CN102164903B - 2(s),4(s),5(s),7(s)-2,7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺的合成路线 - Google Patents
2(s),4(s),5(s),7(s)-2,7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺的合成路线 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及如下化合物的制备方法，这些化合物是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺或其药学上可接受盐(诸如化合物阿利克伦)的收敛法合成路线中的重要构成片段，并且还涉及用于制备这些辛酰胺的方法，所述方法包括使所述构成片段反应。
Description
本发明涉及式(13)化合物或其式(2)闭环形式或其药学上可接受盐(诸如化合物阿利克伦Aliskiren)的制备方法，上述式(13)化合物或其式(2)闭环形式是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺(根据式13的化合物，其中X表示NHR5)的收敛法合成路线中的重要构成片段，并且还涉及用于制备这些辛酰胺的方法，所述方法包括使所述构成片段反应。
由Rueger等人的文章Tetrahedron letters 41(2000)p.10085-10089已知，含酮基的式(4a)化合物(其中R4是2-丙基)是可能受关注的用在阿利克伦的收敛法合成路线中的构成片段。
然而，式(4a)的酮向相应的对映体富集的胺(式2)的转化以及随后向化合物阿利克伦或相关化合物的转化在产率和/或立体选择性方面至今仍无法令人满意。
由Sandham等人的文章Tetrahedron letters 41(2000)p.10091-10094已知，式(13)化合物(其中X表示NHR5)由相应的5(R)羟基化合物利用采用叠氮化钠的取代化学反应制成。相应的5(R)羟基化合物已经以不可分离的非对映异构体的混合物形式制成，这些混合物仅可以在合成的最后阶段(半富马酸盐的结晶阶段)纯化；或者相应的5(R)羟基化合物以96∶4的高非对映异构体比制成，但以低产率(33％)为代价。
现在，本发明提供了一种将式(4)的含酮基化合物或其式(11)开环形式或其混合物转化成所需的式(2)5(S)-氨基化合物或其式(13)开环化合物的新颖路线。这种新方法的优点是：以少数可规模化的步骤得到高产率且具有 所需5(S)-氨基或5(S)-胺-衍生物构型的产物。
因此，本发明的目的在于提供一种用于制备式(13)化合物或其式(2)闭环形式或其混合物的替代方法，
其中，R1选自由F、Cl、Br、I、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧和C1-6烷氧基-C1-6烷基组成的组；
R2选自由F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基组成的组；
R1和R2可以连接到一起，形成环结构；
R3和R4各自独立地是支化的C3-6烷基；
X代表NHR5或OR6，其中
R5是C1-12环烷基、C1-12烷基、C1-12羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧-C1-6烷基、C1-12氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO-(O)C-C1-12烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-12烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基、(C1-6烷基)2-N-C(O)-C1-6烷基；饱和的、不饱和的或部分饱和的经由碳原子键合到N-原子的C1-12杂环基，该杂环基可选被如下基团取代一次或更多次：C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、N-单C1-6烷基化的氨基-或N，N-二C1-6烷基化的氨基、C-1-6烷酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧、C1-12芳基、N-单C1-6烷基化的氨基甲酰基或N，N-二C1-6烷基化的氨基甲酰基、可选被酯化的羧基、氰基、卤素、卤-C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、C1-12杂芳基、饱和的C1-6杂环基、不饱和的C1-6杂环基或部分饱和的C1-6杂环基、羟基、硝基；并且
R6表示H或可选被取代的C1-12烷基、可选被取代的C1-12烷基芳基、或可选被取代的C1-12芳基；
R7表示H或为O-保护基团；
R7、R8或X中的任意两个可选连接到一起，形成环结构，具体地，R7和X可以连接到一起，形成可选被取代的C1-2杂环化合物；
R8代表H；可选被取代的C1-12烷基、可选被取代的C1-2烷基芳基、或可选被取代的C1-12芳基；可选被取代的C(O)C1-6烷基；可选被取代的C(O)OC1-6烷基；可选被取代的C(O)NHC1-6烷基；或可选被取代的C(O)N(C1-6烷基)2；或
RR代表
-NHR9；
-S(O)2R9；SOR9；S(O)3R9；S(O)2N(R9)2；
-P(O)(R9)2
-OR10，其中R10代表H、可选被取代的C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、S(O)2R9；或
R8代表(R9)2Y，其中Y是阴离子诸如乙酸根或卤素；并且其中每个R9基团独立地表示H、可选被取代的C1-12烷基、可选被取代的C1-12烷基芳基、或可选被取代的C1-2芳基，
所述方法包括如下步骤：
a)使式(11)化合物或其式(4)闭环形式或其混合物
与式(5)化合物进行反应，
R8-NH2 (5)
式(4)和式(11)中，
R1、R2、R3、R4、R7和X如上对于式(2)和(13)所述，
式(5)中，
R8如上对于式(2)和(13)所述，
该反应得到式(7)化合物或式(12)化合物或其混合物，
式(7)和式(12)中，
R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如上对于式(2)和(13)所述，
b)使式(7)或(12)化合物或其混合物在还原试剂的存在下、可选在催化剂的存在下、以及可选在1种或多种添加剂的存在下进一步反应，该反应导致形成式(2)或式(13)化合物或其混合物。
因此，本发明提供了一种比迄今为止所知方法都要少的步骤为相应的含酮基化合物引入5(S)-氨基官能团的方法。
优选地，在用于制备式(13)的辛酰胺(其中X代表NHR5)诸如化合物阿利克伦的方法中，R1是3-甲氧基丙氧基；R2是甲氧基；R3和R4是2-丙基。
在本发明的上下文中，O-保护基团是在J.F.W.McOmie，″ProtectiveGroups in Organic Chemistry″，Plenum Press，London and New York 1973中或者在T.W.Greene&P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，Third edition，Wiley，New York 1999中描述的基团，其被定义为用于保护氧原子的惯用基团，诸如甲苯磺酸基团、甲磺酸基团、苯甲酰基团、苯甲酸基团、三烷基硅烷基或羧酸基团，诸如乙酸基团等；以及惯用于醇类或氧原子的所有其他保护基团。
在本发明的上下文中，“可选被取代的”是指，在R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R10、R′和R″以及X的描述中存在的任何氢可能被本领域技术人员已知的另一原子、烃或官能团替代，前提条件是：这些取代基对于实施的方法来说是惰性的。例如，在可选被取代的C1-12烷基中，一个、至多全部氢可被例如卤素或其他官能团替代。
在本发明的上下文中，“惰性取代基”被定义为这样的取代基，该取代基在实施本发明的所需反应时自身不会发生反应，并且不会以任何其他方式抑制所需反应的进行。
例如，本领域技术人员已知，一些取代基非常大，因而可能在空间上阻碍所需反应发生，但是这些取代基本身不发生反应。
应当理解到，无论在哪里提到芳基，该芳基也都可以是杂芳基。
对于在本发明的上下文中表示的所有结构式而言，最希望的构型是：最终允许合成具有2(S)，4(S)，5(S)，7(S)构型的式(13)化合物(其中X是NHR5)的构型。然而，除非本文中另有具体声明，本发明还涉及所需化合物的外消旋混合物，或成比例混合物(scalemic mixture)，从而所需异构体相对于非所需异构体过量存在。优选地，对于任何一个立体中心而言，所需异构体与非所需异构体的比例为至少70∶30，更优选为至少90∶10，还要更优选为至少95∶5。
在本发明的一个方面中，可以通过本领域技术人员已知的经典纯化方法来改进式(2)或(12)化合物的非对映异构比值，所述方法诸如为优先结晶法，可选采用佐剂、蒸馏，或色谱技术，诸如模拟移动床(SMB)。
利用式(5)化合物，由相应的式(11)酮化合物或其式(4)闭环形式或其混合物形成式(7)或(12)化合物或其混合物的过程利用本领域普通技术人员已知的方法进行，从而由酮基制成C＝N键。可以在March，Jerry，Chapter 6，(1985)Advanced Organic Chemistry reactions，mechanisms and structure(3rded.)，New York：John Wiley & Sons中或者在其他一般性的有机化学教科书和综述中找到适当的参考资料。Organic Syntheses，Coll.Vol.9，p.610(1998)；Vol.70，p.35(1992)以及Organic Syntheses，Coll.Vol.6，p.818(1988)；Vol.54，p.93(1974)中给出了更具体的实例。具体地，式(7)或(12)化合物或其混合物的制备通过添加Bronsted或Lewis酸进行催化，并且采用如下条件：通过除水，驱动用于制备C＝N键的反应进行完全。更具体地，这些制备过程通过共沸蒸馏和/或添加分子筛和/或添加四氯化钛来进行。
式(7)或(12)化合物或其混合物可以是Z构型的或E构型的或其混合物。
优选地，R8是随后可被容易地去除从而得到式(2)或式(13)化合物或其混合物(这些化合物中R8等于H)的基团。具有容易去除的R8的上述式(5)化合物的例子是可选被取代的苄胺、电子富集的苯胺(诸如4-甲氧基苯 胺)、可选被取代的磺胺、腙和氧膦基亚胺。优选地，具有容易去除的R8的上述式(5)化合物是可选被取代的苄胺，更优选是α-甲基苄胺。
或者，R8基团未被去除，这获得了式(2)或式(13)化合物或其混合物，在这些化合物中，R8就是式(5)化合物中的R8。
在还原试剂的存在下、可选在催化剂的存在下、以及可选在添加剂的存在下导致形成式(2)或式(13)化合物或其混合物的式(7)或(12)化合物或其混合物的反应可以以立体选择方式或者以非立体选择方式进行。当两种异构体等量形成时，这称之为非立体选择性反应。优选地，在C-5立体中心处具有(S)-构型的式(2)或式(13)化合物或其混合物的异构体过量形成。为了清楚，所得化合物以一种构型描述(C-5立体中心)，但是应当认识到也可以形成C-5立体中心的其他异构体。
当在还原试剂的存在下、可选在催化剂的存在下、以及可选在1种或多种添加剂的存在下导致形成式(2)或式(13)化合物或其混合物的式(7)或(12)化合物或其混合物的反应以非立体选择方式进行时，所形成的异构体可以通过本领域技术人员已知的方法进行分离，所述方法诸如结晶；经典拆分；利用色谱技术，如可选具有光学纯的固定相的模拟移动床；或通过酶拆分，例如采用脂肪酶或酰胺酶。
