JP2011528699A - 2(s),4(s),5(s),7(s)−2,7−ジアルキル−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−アリール−オクタノイルアミドへの合成経路 - Google Patents
2(s),4(s),5(s),7(s)−2,7−ジアルキル−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−アリール−オクタノイルアミドへの合成経路 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(R4は2−プロピルである)のケトン含有化合物が、アリスキレンへの収束合成経路で使用される潜在的に興味深い構成単位であることが分かっている。しかしながら、式(4a)のケトンの、相当するエナンチオ富化アミン(式2)への転化、続いてアリスキレン化合物または関連化合物への転化は今までのところ、収率および/または立体選択性に関して不十分なままである。
(式中、R1は、F、Cl、Br、I、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシC1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシ、およびC1−6アルコキシ−C1−6アルキルからなる群から選択され;
R2は、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、C1−4アルコキシからなる群から選択され;
R1およびR2は互いに結合して、環構造を形成し、
R3およびR4はそれぞれ独立して、分岐状C3−6アルキルであり;
Xは、NHR5またはOR6を表し、
R5は、C1−12シクロアルキル、C1−12アルキル、C1−12ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキル、C1−12アミノアルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6ジアルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルカノイルアミノ−C1−6アルキル、HO−(O)C−C1−12アルキル、C1−6アルキル−O−(O)C−C1−6アルキル、H2N−C(O)−C1−12アルキル、C1−6アルキル−HN−C(O)−C1−6アルキル、(C1−6アルキル)2−N−C(O)−C1−6アルキル;N原子に炭素原子によって結合され、かつヘテロシクリルが任意に、C1−6アルキルによって1回または複数回置換されている、飽和、不飽和、または部分飽和C1−12ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化アミノ、C1−6アルカノイル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C0−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−12アリール、N−モノもしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化カルバモイル、任意にエステル化されたカルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、C1−12ヘテロアリール、飽和、不飽和または部分飽和C1−6ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロであり;
R6は、H、または任意に置換されているC1−12アルキル、任意に置換されているC1−12アルキルアリール、または任意に置換されているC1−12アリールを表し;
R7は、Hを表すか、またはO−保護基であり;
R7、R8、またはXのうちのいずれか2つは任意に、互いに結合して環構造を形成する。特に、R7およびXは互いに結合して、任意に置換されているC1−12複素環式化合物が形成される。
R8は、H;任意に置換されているC1−12アルキル、任意に置換されているC1−12アルキルアリール、または任意に置換されているC1−12アリール;任意に置換されているC(O)C1−6アルキル;任意に置換されているC(O)OC1−6アルキル;任意に置換されているC(O)NHC1−6アルキル;任意に置換されているC(O)N(C1−6アルキル)2を表し;または、R8は、
−NHR9;
−S(O)2R9;SOR9;S(O)3R9;S(O)2N(R9);
−P(O)(R9)2;
−OR10(R10は、H、任意に置換されているC1−6アルキル、C(O)C1−6アルキル、S(O)2R9を表す)を表し、または
R8は、(R9)2Y(Yは、アセテートまたはハロゲンなどのアニオンである)を表し;かつ
R9基はそれぞれ独立して、H、任意に置換されているC1−12アルキル、任意に置換されているC1−12アルキルアリール、または任意に置換されているC1−12アリールを表す)
を製造する代替プロセスであって、以下の工程:
a)式(11)の化合物または式(4)のその閉環形、またはその混合物
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、およびXは、式(2)および(13)に関して上述のとおりである)
を式(5)
R8−NH2(5)
(式中、R8は、式(2)および(13)に関して上述のとおりである)の化合物と反応させ、その反応によって、式(7)の化合物または式(12)の化合物またはその混合物
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびXは、式(2)および(13)に関して上述のとおりである)
が得られる工程と、
b)式(7)または(12)の化合物またはその混合物を還元剤の存在下で、任意に触媒の存在下で、任意に1種または複数種の添加剤の存在下でさらに反応させる工程であって、その反応によって、式(2)または式(13)の化合物またはその混合物が形成される工程と、
を含むプロセスを提供することを目的とする。
B.)Aと同様であるが、さらに、光学的に富化された式(5)の化合物を使用することによって、(7)または式(12)の化合物またはその混合物に、より配向性のキラリティーが導入される。適切な化合物は、光学的に富化された式(5)の化合物であり、好ましくは光学的に富化されたアミンおよびフェニルグリシンアミドが使用され、さらに好ましくは、光学的に富化されたα−メチルベンジルアミンが使用され;
C.)AまたはBで上述のとおりであるが、さらに光学的に富化された還元剤の存在下にて;
D.)A、BまたはCで上述のとおりであるが、さらに光学的に富化された触媒の存在下にて;立体選択的反応を得ることができる。
または本発明のプロセスによって得られる(2)を適切なアミン、すなわち一般式R5−NH2のアミンと、アミド結合を形成するのに十分な条件下で反応させて、続いて、C−5不斉中心の目的の配置を得るために精製する工程を含む、プロセスにも関する。アミド結合形成の適切な条件は当業者には公知であり、例えばSandhamら(Tetrahedron Letters,2000,41,10091−10094)によって記述されている。
または式(7)の化合物を、適切なアミン、すなわち一般式H2N−R5のアミンと、アミド結合を形成するのに十分な条件下で反応させて、続いて任意に、C−4中心のアルコール部位を保護し、その結果、式(10)の化合物
が形成されることは理解されよう。
a)式(14)(R4は請求項1に記載のとおりである)の鏡像異性的に富化された化合物にシアニドを付加反応する工程;
b)ニトリル基を加水分解し、続いて酸塩化物を合成する工程;
c)式(19)の化合物と酸塩化物化合物をカップリング反応させる工程;
を含む。
好ましくは、
a.式(20)の化合物の分割法に続く、アセタール部位のアルデヒド部位への加水分解;
b.式(21)の化合物の触媒不斉還元に続く、開環および酸化;
が用いられる。
アセトンおよびγ−ブチロラクトンからの2−イソプロピリデン−γ−ブチロラクトンの製造:
ジイソプロピルアミン(41.0ml,292mmol,1.15当量)をTHF(140ml)に溶解し、−70℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中で2.9M,95.8ml,278mmol,1.1当量)を−70℃で一滴ずつ添加し、得られた黄色の溶液を0℃で30分間攪拌した。次いで、溶液を−70℃に冷却し、その後、THF(100ml)中のγ−ブチロラクトン(19.3ml,253mmol,1.0当量)を20分間にわたって一滴ずつ添加した。その溶液を−70℃で1時間攪拌し、次いでアセトン(37.2ml,506mmol,2.0当量)を20分間にわたって一滴ずつ添加した。続いて、反応を−70℃で4時間攪拌し、次いで一晩攪拌しながら室温に戻した。水で反応をクエンチし、MTBEで希釈した。有機層をHCl(1N水溶液,6×)で抽出し、合わせた水層をクロロホルムで抽出した(9×)。その合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の液体/オイルとしてアルコールを得た。さらに精製することなく、次の工程でそれを使用した。
式(21a)の化合物の1H−NMR(CDC3,300MHz)δ=1.89(s,3H,CH3),2.26(s,3H,CH3),2.88(m,2H,C3−H2),4.29(t,J=7.5Hz),C4−H2)ppm.
