PT2313386E - Vias de síntese para 2(s),4(s),5(s),7(s)-2,7-dialquil-4- hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas - Google Patents

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Andreas Hendrikus Maria Vries De
Gerardus Karel Maria Ijl
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Description

1
DESCRIÇÃO "VIAS DE SÍNTESE PARA 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-DIALQUIL-4- HIDROXI-5-AMINO-8-ARIL-OCTANOILAMIDAS " A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (13) ou a sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (2), composto este que é um importante bloco de construção em vias de síntese convergentes para 2 (S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas (compostos de acordo com a fórmula 13 com X significando NHR5) , ou sais farmaceuticamente aceitáveis destas, tal como o composto Aliskiren, e a um processo para a preparação destas octanoilamidas, compreendendo o reagir do referido bloco de construção.
De um artigo de Rueger et ai., Tetrahedron letters 41 (2000) pág. 10085-10089, sabe-se que uma cetona contendo o composto de acordo com a fórmula (4a)
com R4 sendo 2-propilo é um bloco de construção potencialmente interessante para utilização numa via de síntese convergente para Aliskiren. No entanto, a conversão da cetona de acordo com a fórmula (4a) na correspondente amina enantio-enriquecida (de acordo com a fórmula 2), e subsequentemente no composto Aliskiren ou compostos relacionados permaneceu até agora insatisfatória em relação ao rendimento e/ou à estereosseletividade. 2
De um artigo de Sandham et ai., Tetrahedron letters 41 (2000) págs. 10091-10094, sabe-se que os compostos de acordo com a fórmula (13) com X significando NHR5 são preparados através do correspondente composto 5(R)-hidroxi utilizando química de substituição com azida de sódio. O correspondente composto 5(R)-hidroxi foi preparado numa mistura inseparável de diastereómeros, que apenas podiam ser purificados na fase final da síntese (a cristalização do sal hemifumarato) ou com uma razão diastereomérica elevada de 96:4 mas à custa de um baixo rendimento (33%) . A invenção proporciona agora uma nova via para converter o composto contendo cetona de acordo com a fórmula (4) ou a sua forma aberta de acordo com a fórmula (11), ou uma mistura destes, no composto 5(S)-amino desejado de acordo com a fórmula (2) ou na sua forma aberta de acordo com a fórmula (13). É uma vantagem do novo processo que os produtos sejam obtidos num menor número de passos escaláveis, num rendimento elevado e com a configuração 5(S)-amino ou derivada de 5(S)-amino desejada.
Assim, a invenção dirige-se a proporcionar um processo alternativo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (13) ou a sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (2), ou uma mistura destes,
em que Ri é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, halogenalquilo Ci-6, alcoxi C±-6, alcoxi Ci-6-alquiloxi Ci_6, e alcoxi Ci-6-alquilo Ci_6; 3 R.2 é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, alquilo C1-4 ou alcoxi C1-4/
Ri e R2 podem ser ligados um ao outro para formar uma estrutura em anel; R3 e R4 são cada um, independentemente, alquilo C3-6 ramificado; X significa NHR5 ou ORõ em que R5 é cicloalquilo C1-12, alquilo C1-12, hidroxialquilo C1-12, alcoxi Ci-6_alquilo C1-6, alcanoiloxi Ci-6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-12, alquilamino Ci-6-alquilo C1-6, dialquilamino Ci-6-alquilo Ci-6, alcanoilamino Ci-6-alquilo C1-6, HO-(0) C-alquilo C1-12, alquilo Ci-6-0-(0) C-alquilo Ci_6, H2N-C (0) -alquilo C1-12, alquilo Ci_6-HN-C (0) -alquilo Ci_6, (alquilo Ci-6) 2-N-C (0)-alquilo Ci-ε; heterociclilo C1-12 ligado através de um átomo de carbono ao átomo N saturado, insaturado, ou parcialmente saturado, e que o heterociclilo é opcionalmente substituído uma ou mais vezes por alquilo C1-6, trifluorometilo, nitro, amino, W-mono ou N,N-di-amino alquilado C1-6, alcanoilo C1-6/ alcenilo C2-6/ alcinilo C2-6^ alcoxi C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilcarbonilamino Co-61 alquilcarboniloxi C1-6, arilo C1-12, N-mono ou N, N-di-carbamoilo alquilado C1-6, opcionalmente carboxilo esterif içado, ciano, halogéneo, halo-alcoxi C1-6/ halo-alquilo C1-6, heteroarilo C1-12, heterociclilo Ci-6 saturado, insaturado ou parcialmente saturado, hidroxilo, nitro; e R6 representa H, ou alquilo C1-12 opcionalmente substituído, alquilarilo C1-12 opcionalmente substituído, ou arilo C1-12 opcionalmente substituído; R7 representa H, ou é um grupo protetor de 0;
Quaisquer dois de R7, Rs, ou X são opcionalmente ligados um ao outro para formar uma estrutura de anel. Em particular 4 R7 e X podem ser ligados um ao outro para formar um composto heterociclico C1-12 opcionalmente substituído.
Re denota H; alquilo C1-12 opcionalmente substituído, alquilarilo C1-12 opcionalmente substituído, ou arilo C1-12 opcionalmente substituído; C(0)alquilo C1-6 opcionalmente substituído; C(0)O-alquilo C1-6 opcionalmente substituído; C(0)NH-alquilo C1-6 opcionalmente substituído; ou C(0)N(alquilo Cis)2 opcionalmente substituído; ou Re denota -NHR9; -s(o)2r9; sor9; s(0)3R9; s(o)2n(r9); -P(0) (R9) 2; -OR10, com Rio significando H, alquilo C1-6 opcionalmente substituído, C(0) alquilo Ci-6, S(0)2R9 ou R8 significa (R9)2Y com Y sendo um anião tal como acetato, ou halogéneo; e em que cada grupo R9 representa individualmente H, alquilo Ci-i2 opcionalmente substituído, alquilarilo Ci_i2 opcionalmente substituído, ou arilo Ci_i2 opcionalmente substituído compreendendo os seguintes passos, a) fazer reagir um composto de acordo com a fórmula (11), ou a sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (4), ou uma mistura destes,
em que Ri, R2, R3, R4, R7, e X são tal como descritos acima para a fórmula (2) e (13), com um composto de acordo com a fórmula (5) R8-NH2 (5) 5 em que R8 é tal como descrito acima para a fórmula (2) e (13) cuja reação resulta num composto de acordo com a fórmula (7) ou num composto de acordo com a fórmula (12) ou numa mistura destes,
em que Ri, R2, R3, R4/ R7, R8 e X são tal como descritos acima para a fórmula (2) e (13), b) fazendo ainda reagir um composto de acordo com a fórmula (7) ou (12) ou uma mistura destes, na presença de um reagente redutor, e opcionalmente na presença de um catalisador, e opcionalmente na presença de 1 ou mais aditivos, cuja reação resulta na formação de um composto de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) ou uma mistura destes.
Assim a invenção proporciona um processo no qual a funcionalidade 5(S)-amino é introduzida a partir dos correspondentes compostos contendo cetona em menos passos que nos processos conhecidos até agora.
De preferência, no processo para a preparação das octanoilamidas de acordo com a fórmula (13) com X significando NHR5, tal como o composto Aliskiren, Ri é 3-metoxipropoxi; R2 é metoxi, e R3 e R4 são 2-propilo. 6
No enquadramento desta invenção, um grupo protetor de 0 é um grupo tal como descrito em J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London e New York 1973; ou em T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, New York 1999; e definido como grupo habitual para proteção do átomo de oxigénio, por exemplo um grupo tosilato, mesilato, benzoilato, benzoato, trialquilsililo ou ácido carboxilico, tal como o grupo acetato, etc., e todos os outros grupos protetores habituais para álcoois ou átomos de oxigénio.
No enquadramento desta invenção opcionalmente substituído significa que qualquer hidrogénio presente na descrição de Ri, R2, R3, R4, R7, R3, Rg, Rio, R' e R" e X pode ser substituído por outro átomo, hidrato de carbono, ou grupo funcional conhecido do perito na técnica, desde que os substituintes sejam inertes em relação aos processos realizados. Por exemplo, de um até todos os hidrogénios num alquilo C1-12 opcionalmente substituído, podem ser substituídos por exemplo, halogéneo, ou outros grupos funcionais.
No enquadramento desta invenção, um substituinte inerte é definido como um substituinte que não reage ele mesmo quando é realizada a reação desejada de acordo com a invenção, e que não impede de nenhum outro modo que a reação desejada seja realizada.
Por exemplo, é conhecido de um perito na técnica que alguns substituintes são muito grandes e podem impedir espacialmente que a reação desejada ocorra, embora os próprios substituintes não reajam. 7
Entenda-se que sempre que é mencionado o arilo este qrupo arilo pode também ser um heteroarilo.
Para todas as fórmulas estruturais mostradas no enquadramento da invenção, a confiquração mais desejada é a confiquração que permite finalmente a síntese do composto de acordo com a fórmula (13) em que X é NHR5, possuindo uma confiquração de 2(S) , 4(S) , 5(S) , 7(S) . No entanto, a menos que especificamente afirmado de outro modo no texto, a invenção refere-se também a misturas racémicas ou misturas não racémicas dos compostos desejados, nas quais o isómero desejado está presente em excesso em relação ao isómero indesejado. De preferência, a razão de isómero desejado para isómero indesejado para qualquer centro estereoqénico individual é pelo menos 70:30, ainda de preferência pelo menos 90:10, e ainda de maior preferência pelo menos 95:5.