优选地，在还原试剂的存在下、可选在催化剂的存在下、以及可选在1种或多种添加剂的存在下进行式(2)或式(13)化合物或其混合物的立体选择合成，其中在C-5立体中心处的(S)-构型过量，优选具有至少70∶30的选择性，更优选具有至少90∶10的选择性，最优选具有95∶5的选择性或更高。
立体选择反应可以如下获得：
A)由于使用在C-2、C-4和C-7立体中心具有高光学纯度的式(7)或(12)化合物或其混合物，所以式(2)或式(13)化合物或其混合物的形成是立体选择性的；
B)如A那样，但额外使用光学富集的式(5)化合物进行，从而在式(2)或式(13)化合物或其混合物中引入更定向的手性(moredirecting chirality)。适当的化合物是任意光学富集的式(5)化合物，优选使用光学富集的胺和苯基甘氨酰胺，更优选使用光学富集的α-甲基苄胺；
C)如A或B所述那样，但额外在光学富集的还原试剂的存在下进行；
D)如A、B或C那样，但额外在光学富集的催化剂的存在下进行。
本领域技术人员将认识到，进行立体选择反应的上述方法的任意组合都是可行的。
还原试剂可以是本领域技术人员已知的任意还原试剂。
还原试剂，也被称为还原剂，是在氧化还原反应中使其他物质还原的单质或化合物。在本文中，还原反应指加氢(H2)或氢负离子向分子的转移。
具体地，还原试剂可以是在过渡金属催化剂存在下的分子氢；碱金属氢化物，诸如NaBH4、NaCNBH3、BH3-THF、B2H6、9-硼双环[3.3.1]壬烷(9-BBN)或三仲丁基硼氢化锂(L-selectride)；或供氢化合物，诸如醇类和胺类(例如异丙醇和异丙胺)或在三乙胺存在下的羧酸(例如甲酸及其盐)或Hantzsch酯；或NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)和NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)；或在催化剂存在下的供氢化合物。
优选地，使用在过渡金属催化剂的分子氢或者使用可选在催化剂存在下的供氢化合物。
还原反应可以在一种或多种添加剂的存在下实施。适当的添加剂可以是任何在产率和/或立体选择性方面利于还原反应的化合物。适当的添加剂例如为Lewis酸、Lewis碱、Bronsted酸、Bronsted碱、或盐，诸如季铵盐，例如四丁基碘化铵。
还原试剂本身也可以是光学富集的，这样有助于立体选择反应。光学富集的还原试剂可以通过如下得到：将碱金属氢化物之类的还原试剂，如硼氢化物(例如BH3)与可以与该还原试剂配位的光学富集化合物，诸如可选被取代的氨基醇和可选被取代的二胺(例如t-BuMe2SiOCH(Me)CH(NH2)CPh2OH、PhS(O)2NHCH(Ph)CH(Ph)OH)进行组合；或者通过例如E.J.Corey，S.Shibata，R.K.Bakshi在J.Org，Chem.，1988，53，2861-2863中描述的预形成的光学富集的碱金属氢化物诸如手性硼氢化物得到。待加到还原试剂中的光学富集化合物的量可以是过量的、 化学计量的或催化量的。优选地，使用化学计量的或催化量的，更优选使用催化量的。
在分子氢作为还原试剂的情况下，添加过渡金属基催化剂。这些过渡金属基催化剂可以是任何过渡金属源，无论是原本均相的还是非均相的，无论是担载的还是非担载的，也无论是非手性的还是光学富集的。适当的催化剂是任何过渡金属基催化剂，优选为VIII族基催化剂，更优选是Ni、Pd、Ru、Rh、Ir和Pt基催化剂。可以使用本领域已知的任何载体。适当的催化剂和条件例如在如下参考文献中有描述：Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations 2nd ed.，Wiley-VCH，NY，1999，pp835-840；Spindler，F.和Blaser，H.U，Handbook of HomogeneousHydrogenation，de Vries and Elsevier(Eds.)，Wiley-VCH，Weinheim，p.1193-1214中以及Clarke，M.L.和Roff，GJ.，Handbook of HomogeneousHydrogenation，de Vries and Elsevier(Eds.)；Wiley-VCH，Weinheim，p.437-439和Organic Syntheses，Coll.Vol.3，p.827(1955)；Vol.21，p.108(1941)。
适当的催化剂例如为RhCI(PPh3)3、Pd/C、PtO2、Raney Nickel、Ru/C、RuCI2(PPh3)2(ampy)(其中ampy表示氨基甲基吡啶)或Crabtree′s催化剂：[lr(1，5-环辛二烯)(三-环己基膦)(吡啶)]+PF6″。
在还原试剂是供氢化合物的情况下，优选存在催化剂。这种催化剂可以是任何金属，例如钠或镁，或Al(OEt)3；过渡金属基催化剂，诸如H2IrCI6；有机化合物(所谓的有机催化剂)，诸如Bronsted酸；或具有氧化还原酶活性的生物催化剂(EC 1类)。
适当的催化剂和条件例如由Klomp，D.，Hanefeld，U.和Peters，J.在Handbook of Homogeneous Hydrogenation，de Vries and Elsevier(Eds.)；Wiley-VCH，Weinheim，p.585-632中进行描述。
在式(7)或(12)化合物或其混合物的还原中使用光学富集催化剂从而形成式(2)或(13)化合物或其混合物的情况下，所述的光学富集催化剂是过渡金属基催化剂、有机催化剂或生物催化剂。
适当的过渡金属基催化剂可以是原本均相的或非均相的，并且可以是担载的或非担载的。在分子氢作为还原试剂的情况下，这些催化剂和条件的实例例如由Spindler，F.和Blaser，H.U在Handbook of HomogeneousHydrogenation，de Vries and Elsevier(Eds.)；Wiley-VCH，Weinheim，p.1193-1214中进行了描述。
在供氢化合物作为还原试剂的情况下，适当的光学富集的过渡金属基催化剂以及条件例如由Blacker，AJ.在Handbook of HomogeneousHydrogenation，J.G.de Vries and C.Elsevier(Eds.)Wiley-VCH，Weinheim，p.1215中；Noyori等人在Org.Biomol.Chem.2006，4，393-406中进行描述。诸如铱环和钌环的光学富集金属环也是适当的。适当的光学富集有机催化剂是Bronsted酸，例如由Rueping，M.，Antonchick，A.P.和Theissmann，T.在Angew.Chem.Int.Ed.2006，45，3683-3686中及其引用文献中描述的那些；适当的生物催化剂是具有氧化还原酶活性的那些(EC 1类)，例如氨基脱氢酶。在生物催化剂的情况下，供氢化合物具体为NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)和NADH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)。
催化剂的优选用量为待氢化化合物的0.0001至10mol-％，尤其优选范围0.001至10mol-％，具体优选范围0.01至5mol-％。
当酶作为催化剂时，酶的用量取决于该酶的活性，并且可以在宽范围内变化。优选地，酶的用量尽可能地低。优选地，酶的用量小于0.1g每克待氢化化合物，更优选地，酶的用量小于0.01g每克待氢化化合物，最优选地，酶的用量小于0.001g每克待氢化化合物。
还原可以在低温下或在升高的温度下进行，具体在-20至150℃范围内的温度下进行。优选地，该温度至少为10℃，更优选至少为环境温度(例如约20℃)。优选地，该温度至多为120℃或更低，更优选为90℃或更低。
根据本发明的方法可以在大气压力下或者在高压下实施。具体地，如果氢气作为氢源，那么氢气压力可以在大气压至200bar氢气压的范围内，更具体在大气压至50bar氢气压的范围内。
步骤b)的还原反应可以在不存在或存在溶剂的情况下进行，其中可以使用一种溶剂或多种溶剂的混合物。适当的溶剂包括脂族、脂环族和芳族烃类(戊烷、己烷、石油醚、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯)，脂族卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯乙烷)，腈类(乙腈、丙腈、苄腈)，醚类(二乙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、二乙二醇二甲基醚、四氢呋喃、二氧杂化己烷、二乙二醇单甲基醚或二乙二醇单乙基醚)，酮类(丙酮、甲基异丁基甲酮)，羧酸酯类和内酯类(乙酸乙酯或乙酸甲酯、戊内酯)、N-取代的 内酰胺类(N-甲基吡咯烷酮)，碳酰胺类(二甲酰胺、二甲基甲酰胺)、非环脲类(二甲基咪唑啉)，亚砜类和砜类(二甲基亚砜、二甲基砜、四亚甲基亚砜、四亚甲基砜)，醇类(甲醇、乙醇、三氟乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚、二乙二醇单甲基醚)，和水。
在供氢化合物的情况下，优选溶剂也被用作供氢化合物。
对于采用分子氢或供氢化合物的还原反应而言，可选地所需的过渡金属基催化剂可以事先制备并原样添加(参照如上)；或者过渡金属基催化剂可以原位制备，即将过渡金属前驱体和适当的配体添加到反应容器中。
适当的过渡金属前驱体是任何可得的过渡金属盐或络合物。优选使用VIII族过渡金属前驱体，诸如衍生自Ru、Ir、Rh的那些。适当的前驱体例子是四氟硼酸双(1，5-环辛二烯)铱、双[氯-1，5-环辛二烯-铱]、四氟硼酸双(1，5-环辛二烯)-铑、双(2-甲基烯丙基)(1，5-环辛二烯)钌、二氯双[(对-甲基异丙基苯)氯代钌、二氯(1，5-环辛二烯)钌。
适当的配体是本领域技术人员任何已知的能够为金属中心提供电子的化合物。配体可以是单齿的、双齿的、三齿的或四齿的。可以使用一种以上的配体。配体可以是非手性配体和手性配体的混合物。配体相对于金属的量不太关键。优选地，配体的量为0.1至10摩尔当量，更优选为0.5至5摩尔当量。
适当的配体例如是在Handbook of Homogeneous Hydrogenation，deVries and Elsevier(Eds.)；Wiley-VCH，Weinheim，2007或ComprehensiveAsymmetric Catalysis I to III，Jacobsen，E.，Pfaltz，A.and Yamamoto，H.(Eds.)，Springer Verlag，1999中描述的配体。
本发明还涉及通过如下制备式(13)或其式(2)闭环形式或其混合物的方法：使式(11)或(4)化合物或其混合物与式(5)化合物在还原试剂的存在下、可选在催化剂的存在下、以及可选在1种或多种添加剂的存在下进行反应，而不分离化合物(7)或(12)。该由酮片段直接形成胺片段的过程通常也被称为还原氨化。使用与以上各个反应步骤所述相同的式(5)化合物、条件和催化剂。通常可以说，直接的还原氨化采用对亚胺类比酮类更活泼的还原剂和/或反应条件进行，诸如氰基硼氢化钠(NaBH3CN)或三乙酰氧硼氢化钠(NaBH(OCOCH3)3)。在分子氢或供氢化合物作为还原试剂的情况下，优选添加催化剂。适当的催化剂和条件与间接还原氨化反应所述的那些一 样。优选地，使用过渡金属基催化剂和生物催化剂。在生物催化剂的情况下，可以使用如氨基转移酶或氨基脱氢酶的酶。这些氨基转移酶可由各种微生物得到，例如但不限于：Vibrio sp.，Arthrobacter sp.，Bacillus sp.，Pseudomonas sp.，Paracoccus sp.，Rhodobacter sp.。这些酶的基因可以在如E-Coli的宿主微生物中转移并过表达。适当的氨基脱氢酶的条件和例子由Itoh等人在J.MoI.Catal.B Enzymatic，2000，10，281中进行描述，它们具体与作为式(5)化合物的氨组合。