2−イソプロピリデン−γ−ブチロラクトンからのラセミ2−イソプロピル−γ−ブチロラクトン:
四置換アルケン(21a)(5.0g,40mmol)をエタノール(100ml)に溶解し、オートクレーブ内で水素雰囲気下(50バール)にてPd/C(500mg)の存在下で室温で16時間攪拌した。続いて、懸濁液をダイカライト(dicalite)上で濾過し、得られた透明溶液を真空内で濃縮し、無色の液体として飽和ラクトン(3.1g,24mmol,61%)を得た。
式(rac−22a)の化合物の1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=0.94(d,J=6.6Hz,3H,CH3),1.05(d,J=6.6Hz,3H,CH3),2.08(m,1H,C3−H),2.21(m,2H,C2−HおよびC3−H),2.48(m,1H,(CH3)2CH),4.18(ddd,J=7.2,9.0,9.0Hz,1H,C4−H),4.31(ddd,J=3.3,8.7,8.7Hz,1H,C3−H)ppm.
ラセミ2−イソプロピリデン−γ−ブチロラクトンの、そのナトリウム塩への開環:
MeOH(10ml)中の化合物(rac−22a)(1.5g,12mmol)の溶液に、MeOH(20ml)中のNaOH(0.47g,12mmol,1.0当量)の溶液を添加した。得られた溶液を室温で16時間攪拌し、次いで真空内で濃縮して、オフホワイトの泡として定量的収率で相当するラセミナトリウム塩を得た。 ナトリウム塩の1H−NMR(CD3OD,300MHz)δ=0.94(d,J=6.4Hz,3H,CH3),0.98(d,J=6.4Hz,3H,CH3),1.70−1.87(m,3H,C2−HおよびC3−H2),1.95(m,1H,(CH3)2CH),3.58(m,2H,C4−H2)ppm.
光学的に富化された2−イソプロピリデン−γ−ブチロラクトンのそのナトリウム塩への開環、それに続く、鏡像体過剰率(ナトリウム塩の)を決定するための閉環
光学的に富化されたラクトン(22a)(110mg,0.86mmol,鏡像体過剰率84%)をD2O(1.0ml)に溶解し、D2O(1.0ml)中のNaOH(34.4mg,0.86mmol,1.0当量)の溶液を3回に分けて0℃で30分間にわたって添加する。反応混合物を0℃でさらに90分間攪拌する。1H−NMRによって、直鎖状開環化合物への完全な転化が示される。HCl(1M)水溶液を用いて、反応混合物のpHを0〜1に調節し、反応混合物を周囲温度で1時間攪拌する。水層をクロロホルム(2×)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮する。キラルGCから、式(22a)の化合物の鏡像体過剰率が83%であることが示される。
ナトリウム塩の、メチルエステルへのアルキル化:
4−ヒドロキシ−2−イソプロピルブタノエート(56mg,0.33mmol)のナトリウム塩およびNaHCO3(s,277mg,3.3mmol,10当量)をクロロホルム(2.5ml)とDMF(1.0ml)の混合物に懸濁した。得られた懸濁液を室温で4時間攪拌し、次いで水を添加することによってクエンチした。水層をクロロホルム(3×)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮した。トルエンで同時蒸発させることによって、残留するDMFを除去し、無色のオイルとして目的のメチルエステルを得た(定量的)。
メチルエステルの1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=0.93(d,J=5.4Hz,3H,CH3),0.95(d,J=5.4Hz,3H,CH3),1.65−1.93(m,4H,C2−H,C3−H2およびOH),2.32(m,1H,(CH3)2CH),3.64(m,2H,C4−H2),3.69(s,3H,CH3OCO)ppm.
メチルエステルの13C−NMR(CDCl3,75MHz)δ=20.0,20.4,30.5,32.2,49.3,51.4,61.4,176.3ppm.
4−ヒドロキシ−エチルエステルの、相当するアルデヒド(14)への酸化:
クロロホルム(2.5ml)中の4−ヒドロキシエチルエステル(50mg,0.29mmol)の溶液に、KOAc(42mg,0.43mmol,1.5当量)を添加した。得られた懸濁液を0℃に冷却し、次いでTEMPO(1.0mg,6.4μmol,2.2mol%)および最後にトリクロロシアヌル酸(TCCA,34mg,0.15mmol,0.50当量)を一度に添加した。得られた反応混合物を0℃で90分間攪拌し、次いでNa2S2O3(10%(w/w)水溶液)でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮して、黄色のオイルとして化合物(14a)(30mg,0.17mmol,61%)を得た。
(14a)の1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=0.92(d,J=6.6Hz,3H,CH3),0.94(d,J=6.6Hz,3H,CH3),1.26(t,J=7.2Hz,3H,CH3CH2OCO),2.03(m,1H,(CH3)2CH),2.53(m,1H,C4−H),2.78(m,1H,C2−H),2.88(m,1H,C4−H),4.16(m,2H,CH3CH2OCO),9.79(s,1H)ppm.