Num aspeto desta invenção a razão diastereomérica dos compostos de acordo com a fórmula (2) ou (13) pode ser melhorada através de métodos de purificação clássicos conhecidos dos peritos na técnica, tais como cristalização preferencial, opcionalmente com um auxiliar, destilação, ou técnicas cromatográficas tais como leitos móveis simulados (SMB) . A formação de compostos de acordo com a fórmula (7) ou (12) ou uma mistura destes, a partir dos correspondentes compostos de cetona de fórmula (11), ou na sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (4), ou mistura destes, utilizando o composto de acordo com a fórmula (5), é efetuada utilizando métodos conhecidos dos peritos na técnica para preparar ligações C=N a partir de uma cetona. Referências adequadas podem ser verificadas em March,
Jerry, Capitulo 6, (1985) "Advanced Organic Chemistry reactions, mechanisms and structure" (3a ed.), New York: John Wiley & Sons; ou outros livros de texto gerais de Química Orgânica e Revisões Abrangentes. Exemplos mais específicos são dados em Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, pág. 610 (1998); Vol. 70, pág. 35 (1992) e Organic
Syntheses, Coll. Vol. 6, pág. 818 (1988); Vol. 54, pág. 93 (1974). Em particular estas preparações de compostos de acordo com a fórmula (7) ou (12), ou uma mistura destes, são catalisadas através da adição de um ácido de Bronsted ou de Lewis, e são empregues condições nas quais a reação para a preparação da ligação C=N é conduzida até estar completa através da remoção de água. Mais particularmente estas preparações são efetuadas através de destilação azeotrópica e/ou da adição de crivos moleculares e/ou da adição de tetracloreto de titânio.
Os compostos de acordo com a fórmula (7) ou (12) ou uma mistura destes, podem estar na configuração 2 ou E, ou numa mistura destes.
De preferência R8 é um grupo que pode ser facilmente removido subsequentemente para obter compostos de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) ou uma mistura destes, com R8 igual a H. Exemplos de tais compostos de acordo com a fórmula (5) com R8 que são facilmente removidos são benzilaminas opcionalmente substituídas, anilinas ricas em eletrões tais como 4-metoxianilina, sulfonamidas opcionalmente substituídas, hidrazonas, e fosfiniliminas. De preferência, tais compostos de acordo com a fórmula (5) com R8 que são facilmente removidos são benzilaminas opcionalmente substituídas, de preferência a-metilbenzilaminas. 9
Alternativamente, o grupo Re não é removido, o que conduz a compostos de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) ou a uma mistura destes, nos quais Re é igual a Re no composto de acordo com a fórmula (5). A reação do composto de acordo com a fórmula (7) ou (12) ou uma mistura destes resultando na formação de composto de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) ou numa mistura destes, na presença de um reagente redutor, e opcionalmente na presença de um catalisador, e opcionalmente na presença de um aditivo, pode ser conduzida estereosseletivamente ou não estereosseletivamente. Quando ambos os isómeros se formam na mesma quantidade fala-se de uma reação não estereosseletiva. De preferência o isómero de compostos de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) ou uma mistura destes, com uma configuração (S) no centro estereogénico C-5 é formado em excesso. Por razões de clareza os compostos obtidos são representados numa configuração (centro estereogénico C-5), mas será apreciado que o outro isómero do centro estereogénico C-5 também se pode formar.
Quando a reação do composto de acordo com a fórmula (7) ou (12) ou uma mistura destes resultando na formação de um composto de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) ou uma mistura destes, na presença de um reagente redutor, e opcionalmente na presença de um catalisador, e opcionalmente na presença de 1 ou mais aditivos, é efetuada não estereosseletivamente, os isómeros formados podem ser separados através de métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como cristalização; resolução clássica; utilizando técnicas cromatográficas como leitos móveis simulados, opcionalmente com uma fase estacionária 10 opticamente pura; ou através de uma resolução enzimática por exemplo com uma lipase ou amidase.
De preferência é efetuada uma síntese estereosseletiva, i.e. com um excesso da configuração (S) no centro estereogénico C-5, de preferência uma seletividade de pelo menos 70:30, de maior preferência uma seletividade de pelo menos 90:10, ainda de preferência uma seletividade de 95:5 ou superior, do composto de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) ou uma mistura destes, na presença de um reagente redutor, e opcionalmente na presença de um catalisador, e opcionalmente na presença de um ou mais aditivos.
Podem ser obtidas reações estereosseletivas: A) devido à utilização de compostos de acordo com a fórmula (7) ou (12) ou uma mistura destes com uma elevada pureza óptica no centro estereogénico C-2, C-4 e C-7, a formação do composto de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) ou uma mistura destes, é estereosseletiva, B) tal como A mas adicionalmente através da utilização de um composto de acordo com a fórmula (5) que seja opticamente enriquecido, introduzindo assim quiralidade mais direcionada no composto de acordo com a fórmula (7) ou fórmula (12) ou numa mistura destes. Compostos adequados são qualquer composto opticamente enriquecido de acordo com a fórmula (5), de preferência são utilizadas aminas e fenilglicinamida opticamente enriquecidas, ainda de preferência é utilizada a-metilbenzilamina opticamente enriquecida, 11 C) tal como descrito em A ou B mas adicionalmente na presença de um agente redutor opticamente enriquecido, D) tal como descrito em A, B ou C mas adicionalmente na presença de um catalisador opticamente enriquecido.
Será entendido pelo perito na técnica que é possível qualquer combinação dos métodos acima para efetuar uma reação estereosseletiva. 0 agente redutor pode ser qualquer agente redutor, conhecido dos peritos na técnica.
Um agente redutor, também designado um redutor é o elemento ou um composto numa reação redox que reduz outras espécies. Aqui "reduções" refere-se à adição de hidrogénio (H2) , ou à transferência de um hidreto para uma molécula.
Em particular o agente redutor pode ser hidrogénio molecular na presença de um metal de transição catalisador; hidretos de metais álcali, tais como NaBH4, NaCNBH3, BH3-THF, B2H6, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) ou tri-sec-butilboro-hidreto de lítio (L-selectride); ou compostos dadores de hidrogénio, tais como álcoois e aminas, por exemplo iso-propanol e isopropilamina, ou ácidos carboxílicos na presença de trietilamina, por exemplo ácido fórmico, e sais destes, ou um éster Hantzsch; ou NADPH (fosfato do dinucleótido de nicotinamida e adenina) e NADH (dinucleótido de nicotinamida e adenina); ou compostos dadores de hidrogénio na presença de um catalisador.
De preferência é utilizado hidrogénio molecular na presença de um metal de transição catalisador, ou é utilizado um 12 composto dador de hidrogénio, opcionalmente na presença de um catalisador. A reação de redução pode ser realizada na presença de um ou mais aditivos. Aditivos adequados são qualquer composto que facilite a reação de redução em relação ao rendimento e/ou à estereosseletividade. Aditivos adequados são por exemplo, ácidos de Lewis, bases de Lewis, ácidos de Bronsted, bases de Bronsted, ou sais, tais como sais de amónio quaternários, por exemplo, iodeto de tetrabutilamónio.
Os agentes redutores podem eles próprios ser opticamente enriquecidos, como tal facilitando a reação estereosseletiva. Os agentes redutores opticamente enriquecidos podem ser obtidos através de combinação de agentes redutores como hidretos de metais álcali, tais como hidretos de boro, por exemplo, BH3, com um composto opticamente enriquecido que se pode coordenar com o agente redutor, tal como álcoois aminados opcionalmente substituídos, e diaminas opcionalmente substituídas, por exemplo t-BuMe2SiOCH (Me) CH (NH2) CPh2OH, PhS (0) 2NHCH (Ph) CH (Ph) OH, ou através de um hidreto de metal álcali opticamente enriquecido preformado, tal como um composto de hidreto de boro quiral como por exemplo, descrito por E.J. Corey, S. Shibata, R.K. Bakshi, em J. Org. Chem., 1988, 53: 2861-2863. A quantidade de composto opticamente enriquecido a adicionar ao agente redutor pode estar em quantidades estequiométricas ou catalíticas em excesso. De preferência são utilizadas quantidades estequiométricas ou catalíticas, de maior preferência são utilizadas quantidades catalíticas. 13
No caso do hidrogénio molecular como agente redutor é adicionado um catalisador baseado num metal de transição. Este catalisador baseado num metal de transição pode ser qualquer fonte de um metal de transição, de origem homogénea ou heterogénea, e pode ser suportado e não suportado, e pode ser não quiral ou opticamente enriquecido. Catalisadores adequados são qualquer catalisador baseado num metal de transição, de preferência um catalisador baseado no grupo VIII, de maior preferência catalisadores baseados em Ni, Pd, Ru, Rh, Ir e Pt. Qualquer suporte que seja conhecido no campo pode ser utilizado. Os catalisadores e condições adequados são por exemplo, descritos em Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations" 2a ed., Wiley-VCH, NY, 1999, págs. 835-840; e por Spindler, F. e Blaser, H.U. em "Handbook of Homogeneous Hydrogenation", de Vries e Elsevier (Eds.); Wiley-VCH, Weinheim, págs. 1193-1214; e por Clarke, M.L. e Roff, GJ. em "Handbook of Homogeneous Hydrogenation", de Vries e Elsevier (Eds.); Wiley-VCH, Weinheim, págs. 437-439, e em Organic Syntheses, Coll. Vol. 3, págs. 827 (1955); Vol. 21, págs. 108 (1941).
Os catalisadores adequados são por exemplo RhCl(PPh3)3, Pd/C, Pt02, Níquel de Raney, Ru/C, RuC12 (PPh3) 2 (ampi) em que ampi significa aminometilpiridina ou catalisador de Crabtree: [Ir(1,5-ciclo-octadieno)(tris-ciclo-hexilfosfina) (piridina)]+ PF6~.
No caso do agente redutor ser um composto dador de hidrogénio é preferida a presença de um catalisador. Um tal catalisador pode ser qualquer metal, por exemplo, sódio ou magnésio, ou Al(0Et)3; um catalisador baseado num metal de transição, tal como H2IrCl6; um composto orgânico 14 (designado organocatalisador) , tal como um ácido de Bronsted; ou um biocatalisador com atividade de oxidorreductase (EC classe 1) .
Catalisadores e condições adequados são por exemplo descritos por Klomp, D., Hanefeld, U. e Peters, J. em "Handbook of Homogeneous Hydrogenation, de Vries e Elsevier (Eds.)/ Wiley-VCH, Weinheim, págs. 585-632.
No caso da utilização de um catalisador opticamente enriquecido na redução do composto de acordo com a fórmula (7) ou (12) ou uma mistura destes resultando na formação de um composto de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) ou uma mistura destes, o catalisador opticamente enriquecido é um catalisador baseado num metal de transição, um organocatalisador, ou um biocatalisador.
Os catalisadores baseados em metais de transição adequados são de origem homogénea ou heterogénea, e podem ser suportados e não suportados. Exemplos destes catalisadores e condições são por exemplo descritos por Spindler, F. e Blaser, H.U. em "Handbook of Homogeneous Hydrogenation", de Vries e Elsevier (Eds.); Wiley-VCH, Weinheim, págs. 1193-1214 no caso de hidrogénio molecular como agente redutor.