在本发明的方法中使用酶的情况下，该酶优选与本领域技术人员已知的这种酶的适当辅助因子再生系统组合使用。实例是甲酸盐脱氢酶与甲酸盐的组合使用，或者葡萄糖脱氢酶与葡萄糖的组合使用。这些辅助因子循环系统中，通常催化量的辅助因子足够了。
在胺被用作还原试剂(供氢化合物)的情况下，该胺优选为式(5)化合物、溶剂和还原试剂。适于该三重应用的胺例如为苯基乙基胺和2-丙基胺。当胺以三重方式使用(作为式(5)化合物、溶剂和还原试剂)时，优选地，苯基乙基胺或2-丙基胺被用作式(5)化合物，优选地，酶被用作催化剂，并且优选地，在所得式(2)和(13)化合物中的R8基团代表H。
本发明还涉及通过如下制备式(13)或其式(2)闭环形式或其混合物的方法：使式(11)化合物或其式(4)闭环形式或其混合物与通式R8-NH2的胺在还原试剂和催化剂(优选酶)的存在下、以及可选在1种或多种添加剂的存在下进行反应。
本发明还涉及用于制备2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺(式(13)化合物，其中X表示NHR5)或其药学上可接受盐(诸如化合物阿利克伦)的方法，所述方法包括：
使式(1)化合物
或由本发明得到的式(2)化合物，与适当的胺，即具有通式R5-NH2的胺，在足以形成酰胺键的条件下进行反应；然后可选进行纯化，从而得到所需的C-5立体中心的构型。用于酰胺键形成的适当条件是本领域技术人员已 知的，并且例如在Sandham等人的(TetrahedronLetters，2000，41，10091-10094)中进行描述。
应当认识到，获得某些2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺或其药学上可接收盐(诸如化合物阿利克伦)的反应次序不太重要，所以式(6)化合物
或式(7)化合物可以与适当的胺，即具有通式H2N-R5的胺在足以形成的酰胺键的条件下进行反应，然后可选地保护在C-4中心的醇片段，从而形成式(10)化合物，
接着进行本发明的还原反应。
还应当认识到：使式(3)化合物
或式(4)化合物或其混合物与至少两当量的具有通式R8-NH2的胺进行反应可能导致式(10)化合物，其中在这种情况下，R5等于R8。在这种情况下，具有通式R8-NH2的胺优选是为获得特定的2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺或其药学上可接受盐(诸如化合物阿利克伦)而需要的胺。
还应当注意到，式(4)化合物可以与具有通式HO-R6的醇在本领域技术人员已知的条件下进行反应，然后可选保护在C-4中心处的醇片段，从而导致形成式(3)化合物，接着进行本发明的反应。
还应当注意到：式(7)化合物可以与具有通式HO-R6的醇在本领域技术人员已知的条件下进行反应，然后可选保护在C-4中心处的醇片段，从而导致形成式(6)化合物，接着进行本发明的反应。
本发明还涉及用于制备下述式(4)和(11)化合物的新方法。
式(4)化合物(其中R1是甲氧基丙氧基，R2是甲氧基，R3和R4是2-丙基)可以通过在上述Rueger等人所述的文献中已知的方法得到。
这个长路线具有若干缺陷，其中，使用化学计量量的手性佐剂、非对映选择性低、因而分离冗长是最突出的几个缺陷。
本发明的另一方面是针对式(3)或式(4)化合物或其混合物的新方法，这些方法相对较短、高产且高选择性。
用于式(3)和(4)化合物的令人惊讶地快速、有效合成方法包括如下步骤：
a)氰化物与式(14)的对映异构富集的化合物的加成反应，其中R4如权利要求1所述，然后
b)腈基的水解，然后酰氯的合成，
c)酰氯化合物与式(19)的化合物的偶联反应。
为了清楚，在示意图1中描述了合成：
示意图1
如早先提及的，Rueger等人已经描述了式(18)和(19)化合物(其中R1是甲氧基丙氧基，R2是甲氧基，R3和R4是2-丙基，MX是MgCl)的偶联反应，得到式(4)化合物。类似的条件也被用于式(17)和(19)化合物之间的偶联反应，从而获得式(3)化合物，其中M选自Mg，Li，Ce，Ti，Cu，Zn，Mn，Fe，B，Si，或Al，X是阴离子，通常为卤离子。优选地，M是Mg，X是氯离子。
式(17)和(18)化合物或其混合物可以利用本领域技术人员已知的方法(分别为腈地水解和酰氯的形成)由相应的含腈化合物容易地得到。
式(15)和(16)化合物(如WO2009/080773中所公开的)或其混合物通过如下制备：使式(14)的手性醛与氰化物，优选与HCN，NaCN，KCN，(R)3SiCN(其中R选自C1-6烷基，C1-10烷基芳基和C1-10芳基)，可选在手性催化剂的存在下进行反应。所述催化剂可以是手性有机化合物、手性金属配合物或酶，如F.X.Chen和X.M.Feng在″Asymmetric synthesis ofcyanohydrins″Current Organic Synthesis 2006，3，77-97及其引用文献中所 述，以及如P.Poechlauer，W.Skranc和M.Wubbolts在″The large-scalebiocatalytic synthesis of enantiopure cyanohydrins″，Asymmetric Catalysis onIndustrial Scale；H.U.Blaser和E.Schmidt，Eds.Wiley-VCH，2004，pp 151-164中所述。优选地，HCN或(R)3SiCN在适当的手性催化剂的存在下使用。更优选地，使用HCN和酶HNL(羟基腈分解酶)。适于合成式(15)化合物或式(16)化合物或其混合物的条件是本领域技术人员已知的，其在上述参考文献及其引用文献中进行描述。
通过采用酸性条件，例如催化量的对甲苯磺酸，式(15)化合物(其中R7等于H)相对容易地闭环形成式(16)化合物，所有类似于本领域技术人员已知的内酯化。对于内酯的形成，R6优选为C1-6烷基，更优选地，R6为甲基。
以非对映化学方式期望的构型的式(16)化合物可以通过如下得到：使以期望构型的式(15)化合物闭环；或者使在C-2立体中心具有固定构型的两种式(15)化合物的非对映异构体闭环，接着使C-4立体中心差向异构化成热动力学优选的非对映异构体，即所期望的非对映异构体。所述差向异构化可以通过如下进行：可选在适当的溶剂中，并且可选在碱或其他适当添加剂的存在下，对式(16)进行加热。或者，可以利用不同的物理性质(例如优先结晶)或者通过经典的或分离移动床(SMB)色谱，将具有所需构型的非对映异构体与其他非对映异构体分离。可以在Schulte andStrube J.Chromatogr.A 2001，906，399-416及其引用参考文献中找到SMB色谱的适当实例。
优选地，以非对映化学方式期望的构型的式(16)化合物可以通过如下得到：使光学纯的式(15)化合物(其中R7等于H，R6是C1-6烷基)闭环。
或者，式(15)或(16)化合物的非对映异构混合物可以水解成相应的酸，然后利用本领域技术人员已知的纯化方法，例如优选结晶(可选在手性佐剂的存在下)或者色谱技术(诸如SMB)，相对不期望的非对映异构体进行纯化。
另一方面，本发明提供了得到可用的式(14)构成片段的新途径，式(14)构成片段被WO2009/080773公开了。式(14)化合物可以以各种可供选择的方式得到，所有方法都出人意料地快且原子有效，如对于其中R4等于2-丙基的式(14)化合物(编号为14a)在示意图II中所示的，其中，R6如针 对式(13)化合物所述的，R’和R”是相同的，或者独立地代表可选被取代的C1-8烷基，或一起形成可选被取代的具有最多10个碳原子的环，并且Hal代表卤素。
作为本发明的一部分，公开了得到式(14)化合物的新路线。
在一个新路线中，式(14)化合物通过如下得到：相应缩醛，式(20)化合物(如示意图中式(20a)化合物所示)的拆分方法，然后将缩醛片段例如采用诸如水性HCl的酸的水解。适当的拆分方法是本领域技术人员已知的那些方法，诸如优选结晶(可选采用手性佐剂辅助)、经典拆分、色谱技术(诸如SMB)；或酶拆分方法。具体地，使用酶拆分方法。适用于上述拆分方法的酶例如为水解酶、适当水解酶的实例是酯酶、脂质酶、蛋白酶、肽酶或酰基转移酶。这些酶可得自动物(诸如猪肝酯酶)或得自微生物(诸如细菌或真菌)或得自植物。
适当酶的实例在例如WO2006/117057，具体第4页25行至第7页第6行，中进行公开。优选地，所用酶是非动物来源。
式(20)的外消旋化合物可以以若干方式得到，例如采用α-卤代缩醛对被取代的丙二酸酯进行烷基化，接着如示意图II的右侧所示进行水解和脱羰基化。这些步骤的条件和试剂是本领域技术人员已知的。如示意图II的顶部所示，采用α-卤代缩醛对适当酯进行α-烷基化是另一可行选项。
得到式(14)化合物的其他新路线都是基于环化或非环化前驱体的催化非对称还原，其中C＝C双键可以是四取代的C＝C双键，或异构化的三取代的C＝C双键或其混合物，接着进行内酯的开环，随后进行氧化。
对于式(21a)的环状化合物，这个反应工序如示意图II的中下部所示。对于异构化的环状化合物或其与式(21a)化合物的混合物，这在示意图的中部偏左侧对R4为2-丙基的化合物所示。对于非环状前驱体，这个反应工序如示意图II的左上部所示(对R4为2-丙基)。
适于C＝C键的催化非对称还原反应的条件和试剂与上述用于C＝N键的还原反应的条件和试剂类似。更具体的实例在Handbook ofHomogeneous Hydrogenation，de Vries and Elsevier(Eds.)；Wiley-VCH，Weinheim，2007的第23-31章中进行描述。
优选地，对于C＝C键的还原反应，使用分子氢与光学富集的过渡金属基催化剂的组合。
对于内酯的开环以及随后的醇片段的氧化来说，适当的条件和试剂是本领域技术人员已知的。优选地，内酯(R4为2-丙基的化合物如示意图中式22a所示)的开环在非醇溶剂中进行。
得到式(14)化合物的另一新路线是用于外消旋内酯(式(22)化合物)的任意拆分方法，该外消旋内酯本身易于通过式(21)化合物或其异构化化合物或其混合物的还原得到，如示意图II的左下角对R4为2-丙基的化合物所示。针对这条路线，适当的拆分方法与上述用于式(20)化合物的方法类似。
对于式(14)化合物的合成，优选使用：
a.式(20)化合物的拆分方法，接着将缩醛片段水解成醛片段；并且
b.式(21)化合物的催化非对称还原，接着进行开环和氧化。更具体地但不是限制的，利用本发明的方法，得到阿利克伦((2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺半富马酸酯)的合成如示意图III所示。
本发明的方法和化合物特别可用于制备2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺(式13化合物，X代表NHR5)或其药学上可接受盐，诸如WO02/02508、WO2006/061427和WO2006/095020所公开 的，这些参考文献通过引用插入本文。具体地，根据本发明的方法和化合物可用于制备WO02/02508A1的权利要求1的化合物及其药学上可接受盐。
盐，包括式(13)化合物的药学上可接受盐，其中X为NHR5，是指通常是安全的、无毒的、且无生物学和其他方面不利性质的盐，并且这些盐具有母体化合物的所需药理学活性。这些盐衍生自无机酸或碱，或者有机酸或碱。
式(13)化合物的药学上可接受盐例如在US5,559,111中所公开的，所述专利文献通过引用插入本文，具体在该专利文献的第11栏第50行至第12栏第33行中所公开的，这些段落也通过引用明确插入本文。
本发明的所有化合物可通过本领域技术人员已知的方法进行分离，诸如结晶、蒸馏或色谱技术。一些具体分离方法在实施例中进行描述，但并不局限于此。