メチル−4,4−ジエトキシ−2−イソプロピルブタノエート(式20aの化合物)の製造
水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液32.0g;0.8モル)を無水DMF1Lに懸濁し、外部冷却によって、0〜5℃に冷却した。次に、ジメチル2−イソプロピルマロネート(139.2g;0.8モル)を5〜10℃にて1時間で添加し、10℃でさらに1時間攪拌し、その後、更なる水素の発生は検出されなかった。次に、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(157.6g;0.8モル)を反応混合物に添加して、赤茶色の溶液を得て、次いでそれを攪拌しながら18時間、130℃に加熱した。GC分析(HP−5,30m*0.32mm*0.25μm;Tinit=80℃(1分),速度20℃/分,Tend=300℃(3分))によって、マロネートの完全な転化が示された。
1H−NMR(CDCl3):0.9(d,6H);1.2(m,6H);1.7(m,1H);1.8−2.1(m,2H);2.3(m,1H);3.4−3.7(m,4H);3.7(s,3H);4.4(m,1H)
メチル−4,4−ジエトキシ−2−イソプロピルブタノエート(式20aの化合物)の酵素分割
pH−STAT装置を備えた丸底フラスコに、精製メチル4,4−ジエトキシ−2−イソプロピルブタノエート(202.3mmol)47gをリン酸緩衝液pH7.5(100mM)2.265lに添加した。次いで、酵素(ディバーサ(Diversa)13665,酵素5.35g)の無細胞抽出物85mlを添加し、鏡像異性体のうちの1つが完全に消費されるまで(pHを一定に保つために使用されるNaOHの消費によってモニターされた)、その溶液を室温で攪拌した。
メチル2−(ホルミルメチル)−3−メチルブタノエート(14a)の製造
メチル−4,4−ジエトキシ−2−イソプロピルブタノエート(鏡像体過剰率>99%,25.6g;110mmol)を0.5N HCl220mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。その混合物をメチル−t−ブチルエーテル(2×100ml)で抽出し、減圧下で溶媒を蒸発させることによって濃縮し、無色のオイル16.3gを得た。
1H−NMR(CDCl3):0.95(dd,6H);1.85−2.00(m,1H);2.35−2.45(dd,1H);2.65−2.70(m,1H);2.75−2.90(m,1H);3.60(s,3H);9.70(s,1H)
ジヒドロ−3−(プロパン−2−イリデン)フラン−2(3h)−オン(21a)の触媒不斉水素化による、2−イソプロピル−γ−ブチロラクトン(式22aの化合物)の製造
(R)−1−[(S)−2−(ジ−2−フルフリルフォスフィノ)−フェロセニル]エチルジ−t−ブチルホスフィン5.7mg(11μmol)およびジクロロメタン中の0.04M(10μmol)Ru(COD)(メチルアリル)2溶液250μlをバイアルに入れ、続いてHBF4−OEt21.4μl(10μmol)、ジクロロメタン5mlおよびジヒドロ−3−(プロパン−2−イリデン)フラン−2(3H)−オン35μl(320μmol)を入れた。この溶液を水素化装置に移し、50℃および水素25バールにて1時間30分水素化した。GC分析から、転化率100%および鏡像体過剰率93%が示された。
カラムキラルデックス(Column Chiraldex)G−TA(30m×内径0.25mm×0.13μm)
オーブン温度80℃(1分)→5℃/分→180℃(5分)
キャリアーガスHe流量1.2ml/分
分割比1:50
注入体積1μL
鏡像異性体1:10.3分
鏡像異性体2:10.8分
基質:11.7分
鏡像異性的に富化されたシアノヒドリン:(S)−メチル2−((S)−2−シアノ−2−ヒドロキシエチル)−3−メチルブタノエート(式15の化合物)の合成
K−リン酸緩衝液(20mM,pH=5.6)18ml中のS−HNL72mlとMTBE360mlの混合物を反応器に装入した。2相を攪拌によって混合し、温度0℃で純粋なHCN(0.53mol)20mlを添加する。MTBE95mlで希釈されたメチル2−(ホルミルメチル)−3−メチルブタノエート(16.5g)を20分で反応器に入れる。その混合物を0℃で3時間攪拌する。アルデヒドの転化率は>95%であり、鏡像体過剰率>95%である。
ラクトンニトリル:(2S,4S)−テトラヒドロ−4−イソプロピル−5−オキソフラン−2−カルボニトリル(式16の化合物)の合成
実施例11のシアノヒドリン(12.4g)をトルエン120mlで希釈し、分子ふるい5Å25gを添加した。この混合物に、攪拌しながらp−トルエンスルホン酸250mgを添加し、混合物を70℃で約1時間加熱した。室温に冷却した後、分子ふるいを濾過除去し、トルエンで洗浄した。回収された相を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。Na2SO4を濾過除去した後、有機相を減圧下で濃縮し、粗製ラクトン10.7gを得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、純度>98%を有する標題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ5.11(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),2.84−2.74(m,1H),2.62−2.41(m,2H),2.31−2.16(m,1H),1.10(d,J=6.9Hz,3H),0.97(d,J=6.9Hz,3H).
TBS−保護シアノヒドリン:(S)−メチル2−[(S)−2−シアノ−2−(t−ブチルジメチルシリル)オキシエチル]−3−メチルブタノエート、式(15)の化合物の合成
DMF(180ml)中のシアノヒドリン(10g)の溶液に、イミダゾール(7.35g,108mmol)を0℃で添加し、続いてTBDMSiCl(9.77g,64.8mmol)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、その反応混合物を氷冷のHCl水溶液(1M,80mL)上に注いだ。ジエチルエーテル(100ml)を添加した後、有機層を分離し、水層をさらにジエチルエーテル(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗混合物を精製し、標題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ4.26(dd,J=9.2,3.4Hz,1H),3.50(s,3H),2.37−2.29(m,1H),2.08−1.96(m,1H),1.86−1.68(m,2H),0.81−0.68(m,15H),0.00(s,3H),−0.08(s,3H).
テトラヒドロ−4−イソプロピル−5−オキソフラン−2−カルボニトリル(式16の化合物)の、相当する酸:テトラヒドロ−4−イソプロピル−5−オキソフラン−2−カルボン酸への加水分解
テトラヒドロ−4−イソプロピル−5−オキソフラン−2−カルボニトリル(19.7g,128.7ミリモル)を6N HCl 200mlに溶解し、還流で18時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、メチル−t−ブチルエーテル(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させることによって濃縮し、黄色のオイル16.8g(97.7mmol)を得た。
その黄色のオイルをヘプタン/メチル−t−ブチルエーテル(1:2(v/v))240mlに溶解する。次に、ジシクロヘキシルアミン(17.7g;97.7ミリモル)を一滴ずつ添加する。自然分晶が起こる。濾過によって、沈殿物を単離し、ヘプタンで洗浄し、真空内で乾燥させて、白色の固体17.6gが得られる。次いで、この白色の固体をメチル−t−ブチルエーテル200mlに懸濁し、濃HCl 4.9ml(58.8ミリモル)を室温で一滴ずつ添加する。混合物をさらに0.5時間攪拌する。沈殿物を濾過除去し、濾液を真空内で濃縮して、数時間静置した後に結晶化する淡褐色のオイルとして酸(57.0mmol)9.8gが得られる。
1H−NMR(CDCl3):0.95(d,3H);1.05(dd,3H);2.2−2.7(3×m,合わせて4H);9.2(広域s,1H)
テトラヒドロ−4−イソプロピル−5−オキソフラン−2−カルボニルクロライド(式18の化合物)の合成