No caso de compostos dadores de hidrogénio como agentes redutores, catalisadores opticamente enriquecidos baseados em metais de transição adequados, bem como as condições, são por exemplo, descritos por Blacker, AJ. em "Handbook of Homogeneous Hydrogenation", J.G. de Vries e C. Elsevier (Eds.) Wiley-VCH, Weinheim, págs. 1215; por Noyori et al., em Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 393-406. Metalociclos opticamente enriquecidos, tais como iridaciclos, e 15 rutenaciclos são também adequados. Organocatalisadores opticamente enriquecidos adequados são ácidos de Bronsted, por exemplo descritos por Rueping, M., Antonchick, A.P. e Theissmann, T. em Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3683-3686 e referências ai, e biocatalisadores adequados são aqueles com atividade de oxidorreductase (EC classe 1), por exemplo, amino-desidrogenases. No caso de compostos dadores de hidrogénio biocatalisadores estão em particular o NADPH (fosfato do dinucleótido de nicotinamida e adenina) e o NADH (dinucleótido de nicotinamida e adenina). 0 catalisador é de preferência utilizado em quantidades de 0, 0001 a 10% em mol com base no composto a hidrogenar, sendo o intervalo de 0,001 a 10% em mol especialmente preferido e sendo o intervalo de 0,01 a 5% em mol particularmente preferido.
Quando é utilizada uma enzima como catalisador a quantidade de enzima utilizada depende da atividade da enzima e pode variar entre amplos intervalos. De preferência, a quantidade de enzima é tão baixa quanto possível. De preferência a quantidade de enzima é inferior a 0,1 g por grama de composto a hidrogenar, de maior preferência a quantidade de enzima é inferior a 0,01 g por grama de composto a hidrogenar, ainda de preferência a quantidade de enzima é inferior a 0,001 g por grama de composto a hidrogenar. A redução pode ser realizada a temperaturas baixas ou elevadas, em particular a uma temperatura no intervalo de -20 a 150°C. De preferência, a temperatura é pelo menos de 10°C, de maior preferência pelo menos temperatura ambiente 16 (por exemplo cerca de 20°C). De preferência, a temperatura é até 120°C ou menos, de maior preferência 90°C ou menos.
Os processos de acordo com a invenção podem ser realizados à pressão atmosférica ou a pressão elevada. Em particular a pressão de hidrogénio, se for utilizado hidrogénio gasoso como fonte de hidrogénio, pode estar no intervalo da atmosférica a 200 bars de Hidrogénio, mais particularmente no intervalo de atmosférica a 50 bars de Hidrogénio. A reação de redução do passo b) pode ser realizada na ausência ou na presença de um solvente, em que pode ser utilizado um solvente ou uma mistura de solventes. Solventes adequados incluem hidratos de carbono alifáticos, cicloalifáticos e aromáticos (pentano, hexano, éter de petróleo, ciclo-hexano, metilciclo-hexano, benzeno, tolueno, xileno), hidratos de carbono alifáticos halogenados (diclorometano, clorofórmio, di e tetracloroetano), nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo), éters (éter dietilico, éter dibutílico, éter t-butilmetílico, éter dimetílico de etilenoglicol, éter dietilico de etilenoglicol, éter dimetílico de dietilenoglicol, tetra-hidrofurano, dioxano, éter monometílico ou monoetílico de dietilenoglicol), cetonas (acetona, metilisobutilcetona), ésteres carbónicos e lactonas (acetato de etilo ou metilo, valerolactona), lactamos N-substituídos(N-metilpirrolidona), carboxamidas (dimetilamida, dimetilformamida), ureias aciclicas (dimetilimidazolina), e sulfóxidos e sulfonas (dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetrametilenossulfóxido, tetrametilenossulfona) e álcoois (metanol, etanol, trifluoroetanol, propanol, butanol, éter monometílico de 17 etilenoglicol, éter monoetílico de etilenoglicol, éter monometílico de dietilenoglicol) e água.
No caso de um composto dador de hidrogénio, de preferência o solvente é também utilizado como composto dador de hidrogénio. 0 catalisador baseado num metal de transição, opcionalmente necessário para a reação de redução com hidrogénio molecular ou com um composto dador de hidrogénio, pode ser preparado antecipadamente, e adicionado como tal (vide supra), ou o catalisador baseado num metal de transição pode ser preparado in situ, i.e. através da adição do precursor do metal de transição e dos ligandos adequados ao vaso da reação.
Precursores de metais de transição adequados são qualquer sal ou complexo de um metal de transição disponível. De preferência são utilizados precursores de metais de transição do grupo VIII, tais como os derivados de Ru, Ir, Rh. Exemplos de precursores adequados são tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclo-octadieno)irídio, bis[cloro-1,5-ciclo-octadieno-irídio], tetrafluoroborato de bis(1,5-ciclo-octadieno) -ródio, bis(2-metilalil)(1,5-ciclo-octadieno) ruténio, diclorobis[(p-cimeno)clororruténio, dicloro(1,5-ciclo-octadieno)ruténio.
Ligandos adequados são quaisquer compostos com possibilidade para doar eletrões ao centro metálico, tal como é conhecido pelo perito na técnica. Os ligandos podem ser monodentato, bidentato, tridentato ou tetradentato. Pode ser utilizado mais de um ligando. Os ligandos podem ser uma mistura de ligandos não quirais e quirais. A 18 quantidade de ligando em relação ao metal não é crucial. De preferência a quantidade de ligando está entre 0,1 e 10, de maior preferência entre 0,5 e 5 equivalentes mol.
Ligandos adequados são por exemplo os ligandos descritos em "Handbook of Homogeneous Hydrogenation", de Vries e Elsevier (Eds.); Wiley-VCH, Weinheim, 2007 ou "Comprehensive Asymmetric Catalysis I to III", Jacobsen, E., Pfaltz, A. e Yamamoto, H. (Eds.), Springer Verlag, 1999. A invenção refere-se também a um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (13) ou a sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (2), ou de uma mistura destes fazendo reagir um composto de acordo com a fórmula (11), ou a sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (4), ou uma mistura destes, com um composto de acordo com a fórmula (5), na presença de um reagente redutor, e opcionalmente na presença de um catalisador, e opcionalmente na presença de um aditivo, sem o isolamento dos compostos (7) ou (12) . Este processo resultando na formação direta da porção amina a partir da porção cetona é também frequentemente referido como aminação redutiva. Os mesmos compostos de acordo com a fórmula (5), condições e catalisadores são utilizados tal como é descrito para os passos separados da reação tal como acima. Em geral pode afirmar-se que a aminação redutiva direta é efetuada com agentes redutores e/ou sob condições reacionais que são mais reativas contra iminas que as cetonas, tais como cianoboro-hidreto de sódio (NaBHsCN) ou triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaBH (OCOCH3) 3) . No caso de hidrogénio molecular ou compostos dadores de hidrogénio como agente redutor, de preferência é adicionado um catalisador. Os 19 catalisadores e as condições adequados são os mesmos tal como é descrito para a aminação redutiva indireta. De preferência são utilizados catalisadores baseados em metais de transição e biocatalisadores. No caso dos biocatalisadores, podem ser utilizadas enzimas como aminotransferases ou aminodesidrogenases. Estas enzimas aminotransferases podem ser obtidas a partir de vários microrganismos por exemplo, mas não limitado a, Vibrio sp., Arthrobacter sp., Bacillus sp., Pseudomonas sp., Paracoccus sp., Rhodobacter sp. Os genes para estas enzimas podem ser transferidos e sobre-expressos em microrganismos hospedeiros tais como E. coli. Condições e exemplos de aminodesidrogenases adequadas são descritos por Itoh et al. em J. Mol. Catai. B. Enzymatic, 2000, 10, 281, em particular em combinação com amónia como composto de acordo com a fórmula (5).
Quando é utilizada uma enzima nos processos de acordo com a invenção, a enzima é de preferência utilizada em combinação com um sistema de regeneração do cofator adequado para a enzima que é conhecido do perito na técnica. Exemplos são a utilização de formato-desidrogenase combinada com formato, ou a utilização de glicose-desidrogenase combinada com glicose. Quantidades catalíticas de cofator são geralmente suficientes nestes sistemas de reciclagem do cofator.
No caso de serem utilizadas aminas como agentes redutores (composto dador de hidrogénio) , de preferência a amina é o composto de fórmula (5), o solvente, e o agente redutor. Aminas adequadas para esta tripla utilização são por exemplo feniletilamina e 2-propilamina. Quando a amina é triplamente utilizada (como composto de acordo com a fórmula (5), solvente e agente redutor), de preferência é 20 utilizada feniletilamina ou 2-propilamina como composto de acordo com a fórmula (5), de preferência é utilizada uma enzima como catalisador, e de preferência o grupo R8 nos compostos obtidos de acordo com a fórmula (2) e (13) significa H. A invenção refere-se também a um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (13) ou a sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (2), ou uma mistura destes fazendo reagir um composto de acordo com a fórmula (11), ou a sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (4), ou uma mistura destes, com uma amina de fórmula geral R8-NH2, na presença de um agente redutor e um catalisador, de preferência uma enzima, e opcionalmente na presença de um ou mais aditivos. A invenção refere-se também a um processo para a preparação de 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas, (compostos de acordo com a fórmula (13) em que X significa NHR5) , ou sais farmaceuticamente aceitáveis destas, tal como o composto Aliskiren, compreendendo o reagir do composto de fórmula (1),
ou (2) obtido através do processo de acordo com a invenção com uma amina apropriada, i.e. de uma fórmula geral R5-NH2, sob condições suficientes para formar uma ligação amida, opcionalmente seguido de purificação para obter a configuração desejada do centro estereogénico C-5. As condições adequadas para a formação da ligação amida são 21 conhecidas dos peritos na técnica, e estão por exemplo descritas em Sandham et al., (Tetrahedron Letters, 2000, 41, 10091-10094) .
Será apreciado que a ordem das reações para obter certas 2(S) , 4(S) , 5(S) , 7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destas, tal como o composto Aliskiren, não é crucial, assim o composto de acordo com a fórmula (6)
ou o composto de acordo com a fórmula (7) pode reagir com a amina apropriada i.e. de uma fórmula geral H2N-R5, sob condições suficientes para formar uma ligação amida, opcionalmente seguido de proteção da porção álcool no centro C-4, resultando na formação de composto de acordo com a fórmula (10),
antes da reação de redução da invenção.