可用在本发明方法中的试剂和添加剂的量原则上是本领域技术人员已知的，并且可以在宽范围内变化。根据试剂的性质(反应性、成本等)，它以大量过量使用、或以化学计量量使用，或以低于化学计量量使用，例如将理解到，催化剂和某些添加剂仅以低于化学计量量使用，具体以催化量使用。
如下实施例阐述了本发明，但并不局限于此。
实施例1
由丙酮和γ-丁内酯制备2-异亚丙基-γ-丁内酯
将二异丙基胺(41.0mL，292mmol，1.15eq.)溶解在THF(140mL)中，并冷却至-70℃。在-70℃下，滴加n-BuLi(2.9M，在己烷中，95.8mL，278mmol，1.1当量)，将所得黄色溶液在0℃下溶解30分钟。然后，将溶液冷却至-70℃，此后，在20分钟内滴加γ-丁内酯(19.3mL，253mmol，1.0eq.)在THF(100ml.)中的溶液。将该溶液在-70℃下搅拌1小时，然后在20分钟内滴加丙酮(37.2mL，506mmol，2.0eq.)。随后，将反应在-70℃下搅 拌4小时，然后使反应达到室温，同时搅拌过夜。将反应用水淬灭，并用MTBE稀释。将有机层用HCl(aq.1N，6x)萃取，然后将合并的有机层用氯仿(9x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，从而得到黄色液体/油状醇，该醇直接用在下一步中，未进行进一步纯化。
将粗制的醇溶解在甲苯(500ml.)中，并添加H2SO4(95-97％，1.75mL，32.8mmol，13mol％)。将所得反应混合物回流加热过夜。随后，使反应混合物达到室温。将有机层用MTBE稀释，用HCI(aq.1N)、NaHCO3(饱和水溶液)和盐水(饱和水溶液)进行洗涤，干燥，过滤，并真空浓缩，从而得到棕色液体。合并水层，将pH调节至7。然后，将水层用二氯甲烷(3x)萃取，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并真空浓缩，从而得到黄色液体，这种黄色液体被添加到前先得到的棕色级分中。将产物通过真空蒸馏(65℃，1mbar)纯化，从而得到浅黄色液体。在通过柱色谱(庚烷-EtOAc 7∶3)进一步纯化后，得到无色液体状所需产物(21a)(22.0g，174mmol，69％)。
式(21a)化合物的1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ＝1.89(s，3H，CH3)，2.26(s，3H，CH3)，2.88(m，2H，C3-H2)，4.29(t，J＝7.5Hz)，C4-H2)ppm。
实施例2
由2-异亚丙基-γ-丁内酯得到外消旋的2-异丙基-γ-丁内酯
将四取代的烯烃(21a)(5.0g，40mmol)溶解在乙醇(100mL)，然后将其在Pd/C(500mg)的存在下、在氢气氛(50bars)下、室温下，在高压釜中搅拌16小时。随后，将悬浮液过滤通过硅藻土，并将所得澄清溶液真空浓缩，从而得到无色液体状饱和内酯(3.1g，24mmol，61％)。
式(rac-22a)化合物的1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ＝0.94(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，2.08(m，1H，C3-H)，2.21(m，2H，C2-H and C3-H)，2.48(m，1H，(CH3)2CH)，4.18(ddd，J＝7.2，9.0，9.0Hz，1H，C4-H)，4.31(ddd，J＝3.3，8.7，8.7Hz，1H，C3-H)ppm。
实施例3
外消旋的2-异丙基-γ-丁内酯到钠盐的开环
向化合物(rac-22a)(1.5g，12mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NaOH(0.47g，12mmol，1.0eq.)在MeOH(20mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌16小时，然后真空浓缩，从而得到灰白色泡沫状的定量产率的相应外消旋钠盐。
钠盐的1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ＝0.94(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，0.98(d，J＝6.4Hz，3H，CH3)，1.70-1.87(m，3H，C2-H and C3-H2)，1.95(m，1H，(CHs)2CH)，3.58(m，2H，C4-H2)ppm。
实施例4
光学富集的2-异丙基-γ-丁内酯到钠盐的开环，以及为测定钠盐e.e.的闭环
将光学富集的内酯(22a)(110mg，0.86mmol，84％ee)溶解在D2O(1.0ml.)中，然后在0℃下分三批在30分钟内添加NaOH(34.4mg，0.86mmol，1.0eq.)在D2O(1.0ml.)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌额外90分支。1H-NMR表明，完全转化成了线性开环化合物。利用水性HCl(1M)，将反应混合物的pH调节至0-1，然后将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将水层用氯仿(2x)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。手性GC表明，式(22a)化合物的对映异构过量为83％。
实施例5
钠盐到甲基酯的烷基化：
将4-羟基-2-亚丙基丁酸酯的钠盐(56mg，0.33mmol)和NaHCOs(s，277mg，3.3mmol，10eq.)悬浮在氯仿(2.5mL)和DMF(1.0mL)的混合物中。将所得悬浮液在室温下搅拌4小时，然后通过添加水淬灭。将水层用氯仿(3x)萃取，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。通过与甲苯共蒸发来去除残余的DMF，从而得到无色油状所需甲酯(定量的)。
甲酯的1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ＝0.93(d，J＝5.4Hz，3H，CH3)，0.95(d，J＝5.4Hz，3H，CH3)，1.65-1.93(m，4H，C2-H，C3-H2and OH)，2.32(m，1H，(CHs)2CH)，3.64(m，2H，C4-H2)，3.69(s，3H，CH3OCO)ppm。
甲酯的13C-NMR(CDCI3，75MHz)δ＝20.0，20.4，30.5，32.2，49.3，51.4，61.4，176.3ppm。
实施例6
4-羟基-乙酯向相应醛(14)的氧化：
向4-羟基乙酯(50mg，0.29mmol)在氯仿(2.5ml.)中的溶液中添加KOAc(42mg，0.43mmol，1.5eq.)。将所得悬浮液冷却至0℃，然后一次性添加TEMPO(1.0mg，6.4μmol，2.2mol％)和最终的三氯氰尿酸(TCCA，34mg，0.15mmol，0.50eq.)。将所得反应混合物在0℃下搅拌90分钟，然后用Na2S2O3(aq.10％w/w)淬灭。将水层用二氯甲烷萃取，然后将合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，从而得到黄色油状化合物(14a)(30mg，0.17mmol，61％)。
(14a)的1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ＝0.92(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H，CH3)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H，CH3CH2OCO)，2.03(m，1H，(CHs)2CH)，2.53(m，1H，C4-H)，2.78(m，1H，C2-H)，2.88(m，1H，C4-H)，4.16(m，2H，CH3CH2OCO)，9.79(s，1H)ppm。
实施例7
制备4，4-二乙氧基-2-异丙基丁酸甲酯(式20a化合物)
将氢化钠(32.0g在矿物油中的60％分散体；0.8摩尔)悬浮在1L无水DMF中，然后通过外部冷却冷却至0-5℃。然后，在5-10℃下1小时内添加2-异丙基丙二酸二甲酯(139.2g；0.8摩尔)，然后在10℃下搅拌另外一小时，此后未探测到进一步产生氢气。然后，将溴乙醛二乙基缩醛(157.6g；0.8摩尔)添加至反应混合物中，从而得到红棕色溶液，然后在搅拌的同时将红棕色溶液加热至130℃18小时。GC分析(HP-5，30m*0.32mm*0.25μm；T起始＝80℃(1min)，速率20℃/min，T终止＝300℃(3min))表明，丙二酸酯完全转化了。
将该混合物冷却至室温，然后添加甲醇(32g；1mole)和氯化锂(34g；0.8mol)。将混合物在氮气下搅拌，并加热至130℃8小时。GC分析表明，完全转化了。接着，将反应混合物真空浓缩(70℃，25mbar，-500ml馏出物)，冷却，接着在添加水(500ml)和甲基叔丁基醚(300ml)后，在经预涂的过滤器上过滤。分离各相，然后将水层用甲基叔丁基醚(2x 300ml)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，并通过在减压(70℃，25mbar)下蒸发溶剂来进行浓缩。将残余的液体进行分馏蒸馏(60℃，1mbar)，从而得到82g式(20a)外消旋化合物的无色油。总产率＝45％。
1H-NMR(CDCI3)：0.9(d，6H)；1.2(m，6H)；1.7(m，1H)；1.8-2.1(m，2H)；2.3(m，1H)；3.4-3.7(m，4H)；3.7(s，3H)；4.4(m，1H)
实施例8
酶拆分4，4-二乙氧基-2-异丙基丁酸甲基酯(式20a的化合物)
在安装有pH-STAT装置的圆底烧瓶中，将47g的纯化的4，4-二乙氧基-2-异丙基丁酸甲基酯(202.3mmol)添加到2.265l的磷酸缓冲液pH 7.5(100mM)中。然后，添加85ml的酶的无细胞萃取物(Diversa 13665，5.35g 的酶)，然后将溶液在室温下进行搅拌，直到一种对映异构体完全被消耗了(通过用于保持pH恒定的NaOH的消耗量来检测)。
72小时后(剩余4，4-二乙氧基-2-异丙基丁酸甲基酯的e.e.＞99％)，添加MTBE(500ml)，Charcoal(20g)和Celite(20g)，并将混合物搅拌10分支。然后，过滤悬浮液，并将水相用MTBE(3X500ml)萃取三次。将合并的有机相过滤通过Celite，以清除剩余的生物物质，然后将有机相在无水硫酸钠上干燥。过滤后，真空蒸发溶剂，从而得到灰黄色油状4，4-二乙氧基-2-异丙基丁酸甲基酯的所需异构体(e.e.＞99％)(20.5g，88.2mmol，纯度95％-基于GC分析)。
实施例9
制备2-(甲酰基甲基)-3-甲基丁酸甲酯(14a)
将4，4-二乙氧基-2-异丙基丁酸甲基酯(e.e.＞99％，25.6g；110mmol)溶解在220ml的0.5N HCl中，并在室温下搅拌2小时。将混合物用甲基叔丁基醚(2x100ml)萃取，并通过在减压下蒸发溶剂来浓缩，从而得到16.3g无色油。
1H-NMR(CDCI3)：0.95(dd，6H)；1.85-2.00(m，1H)；2.35-2.45(dd，1H)；2.65-2.70(m，1H)；2.75-2.90(m，1H)；3.60(s，3H)；9.70(s，1H)。
实施例10
通过二氢-3-(2-亚丙基)呋喃-2(3h)-酮(21a)的催化非对称氢化来制备2-异丙基-γ-丁内酯
将5.7mg(11μmol)(R)-1-[(S)-2-(二-2-糠基膦基)-二茂铁]乙基二叔丁基膦和250μl的0.04M(10μmol)Ru(COD)(甲基烯丙基)2在二氯甲烷中的溶液放置在试管中，然后添加1.4μl(10μmol)HBF4-OEt2、5ml二氯甲烷和35μl(320μmol)二氢-3-(丙-2-基烯)呋喃-2(3H)-酮。将这个溶液转化到氢化装置中，并在50℃下、25bar氢气下氢化1小时。GC分析表明100％的转化率和93％对映异构过量。
