-苯基-吡咯烷-3-羰酸甲酯纯品(18.7g. 55%)。
5.（顺式）-1-Cbz-2-苯基-吡咯烷-3-羰酸的合成
将（顺式）-1-苄氧羰基-2-苯基-吡咯烷-3-羰酸甲酯(3.4 克,0.01摩尔)溶解于20 毫升的二氧六环中，搅拌下加入20毫升的6N 盐酸溶液，混合液在70℃反应4小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=1:1)显示原料消失，反应完成，将反应液减压浓缩，乙酸乙酯萃取，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得（顺式）-1-苄氧羰基-2-苯基-吡咯烷-3-羰酸(1.2 克，40%)。
1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm:δ2.08-2.03(m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 3.63-3.40 (m, 2H), 3.91-3.83 (m, 1H), 5.09-4.83 (m, 2H), 5.21-5.17 (m, 1H), 6.8-6.78 (d,1H), 7.32-7.08 (m, 9H)。
6. (顺式)-1-苄氧羰基-2-苯基- 3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷的合成
将（顺式）-1-苄氧羰基-2-苯基-吡咯烷-3-羰酸(3.25 克, 0.01摩尔)和叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(2.5 克,0.1摩尔)及三乙胺（3.5毫升，0.025摩尔）溶解于60 毫升的叔丁醇中，反应混合液加热回流反应8小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失，反应完成。减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化（顺式）-1-苄氧羰基-2-苯基- 3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(2.8 克, 70%)。
7. (顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)- 3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成
将（顺式）-1-苄氧羰基-2-苯基- 3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(5 克, 0.013摩尔)加入到150毫升的4M的氯化氢甲醇溶液溶中，在25oC搅拌过夜。TLC二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失，反应结束。反应液减压浓缩得到(顺式)-1-苄氧羰基-2-苯基- 3-氨基吡咯烷盐酸盐(3.96克，94%)白色固体。Ms [M+H]+=297.2。
Claims (8)
1.一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是：包括以下步骤，以芳基乙酮为起始原料，在四氢呋喃溶液中与碳酸二甲酯在钠氢的作用下发生缩合反应得到3-取代苯基-3-氧丙酸酯，经过溴乙腈烷基化、雷尼镍氢化关环、氢化还原烯胺得（顺式)-2-(取代苯基)-吡咯烷-3-羰酸酯，再经过上保护基、酸水解、重排、脱Boc基团即得到目标产物顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物。
2.根据权利要求1所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，上述反应的反应式为：
R为H或下列基团中的一种：羟基,甲氧基，乙氧基, 丙氧基,异丙氧基，卤素,氨基,三氟甲基,三氟甲氧基，二氟甲基，二氟甲氧基，甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基；
保护基PG选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、三氟甲酰基、苯甲酰基、芴氧羰基、烯丙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、乙酰基、特戊酰基或甲氧甲基中的一种。
3.根据权利要求1或2所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，在雷尼镍氢化关环反应过程中，雷尼镍催化剂用量为反应物质量百分比的50～200％，反应压力为15～60 psi，反应温度为25～65℃。
4.根据权利要求3所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，雷尼镍催化剂用量为反应物质量百分比的80～120％，反应压力为45～50 psi，反应温度为20～45℃。
5.根据权利要求1或2所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，氢化还原反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选用甲醇、乙醇或丙醇中的一种，催化剂为钯炭或二氧化铂，催化剂用量为底物质量百分比的5～50％，反应压力为10～55 psi，反应温度为10～65℃。
6.根据权利要求5所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，催化剂用量为底物质量百分比的10～25％，反应压力为30～50 psi，反应温度为25～50℃。
7.根据权利要求1或2所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，在酸水解反应所用的酸为硫酸或盐酸水溶液，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一种，反应温度为45～100℃。
8.根据权利要求7所述的顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法，其特征是，在酸水解反应所用的酸为6N盐酸水溶液，有机溶剂为二氧六环，反应温度65～80℃。
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| CN201210481200.4A Active CN102936218B (zh) | 2012-11-23 | 2012-11-23 | 一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103242200A (zh) * | 2013-04-10 | 2013-08-14 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种Nα-芴甲氧羰基-Nε-乙酰基-赖氨酸的制备方法 |
| CN105218424A (zh) * | 2015-09-08 | 2016-01-06 | 李强 | 一种吡咯类化合物的催化合成方法 |
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO2005115976A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Pfizer Products Inc. | 3-amino-2-phenylpyrrolidine derivatives |
-
2012
- 2012-11-23 CN CN201210481200.4A patent/CN102936218B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005115976A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Pfizer Products Inc. | 3-amino-2-phenylpyrrolidine derivatives |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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