Será também apreciado que o reagir dos compostos de acordo com a fórmula (3) 22
ou o composto de acordo com a fórmula (4), ou uma mistura destes, com pelo menos dois equivalentes da amina de fórmula geral R8-NH2 pode resultar na formação de compostos de acordo com a fórmula (10), nos quais neste caso R5 é igual a R8. Neste caso, a amina de fórmula geral R8-NH2 é de preferência a amina necessária para obter certas 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destas, tal como o composto Aliskiren.
Será também apreciado que o composto de acordo com a fórmula (4) pode reagir com álcoois, de uma fórmula geral HO-R6 sob condições conhecidas dos peritos na técnica, opcionalmente seguido de proteção da porção álcool no centro C-4, resultando na formação de compostos de fórmula (3), antes da reação ou reações da invenção.
Será também apreciado que o composto de acordo com a fórmula (7) pode reagir com álcoois, de uma fórmula geral HO-Rô sob condições conhecidas dos peritos na técnica, opcionalmente seguido de proteção da porção álcool no centro C-4, resultando na formação de compostos de fórmula (6), antes da reação de redução da invenção. A invenção refere-se também a novos processos para a preparação de compostos de acordo com a fórmula (4) e (11) tal como descrito abaixo. 23 0 composto, de acordo com a fórmula (4) em que Ri é metoxipropoxi, R2 é metoxi e R3 e R4 são 2-propilo, pode ser obtido através de um método conhecido na literatura, tal como descrito em Rueger et ai., referido acima.
Esta longa via tem várias desvantagens, das quais a utilização de quantidades estequiométricas de auxiliares quirais, uma baixa diastereosseletividade, e deste modo uma separação complicada, são as mais evidentes.
Um outro aspeto da invenção é um novo processo para compostos de acordo com a fórmula (3) ou fórmula (4) ou uma mistura destes, que são relativamente curtos, com rendimento elevado e com elevadas seletividades. A sintese surpreendentemente curta e eficiente para os compostos de acordo com a fórmula (3) e (4), compreende os passos de a) uma reação de adição de um cianeto ao composto enantiomericamente enriquecido de acordo com a fórmula (14), em que R4 é tal como descrito na reivindicação 1, seguida de b) uma hidrólise do grupo nitrilo seguida de sintese de cloreto ácido c) ma reação de ligação dos compostos cloretos ácidos com o composto de acordo com a fórmula (19).
Por razões de clareza as sínteses são representadas no esquema I:
Esquema I. A reação de ligação dos compostos de acordo com a fórmula (18) e (19), em que Ri é metoxipropoxi, R2 é metoxi, R3 e R4 são 2-propilo e MX é MgCl, conduzindo ao composto de acordo com a fórmula (4) foi descrita em Rueger et al. , tal como referido inicialmente. Condições semelhantes podiam ser utilizadas para alcançar a ligação entre compostos de acordo com a fórmula (17) e (19), conduzindo ao composto de acordo com a fórmula (3) , em que M é escolhido de entre o grupo de Mg, Li, Ce, Ti, Cu, Zn, Mn, Fe, B, Si, ou Al, e X é um anião, em geral um halogeneto. De preferência M é Mg, e X é cloreto.
Os compostos de acordo com a fórmula (17) e (18) ou mistura destes podem ser facilmente obtidos a partir dos correspondentes compostos contendo nitrilo de acordo com a fórmula (15) e (16) ou mistura destes, utilizando métodos 25 conhecidos dos peritos na técnica (hidrólise de nitrilos e formação de cloreto ácido, respetivamente).
Os compostos de acordo com a fórmula (15) e (16) (tal como divulgado em W02009/080773) ou uma mistura destes são preparados fazendo reagir o aldeído quiral de fórmula (14) com um cianeto, de preferência com HCN, NaCN, KCN, (R) 3S1CN (com R selecionado a partir de alquilo C1-6, alquilarilo Ci-10, e arilo C1-10) , opcionalmente na presença de um catalisador quiral. 0 referido catalisador pode ser um composto orgânico quiral, um complexo metálico quiral, ou uma enzima, tal como descrito por F.X. Chen e X.M. Feng em "Asymmetric synthesis of cyanohydrins" Current Organic Synthesis 2006, 3, 77-97, e referências aí; e por P. Poechlauer, W. Skranc, e M. Wubbolts em "The large-scale biocatalytic synthesis of enantiopure cyanohydrins" em Asymmetric Catalysis on Industrial Scale; H.U. Blaser e E. Schmidt, Eds. Wiley-VCH, 2004, págs. 151-164. De preferência é utilizado HCN, ou (R) 3S1CN na presença de um catalisador quiral adequado. De maior preferência são utilizados HCN e a enzima HNL (hidroxinitrilo-liase) . As condições adequadas para síntese do composto de fórmula (15) ou do composto de acordo com a fórmula (16), ou uma mistura destes, são conhecidas dos peritos na técnica e são descritas nas referências acima, e referências aí. O composto de acordo com a fórmula (15) em que R7 é igual a H tem o anel facilmente encerrado relativamente ao composto de acordo com a fórmula (16) através do emprego de condições ácidas por exemplouma quantidade catalítica de ácido para-toluenossulfónico, sempre em analogia com métodos de lactonização conhecidos dos peritos na técnica. 26
Para a formação de lactona, Rõ é preferencialmente alquilo Ci-6/ de preferência R6 é metilo. 0 composto de acordo com a fórmula (16) na configuração diastereoquimicamente desejada pode ser obtido através de encerramento do anel do composto de acordo com a fórmula (15) na configuração desejada, ou através de encerramento do anel de ambos os diastereómeros do composto de acordo com a fórmula (15) com configuração fixa no centro estereogénico C-2, seguido de epimerização do centro estereogénico C-4 no diastereómero termodinamicamente preferido, sendo também o diastereómero desejado. A referida epimerização pode ser conduzida através de aquecimento do composto de acordo com a fórmula (16), opcionalmente num solvente adequado, e opcionalmente na presença de uma base ou outros aditivos adequados. Alternativamente, o diastereoisómero com a configuração desejada pode ser separado do outro diastereoisómero fazendo uso das suas diferentes propriedades físicas (por exemplocristalização preferencial), ou por meio de cromatografia de leitos móveis (SMB) clássica ou de separação. Exemplos adequados de cromatografia SMB podem ser verificados em Schulte e Strube J. Chromatogr. A 2001, 906, 399-416 e referências aí.
De preferência o composto de acordo com a fórmula (16) na configuração diastereoquimicamente desejada é obtido através de encerramento do anel de um composto opticamente puro de acordo com a fórmula (15) em que R7 é igual a H e Rg é alquilo C1-6.
Alternativamente, misturas diastereoméricas de compostos de acordo com a fórmula (15) ou (16) podem ser hidrolisadas 27 nos correspondentes ácidos e depois purificadas em relação ao diastereómero indesejado através da utilização de métodos de purificação conhecidos dos peritos na técnica, por exemplocristalização preferencial, opcionalmente na presença de um auxiliar quiral, ou de técnicas cromatográficas tais como SMB.
Noutro aspeto, a invenção proporciona novas vias para o bloco de construção útil de acordo com a fórmula (14), que foi divulgado em W02009/080773. 0 composto de acordo com a fórmula (14) pode ser obtido de vários modos alternativos, todos surpreendentemente curtos, e eficientes em átomos, tal como ilustrado no Esquema II para o composto de acordo com a fórmula (14) em que R4 é igual a 2-propilo (numerado como 14a) , em que R6 é tal como descrito para compostos de acordo com a fórmula (13), R' e R" são iguais ou significam independentemente um alquilo Ci-6 opcionalmente substituído ou formam juntos um anel opcionalmente substituído de 10 átomos de carbono no máximo, e Hal significa Halogéneo. 28 Φ cc Ο ν Ο
<5
Esquema fí para
Como parte da invenção são divulgadas novas vias compostos de acordo com a fórmula (14). 29
Numa das novas vias, o composto de acordo com a fórmula (14) é obtido através de métodos de resolução do correspondente acetal, o composto de acordo com a fórmula (20) (representado no esquema para o composto de fórmula (20a)), seguido de hidrólise da porção acetal na porção aldeído, por exemplo com ácido tal como HC1 aquoso. Métodos de resolução adequados são os conhecidos dos peritos na técnica, tais como cristalização preferencial, opcionalmente com a ajuda de auxiliares quirais; resolução clássica; técnicas cromatográficas tais como SMB; ou métodos de resolução enzimática. Em particular, são utilizados métodos de resolução enzimática. Enzimas adequadas a serem utilizadas em processos de resolução tal como descritos acima são por exemplo hidrolases. Exemplos de hidrolases adequadas são esterases, lipases, proteases, peptidases ou acilases. Estas enzimas podem ser obtidas a partir de animais, por exemplo esterase de fígado de porco, ou de microrganismos, tais como bactérias ou fungos ou de plantas.
Exemplos de enzimas adequadas são divulgados por exemploem W02006/1 17057, em particular da pág. 4 linha 25 à pág. 7, linha 6. De preferência, são utilizadas enzimas de origem não animal. O composto racémico de acordo com a fórmula (20) pode ser obtido de vários modos, por exemplo através da alquilação do éster malonato substituído com um acetal alfa-halogenado, seguido de hidrólise e descarboxilação tal como representado à direita no Esquema II. As condições e reagentes para estes passos são conhecidos dos peritos na técnica. A alfa-alquilação de um éster apropriado com o 30 acetal alfa-halogenado, tal como representado no topo do Esquema II é outra opção viável.
Outras novas vias para o composto de acordo com a fórmula (14) baseiam-se em reduções catalíticas assimétricas de precursores cíclicos ou não cíclicos nos quais a ligação dupla C=C pode ser uma tetrassubstituída, ou a trissubstituída isomerizada, ou uma mistura destas, opcionalmente seguida de abertura do anel da lactona, e subsequente oxidação.
Para os compostos cíclicos de acordo com a fórmula (21a) esta sequência de reações é representada em baixo e ao centro no Esquema II. Para o composto cíclico isomerizado, ou uma mistura deste com o composto de acordo com a fórmula (21a) isto é representado à esquerda e ao centro no Esquema II para os compostos em que R4 é 2-propilo. Para os precursores não cíclicos esta sequência de reações é representada à esquerda e no topo no Esquema II (para R4 2-propilo).