GC条件：
柱子Chiraldex G-TA(30mx0.25mm IDx0.13μm)
箱温80℃(1min)→5℃/min→180℃(5min)
载气He流速1.2ml/min
分裂比1∶50
注射体积1μL
对映体1：10.3min
对映体2：10.8min
底物：11.7min
实施例11
合成对映异构富集的氰醇：(S)-2-((S)-2-氰基-2-羟基乙基)-3-甲基丁酸甲酯(式15化合物)
将72ml S-HNL在18ml磷酸钾缓冲液(20mM，pH＝5.6)和360mlMTBE中的混合物添加到反应器中。将这两相通过搅拌混合，并且在0℃的温度下添加20ml的纯HCN(0.53mol)。在20分钟内，将用95mlMTBE稀释的2-(甲酰基甲基)-3-甲基丁酸甲酯(16.5g)加料到反应器中。将混合物在0℃下搅拌3小时。醛的转化率为95％，e.e.＞95％。
将反应混合物用200ml MTBE稀释。相分离后，将水层用MTBE(2x100ml)萃取，用0.2ml浓H3PO4酸化，并在Na2SO4上干燥。过滤后，减压蒸发MTBE，从而得到21.0g的式(15)氰醇(C-4中心的e.e.为97％)。
实施例12
合成内酯腈：(2S，4S)-四氧-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-甲腈(式16化合物)
将实施例11的氰醇(12.4g)用120mL的甲苯稀释，然后添加25g的分子筛 向该混合物中添加250mg的对甲苯磺酸，并且在搅拌的同时，将混合物在70℃下加热1小时。冷却至RT后，将分子筛滤除，并且 用甲苯洗涤。将收集的有机相拥饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并在Na2SO4上干燥。滤除Na2SO4之后，将有机相在减压下浓缩，从而得到10.7g的粗制内酯。通过快速柱色谱在硅胶上纯化，从而得到纯度＞98％的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCI3)：δ5.11(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，2.84-2.74(m，1H)，2.62-2.41(m，2H)，2.31-2.16(m，1H)，1.10(d，J＝6.9Hz，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)。
实施例13
合成TBS保护的氰醇：(S)-2-[(S)-2-氰基-2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧乙基]-3-甲基丁酸甲酯，式(15)化合物
将咪唑(7.35g，108mmol)在0℃下添加到氰醇(10g)在DMF(180mL)中的溶液中，接着添加TBDMSiCI(9.77g，64.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。随后，将反应混合物倒入冰冷的HCl水溶液(1M，80mL)中。在添加二乙醚(100mL)之后，分离有机层，然后将水层用二乙醚(2x100mL)进一步萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤，在Na2SO4上干燥，然后减压除去溶剂。通过快速柱色谱在硅胶上纯化粗制混合物，从而得到标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCI3)：δ4.26(dd，J＝9.2，3.4Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.37-2.29(m，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.86-1.68(m，2H)，0.81-0.68(m，15H)，0.00(s，3H)，-0.08(s，3H)。
实施例14
四氢-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-甲腈(式16化合物)水解成相应的酸：四氧-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-羧酸
将四氢-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-甲腈(19.7g，128.7mmole)溶解在200ml 6N HCl中，然后回流搅拌18小时。将混合物冷却至室温，并用甲基叔 丁基醚(3x100ml)萃取。将合并的有机层在Na2SO4上干燥、过滤并通过在减压下蒸发溶剂来进行浓缩，从而得到16.8g的黄色油(97.7mmol)。
经由二环己基胺盐的纯化：
将黄色油溶解在240ml庚烷/甲基叔丁基醚(1∶2v/v)中。然后，滴加二环己基胺(17.7g；97.7mmole)。发生自发结晶。通过过滤分离沉淀物，将其用庚烷洗涤并真空干燥，从而得到17.6g的白色固体。接着，将白色固体悬浮在200ml的甲基叔丁基醚中，然后在室温下滴加4.9ml(58.8mmole)的浓HCl。将混合物搅拌另外0.5小时。将沉淀物滤除，并真空浓缩滤液，从而得到9.8g浅棕色油状酸(57.0mmol)，这种油在几小时静置后结晶。
1H-NMR(CDCI3)：0.95(d，3H)；1.05(dd，3H)；2.2-2.7(3xm，以及4H)；9.2(宽峰s，1H)。
实施例15
合成四氢-4-异丙基-5-氧代呋喃-2-酰氯(式18化合物)
在安装有磁力搅拌器、氮气入口、隔膜(septum)和热电偶且填充有氮气的无水3口圆底烧瓶(250ml)中加入7.12g(38.08mmol，1.00eq)的羧酸内酯(实施例14)和45ml甲苯(无水脱气的)。先后添加5ml(7.5g，59.09mmol，1.6eq)的草酰氯和22μl的二甲基甲酰胺(无水)，从而导致气体生成。将该溶液在室温下搅拌3.5小时，此后TLC表明，在乙醇中淬灭的样品中无原料。在室温下真空除去溶剂，从而得到所需酰氯。
实施例16
制备式(19a)化合物
在安装有回流冷凝器、滴液漏斗、磁力搅拌器和氮气入口且填充有氮气的无水3口圆底烧瓶(500ml)中加入4.680g(192.5mmol，1.1eq)Mg粉，10ml四氢呋喃(THF，无水脱气的)和碘晶体。制备54.930g(174.5mmol，1.0eq)的2-(3-甲氧基丙氧基)-4-((R)-2-(氯甲基)-3-甲基丁基)-1-甲氧基苯和 0.6ml 1，2-二溴甲烷在163ml THF中的溶液，然后将20ml这种溶液添加到Mg浆料中。将这个混合物加热至沸腾，并且在使其保持回流的同时，在1.5小时内滴加上述剩余溶液。然后将混合物在回流条件下加热另外3.5小时，此后TLC分析表明，没有原料。格氏溶液的浓度用s-丁醇滴定测定为0.763M，滴定中使用二氮杂菲(phenantroline)作为指示剂。
实施例17
合成式(4a)化合物：式(19a)化合物与式(18a)化合物的偶联
将实施例15中制备的酰氯(18a)溶解在45ml THF(无水，脱气的)中，并用冰/水浴冷却。在30分钟内，向这个冷却的溶液中滴加总共51ml(38.91mmol，1.02eq)的实施例16的格氏溶液，同时保持内部温度低于22℃。将反应混合物在冰中冷却，然后缓缓添加25ml水。过滤形成的浆料，然后将沉淀物用50ml乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液用水(50ml和100ml)和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并真空干燥，从而得到17.19g油状粗制产物。该粗制产物用柱色谱纯化，从而得到纯非对映异构体形式的式(4a)化合物。
实施例18
将二异丙基胺(3.56mL，25.3mmol，1.05eq.)溶解在THF(14mL)中，并冷却至-70℃。在-70℃下滴加n-BuLi(1.6M，在己烷中，15.2mL，24.2mmol，1.0eq.)，然后将所得黄色溶液在0℃下搅拌30分钟。然后将该溶液冷却至-70℃，此后在20分钟内滴加异戊酸乙酯(3.65mL，24.2mmol，1.0eq.)在THF(15mL)中的溶液。将溶液在-70℃下搅拌1小时，然后滴加苄基氧乙醛(benzyloxyacetoaldehyde)(3.74mL，26.6mmol，1.1eq.)。随后，将反应在-70℃下搅拌3小时，然后使其达到室温，同时搅拌过夜。该反应用NH4Cl(sat.aq.)淬灭，然后将水层用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机层用盐水(sat.aq.)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，从而得到黄色油状 所需产物(4.9g，17.5mmol，72％，非对映异构体的混合物)，该产物用在下一步中，未进一步纯化
1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ＝0.98(m，6H，2CHCH3)，1.24(t，3H，OCH2CH3)，2.08-2.35(m，1H)，2.60(m，1H)，3.52(m，2H，BnOCH2)，4.11(m，3H，C3-H and OCH2CH3)，4.54(m，2H，PhCH2)，7.32(m，5H，Ph)ppm。
实施例19
在0℃下，向实施例18的醇化合物(1.0g，3.56mmol)在1，2-二氯乙烷和三乙胺(5.0mL，1∶1v/v)中的溶液中添加N，N-4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.36mmol，10mol％)，然后以滴加方式添加甲磺酰氯(0.83mL，10.7mmol，3.0eq.)。将所得溶液搅拌48小时，同时温热至室温。将反应混合物用NH4Cl(sat.aq.)淬灭，并用水稀释。分离各层，然后将水层用氯仿(3x)萃取。将合并的有机层用NaHCO3(sat.aq.)和盐水(sat.aq.)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，从而得到黄色/棕色油状甲磺酸基化产物，这种产物用在下一步中，未进一步纯化。
将甲磺酸基化化合物溶解在甲苯(10ml.)中，并添加二氮杂双环十一碳烯(DBU，0.64mL，4.3mmol，1.2eq.)。将所得溶液在氮气氛、回流条件下加热两小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。随后，将有机溶液用NH4Cl(sat.aq.)和盐水(sat.aq.)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(庚烷-EtOAc 95∶5v/v)纯化残余物，从而得到0.88g黄色油状产物(3.36mmol，2步的产率94％，1∶1E/Z-混合物)。
产物的1H-NMR(1∶1E/Z混合物)(CDCI3，300MHz)δ＝1.09(d，J＝6.6Hz，3H，CHCH3)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H，CHCH3)，1.30(t，3H，OCH2CH3)，2.77(m，1H，CH(CHs)2)，4.12-4.26(m，3H，C4-H，OCH2CH3)，4.41(m，1H，C4-H)，4.55(m，2H，PhCH2)，6.01(dt，J＝1.2，5.1Hz，1H，C3-H)，6.69(t，J＝5.7Hz，1H，C3-H)，7.34(m，5H，Ph)ppm。
实施例20