電磁スターラー、窒素ガス入口、セプタムおよび熱電対を備えた、乾燥窒素ガス充填三つ口丸底フラスコ(250ml)を、カルボン酸ラクトン(実施例14)7.12g(38.08mmol,1.00当量)およびトルエン45ml(無水,脱気された)で満たした。塩化オキサリル5ml(7.5g,59.09mmol,1.6当量)、続いてジメチルホルムアミド(無水)22μlを添加した結果、ガスが発生した。溶液を室温で3.5時間攪拌し、その後、エタノール中でクエンチされた試料には、TLCによって出発原料が示されなかった。溶媒を室温にて真空中で除去し、目的の酸塩化物を得た。
式(19a)の化合物の製造
還流冷却器、滴下漏斗、電磁スターラーおよび窒素ガス入口を備えた、乾燥窒素ガス充填三つ口丸底フラスコ(500ml)を、Mg粉末4.680g(192.5mmol,1.1当量)、テトラヒドロフラン(THF,無水,脱気)10mlおよびヨウ素結晶で満たした。THF163ml中の2−(3−メトキシプロポキシ)−4−((R)−2−(クロロメチル)−3−メチルブチル)−1−メトキシベンゼン54.930g(174.5mmol,1.0当量)および1,2−ジブロモメタン0.6mlの溶液を調製し、この溶液20mlをMgスラリーに添加した。この混合物を沸騰するまで加熱し、還流で維持しながら、上記の残りの溶液を一滴ずつ1.5時間で添加した。次いで、混合物を還流条件下でさらに3.5時間加熱し、その後、TLCによる分析から出発原料は示されなかった。グリニャール溶液の濃度は0.763Mであり、指示薬としてフェナントロリンを用いてs−ブタノールで滴定することによって決定された。
式(4a)の化合物の合成:式(19a)の化合物と式(18a)の化合物とのカップリング
実施例15で製造された酸塩化物(18a)をTHF(無水,脱気)45mlに溶解し、氷/水浴で冷却した。この冷却溶液に、実施例16のグリニャール溶液を合計51ml(38.91mmol,1.02当量)、30分で一滴ずつ添加し、内部温度を22℃未満に維持した。反応混合物を氷中で冷却し、水25mlをゆっくりと添加した。形成したスラリーを濾過し、沈殿物を酢酸エチル50mlで洗浄した。合わせた濾液を水(50mlおよび100ml)および食塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、オイルとして粗生成物17.19gを得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋なジアステレオ異性体として式(4a)の化合物を得た。
ジイソプロピルアミン(3.56ml,25.3mmol,1.05当量)をTHF(14ml)に溶解し、−70℃に冷却した。n−BuLi(ヘキサン中1.6M,15.2mL,24.2mmol,1.0当量)を−70℃にて一滴ずつ添加し、得られた黄色の溶液を0℃で30分間攪拌した。次いで、溶液を−70℃に冷却し、その後、THF(15mL)中のイソ吉草酸エチル(3.65mL,24.2mmol,1.0当量)の溶液を20分間にわたって一滴ずつ添加した。この溶液を−70℃で1時間攪拌し、次いでベンジルオキシアセトアルデヒド(3.74mL,26.6mmol,1.1当量)を一滴ずつ添加した。続いて、反応を−70℃で3時間攪拌し、次いで一晩攪拌を続けながら室温に戻した。反応をNH4Cl(飽和水溶液)でクエンチし、水層をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮して、さらに精製することなく次の工程に使用される黄色のオイルとして、目的の生成物(4.9g,17.5mmol,72%,ジアステレオマーの混合物)を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=0.98(m,6H,2CHCH3),1.24(t,3H,OCH2CH3),2.08−2.35(m,1H),2.60(m,1H),3.52(m,2H,BnOCH2),4.11(m,3H,C3−HおよびOCH2CH3),4.54(m,2H,PhCH2),7.32(m,5H,Ph)ppm.
1,2−ジクロロエタンとトリエチルアミン(5.0mL,1:1(v/v))中の実施例18のアルコール化合物(1.0g,3.56mmol)の0℃の溶液に、N,N−4−ジメチルアミノピリジン(44mg,0.36mmol,10mol%)、次にメタンスルホニルクロリド(0.83ml,10.7mmol,3.0当量)を一滴ずつ添加した。得られた溶液を室温に温めながら48時間攪拌した。反応混合物をNH4Cl(飽和水溶液)でクエンチし、水で希釈した。層を分離し、水層をクロロホルム(3×)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3(飽和水溶液)および食塩水(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4),濾過し、真空内で濃縮して、さらに精製することなく次の工程に使用される黄色/茶色のオイルとして、メシル化生成物を得た。
生成物(1:1のE/Z混合物)の1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.09(d,J=6.6Hz,3H,CHCH3),1.18(d,J=6.9Hz,3H,CHCH3),1.30(t,3H,OCH2CH3),2.77(m,1H,CH(CH3)2),4.12−4.26(m,3H,C4−H,OCH2CH3),4.41(m,1H,C4−H),4.55(m,2H,PhCH2),6.01(dt,J=1.2,5.1Hz,1H,C3−H),6.69(t,J=5.7Hz,1H,C3−H),7.34(m,5H,Ph)ppm.
エチル4−(ベンジルオキシ)−3−ヒドロキシ−2−イソプロピルブタノエート(3.9g,14mmol)をトルエン(25ml)に溶解し、得られた溶液を還流下にて化学量論的硫酸(96%,0.74ml,14mmol)の存在下で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後、反応をNaHCO3(飽和水溶液)でクエンチした。水層をクロロホルム(3×)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮した。続いて、生成物をペンタンで希釈し、アセトニトリルで抽出した。アセトニトリル層をペンタン(2×)で洗浄し、次いで真空内で濃縮した。生成物をさらに、クロマトグラフィー(ヘプタン−EtOAc4:1(v/v))およびクーゲルロール蒸留によって精製し、不飽和ラクトン(1.3g,10mmol,74%)を無色の液体として得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.19(d,J=6.9Hz,6H,2CH3),2.69(m,1H,CH(CH3)2),4.76(m,2H,C4−H2),7.07(m,1H,C3−H)ppm.
DCM(7.5mL)中のDMSO(0.41ml,5.8mmol,3.8当量)の溶液を、DCM(7.5mL)中の塩化オキサリル(0.24ml,2.9mmol,1.9当量)の溶液に−78℃で窒素雰囲気にて添加した。得られた溶液を−78℃で20分間攪拌し、その後、DCM(7.5ml)中の式で示されるナトリウム塩250mgを最初に添加し、次いで酢酸(0.20ml,3.5mmol,2.3当量)を添加した。得られた懸濁液を−78℃でさらに20分間攪拌し、その後、トリエチルアミン(2.5ml,18mmol,12当量)を添加した。反応混合物を0℃に戻し、この温度で4時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、水層のpHをHCl(1M水溶液)でpH3〜4に調節した。水層をDCM(4×)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮した。粗生成物の1H−NMRによって、生成物の混合物が示された。目的のヘミアセタールが、5.77ppmでの固有のピーク(C4−H)によって同定された。重要なことには、ジカルボン酸または相当する無水物への過剰酸化は確認されなかった。ヘミアセタールの存在は、GC−MS:m/z=144によって確認された。
DCM(5.0ml)中の4−ヒドロキシ−2−イソプロピルブタノエートのナトリウム塩(100mg,0.60mmol)の懸濁液に、TEMPO(1.8mg,12μmol,2mol%)を0℃で添加した。続いて、トリクロロシアヌル酸(152mg,0.65mmol,1.1当量)を添加すると、懸濁液が黄色に変化した。反応混合物を0℃で2時間攪拌し、水で希釈した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空内で濃縮し、ただ1つの生成物として水酸化物を得た。
1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=0.99(d,J=6.9Hz,3H,CH3),1.04(d,J=6.9Hz,3H,CH3),2.30(m,1H,CH(CH3)2),4.76(dd,J=5.4,18.6Hz,1H,C2−H),3.05(m,2H,C3−H2)ppm.