As condições adequadas e os reagentes para as reduções catalíticas assimétricas da ligação C=C são semelhante aos descritos acima para a redução da ligação C=N. Exemplos mais específicos são descritos nos capítulos 23-31 de "Handbook of Homogeneous Hydrogenation", de Vries e Elsevier (Eds.); Wiley-VCH, Weinheim, 2007.
De preferência é utilizado hidrogénio molecular em combinação com catalisadores opticamente enriquecidos baseados em metais de transição para a redução da ligação C=C. 31
As condições e os reagentes adequados para a abertura do anel da lactona, e subsequente oxidação da porção álcool são conhecidos dos peritos na técnica. De preferência a abertura do anel da lactona (o composto em que R4 é 2-propilo está representado no esquema com a fórmula 22a) é efetuada em solventes não alcoólicos.
Outra nova via para o composto de acordo com a fórmula (14) é qualquer método de resolução da lactona racémica (um composto de acordo com a fórmula {22)), ele próprio facilmente obtido através de redução do composto de acordo com a fórmula (21), ou do seu composto isomerisado, ou uma mistura destes, tal como representado à esquerda e em baixo no Esquema II para os compostos em que R4 é 2-propilo. Métodos de resolução adequados para esta via são semelhantes aos descritos acima para o composto de acordo com a fórmula (20).
Para a síntese do composto de acordo com a fórmula (14), são utilizados de preferência, a. métodos de resolução do composto de acordo com a fórmula (20), seguido de hidrólise da porção acetal na porção aldeído, e b. a redução catalítica assimétrica do composto de acordo com a fórmula (21), seguida de abertura do anel e oxidação.
Mais específica, e sem estar limitado a ela, a síntese para Aliskiren (hemifumarato de 2 (S),4 (S),5(S),7(S)-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2,7-diisopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-octanamida) utilizando reações da invenção, é tal como representada no Esquema III. 32
Os processos e compostos de acordo com a invenção são particularmente úteis para a preparação de 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas (compostos de acordo com a fórmula 13 com X significando NHR5) , ou sais destes farmaceuticamente 33 aceitáveis, tais como divulgados em W002/02508, WO 2006/061427 e WO 2006/095020, que são deste modo incorporados por referência. Em particular, os processos e compostos de acordo com a invenção são úteis na preparação de compostos de acordo com a fórmula (I) da reivindicação 1 de W002/02508 AI e o sal destes farmaceuticamente aceitável.
Os sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de acordo com a fórmula (13), em que X é HNR5, significam sais que são geralmente seguros, não tóxicos e nem biologicamente nem de outro modo indesejáveis, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto original. Estes sais são derivados de um ácido ou uma base inorgânico ou orgânico.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a fórmula (13), são por exemplo divulgados em US5,559,111 que é deste modo incorporado por referência e em particular da coluna 11 linha 50 à coluna 12 linha 33, do referido documento, cujo parágrafo é também explicitamente incorporado por referência.
Todos os compostos de acordo com a invenção podem ser isolados através de métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como cristalização, destilação, ou técnicas cromatográficas. Alguns isolamentos específicos, mas não limitados a estes, são descritos nos exemplos. A quantidade de reagentes e aditivos utilizada nos processos da invenção são em princípio conhecidas dos peritos na técnica e podem variar entre amplos limites. Dependendo da natureza do reagente (reatividade, custos, 34 etc.)/ este pode ser utilizado em grande excesso, ou em quantidades estequiométricas, ou inferiores a quantidades estequiométricas, por exemplo, entender-se-á que catalisadores e certos aditivos sejam utilizados apenas em menos do que quantidades estequiométricas, em particular em quantidades catalíticas.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção, sem no entanto esta estar limitada a eles. EXEMPLO PREPARATIVO 1
Preparação de 2-isopropilideno-i-butirolactona a partir de acetona e i-butirolactona:
-78°C, 2h
LDA, THF
Diisopropilamina (41,C dissolvida em THF (140 mL) e arrefecida até -70°C. n-BuLi (2,9 M em hexanos, 95,8 mL, 278 mmol, 1,1 eq.) foi adicionado às gotas a -70°C e a solução amarela resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A solução foi então arrefecida até -70°C, após o que a solução de i-butirolactona (19,3 mL, 253 mmol, 1,0 eq.) em THF (100 mL) foi adicionada às gotas ao longo de 20 minutos. A solução foi agitada durante 1 hora a -70°C e depois foi adicionada acetona (37,2 mL, 506 mmol, 2,0 eq.) às gotas ao longo de 20 minutos. Subsequentemente, a reação foi agitada durante 4 horas a -70°C e depois deixou-se alcançar a temperatura ambiente enquanto se agitava de um dia para o outro. A reação foi extinta com água e diluída com MTBE. A camada orgânica foi extraída com HC1 (aq. 1 N, 6*) e as camadas 35 aquosas combinadas foram extraídas com clorofórmio (9*). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas em vácuo para dar o álcool como um líquido/óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. 0 álcool bruto foi dissolvido em tolueno (500 mL) e foi adicionado H2SO4 (95-97%, 1,75 mL, 32,8 mmol, 13% em mol) . A mistura reacional resultante foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. Subsequentemente, a mistura reacional foi deixada alcançar a temperatura ambiente. A camada orgânica foi diluída com MTBE e lavada com HC1 (aq. 1 N) , NaHCC>3 (sat. aq.) e solução salina (sat. aq.), seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada em vácuo para dar um líquido castanho. As camadas aquosas foram combinadas e o pH foi ajustado a 7. A camada aquosa foi então extraída com diclorometano (3*) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas em vácuo para dar um líquido amarelo que foi adicionado à fração castanha anteriormente obtida. 0 produto foi purificado através de destilação em vácuo (65°C, 1 mbar) para dar um líquido suavemente amarelo. Após mais purificação através de cromatografia em coluna (heptano-EtOAc 7:3) o produto desejado (21a) (22,0 g, 174 mmol, 69%) foi obtido como um líquido incolor. 1H-RMN do composto de acordo com a fórmula (21a) (CDCI3, 300 MHz) δ = 1,89 (s, 3H, CH3) , 2,26 (s, 3H, CH3) , 2,88 (m, 2H, C3-H2) , 4,29 (t, J = 7,5 Hz), C4-H2) ppm. EXEMPLO PREPARATIVO 2 2-Isopropil-i-butirolactona racémica a partir de 2- isopropilideno-i-butirolactona: 36
ρ (21a)
EiOH, Hj {50 bsrs) WC (10%)
(MC-22íi) O alceno tetrassubstituído (21a) (5,0 g, 40 mmol) foi dissolvido em etanol (100 mL) e agitado numa autoclave sob uma atmosfera de hidrogénio (50 bars) na presença de Pd/C (500 mg) durante 16 horas à temperatura ambiente.
Subsequentemente, a suspensão foi filtrada sobre dicalite e a solução transparente resultante foi concentrada em vácuo para dar a lactona saturada (3,1 g, 24 mmol, 61%) como um liquido incolor. 1H-RMN do composto de acordo com a fórmula (rac-22a) (CDC13, 300 MHz) δ = 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3) , 1,05 (d, J= 6,6 Hz, 3H, CH3) , 2,08 (m, 1H, C3-H) , 2,21 (m, 2H, C2-H e C3-H) , 2,48 (m, 1H, (CH3)2CH), 4,18 (ddd, J = 7,2, 9,0, 9,0 Hz, 1H, C4-H) , 4,31 (ddd, J = 3,3, 8,7, 8,7 Hz, 1H, C3-H) ppm. EXEMPLO PREPARATIVO 3
Abertura da 2-isopropilideno-i-butirolactona racémica ao sal sódico:
{rao22a) A uma solução de composto (rac-22a) (1,5 g, 12 mmol) em
MeOH (10 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (0,47 g, 12 mmol, 1,0 eq. ) em MeOH (20 mL) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e depois concentrada em vácuo para dar o correspondente sal sódico 37 racémico em rendimento quantitativo como uma espuma quase branca. 1H-RMN do sal sódico (CD3OD, 300 MHz) δ = 0,94 (d, J = 6,4
Hz, 3H, CH3) , 0,98 (d, J= 6,4 Hz, 3H, CH3) , 1,70-1, 87 (m, 3H, C2-H e C3-H2) , 1,95 (m, 1H, (CH3)2CH), 3,58 (m, 2H, C4-H2) ppm. EXEMPLO PREPARATIVO 4
Abertura da 2-isopropilideno-i-butirolactona opticamente enriquecida ao sal sódico, seguido de encerramento do anel para determinar o e.e. (do sal sódico)
(Í2a, 84% ee) ΝϋΟΗ D30 0 °C, 2h
HC1 (1M) Φ -·*
Ta, Ito. (22a, 83% ee) A lactona opticamente enriquecida (22a) (110 mg, 0,86 mmol, 84% ee) é dissolvida em D20 (1,0 mL) e é adicionada uma solução de NaOH (34,4 mg, 0,86 mmol, 1,0 eq.) em D20 (1,0 mL) a 0°C ao longo 30 minutos em três porções. A mistura reacional é agitada durante mais 90 minutos a 0°C. A 1H-RMN mostra um conversão completa no composto linear de anel aberto. O pH da mistura reacional é ajustado a 0-1 utilizando HC1 aquoso (1 M) e a mistura reacional é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A camada aquosa é extraída com clorofórmio (2χ) e as camadas orgânicas combinadas são secas (Na2S04) , filtradas e concentradas em vácuo. A GC quiral mostra que o excesso enantiomérico de composto de acordo com a fórmula (22a) é de 83%. EXEMPLO PREPARATIVO 5
Alquilaçâo do sal sódico no éster metilico: 38
0 sal sódico de 4-hidroxi-2-isopropilbutanoato (56 mg, 0,33 mmol) e NaHC03 (s, 277 mg, 3,3 mmol, 10 eq.) foram suspensos numa mistura de clorofórmio (2,5 mL) e DMF (1,0 mL). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e depois extinta através da adição de água. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (3χ) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas em vácuo. O DMF residual foi removido através de coevaporação com tolueno para dar o éster metílico desejado como um óleo incolor (quantitativo). 1H-RMN de éster metílico (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,93 (d, J =