将4-(苄基氧)-3-羟基-2-异丙基丁酸乙酯(3.9g，14mmol)溶解在甲苯(25ml.)中，然后将所得溶液在化学剂量硫酸(96％，0.74mL，14mmol)的存在下回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温，此后该反应用NaHCO3(sat.aq.)淬灭。将水层用氯仿(3X)萃取，将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。随后，将产物用戊烷稀释，并用乙腈萃取。将乙腈层用戊烷(2x)洗涤，然后真空浓缩。将产物通过柱色谱(庚烷-EtOAc 4∶1v/v)和Kugelrohr蒸馏纯化，从而得到无色液体状不饱和内酯(1.3g，10mmol，74％)。
1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ＝1.19(d，J＝6.9Hz，6H，2CH3)，2.69(m，1H，CH(CH3)2)，4.76(m，2H，C4-H2)，7.07(m，1H，C3-H)ppm。
实施例21
在-78℃、氮气氛下，将DMSO(0.41ml，5.8mmol，3.8eq.)在DCM(7.5mL)中的溶液添加到草酰氯(0.24ml，2.9mmol，1.9eq.)在DCM(7.5mL)中的溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌20分钟，此后，首先添加在方程式中描述的250mg的钠盐(1.49mmol)在DCM(7.5ml.)中的溶液，然后添加乙酸(0.20mL，3.5mmol，2.3eq.)。将所得悬浮液在-78℃下搅拌另外20分钟，此后添加三乙胺(2.5mL，18mmol，12eq.)。使反应混合物达到0℃，并在该温度下搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭，并用HCl(1M，aq.)将水层的pH调节至pH 3-4。将水层用DCM(4x)萃取，然后将合 并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。粗产物的1H-NMR表明，产物为混合物。所需半缩醛通过在5.77ppm(C4-H)的特征峰识别。重要的是，未观察到向二羧酸或相应羧酸的过氧化。半缩醛的存在通过GC-MS得以确认：m/z＝144。
实施例22
在0℃下，将TEMPO(1.8mg，12μmol，2mol％)添加到4-羟基-2-异丙基丁酸钠盐(100mg，0.60mmol)在DCM(5.0ml.)中的悬浮液中。随后，添加三氯氰尿酸(152mg，0.65mmol，1.1eq.)，此刻悬浮液变黄。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后用水稀释。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，从而得到单独产物酸酐。
1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ＝0.99(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H，CH3)，2.30(m，1H，CH(CH3)2)，4.76(dd，J＝5.4，18.6Hz，1H，C2-H)，3.05(m，2H，C3-H2)ppm。
实施例23
将不饱和的内酯21a(5.0g，40mmol)溶解在甲醇(50mL)中，然后添加NaOH(1.8g，44mmol，1.1eq.)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩，从而得到灰白色固体状所需开环盐。1H-NMR表明，所需产物已被 副产物(约20％)污染，这通过方程中所描述的通过甲醇的1，4-加成所形成的盐得以确认。
所需盐的1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ＝1.70(s，3H，CH3)，1.83(s，3H，CH3)，2.49(t，J＝6.6Hz，2H，C3-H2)，3.63(t，J＝6.6Hz，2H，C4-H2)ppm。
副产物的1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ＝1.25(s，3H，CH3)，1.28(s，3H，CH3)，2.49(m，2H，C3-H2)，2.60(dd，J＝3.0，11.4Hz，1H，C2-H)，3.21(s，3H，CH3O)，3.60(t，2H，C4-H2)ppm。
将上述所得盐的混合物(4∶1mol/mol，720mg，4.2mmol)溶解在DMF(3.0mL)中，然后添加MeI(0.32mmol，5.0mmol，1.2eq.)。将所得混合物在氮气氛、室温下搅拌过夜。该反应用水淬灭，并将所得均相混合物用氯仿(2x)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。通过与甲苯的共蒸发除去残余DMF，从而得到黄色油状所需酯与副产物产生得到的酯的混合物(4∶1mol/mol，600mg，3.6mmol，87％)。
所需酯的1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ＝1.79(s，3H，CH3)，1.93(s，3H，CH3)，2.51(t，J＝6.3Hz，2H，C3-H2)，3.62(m，2H，C4-H2)，3.67(s，3H，OCH3)ppm。
副产物酯的1H-NMR(CDCI3，300MHz)δ＝1.14(s，3H，CH3)，1.16(s，3H，CH3)，2.51(m，2H，C3-H2)，2.74(dd，J＝3.3，10.5Hz，1H，C2-H)，3.14(s，3H，CH3O)，3.60(t，2H，C4-H2)，3.67(s，3H，C(O)OCH3)ppm。
实施例24
制备式(7)化合物
用N2对式(4a)化合物(其中R4＝2-丙基)(868mg)和苄基胺(1.07g)在二乙醚(4.4ml.)中的溶液进行脱气。剧烈搅拌下，向该溶液中缓缓添加TiCl4在甲苯(1.1ml.)中的1M溶液。在室温下搅拌1小时后，将非均相反应混合物用二乙醚(5.4ml.)稀释，并过滤。通过0.5N NaOH(2x50mL)对滤液进行萃取、在无水Na2SO4上干燥溶液、过滤、随后蒸发的步骤得到产量0.8g的相应亚胺，式(7)化合物(R8＝苄基)。GCMS：M/z：524。
实施例25-27
式(7)化合物的氢化实验.制备式(2)化合物
方法A
将实施例24中所得亚胺化合物(0.052g)溶解在溶剂(5mL)中。添加[Ir(COD)Cl]2(0.0016g)并溶解。在均相催化剂混合物通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)预调节之后，将该溶液在50℃和25bar H2下搅拌3小时。
方法B
制备苄基胺(0.021g)在CH2Cl2(5mL)中的溶液。在N2气氛下，将[Ir(COD)Cl]2(0.0034g)溶解在苄基胺溶液(1mL)中，从而得到催化剂溶液。将催化剂溶液(0.1mL)放置在反应容器中，然后真空除去CH2Cl2，并将残余的络合物随后溶解在5mL的实施例24中得到的亚胺化合物的0.01M甲醇溶液中。在甲醇反应混合物通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)预调节之后，将该溶液在50℃和25bar H2下搅拌3小时。
结果：
还可以检测出至多约10％的不太期望的4(R)-2立体异构体。
实施例28
由式(4)化合物制备式(2)化合物——2步法
用N2对酮(式(4a)化合物，其中R4＝2-丙基)(359mg)和苄基胺(443mg)在二乙醚(2ml.)中的溶液进行脱气。然后，在室温下缓缓添加(0.5ml.)的TiCI4在甲苯中的1M溶液，然后将非均相混合物搅拌0.1小时。随后，将反应混合物用二乙醚(5ml.)稀释，接着过滤沉淀物，并用5份的1ml二乙醚洗涤残余物。根据GC分析，酮完全转化成亚胺，并且过量的苄基胺保留在二乙醚溶液中。由于在过滤步骤期间二乙醚蒸发，所以将亚胺溶液的总体积用二乙醚调节至总量为10mL。
对于氢化，将2.5ml的亚胺溶液的二乙醚溶液放置在容器中，并且通过N2气流使二乙醚蒸发。将残余物随后溶解在甲醇(10mL)中。同时，将[Ir(COD)CI]2(0.0024g)溶解在苄基胺在CH2CI2(1ml.)中的0.03M溶液中，并使其静置0.25h。在通过N2气流去除CH2Cl2之后，将剩余的络合物溶解在先前制备的亚胺在甲醇(10ml)中的溶液中，随后对反应混合物进行氢化。氢化之前，将反应混合物通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)进行脱气，然后在50℃和25bar H2下氢化3小时。
氢化之后，将反应混合物过滤，并用1N HCl(1ml.)处理过夜。真空除去甲醇，然后将残余物溶解在异丙醇(10ml.)，接着通过共沸蒸馏除水至干燥。将残余物溶解在1∶1的庚烷和乙酸乙酯混合物中，在SiO2上过滤，并通过1∶1的庚烷/乙酸乙酯混合物洗涤SiO2(3x15mL)。然后，将SiO2用甲醇洗涤，从而得到HCl盐在甲醇中的溶液。蒸馏甲醇，并将残余物溶解在CH2Cl2(2ml.)和三乙胺(0.2ml.)的混合物中，接着用饱和NaHCO3(2x1mL)萃取。将CH2Cl2在无水Na2SO4上干燥、过滤、并随后通过蒸馏除去CH2Cl2。根据GC，产物中60面积％为4(S)，5(S)-立体异构体(R8＝苄基)。
实施例29
由式(4)化合物制备式(2)化合物：还原氨化方案——1锅法
将[((S)-tol-BI NAP)RuCl2(DMF)x](10mg)、式(4a)酮(4a)(40mg)和甲酸铵(189mg)置于反应容器中，并将其溶解于甲醇中的7N NH3中。将反应混合物通过N2脱气，并在85℃下进行加热。2小时后，通过GC对反应混合物的样品进行分析，并且与标准相比已经证实形成了产物(4S，5S)-2(R8＝H)。
实施例30
利用NaBH
4
作为还原试剂由式(7)化合物制备式(2)化合物
将实施例24中得到的亚胺样品溶解在甲醇中，用过量的NaBH4处理1小时，随后用6N HCl淬灭。真空除去甲醇，然后将残余物溶于水中。在 用32％的NaOH水溶液将水层碱化至pH 11之后，将产物用CH2Cl2进行萃取。根据GC，产物中60面积％为4(S)，5(S)-式(2)化合物的立体异构体(R8＝苄基)。
实施例31
式(4a)酮的4-(S)中心的外消旋化
将(4S)-4a(其中R4＝2-丙基)(2.17g)在异丙醇(20ml.)中的溶液在KHCO3(0.5g)的存在下在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后在40℃下真空除去异丙醇，并将残余物溶解在CH2Cl2(20mL)。用水对CH2CI2溶液进行萃取(3x50mL)、在无水Na2SO4上进行干燥、过滤和蒸发溶剂的步骤得到粘性油。分析表明：4-C立体中心完全外消旋化了。同时其他立体中心(2-(S)和7-(S))仍是光学纯的。
实施例32
利用(R)-α-甲基苄基胺制备式(7)化合物
用N2对酮4a(178mg)和(R)-α-甲基苄基胺(264μL)在醚(2ml.)中的溶液进行脱气。在剧烈搅拌下，向该溶液中缓缓添加TiCI4在甲苯(0.25mL)中的1M溶液。将反应混合物搅拌2小时，过滤，然后将残余物用过量醚充分洗涤。为了去除残余量的α-甲基苄基胺，将醚溶液用稀释的NaHCO3(3x5mL)和水(5mL)进行萃取。分离醚层，并将其在无水Na2SO4上干燥，浓缩。残余物原样用在随后的反应中。
实施例33
利用(S)-α-甲基苄基胺制备式(7)化合物