メタノール(50mL)に不飽和ラクトン21a(5.0g,40mmol)を溶解し、NaOH(1.8g,44mmol,1.1当量)を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、真空内で濃縮し、目的の開環塩をオフホワイトの固体として得た。1H−NMRから、目的の化合物は、メタノールの1,4−付加によって形成される、式に示される塩と同定された、副生成物(約20%)が混入していることが示される。
目的の塩の1H−NMR(CD3OD,300MHz)δ=1.70(s,3H,CH3),1.83(s,3H,CH3),2.49(t,J=6.6Hz,2H,C3−H2),3.63(t,J=6.6Hz,2H,C4−H2)ppm.
副生成物の1H−NMR(CD3OD,300MHz)δ=1.25(s,3H,CH3),1.28(s,3H,CH3),2.49(m,2H,C3−H2),2.60(dd,J=3.0,11.4Hz,1H,C2−H),3.21(s,3H,CH3O),3.60(t,2H,C4−H2)ppm.
目的のエステルの1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.79(s,3H,CH3),1.93(s,3H,CH3),2.51(t,J=6.3Hz,2H,C3−H2),3.62(m,2H,C4−H2),3.67(s,3H,OCH3)ppm.
副生成物のエステルの1H−NMR(CDCl3,300MHz)δ=1.14(s,3H,CH3),1.16(s,3H,CH3),2.51(m,2H,C3−H2),2.74(dd,J=3.3,10.5Hz,1H,C2−H),3.14(s,3H,CH3O),3.60(t,2H,C4−H2),3.67(s,3H,C(O)OCH3)ppm.
式(7)の化合物の製造
ジエチルエーテル(4.4ml)中の、式(4a)(R4=2−プロピルである)の化合物(868mg)とベンジルアミン(1.07g)との溶液をN2で脱気した。この溶液に、トルエン(1.1ml)中のTiCl4の1M溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。室温で1時間攪拌した後、不均一な反応混合物をジエチルエーテル(5.4ml)で希釈し、濾過した。0.5N NaOH(2×50ml)によって濾液を抽出し、無水Na2SO4で溶液を乾燥させ、濾過し、続いて蒸発させることによって、相当するイミン、式(7)(R8=ベンジル)の化合物を収量0.8gで得た。
GCMS:M/z:524.
式(7)の化合物の水素化実験。式(2)の化合物の製造
方法A
実施例24で得られたイミン化合物(0.052g)を溶媒(5ml)に溶解した。[Ir(COD)Cl]2(0.0016g)を添加し、溶解した。均一系触媒混合物をN2(3バール)5サイクルおよびH2(25バール)5サイクルによってプレコンディショニングした後、溶液を50℃およびH225バールで3時間攪拌した。
CH2Cl2(5mL)中のベンジルアミン(0.021g)の溶液を調製した。N2雰囲気下にて、[Ir(COD)Cl]2(0.0034g)をベンジルアミン溶液(1ml)に溶解し、触媒溶液を得た。その触媒溶液(0.1ml)を反応容器に入れ、CH2Cl2を真空内で除去し、続いて実施例24で得られたイミン化合物の0.01Mメタノール溶液5mLに残りの錯体を溶解した。メタノール反応混合物をN2(3バール)5サイクルおよびH2(25バール)5サイクルによってプレコンディショニングした後、溶液を50℃およびH225バールで3時間攪拌した。
式(4)の化合物からの式(2)の化合物の製造−2工程
ジエチルエーテル(2ml)中のケトン(式(4a)(R4=2−プロピル)の化合物)(359mg)とベンジルアミン(443mg)の溶液をN2で脱気した。次いで、トルエン中のTiCl4の1M溶液(0.5ml)を室温でゆっくりと添加し、不均一反応混合物を0.1時間攪拌した。続いて、反応混合物をジエチルエーテル(5ml)で希釈し、続いて沈殿物を濾過し、1回分1mlのジエチルエーテルで5回、残留物を洗浄した。GC分析によると、ケトンはイミンに完全に転化され、余分なベンジルアミンはジエチルエーテル溶液に残った。濾過工程中にジエチルエーテルが蒸発したため、ジエチルエーテルでイミン溶液の総体積を総量10mlに調節した。
式(4)の化合物からの式(2)の化合物の製造 還元的アミノ化プロトコル−1ポット
反応器に、[((S)−トル−BINAP)RuCl2(DMF)X](10mg)、式(4a)のケトン(40mg)、ギ酸アンモニウム(189mg)を入れ、メタノール中の7N NH3に溶解した。反応混合物をN2で脱気し、85℃で加熱した。2時間後、反応混合物の試料をGCによって分析し、生成物(4S,5S)−2(R8=H)の形成が、標準と比較して実証された。
還元剤としてNaBH4を用いての、式(7)の化合物からの式(2)の化合物の製造
実施例24で得られたイミンの試料をメタノールに溶解し、過剰量のNaBH4で1時間処理し、続いて6N HClでクエンチした。メタノールを真空内で除去し、残留物を水に溶解した。32%NaOH水溶液でpH11に水層を塩基性化した後、生成物をCH2Cl2で抽出した。GCによると,生成物は、式(2)(R8=ベンジル)の化合物の4(S),5(S)−立体異性体60面積%で得られた。
式(4a)のケトンの4−(S)中心のラセミ化
イソプロパノール(20ml)中の(4S)−4a(R4=2−プロピル)(2.17g)の溶液をKHCO3(0.5g)の存在下にて70℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、イソプロパノールを真空内で40℃で除去し、残留物をCH2Cl2(20ml)に溶解した。水(3×50ml)でCH2Cl2溶液を抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、粘性のオイルを得た。分析から、4−C不斉中心の完全なラセミ化が示されたが、他の立体中心(2−(S)および7−(S))はまだ光学的に純粋である。
(R)−α−メチルベンジルアミンを用いた、式(7)の化合物の製造
エーテル(2ml)中のケトン4a(178mg)と(R)−α−メチルベンジルアミン(264μl)の溶液をN2で脱気した。その溶液に、トルエン(0.25ml)中のTiCl4の1M溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を2時間攪拌し、濾過し、残留物を過剰量のエーテルでしっかりと(extensively)洗浄した。残留量のα−メチルベンジルアミンを除去するために、エーテル溶液を希NaHCO3(3×5mL)および水(5ml)で抽出した。エーテル層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。後の反応に残留物をそのまま使用した。
(S)−α−メチルベンジルアミンを用いた、式(7)の化合物の製造
エーテル(2ml)中のケトン4a(178mg)と(S)−α−メチルベンジルアミン(264μl)の溶液をN2で脱気した。その溶液に、トルエン(0.25ml)中のTiCl4の1M溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を2時間攪拌し、濾過し、残量物を過剰量のエーテルでしっかりと洗浄した。残留量のα−メチルベンジルアミンを除去するために、エーテル溶液を希NaHCO3(3×5ml)および水(5ml)で抽出した。エーテル層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。後の反応に残留物をそのまま使用した。