13C-RMN de éster metil-*-^0 (CDCI3, 75 MHz) δ — 20, 0, 20,4, 30,5, 32,2, 49,3, 51,4, 61,4, 176,3 ppm. 4-hidroxietílico no correspondente EXEMPLO PREPARATIVO 6 Oxidação do éster _ aldeído (14):
G
(14a) O
O TEMPO, CHCI3 KOAc, TCCA 0°C, 2b A uma solução do éstet em clorofórmio (2,5 ^ 4-hidroxietílico (50 mg, 0,29 mmol) jflL) f°i adicionado KOAc (42 mg, 0,43 39 mmol, 1,5 eq. ) . A suspensão resultante foi arrefecida até 0°C e depois foi adicionado TEMPO (1,0 mg, 6,4 pmol, 2,2% em mol) e finalmente ácido triclorocianúrico (TCCA, 34 mg, 0,15 mmol, 0,50 eq.) numa única porção. A mistura reacional resultante foi agitada a 0°C durante 90 minutos e depois extinta com Na2S203 (aq. 10% p/p) . A camada aquosa foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 (aq. sat.), secas (Na2S04), filtradas e concentradas em vácuo para dar o composto (14a) (30 mg, 0,17 mmol, 61%) como um óleo amarelo. 1H-RMN de (14a) ( CDC1 3 , 300 MHz ) δ = 0,92 (d, J = 6, 6 Hz, 3H, CH3), 0,94 (d , J = 6, 6 Hz, 3H, CH3), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H, CH3CH2OCO) , 2, 03 (m, 1H, (CH3)2CH) , 2,53 (m, 1H, C4- H) , 2,78 (m, 1H, C2- H) , 2, 88 ( m, 1H, C4- H), 4,16 (m, 2H, CH3CTí2OCO) , 9,79 (s, 1H) ppm. EXEMPLO PREPARATIVO 7
Preparação de metil-4,4-dietoxi-2-isopropilbutanoato (um composto de acordo com a fórmula 20a)
Hidreto de sódio (32,0 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral; 0,8 mole) foi suspenso em 1 L de DMF seco e arrefecido até 0-5°C através de arrefecimento externo. A seguir foi adicionado 2-isopropilmalonato de dimetilo (139,2 g; 0,8 mole) em 1 hora a 5-10°C e agitou-se durante outra hora a 10°C, após o que não se pôde observar mais evolução do hidrogénio. Depois foi adicionado bromoacetaldeído dietilacetal (157,6 g; 0,8 mole) à mistura reacional para dar uma solução castanha avermelhada, que foi então aquecida até 130°C durante 18 h com agitação. A análise de GC (HP-5, 30 m*0,32 mm*0,25 pm; Tinic=8 0°C (1 min), taxa 20 °C/min, Tfinai=300°C (3 min) ) mostrou uma conversão completa do malonato. 40
Esta mistura é arrefecida em metanol (32 g; 1 mole) até à temperatura ambiente e foi adicionado cloreto de litio (34 g; 0,8 mol) . A mistura foi agitada sob azoto e aquecida a 130°C durante 8 horas. As análises de GC mostraram uma conversão completa. A seguir, a mistura reacional é concentrada em vácuo (70°C, 25 mbar, *500 mL destilado), arrefecida e após adição de água (500 mL) e éter metil-terc-butílico (300 mL), filtrada sobre um filtro pré-revestido. As fases foram separadas e a camada de água foi extraída com éter metil-terc-butílico (2* 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC>4 e concentradas através de evaporação do solvente sob pressão reduzida (70°C, 25 mbar). O liquido residual foi sujeito a destilação fracionada (60°C, 1 mbar) para dar 82 g de óleo incolor do composto racémico de acordo com a fórmula (20a) . Rendimento global = 45%. 1H-RMN (CDC13) : 0,9 (d, 6H) ; 1,2 (m, 6H) ; 1,7 (m, 1H) ; 1,8-2,1 (m, 2H) ; 2,3 (m, 1H) ; 3,4-3,7 (m, 4H) ; 3,7 (s, 3H) ; 4,4 (m, 1H) EXEMPLO PREPARATIVO 8
Resolução enzimática de 4,4-dietoxi-2-isopropilbutanoato de metilo (um composto de acordo com a fórmula 20a)
Num balão de fundo redondo equipado com um aparelho pH-STAT foram adicionados 47 g do 4,4-dietoxi-2-isopropilbutanoato de metilo purificado (202,3 mmol) a 2,265 L de Tampão Fosfato pH 7,5 (100 mM) . 85 mL do extrato livre de células 41 da enzima (Diversa 13665, 5,35 g da enzima) foram então adicionados e a solução foi agitada à temperatura ambiente até um dos enantiómeros ser totalmente consumido (monitorizado pelo consumo de NaOH utilizado para manter o pH constante).
Após 72 horas (e.e. >99% do restante 4,4-dietoxi-2-isopropilbutanoato de metilo) , foram adicionados MTBE (500 mL), Carvão vegetal (20 g) e Celite (20 g) e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A suspensão é então filtrada e a fase aquosa extraída três vezes com MTBE (3χ 500 mL). As fases orgânicas combinadas foram filtradas sobre Celite para eliminar a biomassa residual, e a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Após filtração o solvente foi evaporado em vácuo para dar o enantiómero desejado 4,4-dietoxi-2-isopropilbutanoato de metilo (e.e. >99%) como um óleo amarelo claro (20,5 g, 88,2 mmol, 95% puro - com base na análise de GC). EXEMPLO PREPARATIVO 9
Preparação de 2-(formilmetil)-3-metilbutanoato de metilo (14a) 4,4-Dietoxi-2-isopropilbutanoato de metilo (e.e. >99%, 25,6 g; 110 mmol) é dissolvido em 220 mL de HC1 0,5 N e agitou-se durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura é extraída com éter metil-t-butílico (2 χ 100 mL) e concentrada através de evaporação do solvente sob pressão reduzida para render 16,3 g de óleo incolor. 1H-RMN (CDC13 ) : 0,95 (dd, 6H) ; 1,85-2,00 (m, 1H) ; 2,35-2,45 (dd, 1H) ; 2, 65-2,70 (m, 1H) ; 2,75-2,90 (m, 1H) ; 3,60 (s, 3H) ; 9,70 (s, 1H) EXEMPLO PREPARATIVO 10 42 acordo com a fórmula 22a) através de hidroqenação catalítica assimétrica de di- hidro-3-(propan-2- ilideno)furan-2(3h)-ona (21 a) 5, 7 mg (11 pmol) de (R)—1—[(S) -2-(di-2 -furfurilfosfino)- ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina e 250 pL de solução a 0,04 M (10 μπιοί) de Ru(COD) (metilalil)2 em diclorometano foram colocados num frasco seguidos de 1,4 pL (10 μιηοΐ) de HBF4.0Et2, 5 mL de diclorometano e 35 pL (320 μmol) de di-hidro-3-(propan-2-ilideno)furan-2(3H)-ona. Esta solução foi transferida para o aparelho de hidrogenação e foi hidrogenada durante 1 h 30 min a 50°C e 25 bar de hidrogénio. A análise de GC mostrou uma conversão de 100% e um excesso enantiomérico de 93%. CONDIÇÕES DE GC:
Coluna Quiraldex G-TA (30 m χ 0,25 mm Dl χ 0,13 pm)
Temperatura do forno 80°C (1 min) -> 5°C/min -> 180°C (5 min) Gás transportador He caudal 1,2 mL/min
Razão de separação 1:50
Volume de injeção 1 pL
Enantiómero 1: 10,3 min
Enantiómero 2: 10,8 min
Substrato: 11,7 min EXEMPLO PREPARATIVO 11 Síntese de ciano-hidrina enantiomericamente enriquecida: 2-((S)-2-ciano-2-hidroxietil)-3-metilbutanoato de (S)-metilo (um composto de acordo com a fórmula 15) 43
OH |
HCN. fS>MNL
o·
Uma mistura de 72 mL de S-HNL em 18 mL de tampão K-Fosfato (20 mM, pH=5, 6) e 360 mL de MTBE são carregados no reator. As 2 fases são misturadas através de agitação e a uma temperatura de 0°C são adicionados 20 mL de HCN puro (0,53 mol) . 2-(Formilmetil)-3-metilbutanoato de metilo (16,5 g) diluído com 95 mL de MTBE são doseados para o reator em 20 minutos. A mistura é agitada durante 3 horas a 0°C. A conversão do aldeído é >95% e e.e. >95%. A mistura reacional é diluída com 200 mL de MTBE. Após a separação das fases a camada aquosa é extraída com MTBE (2 x 100 mL) , acidificada com 0,2 mL de H3P04 concentrado e seca sobre Na2S04. Após filtração o MTBE é evaporado sob pressão reduzida rendendo 21,0 g da ciano-hidrina de fórmula (15) (e.e. do centro C-4 é de 97%). EXEMPLO PREPARATIVO 12 Síntese do nitrilo de lactona: (2S,4S)-tetra-hidro-4-isopropil-5-oxofuran-2-carbonitrilo (um composto de acordo com a fórmula 16)
O A ciano-hidrina do exemplo 11 (12,4 g) foi diluída com 120 mL de tolueno e foram adicionados 25 g de crivos moleculares de 5 Ã. A esta mistura, foram adicionados 250 mg de ácido p-toluenossulfónico e, enquanto se agitava, a 44 mistura foi aquecida a 70°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à TA, os crivos moleculares foram filtrados e lavados com tolueno. A fase orgânica colhida foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e seca sobre Na2SC>4. Após filtração do Na2SC>4, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida rendendo 10,7 g de lactona bruta. A purificação através de cromatografia rápida em coluna em silica-gel rendeu o composto do titulo com uma pureza >98%. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ 5,11 (dd, J= 8,4, 2,3 Hz, 1H) , 2,84-2,74 (m, 1H) , 2,62-2,41 (m, 2H) , 2,31-2,16 (m, 1H) , 1,10 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 0,97 (d, J= 6,9 Hz, 3H) . EXEMPLO PREPARATIVO 13 Síntese da ciano-hidrina protegida com TBS: 2-((S)-2-ciano-2-(fc-butildimetilsilil)oxietil)-3-metilbutanoato de (S)-metilo, composto de acordo com a fórmula (15)
Imidazole (7,35 g, 108 mmol) foi adicionado a 0 ° C a uma solução da ciano-hidrina (10 g ) em DMF (180 mL) , seguido de TBDMSiCI (9,77 g, 64,8 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Subsequentemente, a mistura reacional foi vertida sobre uma solução aquosa gelada de HC1 (1 M, 80 mL). Após a adição de éter dietílico (100 mL), a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ainda extraída com éter dietílico (2 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 45 uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução salina, secas sobre Na2S04 e o solvente foi então removido sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada através de cromatografia rápida em coluna em silica-gel rendendo o composto do titulo. 1H-RMN (400 MHz, CDC13) : δ 4,26 (dd, J= 9,2, 3,4 Hz, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 2,37-2,29 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,86- 1,68 (m, 2H) , 0,81-0,68 (m, 15H) , 0,00 (s, 3H) , -0,08 (s, 3H) . EXEMPLO PREPARATIVO 14
Hidrólise_de_tetra-hidro-4-isopropil-5-oxofuran-2- carbonitrilo (um composto de acordo com a fórmula 16) no ácido correspondente: ácido tetra-hidro-4-isopropil-5- oxofuran-2-carboxilico
Tetra-hidro-4-isopropil-5-oxofuran-2-carbonitrilo (19,7 g, 128,7 mmole) foi dissolvido em 200 mL de HC1 6 N e agitado em refluxo durante 18 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e extraída com éter metil-terc.butílico (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas através de evaporação do solvente sob pressão reduzida para render 16,8 g de óleo amarelo (97,7 mmol).