用N2对酮4a(178mg)和(S)-α-甲基苄基胺(264μL)在醚(2ml.)中的溶液进行脱气。在剧烈搅拌下，向该溶液中缓缓添加TiCl4在甲苯(0.25mL)中的1M溶液。将反应混合物搅拌2小时，过滤，然后将残余物用过量醚充分洗涤。为了去除残余量的α-甲基苄基胺，将醚溶液用稀释的NaHCO3(3x5mL)和水(5mL)进行萃取。分离醚层，并将其在无水Na2SO4上干燥，浓缩。残余物原样用在随后的反应中。
实施例34
利用(R)-α-甲基苄基胺和4-C中心是外消旋的式4a酮制备式(7)化合物
用N2对酮4a(178mg)和(S)-α-甲基苄基胺(264μL)在醚(2ml.)中的溶液进行脱气。在剧烈搅拌下，向该溶液中缓缓添加TiCl4在甲苯(0.25mL)中的1M溶液。将反应混合物搅拌2小时，过滤，然后将残余物用过量醚充分洗涤。为了去除残余量的α-甲基苄基胺，将醚溶液用稀释的NaHCO3(3x5mL)和水(5mL)进行萃取。分离醚层，并将其在无水Na2SO4上干燥，浓缩。残余物原样用在随后的反应中。
实施例35
利用(S)-α-甲基苄基胺和4-C中心是外消旋的式4a酮制备式(7)化合物
用N2对酮4a(178mg)和(S)-α-甲基苄基胺(264μL)在醚(2ml.)中的溶液进行脱气。在剧烈搅拌下，向该溶液中缓缓添加TiCI4在甲苯(0.25mL)中的1M溶液。将反应混合物搅拌2小时，过滤，然后将残余物用过量醚充分洗涤。为了去除残余量的α-甲基苄基胺，将醚溶液用稀释的NaHCO3(3x5mL)和水(5mL)进行萃取。分离醚层，并将其在无水Na2SO4上干燥，浓缩。残余物原样用在随后的反应中。
实施例36-39
用NaBH4还原实施例32-35的亚胺，随后氢解(制备其中R
8
＝H的式2化合物)
将甲醇(5mL)添加到实施例32、33、34和35的残余物中。在每个容器中，添加NaBH4(40mg)，并且在完全转化后，将反应混合物用1N HCl(1mL)淬灭，真空除去溶剂，并将水(2mL)添加到残余物中。在CH2Cl2(2mL)的存在下，在剧烈搅拌并冷却的条件下，采用32％的NaOH将pH调节至13。分离CH2Cl2，并用CH2Cl2(1mL)对水层进行萃取。将合并的CH2Cl2层在无水Na2SO4上干燥，过滤并除去CH2Cl2。
氢解
为了这个目的，将45mg以上得到的胺溶解在甲醇(5mL)中。在湿的10％Pd/C(80mg)的存在下，通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)对反应混合物进行处理。随后，在50℃和25bar的H2下氢解2小时。通过GC对反应混合物的分析结果，参见下表。
实施例40-43
通过制备化合物4a和α-甲基苄基胺的亚胺并且随后利用不同氢化物还原来合成式2化合物(R
8
＝α-甲基苄基)
向(4S)-4(2.17g)在THF(8ml.)中的溶液中分别添加α-甲基苄基胺(1.45g)和Ti(OiPr)4(2.98g)，然后将混合物搅拌过夜。将一部分所得溶液(1.37g)置于5ml.试管中，用N2脱气，随后引入1eq的氢负离子源。将混合物在室温下搅拌40小时。对于HPLC分析，通过在1N HCl(0.3mL)中水解反应混合物(0.2mL)来制备样品。萃取在额外量的水(1ml)的存在下通过CH2Cl2(1mL)和三乙胺(0.1mL)的混合物来实施。分离CH2Cl2层，并将其在无水Na2SO4上干燥，过滤并除去挥发物，从而得到含有产物的残余物。将所得残余物溶解在HPLC洗脱液中，然后对溶液进行HPLC分析，参见下表。
实施例44-47
通过制备化合物4a和(R)-α-甲基苄基胺的亚胺并且随后利用Pt/C在不同溶剂中氢化来合成式2化合物(R
8
＝(R)-α-甲基苄基)
将(R)-α-甲基苄基胺(0.66g)和Ti(OiPr)4(2.99g)缓缓添加到(4S)-4(2.17g)在无水THF(6.4mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌40小时。将反应混合物用水(1mL)在THF(50mL)中的溶液稀释，并且在搅拌1夜后，过滤固体。然后，在30℃下真空除去THF，并将残余物立即溶于EtOAc(35mL)中，接着进行水的共沸蒸馏，从而以2.48g的产量得到粗产物。将粗产物溶解在MTBE(10mL)中，所得溶液原样用在氢化反应中。
为了氢化，将在MTBE(1.25ml.)中的底物溶液蒸发至于燥，并溶解在溶剂(5mL)中。向所得底物溶液中，添加5％的湿Pt/C(140mg)，然后使待用于氢化的混合物通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)进行处理。在室温下和25bar的H2下加氢24小时。根据GC，实现了亚胺衍生物的完全转化。通过HPLC确定产物2(R8＝(R)-α-甲基苄基胺)的立体异构比，参见下表。
实施例48-49
通过制备化合物4a和(R)-α-甲基苄基胺的亚胺并且随后利用Pt/C在不同溶剂中氢化来合成式2化合物(R
8
＝(R)-α-甲基苄基)
将(R)-α-甲基苄基胺(1.21g)和Ti(OiPr)4(5.98g)缓缓添加到(4S)-4(4.34g)在无水THF(16mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌40小时。
为了氢化，将在THF(1mL)中的亚胺衍生物溶液置于反应容器中，并且在除去溶剂之后，将残余物溶于溶剂(5mL)中，然后添加湿Pt/C(140mg)，接着使待用于氢化的混合物通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)进行处理。在50℃下和25bar的H2下加氢过夜。根据GC，实现了亚胺衍生物的完全转化。通过HPLC确定产物2(R8＝(R)-α-甲基苄基胺)的立体异构比，参见下表。
实施例50和51
通过制备化合物4a和α-甲基苄基胺的亚胺并且随后利用Pd/C氢化来合成式2化合物(R
8
＝H)
用N2对酮(4S)-4(1.09g)、α-甲基苄基胺(363mg)和三乙胺(1.01g)在醚(12ml.)中的溶液进行脱气。然后，在室温下缓缓添加在甲苯(1.5ml.)中的1M的TiCl4，并且是混合物搅拌3小时。将所得反应混合物中的1.2ml用醚(2ml.)进行稀释，然后用NaHCO3的水溶液进行萃取(3x1mL)，分离醚层，将其在Na2SO4上干燥、过滤并出醚。将所得残余物溶解在甲醇中，并使待用于氢化的溶液通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar) 进行处理。氢化在湿的10％Pd/C(80mg)的存在下在50℃下和25bar的H2下实施2小时。氢化后，过滤样品，并通过GC分析测定式2化合物(R8＝H)的立体异构比，参见下表。
实施例52
通过制备化合物4a和α-甲基苄基胺的亚胺并且随后利用Pd/C在丙醇中氢化来合成式2化合物(R
8
＝H)
用N2对酮(4S)-4(434mg)在THF(1.6mL)中的溶液进行脱气。然后，缓缓添加(R)-α-甲基苄基胺(308μL)和Ti(O1Pr)4(0.63mL)，并使反应混合物搅拌24小时。
通过柱色谱分离亚胺产物。为了这个目的，柱子中装填SiO2和庚烷(10mL)。在澄清的庚烷相中，1mL的反应混合物被溶解，并在SiO2的顶部被洗脱。通过EtOAC/庚烷的混合物继续进行洗脱，从而收集3份10mL。将第一份和第二份合并，并且滤除残余量的TiO2，接着在30℃下真空除去溶剂。将残余物(0.14g)溶解在异丙醇中，根据GC分析表明，溶液中不含(R)-α-甲基苄基胺。
为了氢化，将异丙醇溶液中的5ml置于反应容器中，并通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)进行条件。氢化在5％干的Pd/C(20mg)的存在下在50℃下和25bar的H2下实施20小时，从而得到式2化合物(R8＝H)，该化合物的立体异构比根据GC分析为：(4S，5S)-2(74面积％)、(4S，5R)-2(6面积％)、(4R)-2(20面积％)。
实施例53
通过制备化合物4a和α-甲基苄基胺的亚胺并且随后利用Pd/C在MTBE中氢化来合成式2化合物(R
8
＝H)
将(R)-α-甲基苄基胺(1.30g)和Ti(OiPr)4(5.98g)缓缓添加到酮(4S)-4(4.34g)在无水THF(13mL)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌40小时。将反应混合物缓缓添加到剧烈搅动着的水(2mL)和三乙胺(305mg)在 THF(100mL)中的溶液中，0.75小时后，过滤反应混合物。在30℃下真空除去挥发物，并将所得残余物溶解在EtOAc(85mL)，接着在30℃下减压共沸蒸馏残余量的水。将所得残余物溶解在MTBE(20mL)中。
为了氢化，将MTBE溶液(1mL)置于反应容器中，并除去MTBE。将所得残余物溶解在THF(5mL)中，接着添加5％干的Pd/C(200mg)。在通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)对溶液进行调节后，使反应混合物在50℃下和25bar的H2下进行氢化整夜，从而得到式2化合物(R8＝H)，该化合物的立体异构比根据GC分析为：(4S，5S)-2(72面积％)、(4S，5R)-2(9.7面积％)、(4R)-2(18.5面积％)。
实施例54
通过制备化合物4a和α-甲基苄基胺的亚胺并且随后利用Pd/C在THF中氢化来合成式2化合物(R
8
＝H)
亚胺化合物的备用溶液：亚胺化合物的溶液通过如下制备：将(R)-α-甲基苄基胺(3.63g)和Ti(OiPr)4(9.38g)缓缓添加到(4S)-4(13.02g)在无水THF(50mL)中的溶液中。将混合物在室温下进行搅拌，并通过GC分析进行监测，直到完全转化。
将1.18g的这种亚胺溶液用水(20.6mg)在50℃下处理0.25小时，然后在室温下通过过滤除去沉淀物。将澄清的THF溶液用THF稀释至总体积为5ml，并且在添加5％的干Pd/C(200mg)后，通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)进行氢化调节。使混合物在50℃和25bar的H2下氢化至原料完全转化，从而得到式2化合物(R8＝H)，该化合物的立体异构比根据HPLC分析为：(4S，5S)-2(78面积％)，(4S，5R)-2(9.5面积％)，(4R)-2A(11.9面积％)。
实施例55
通过制备化合物4a和α-甲基苄基胺的亚胺并且随后利用Pd/C和LiH作为添加剂氢化来合成式2化合物
将1.18g的实施例54的亚胺溶液置于反应容器中，并在N2气氛下用无水THF(3.3g)稀释。然后，添加LiH(8mg)和干的5％Pd/C(200mg)，在通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)的调节后，使混合物在50℃和25bar的H2下氢化20小时，从而根据GC得到式2化合物(R8＝ H)(23面积％)和式2化合物(R8＝(R)-α-甲基苄基胺)(49面积％)的混合物。根据HPLC，式2化合物(R8＝H)的光学纯度如下：(4S，5S)(90面积％)、(4S，5R)(4.8面积％)、(4R)(5.5面积％)。
实施例56
通过制备化合物4a和(R)-α-甲基苄基胺的亚胺并且随后利用Pd(OH)
2
/C氢化来合成式2化合物
将1.18g的实施例54的亚胺溶液置于反应容器中，并用无水THF(33g)稀释，并加热至50℃。向所得温热的溶液中，添加水(200μL)，并将混合物搅拌0.25小时。然后，将混合物冷却至室温，并过滤所形成的沉淀物。将所得澄清溶液中的4.5g置于含有20％的干Pd(OH)2/C(75mg)的反应容器中。将反应混合物通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)进行脱气，然后氢化在50℃和25bar的H2下实施38小时，从而根据GC表明完全转化。根据HPLC，式2化合物(R8＝H)的立体异构比如下：(4S，5S)-2(53面积％)、(4S，5R)-2(22面积％)、(4R)-2(24面积％)。
实施例57