(R)−α−メチルベンジルアミンおよび4−C中心がラセミである式4aのケトンを用いた、式(7)の化合物の製造
エーテル(2ml)中のケトン4a(178mg)と(R)−α−メチルベンジルアミン(264μl)の溶液をN2で脱気した。その溶液に、トルエン(0.25ml)中のTiCl4の1M溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を2時間攪拌し、濾過し、残量物を過剰量のエーテルでしっかりと洗浄した。残留量のα−メチルベンジルアミンを除去するために、エーテル溶液を希NaHCO3(3×5ml)および水(5ml)で抽出した。エーテル層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。後の反応に残留物をそのまま使用した。
(S)−α−メチルベンジルアミンおよび4−C中心がラセミである式4aのケトンを用いた、式(7)の化合物の製造
エーテル(2ml)中のケトン4a(178mg)と(S)−α−メチルベンジルアミン(264μl)の溶液をN2で脱気した。その溶液に、トルエン(0.25mL)中のTiCl4の1M溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと添加した。反応混合物を2時間攪拌し、濾過し、残量物を過剰量のエーテルでしっかりと洗浄した。残留量のα−メチルベンジルアミンを除去するために、エーテル溶液を希NaHCO3(3×5ml)および水(5ml)で抽出した。エーテル層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。後の反応に残留物をそのまま使用した。
NaBH4を用いた実施例32〜35のイミンの還元、およびそれに続く水素化分解(式2(R8=H)の化合物の製造)
メタノール(5ml)を実施例32、33、34、および35の残留物に添加した。各容器にNaBH4(40mg)を添加し、完全に転化した後に、反応混合物を1N HCl(1ml)でクエンチし、溶媒を真空内で除去し、水(2ml)を残留物に添加した。CH2Cl2(2ml)の存在下にて、激しく攪拌および冷却しながら、32%NaOHでpHを13に調節した。CH2Cl2を分離し、水層をCH2Cl2(1ml)で抽出した。合わせたCH2Cl2層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、CH2Cl2を除去した。
この目的のために、上記で得られたアミン45mgをメタノール(5ml)に溶解した。湿った10%Pd/C(80mg)の存在下にて、反応混合物をN2(3バール)5サイクルおよびH2(25バール)5サイクルによって処理した。続いて、50℃およびH225バールで水素化分解を2時間行った。GCによる反応混合物の分析、以下の表を参照されたい。
化合物4aおよびα−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式2(R8=α−メチルベンジル)の化合物の合成、および異なる水酸化物を用いたその後の還元反応
THF(8ml)中の(4S)−4(2.17g)の溶液に、α−メチルベンジルアミン(1.45g)およびTi(OiPr)4(2.98g)をそれぞれ添加し、混合物を一晩攪拌した。得られた溶液の一部(1.37g)を5mLバイアルに入れ、N2で脱気し、続いて水酸化物源1当量を導入した。混合物を室温で40時間攪拌した。HPLC分析のために、1N HCl(0.3mL)中の反応混合物(0.2ml)の加水分解によって、試料を調製した。更なる量の水(1ml)の存在下にて、CH2Cl2(1mL)とトリエチルアミン(0.1mL)の混合物によって、抽出を行った。CH2Cl2層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を除去し、生成物を含有する残留物を得た。得られた残留物をHPLC溶離剤に溶解し、その溶液をHPLC分析にかけた。以下の表を参照されたい。
化合物4aおよび(R)−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式2(R8=α−メチルベンジル)の化合物の合成、および異なる溶媒中でのPt/Cを用いたその後の水素化
無水THF(6.4ml)中の(4S)−4(2.17g)の溶液に、(R)−α−メチルベンジルアミン(0.66g)およびTi(OiPr)4(2.99g)をゆっくりと添加し、混合物を室温で40時間攪拌した。THF(50ml)中に水(1ml)の溶液で反応混合物を希釈し、一晩攪拌した後、固形物を濾過した。次いで、真空内で30℃にてTHFを除去し、残留物を即座に、EtOAc(35ml)に溶解し、続いて水を共沸蒸留し、収量2.48gで粗生成物を得た。粗生成物をMTBE(10ml)に溶解し、得られた溶液をそのまま水素化反応に用いた。
化合物4aおよび(R)−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式2(R8=(R)−α−メチルベンジル)の化合物の合成、および異なる溶媒中でのPt/Cを用いたその後の水素化
無水THF(16ml)中の(4S)−4(4.34g)の溶液に、(R)−α−メチルベンジルアミン(1.21g)およびTi(OiPr)4(5.98g)をゆっくりと添加し、混合物を室温で40時間攪拌した。
化合物4aおよび(R)−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式2(R8=H)の化合物の合成、およびPd/Cを用いたその後の水素化
エーテル(12ml)中のケトン(4S)−4(1.09g)、α−メチルベンジルアミン(363mg)およびトリエチルアミン(1.01g)の溶液をN2で脱気した。次いで、トルエン(1.5ml)中のTiCl41Mを室温でゆっくりと添加し、混合物を3時間攪拌した。得られた反応混合物から、1.2mlをエーテル(2ml)で希釈し、NaHCO3水溶液(3×1ml)で抽出した。エーテル層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、エーテルを除去した。得られた残留物をメタノールに溶解し、N2(3バール)5サイクルおよびH2(25バール)5サイクルによって、その得られた溶液を水素化のために調製した。湿った10%Pd/C(80mg)の存在下にて50℃およびH225バールで水素化を2時間行った。水素化した後、試料を濾過し、式2(R8=H)の化合物の立体異性体比をGC分析によって決定した。以下の表を参照されたい。
化合物4aおよび(R)−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式2(R8=H)の化合物の合成、およびイソプロパノール中でのPd/Cを用いたその後の水素化
THF(1.6ml)中のケトン(4S)−4(434mg)の溶液をN2で脱気した。次いで、(R)−α−メチルベンジルアミン(308μL)およびTi(OiPr)4(0.63mL)をゆっくりと添加し、反応混合物を24時間攪拌した。
化合物4aおよび(R)−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式2(R8=H)の化合物の合成、およびMTBE中でのPd/Cを用いたその後の水素化
無水THF(13ml)中のケトン(4S)−4(4.34g)の溶液に、(R)−α−メチルベンジルアミン(1.30g)およびTi(OiPr)4(5.98g)をゆっくりと添加し、混合物を室温で40時間攪拌した。水(2ml)とTHF(100ml)中のトリエチルアミン(305mg)の激しく攪拌されている溶液に、反応混合物をゆっくりと添加し、0.75時間後に、反応混合物を濾過した。揮発物を真空内で30℃にて除去し、得られた残留物をEtOAc(85ml)に溶解し、続いて、減圧下にて30℃で残留量の水を共沸蒸留した。得られた残留物をMTBE(20ml)に溶解した。