Purificação através do sal diciclo-hexilamina: O óleo amarelo é dissolvido em 240 mL de heptano/éter metil-terc.butílico (1:2 v/v) . Depois diciclo-hexilamina (17,7 g; 97,7 mmole) é adicionada às gotas. Ocorre cristalização espontânea. O precipitado é isolado através de filtração, lavado com heptano e seco em vácuo para render 17,6 g de um sólido branco. Depois, este sólido branco é suspenso em 200 mL de éter metil-terc.butílico e 46 são adicionados às gotas 4,9 mL (58,8 mmole) de HC1 conc. à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante mais 0,5 h. O precipitado é filtrado e o filtrado é concentrado em vácuo para render 9,8 g do ácido (57,0 mmol) como um óleo castanho claro que cristaliza após poucas horas de repouso. 1H-RMN (CDC13) : 0,95 (d, 3H) ; 1,05 (dd, 3H) ; 2,2-2,7 (3*m, 4H juntos); 9,2 (s largo, 1H) EXEMPLO PREPARATIVO 15 Síntese de cloreto de tetra-hidro-4-isopropil-5-oxofuran-2-carbonilo (um composto de acordo com a fórmula 18)
Um balão de fundo redondo com três juntas (250 mL) seco e cheio de azoto equipado com agitador magnético, admissão de azoto gasoso, septo e termopar, foi enchido com 7,12 g (38,08 mmol, 1,00 eq) de lactona de ácido carboxílico (do exemplo 14) e 45 mL de tolueno (seco, desgaseifiçado). Foram adicionados 5 mL (7,5 g, 59, 09 mmol, 1,6 eq) de cloreto de oxalilo e subsequentemente 22 pL de dimetilformamida (seca) resultando na evolução do gás. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h após o que uma amostra extinta em etanol não mostrou material de partida através de TLC. O solvente foi removido em vácuo à temperatura ambiente e dando o cloreto ácido desej ado. EXEMPLO PREPARATIVO 16
Preparação de composto de acordo com a fórmula (19a)
47
Um balão de fundo redondo de 3 juntas (500 mL) seco e cheio de azoto gasoso equipado com condensador de refluxo, bureta, agitador magnético e admissão de azoto gasoso foi enchido com 4,680 g (192,5 mmol, 1,1 eq) de Mg em pó, 10 mL de tetra-hidrofurano (THF, seco, desgaseifiçado)) e um cristal de iodo. Foi preparada uma solução de 54,930 g (174,5 mmol, 1,0 eq) de 2- (3-metoxipropoxi)-4-((R)-2-(clorometil)-3-metilbutil)-1-metoxibenzeno e 0,6 mL de 1,2-dibromometano em 163 mL de THF e foram adicionados 20 mL desta solução à lama de Mg. Esta mistura foi aquecida até à fervura, e enquanto se mantinha em refluxo, a restante solução de cima foi adicionada às gotas em 1,5 h. A mistura foi então aquecida sob condições de refluxo durante mais 3,5 h, após o que a análise através de TLC não mostrou qualquer material de partida. A concentração da solução de Grignard foi de 0,763 M determinada através de titulação com s-butanol utilizando fenantrolina como indicador. EXEMPLO PREPARATIVO 17 Síntese de um composto de acordo com a fórmula (4a) : Ligação do composto de acordo com a fórmula (19a) com o composto de acordo com a fórmula (18a).
No exemplo 15 o cloreto ácido (18a) preparado foi dissolvido em 45 mL de THF (seco, desgaseifiçado) e arrefecido com um banho de gelo/água. A esta solução arrefecida foram adicionados às gotas em 30 min um total de 51 mL (38,91 mmol, 1,02 eq) da solução de Grignard do exemplo 16, mantendo a temperatura interior abaixo de 22°C. A mistura reacional foi arrefecida em gelo e foram adicionados lentamente 25 mL de água. A lama formada foi filtrada e o precipitado foi lavado com 50 mL de acetato de etilo. Os filtrados combinados foram lavados com água (50 48 mL e 100 mL) e solução salina (100 mL), secos sobre Na2S04, filtrados, e evaporados sob vácuo para render 17,19 g de produto bruto como um óleo. Isto foi purificado através de cromatografia em coluna para dar o composto de acordo com a fórmula (4a) como diastereoisómero puro.
Diisopropilamina (3,56 mL, 25,3 mmol, 1,05 eq. ) foi dissolvida em THF (14 mL) e arrefecida até -70°C. n-BuLi (1,6 M em hexanos, 15,2 mL, 24,2 mmol, 1,0 eq.) foi adicionado às gotas a -70°C e a solução amarela resultante foi agitada a 0°C durante 30 minutos. A solução foi então arrefecida até -70°C, após o que uma solução de isovalerato de etilo ( 3, 65 mL, 2 4,2 mmo1, 1,0 eq.) em THF (15 mL) foi adicionada às gotas durante 20 minutos. A solução foi agitada durante 1 hora a -70°C e depois foi adicionado às gotas benziloxiacetoaldeído (3,74 mL, 26,6 mmol, 1,1 eq.). Subsequentemente, a reação foi agitada durante 3 horas a -70°C e depois deixou-se alcançar a temperatura ambiente enquanto se agitava de um dia para o outro. A reação foi extinta com NH4CI (aq. sat.) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3χ). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (aq. sat.), secas (Na2S04) , filtradas e concentradas em vácuo para dar os produtos desejados (4,9 g, 17,5 mmol, 72%, mistura de diastereómeros) como um óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação. 49
λΕ- RMN (CDC13, 300 MHz) δ = 0, 98 (m, 6H, 2 CHCH3) , 1,24 (t 3H, OCH2CH3) , 2,08- -2,35 (m, 1 H) , 2,60 (m, 1 H) , 3, 52 (m 2H, BnOCA2) , 4,11 (m, 3H, C3-H e OCH2CH3) , 4,54 (m, 2H
PhCH2), 7,32 (m, 5H, Ph) ppm. EXEMPLO PREPARATIVO 19
A uma solução do composto álcool do exemplo 18 (1,0 g, 3,56 mmol) em 1,2-dicloroetano e trietilamina (5,0 mL, 1:1 v/v) a 0°C foi adicionada N, W-4-dimetilaminopiridina (44 mg, 0,36 mmol, 10% em mol) e depois metanossulfonilcloreto (0,83 mL, 10,7 mmol, 3,0 eq.) de um modo às gotas. A solução resultante foi agitada durante 48 horas enquanto se aquecia até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi extinta com NH4C1 (aq. sat.) e diluída com água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com clorofórmio (3*). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHC03 (aq. sat.) e solução salina (aq. sat.), secas (Na2S04) , filtradas e concentradas em vácuo para dar o produto mesilado como um óleo amarelo/castanho, que foi utilizado no passo seguinte sem mais purificação.
O composto mesilado foi dissolvido em tolueno (10 mL) e foi adicionado diazabiciclo-undeceno (DBU, 0,64 mL, 4,3 mmol, 1,2 eq. ) . A solução resultante foi aquecida sob condições de refluxo durante duas horas sob uma atmosfera de azoto. A 50 mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. Subsequentemente, a solução orgânica foi lavada com NH4C1 (aq. sat.) e solução salina (aq. sat.)/ seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna (heptano-EtOAc 95:5 v/v) dando 0,88 g de produto (3,36 mmol, 94% ao longo de 2 passos, mistura 1:1 E/Z) como um óleo amarelo. 1H-RMN de produto (mistura 1:1 E/Z) ( :cdci 3, 300 MHz) δ = 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CHCH3) , 1,18 (d, J = 6, 9 Hz, 3H, CHCH3) , 1, 30 (t, 3H, OCH2CH3) , 2 ,77 (m, 1H, CH( ch3: >2), 4,12- 4,26 (m, 3H, C4-H, OCH2CE3) , 4, 41 (m, 1H, C4-H), 4,55 (m, 2H, PhCH2 ) , 6,01 (dt, J = 1,2, 5,1 Hz, 1H, C3-H), 6, 69 (t, J= 5,7 Hz, 1H, C3-H), 7,34 (m, 5H, Ph) ppm.
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Ibiueno Eefíuxo, !6h 4-(Benziloxi)-3-hidroxi-2-isopropilbutanoato de etilo (3,9 g, 14 mmol) foi dissolvido em tolueno (25 mL) e a solução resultante foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro na presença de ácido sulfúrico estequiométrico (96%, 0,74 mL, 14 mmol). A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente após o que a reação foi extinta com NaHCCb (aq. sat.). A camada aquosa foi extraída com 51 clorofórmio (3χ) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas em vácuo. Subsequentemente, o produto foi diluído com pentano e extraído com acetonitrilo. A camada de acetonitrilo foi lavada com pentano (2χ) e depois concentrada em vácuo. 0 produto foi ainda purificado através de cromatografia em coluna (heptano-EtOAc 4:1 v/v) e destilação de Kugelrohr para dar a lactona insaturada (1,3 g, 10 mmol, 74%) como um líquido incolor. 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) δ = 1,19 (d, J= 6,9 Hz, 6H, 2 CH3) , 2,69 (m, 1H, CH(CH3)2), 4,76 (m, 2H, C4-H2) , 7,07 (m, 1H, C3-H) ppm.