通过制备化合物4a和(R)-α-甲基苄基胺的亚胺并且随后利用Pd/C氢化来大规模合成式2化合物
将23.7g的实施例54的亚胺溶液置于反应容器中，并用THF(52g)稀释，并加热至50℃。向所得温热的溶液中，添加饱和NaHCO3(400μL)，并将混合物搅拌0.25小时。在剧烈搅拌下，向非均相的混合物中添加无水Na2SO4(10g)和活性碳(6.9g)。然后，将混合物冷却至室温，然后在N2下过滤反应混合物，并将湿滤饼用THF(4×8mL)进行洗涤。将所得澄清溶液置于含有5％的干Pd/C(4g)的高压釜中。将高压釜通过5个循环的N2(3bar)和5个循环的H2(25bar)进行脱气，然后氢化在50℃和25bar的H2下实施38小时，从而根据GC表明完全转化。
该产物通过如下分离：过滤催化剂，随后在减压下除去溶剂。将残余物用1N HCl(20mL)和水(50mL)进行处理，并将水层用庚烷(3x50mL)萃取。分离水层，且在剧烈搅拌下，在MTBE(40mL)的存在下通过添加32％NaOH(～3g)使pH升高至13。分离MTBE层，接着用MTBE(40mL)对剩余水层进行额外萃取。将合并的MTBE层在无水Na2SO4上干燥，过滤 并进行MTBE蒸发，从而得到式2化合物(R8＝H)，该化合物的立体异构比根据GC分析为：(4S，5S)-2(82面积％)，(4S，5R)-2(8.3面积％)，(4R)-2A(10.2面积％)。
实施例58
制备式13化合物，其中X＝NHR，该化合物通过使式2化合物(R
8
＝H)与3-氧基-2，2-二甲基丙酰胺的反应得到
在圆底烧瓶中装入式2化合物(R8＝H)(8.8g)、3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(7.08g)和三乙胺(3.50g)，然后将粘性混合物在MTBE的存在下回流搅拌，从而得到均相混合物。在缓缓加热至65℃时，通过蒸馏除去MTBE，然后将剩余的残余物在2-羟基吡啶(1.94g)的存在下在65℃下搅拌20小时。在式2化合物完全转化后，将反应混合物溶解在MTBE(71ml.)中，并通过5％的NaCl水溶液(2x71mL)萃取MTBE层。将合并的水层用MTBE(3X71ml.)进行洗涤，并且将合并的MTBE层(总共4部分)在无水Na2SO4上干燥、过滤并真空蒸发MTBE，从而得到10.29g的粗制产物。将粗制产物溶解在MTBE(71ml.)中，然后用1N HCl(15ml.)和水(2x15mL)进行萃取。将合并的水层用MTBE(71ml.)洗涤，然后将合并的MTBE层用水(2x14mL)洗涤。在冷却和剧烈搅拌下，在MTBE(71mL)的存在下通过32％NaOH将合并水层的pH调节至11。分离MTBE层，接着用MTBE(5×71mL)洗涤剩余的碱性水层。将合并的MTBE层在无水Na2SO4上干燥，过滤并真空除去MTBE，从而得到式13化合物，该化合物的立体异构比根据HPLC分析为：(4S，5S)-13(71面积％)，13的其他异构体(29面积％)。
实施例59
通过与富马酸结晶纯化实施例58中得到的式13化合物
将实施例58中得到的式13化合物(1.48g)和富马酸(155.4mg)在EtOH(15m1.)中的溶液加热至40℃，随后通过减压蒸馏除去乙醇至总重为3.21 g。在37℃下，将浓缩的乙醇溶液溶解于CH3CN(37ml.)。将该溶液缓缓冷却至室温，并通过少量阿利克伦富马酸盐的晶体进行播种，然后将混合物搅拌19小时。过滤并干燥沉淀处的阿利克伦富马酸盐，从而得到产物。
根据1H NMR，除了剩余痕量的乙腈以外，该混合物是纯的，参见图1。
这样得到的阿利克伦富马酸盐(2.8g)的全(S)纯度根据HPLC分析为93面积％。
实施例60
通过二次重结晶纯化实施例58中得到的式13化合物
将由第一次结晶得到的含有乙腈的产物7富马酸盐(2.8g)溶解在乙醇(40mL)中，并通过部分蒸馏乙醇将总量降低至5.8g。将浓缩的乙醇溶液溶解于CH3CN(80mL)。将溶液缓缓冷却至室温，并通过少量阿利克伦富马酸盐的晶体进行播种，然后将混合物搅拌19小时。过滤并干燥沉淀处的阿利克伦富马酸盐，从而得到产物，该产物的产量为2.4g，立体异构纯度为98.2％的(4S，5S)-阿利克伦富马酸盐(98.2面积％)。
将分离出的阿利克伦富马酸盐再次溶解在乙醇中，并部分蒸馏乙醇，从而得到残余物的总量为5.0g。将所得残余物溶解于CH3CN(80mL)中，并冷却至室温。在室温下，该溶液通过少量阿利克伦富马酸盐的晶体播种，然后将混合物搅拌5小时。过滤并干燥沉淀出的阿利克伦富马酸盐，从而得到产物，该产物的产量为2.2g，根据HPLC为立体异构纯度的(4S，5S)-7(98.8面积％)。记录所分离出的产物的1H NMR谱，参见图2。
Claims (18)
1.一种用于制备式(13)化合物或其式(2)闭环形式或其混合物的方法，
其中，R1选自由F、Cl、Br、I、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧和C1-6烷氧基-C1-6烷基组成的组；
R2选自由F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基组成的组；
R1和R2可以连接到一起，形成环结构；
R3和R4各自独立地是支化的C3-6烷基；
X代表NHR5或OR6，其中
R5是C1-12环烷基、C1-12烷基、C1-12羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氧-C1-6烷基、C1-12氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO-(O)C-C1-12烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-12烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基、(C1-6烷基)2-N-C(O)-C1-6烷基；饱和的、不饱和的或部分饱和的经由碳原子键合的C1-12杂环基，该杂环基可选被如下基团取代一次或更多次：C1-6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、N-C1-6烷基化的氨基或N,N-二C1-6烷基化的氨基、C-1-6烷酰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧、C1-12芳基、N-烷基化的氨基甲酰基或N,N-二C1-6烷基化的氨基甲酰基、可选被酯化的羧基、氰基、卤素、卤-C1-6烷氧基、卤-C1-6烷基、C1-12杂芳基、饱和的C1-6杂环基、不饱和的C1-6杂环基或部分饱和的C1-6杂环基、羟基、硝基；并且
R6表示H或可选被取代的C1-12烷基、可选被取代的C1-12烷基芳基、或可选被取代的C1-12芳基；
R7表示H或为O-保护基团；
R7、R8或X中的任意两个可选连接到一起，形成环结构；
R8代表H；可选被取代的C1-12烷基、可选被取代的C1-12烷基芳基、或可选被取代的C1-12芳基；可选被取代的C(O)C1-6烷基；可选被取代的C(O)OC1-6烷基；可选被取代的C(O)NHC1-6烷基；或可选被取代的C(O)N(C1-6烷基)2；或
R8代表
-NHR9；
-S(O)2R9；SOR9；S(O)3R9；S(O)2N(R9)2；
-P(O)(R9)2；或
R8代表(R9)2Y，其中Y是选自乙酸根或卤素的阴离子；并且其中每个R9基团独立地表示H、可选被取代的C1-12烷基、可选被取代的C1-12烷基芳基、或可选被取代的C1-12芳基，
其中，可选被取代的是指，在R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9以及X的描述中存在的任何氢可能被本领域技术人员已知的另一原子、烃或官能团替代，前提条件是这些取代基对于实施的方法来说是惰性的，并且惰性取代基被定义为这样的取代基，该取代基在实施本发明的所需反应时自身不会发生反应，并且不会以任何其他方式抑制所需反应的进行，
所述方法包括如下步骤：
a)使式(11)化合物或其式(4)闭环形式或其混合物
与式(5)化合物进行反应，
R8-NH2 (5)
其中，式(4)和式(11)中，
R1、R2、R3、R4、R7和X如上对于式(2)和(13)所述，
式(5)中，
R8如上对于式(2)和(13)所述，
该反应得到式(7)化合物或式(12)化合物或其混合物，
式(7)和式(12)中，
R1、R2、R3、R4、R7、R8和X如上对于式(2)和(13)所述，
b)使式(7)或(12)化合物或其混合物在还原试剂的存在下进一步反应，
这个反应导致形成式(2)或式(13)化合物或其混合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，在实施步骤b)之前，式(7)化合物或式(12)化合物未从反应混合物中分离。
3.如权利要求1至2中任意一项所述的方法，其中，步骤b)在催化剂的存在下进行，并且所述催化剂是过渡金属基催化剂或酶。
4.如权利要求1所述的方法，其中，R8代表(R9)2Y，其中Y是选自乙酸根或卤素的阴离子。
5.如权利要求1所述的方法，所述方法包括：使式(11)化合物或其式(4)闭环形式或其混合物与式(5)化合物在还原试剂和催化剂的存在下进行反应。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述还原试剂选自分子氢或供氢化合物，并且其中，当使用分子氢时，它在过渡金属催化剂的存在下使用，以及当使用供氢化合物时，它可选在催化剂的存在下使用。
7.如权利要求5或6所述的方法，其中，所述催化剂是酶。
8.如权利要求5所述的方法，其中，式(5)化合物也是还原试剂。
9.如权利要求1所述的方法，其中，在式(11)化合物中和如果形成的话所得式(12)化合物中以及在式(13)化合物中，X分别代表OR6，并且其中R6如权利要求1所述。
10.如权利要求1所述的方法，其中，在式(11)化合物中和如果形成的话所得式(12)化合物中以及在式(13)化合物中，X分别代表NHR5，并且其中R5如权利要求1所述。
11.一种用于制备式(13)化合物或其任何药学上可接受盐的方法，其中X代表NHR5，其中该方法包括权利要求1所述的方法，并且其中R5如权利要求1所述。
12.式(11)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4和R7如权利要求1所定义，其中X选自OR6和NHR5，并且其中R6和R5如权利要求1所定义。
13.式(12)的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R7和R8基团如权利要求1所定义，其中X选自OR6和NHR5，并且其中R6和R5如权利要求1所定义。
14.式(7)化合物
其中，R1、R2、R3、R4和R8如权利要求1所定义。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，R8代表(R9)2Y，其中Y是选自乙酸根或卤素的阴离子。
16.如权利要求1所述的方法，其中，式(2)化合物与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺进一步反应，从而得到X＝NHR5的式(13)化合物或其药学上可接受盐。
17.如权利要求1以及16中任意一项所述的方法，其中，式(2)或式(13)化合物进一步反应，从而得到2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2,7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-辛酰胺或其任意药学上接受盐。
18.如权利要求7所述的方法，其中，所述催化剂是氨基转移酶。
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