化合物4aおよび(R)−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式2(R8=H)の化合物の合成、およびTHF中でのPd/Cを用いたその後の水素化
イミン化合物のストック溶液:無水THF(50ml)中の(4S)−4(13.02g)の溶液に、(R)−α−メチルベンジルアミン(3.63g)およびTi(OiPr)4(9.38g)をゆっくりと添加することによって、イミン化合物の溶液を調製した。混合物を室温で攪拌し、完全に転化するまでGC分析によってモニターした。
化合物4aおよび(R)−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式2の化合物の合成、および添加剤としてPd/CおよびLiHを用いたその後の水素化
実施例54のイミン溶液1.18gを反応容器に入れ、N2雰囲気下にて無水THF(3.3g)で希釈した。次いで、LiH(8mg)および乾燥した5%Pd/C(200mg)を添加し、N2(3バール)5サイクルおよびH2(25バール)5サイクルでコンディショニングした後に、50℃およびH225バールにて、混合物を水素化に20時間かけて、GC分析によると、式2(R8=H)の化合物(23面積%)と式2(R8=(R)−α−メチルベンジルアミン)の化合物(49面積%)との混合物が得られた。HPLCによると、式2(R8=H)の化合物の光学純度は以下のとおりであった:(4S,5S)(90面積%),(4S,5R)(4.8面積%),(4R)(5.5面積%)。
化合物4aおよび(R)−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式2の化合物の合成、およびPd(OH)2/Cを用いたその後の水素化
実施例54のイミン溶液11.8gを反応容器に入れ、無水THF(33g)で希釈し、50℃に加熱した。得られた温かい溶液に、水(200μl)を添加し、混合物を0.25時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、続いて、形成した沈殿物を濾過した。乾燥した20%Pd(OH)2/C(75mg)を含有する反応容器に、得られた透明な溶液から4.5gを入れた。N2(3バール)5サイクルおよびH2(25バール)5サイクルで反応混合物を脱気し、50℃およびH225バールにて水素化を38時間行い、GCによれば完全に転化された。HPLCによると、式2(R8=H)の化合物が、立体異性体比:(4S,5S)−2(53面積%),(4S,5R)−2(22面積%),(4R)−2(24面積%)で得られた。
化合物4aおよび(R)−α−メチルベンジルアミンのイミンを製造することによる、式2の化合物の大規模合成、およびPd/Cを用いたその後の水素化
実施例54のイミン溶液23.7gを反応容器に入れ、THF(52g)で希釈し、50℃に加熱した。得られた温かい溶液に、飽和NaHCO3(400μl)を添加し、混合物を0.25時間攪拌した。次いで、激しく攪拌しながら、不均一混合物に無水Na2SO4(10g)および活性炭(6.9g)をそれぞれ添加した。次いで、混合物を室温に冷却し、続いて、N2下にて反応混合物を濾過し、湿潤ケークをTHF(4×8ml)で洗浄した。乾燥した5%Pd/C(4g)を含有するオートクレーブに、得られた透明な溶液を入れた。オートクレーブを、N2(3バール)5サイクルおよびH2(25バール)5サイクルで脱気し、50℃およびH225バールにて水素化を15時間行い、GCによれば完全に転化された。
式2(R8=H)の化合物を3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンアミドと反応させることによって得られる、式13(X=NHR5)の化合物の製造
式2(R8=H)の化合物(8.8g)、3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンアミド(7.08g)およびトリエチルアミン(3.50g)を丸底フラスコに装入し、均一な混合物を得るために、粘性混合物をMTBEの存在下にて還流で攪拌した。65℃にゆっくりと加熱しながら、蒸留によってMTBEを除去し、残りの残留物を2−ヒドロキシピリジン(1.94g)の存在下にて65℃にて20時間攪拌した。式2の化合物が完全に転化した時点で、反応混合物をMTBE(71ml)に溶解し、5%NaCl水溶液(2×71ml)でMTBE層を抽出した。合わせた水層をMTBE(3×71ml)で洗浄し、合わせたMTBE層(合計4画分)を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、MTBEを真空内で蒸発させて、粗生成物10.29gを得た。その粗生成物をMTBE(71ml)に溶解し、続いて1N HCl(15ml)および水(2×15ml)で抽出した。合わせた水層をMTBE(71ml)で洗浄し、合わせたMTBE層を水(2×14ml)で洗浄した。冷却し、かつ激しく攪拌しながら、MTBE(71ml)の存在下にて32%NaOHによって、合わせた水層のpHを11に調節し、MTBEを分離し、残りの塩基性水層をMTBE(5×71ml)で洗浄した。合わせたMTBE層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、MTBEを真空内で除去して、HPLCによる立体異性体比:(4S,5S)−13(71面積%)および13の他の立体異性体(29面積%)で式13の化合物が得られた。
フマル酸での結晶化による、実施例58で得られた式13の化合物の精製
実施例58で得られた式13の化合物(1.48g)とフマル酸(155.4mg)のEtOH(15ml)中の溶液を40℃に加熱し、続いて、減圧下で蒸留することによってエタノールを除去し、全重量を3.21gとした。濃縮されたエタノール溶液を37℃のCH3CN(37ml)に溶解した。その溶液をゆっくりと室温に冷却し、アリスキレンフマル酸塩の数粒の結晶によってシーディングし、混合物を19時間攪拌した。沈殿したアリスキレンフマル酸塩を濾過し、乾燥させ、生成物を得た。
2回再結晶化による、実施例59で得られた式13の化合物の精製
最初の結晶化から得られたアセトニトリル含有生成物7フマル酸塩(2.8g)をエタノール(40ml)に溶解し、エタノールを一部蒸留することによって、総量を5.8gに減らした。濃縮されたエタノール溶液をCH3CN(80ml)に溶解した。その溶液をゆっくりと室温に冷却し、アリスキレンフマル酸塩の数粒の結晶によってシーディングし、混合物を19時間攪拌した。沈殿したアリスキレンフマル酸塩を濾過し、乾燥させ、(4S,5S)−アリスキレンフマル酸塩の立体異性体純度98.2%(98.2面積%)で収量2.4gで生成物を得た。
Claims (15)
- 式(13)の化合物または式(2)のその閉環形、またはその混合物
(式中、R1は、F、Cl、Br、I、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシ、およびC1−6アルコキシ−C1−6アルキルからなる群から選択され;
R2は、F、Cl、Br、I、C1−4アルキル、C1−4アルコキシからなる群から選択され;
R1およびR2は互いに結合して、環構造を形成し;
R3およびR4はそれぞれ独立して、分岐状C3−6アルキルであり;
Xは、NHR5またはOR6を表し、
R5は、C1−12シクロアルキル、C1−12アルキル、C1−12ヒドロキシアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキル、C1−6アルカノイルオキシ−C1−6アルキル、C1−12アミノアルキル、C1−6アルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6ジアルキルアミノ−C1−6アルキル、C1−6アルカノイルアミノ−C1−6アルキル、HO−(O)C−C1−12アルキル、C1−6アルキル−O−(O)C−C1−6アルキル、H2N−C(O)−C1−12アルキル、C1−6アルキル−HN−C(O)−C1−6アルキル、(C1−6アルキル)2−N−C(O)−C1−6アルキル;炭素原子によって結合され、かつヘテロシクリルが任意に、C1−6アルキルによって1回または複数回置換されている、飽和、不飽和、または部分飽和C1−12ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ、N−モノ−もしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化アミノ、C1−6アルカノイル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、C0−6アルキルカルボニルアミノ、C1−6アルキルカルボニルオキシ、C1−12アリール、N−モノもしくはN,N−ジ−C1−6アルキル化カルバモイル、任意にエステル化されたカルボキシル、シアノ、ハロゲン、ハロ−C1−6アルコキシ、ハロ−C1−6アルキル、C1−12ヘテロアリール、飽和、不飽和または部分飽和C1−6ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロであり;
R6は、H、または任意に置換されているC1−12アルキル、任意に置換されているC1−12アルキルアリール、または任意に置換されているC1−12アリールを表し;
R7は、Hを表すか、またはO−保護基であり;かつ
R7、R8、またはXのうちのいずれか2つは任意に、互いに結合して環構造を形成し;
R8は、H;任意に置換されているC1−12アルキル、任意に置換されているC1−12アルキルアリール、または任意に置換されているC1−12アリール;任意に置換されているC(O)C1−6アルキル;任意に置換されているC(O)OC1−6アルキル;任意に置換されているC(O)NHC1−6アルキル;または任意に置換されているC(O)N(C1−6アルキル)2を表し;または、R8は、
−NHR9;
−S(O)2R9;SOR9;S(O)3R9;S(O)2N(R9);
−P(O)(R9)2;を表し、または
R8は、(R9)2Y(Yは、アセテートまたはハロゲンなどのアニオンであり;R9基はそれぞれ独立して、H、任意に置換されているC1−12アルキル、任意に置換されているC1−12アルキルアリール、または任意に置換されているC1−12アリールを表す)
を製造するプロセスであって、以下の工程:
a)式(11)の化合物または式(4)のその閉環形、またはその混合物
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、およびXはそれぞれ、式(2)および(13)に関して上述のとおりである)
を式(5)
R8−NH2 (5)
(式中、R8は、式(2)および(13)に関して上述のとおりである)
の化合物と反応させ、その反応によって、式(7)の化合物または式(12)の化合物またはその混合物
(式中、R1、R2、R3、R4、R7、R8およびXはそれぞれ、式(2)および(13)に関して上述のとおりである)
が得られる工程と、
b)式(7)または(12)の化合物またはその混合物を還元剤の存在下で、任意に触媒の存在下で、任意に1種または複数種の添加剤の存在下で、さらに反応させ、その反応によって、式(2)または式(13)の化合物またはその混合物が形成される工程と、
を含むプロセス。 - 式(7)または式(12)の前記化合物が、工程b)が行われる前に前記反応混合物から単離されない、請求項1に記載のプロセス。
- 工程b)が触媒の存在下で行われ、かつ前記触媒が遷移金属ベースの触媒である、請求項1または2に記載のプロセス。
- 式(13)の化合物または式(2)のその閉環形、またはその混合物を製造するプロセスであって、還元剤および触媒の存在下にて、式(11)の化合物または式(4)のその閉環形、またはその混合物を式(5)の化合物と反応させることを含む、プロセス。
- 前記還元剤が、水素分子または水素供与化合物の群から選択され;かつ前記水素分子が使用される場合、遷移金属触媒の存在下にて使用され、かつ水素供与化合物が使用される場合、任意に触媒の存在下で使用される、請求項4に記載のプロセス。
- 前記触媒が、酵素、好ましくはアミノランスフェラーゼである、請求項4または5に記載のプロセス。
- 式(5)の化合物が、還元剤でもある、請求項4〜6のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式(11)の化合物におけるX、形成された場合には式(12)の得られた化合物におけるX、および式(13)の化合物におけるXがそれぞれ、OR6を表し、かつR6が請求項1に記載のとおりである、請求項1〜7のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式(11)の化合物におけるX、形成された場合には式(12)の得られた化合物におけるX、および式(13)の化合物におけるXがそれぞれ、NHR5を表し、かつR5が請求項1に記載のとおりである、請求項1〜7のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式(13)の化合物または薬学的に許容される任意のその塩を製造するプロセスであって、XはNHR5を表し、前記プロセスが、請求項1〜9のいずれか一項に記載のプロセスを含み、かつR5が請求項1に記載のとおりである、プロセス。
- 式(7)
(式中、R1、R2、R3、およびR4は、請求項1に記載のとおりであり、R8は、H;任意に置換されているC1−12アルキル、任意に置換されているC1−12アルキルアリールまたは任意に置換されているC1−12アリール;任意に置換されているC(O)C1−6アルキル;任意に置換されているC(O)OC1−6アルキル;任意に置換されているC(O)NHC1−6アルキル;または任意に置換されているC(O)N(C1−6アルキル)2を意味し;またはR8は、
−NHR9、
−S(O)2R9;SOR9;S(O)3R9;S(O)2N(R9);
−P(O)(R9)2;
を意味し、またはR8は、(R9)2Y(Yは、アセテートまたはハロゲンなどのアニオンである)を表し;かつR9がそれぞれ独立して、H、任意に置換されているC1−12アルキル、任意に置換されているC1−12アルキルアリールまたは任意に置換されているC1−12アリールを表す)
の化合物。 - 式(2)の前記化合物をさらに3−アミノ−2,2−ジメチルプロパンアミドと反応させて、式(13)(X=NHR5)の化合物または薬学的に許容されるその塩が得られる、請求項1〜10のいずれか一項に記載のプロセス。
- 式(2)または式(13)の前記化合物をさらに反応させて、2(S),4(S),5(S),7(S)−N−(2−カルバモイル−2−メチルプロピル)−5−アミノ−4−ヒドロキシ−2,7−ジイソプロピル−8−[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−オクタンアミドまたは薬学的に許容される任意のその塩が得られる、請求項1〜10および14のいずれか一項に記載のプロセス。
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