Uma solução de DMSO (0,41 mL, 5,8 mmol, 3,8 eq.) em DCM (7,5 mL) foi adicionada a uma solução de cloreto de oxalilo (0,24 mL, 2,9 mmol, 1,9 eq.) em DCM (7,5 mL) a -78°C sob uma atmosfera de azoto. A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 20 minutos após o que foram adicionados primeiro 250 mg do sal sódico representado na equação (1,49 mmol) em DCM (7,5 mL) e depois ácido acético (0,20 mL, 3,5 mmol, 2,3 eq.). A suspensão resultante foi agitada durante outros 20 minutos a -78°C após o que foi adicionada trietilamina (2,5 mL, 18 mmol, 12 eq.). A mistura reacional 52 foi deixada alcançar 0°C e agitada a esta temperatura durante 4 horas e depois à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi extinta com água e o pH da camada aquosa foi ajustado a pH 3-4 com HC1 (1 M, aq.). A camada aquosa foi extraída com DCM (4χ) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SC>4) , filtradas e concentradas em vácuo. 1H-RMN do produto bruto mostrou uma mistura de produtos. 0 hemiacetal desejado foi identificado através de um pico característico a 5,77 ppm (C4-H). Importantemente, não se observou superoxidação no di-ácido carboxílico nem no correspondente anidrido. A presença do hemiacetal foi confirmada através de GC-MS: m/z = 144. EXEMPLO PREPARATIVO 22
isopropilbutauoato
Foi adicionado TEMPO (1,8 mg, 12 ymol, 2% em mol) a uma suspensão do sal sódico de 4-hidroxi-2-isopropilbutanoato (100 mg, 0,60 mmol) em DCM (5,0 mL) a 0°C. Subsequentemente, foi adicionado ácido triclorocianúrico (152 mg, 0,65 mmol, 1,1 eq.) após o que a suspensão ficou amarela. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 2 horas e depois diluída com água. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo para dar o anidrido como o único produto. 53 1H-RMN (CDC13, 300 MHz) δ = 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CH3) , 1,04 (d, J= 6,9 Hz, 3H, CH3) , 2,30 (m, 1H, CH {CH3)2), 4,76 (dd, J= 5,4, 18,6 Hz, 1H, C2-H) , 3,05 (m, 2H, C3-H2) ppm. EXEMPLO PREPARATIVO 23
A lactona insaturada 21a (5,0 g, 40 mmol) foi dissolvida em metanol (50 mL) e foi adicionado NaOH (1,8 g, 44 mmol, 1,1 eq.) . A solução resultante foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente e depois concentrada em vácuo para dar o desejado sal de anel aberto como um sólido quase branco. A 1H-RMN mostra que o composto desejado foi contaminado com um produto secundário (aproximadamente 20%) que foi identificado como o sal representado na equação formado através da adição em 1,4 de metanol. 1H-RMN do sal desejado (CD30D, 300 MHz) δ = 1,70 (s, 3H, CH3) , 1,83 (s, 3H, CH3), 2,49 (t, J = 6,6 Hz, 2H, O u> 1 h2) , 3,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H, C4-H2; ) ppm. 1H-RMN do produto secundário ( ;CD30D, 300 MHz) δ = 1 , 25 (s, 3H, CH3) , 1,28 (s, 3H, CH3), 2 ,49 (m, 2H, C3-H2), 2, 60 (dd, J = 3,0, 11,4 Hz, 1H, C2-H), 3,21 (s, 3H, CH30) , 3 , 60 (t, 2H, C4-H2 ) ppm. 54 A mistura de sais obtida acima (4:1 mol/mol, 720 mg, 4,2 mmol) foi dissolvida em DMF (3,0 mL) e foi adicionado Mel (0,32 mmol, 5,0 mmol, 1,2 eq.). A resultante mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. A reação foi extinta com água e a mistura homogénea resultante foi extraída com clorofórmio (2χ) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) , filtradas e concentradas em vácuo. O DMF residual foi removido através de coevaporação com tolueno para dar uma mistura do éster desejado e o éster derivado do produto secundário (4:1 mol/mol, 600 mg, 3,6 mmol, 87%) como um óleo amarelo. 1H-RMN do éster desejado (CDCI3, 300 MHz) δ = 1,79 (s, 3H ch3) , 1,93 (s, 3H, CH3), 2,51 (t, J = 6,3 Hz, 2H, C3-H2) 3, 62 ( m, 2H, C4-H2) , 3,67 (s, 3H, OCH3 ) ppm. 1H-RMN do éster do produto secundário (CDCI3, 300 MHz) δ = \—1 \—1 !s, 3H, CH3), 1,16 (s, 3H, CH3), 2,51 (m, 2H, C3-H2) 2,74 ( dd, J = 3,3, 10,5 Hz, 1H, C2-H) , 3,14 (s, 3H, CH30) 3, 60 ( t, 2H, C4-H2) , 3,67 (s, 3H, C (0) 0CH3) ppm. EXEMPLO 24
Preparação de um composto de acordo com a fórmula (7)
iefsziiaraioa TiO, TA
< A solução do composto de acordo com a fórmula (4a) com R4 = 2-propilo (868 mg) e benzilamina (1,07 g) em éter dietilico (4,4 mL) foi desgaseifiçada com N2. À solução, foi lentamente adicionada sob agitação vigorosa uma solução a 1 55 M de T1CI4 em tolueno (1,1 mL). Após agitação durante 1 h à temperatura ambiente, a mistura reacional heterogénea foi diluída com éter dietílico (5,4 mL) e filtrada. Extração do filtrado através de NaOH 0,5 N (2 χ 50 mL) , secagem da solução sobre Na2SC>4 anidro, filtração e subsequente evaporação deu a correspondente imina, um composto de acordo com a fórmula (7) (R8 = benzilo) num rendimento de 0,8 g. GCMS: M/z: 524. EXEMPLO 25-27
Experiências de hidrogenaçâo do composto de acordo com a fórmula (7) . Preparações de um composto de acordo com a fórmula (2)
Método A 0 composto imina tal como obtido no exemplo 24 (0,052 g) foi dissolvido num solvente (5 mL). Foi adicionado e dissolvido [Ir(COD)Cl]2 (0,0016 g). Após pré- condicionamento da mistura catalisadora homogénea em 5 ciclos de N2 (3 bar) e em 5 ciclos de H2 (25 bar) , a solução foi agitada durante 3 h a 50°C e 25 bar de H2.
Método B
Foi preparada uma solução de benzilamina (0,021 g) em CH2C12 (5 mL) . Sob uma atmosfera de N2, foi dissolvido [Ir(COD)CI]2 (0,0034 g) na solução de benzilamina (1 mL) dando uma solução catalisadora. A solução catalisadora (0,1 mL) foi colocada num vaso reacional e o CH2C12 removido em vácuo e o restante complexo subsequentemente dissolvido em 5 mL de uma solução de metanol 0,01 M do composto imina como obtido no exemplo 24. Após pré-condicionamento da mistura reacional em metanol em 5 ciclos de N2 (3 bar) e 56 através de 5 ciclos de H2 (25 bar), a solução foi agitada durante 3 h a 50°C e 25 bar de H2.
Resultados:
Exp. Método Solvente Produto (% de área) (4 S,5S)-2 (4 S,5R)-2 25 A Isopropanol 52 40 26 A Acetato de etilo 53 28 27 B Metanol 69 23 São também detetados até cerca de 10% dos estereoisómeros 4(R)-2 indesejados. EXEMPLO 28
Preparação de um composto de acordo com a fórmula (2) do composto de acordo com a fórmula (4) - 2 passos.
Uma solução de cetona (composto de acordo com a fórmula (4a) com R4 = 2-propilo) (359 mg) e benzilamina (443 mg) em éter dietilico (2 mL) foi desgaseif içada através de N2. Depois, 0,5 mL de uma solução a 1 M de TÍCI4 em tolueno foram lentamente adicionados à temperatura ambiente e a mistura heterogénea foi deixada a agitar durante 0,1 hora. A mistura reacional foi subsequentemente diluída em éter dietilico (5 mL) seguido de filtração dos precipitados e o resíduo lavado com 5 porções de 1 mL de éter dietilico. De acordo com a análise de GC, a cetona foi completamente convertida na imina e o excesso de benzilamina permanece na solução de éter dietilico. Devido à evaporação do éter dietilico durante o passo de filtração, o volume total da solução de imina foi ajustado com éter dietilico até uma quantidade total de 10 mL.
Para hidrogenação, (2,5 mL) da solução de éter dietilico da solução da imina foi colocada num vaso, e o éter dietilico 57 foi evaporado através de uma corrente de N2. 0 resíduo foi subsequentemente dissolvido em metanol (10 mL). Entretanto, [Ir(C0D)Cl]2 (0,0024 g) foi dissolvido numa solução 0,03 M de benzilamina em CH2CI2 (1 mL) e deixado repousar durante 0,25 h. Após remoção do CH2CI2 através de uma corrente de N2, o restante complexo foi dissolvido na solução anteriormente preparada da imina em metanol (10 mL) e subsequentemente a mistura reacional foi sujeita a hidrogenação. Antes da hidrogenação, a mistura reacional foi desgaseifiçada em 5 ciclos de N2 (3 bar) e em 5 ciclos de H2 (25 bar) e a hidrogenação foi conduzida durante 3 h a 50°C e 25 bar de H2.
Após hidrogenação, a mistura reacional foi filtrada e tratada com HC1 1 N (1 mL) de um dia para o outro. O metanol foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em isopropanol (10 mL) seguido de remoção da água através de destilação azeotrópica até à secura. O resíduo foi dissolvido numa mistura 1:1 de heptano e acetato de etilo, filtrado sobre Si02 e o Si02 lavado através da mistura 1:1 de heptano/acetato de etilo (3 χ 15 mL). Depois, o S1O2 foi lavado com metanol dando a solução salina de HC1 em metanol. O metanol foi destilado e o resíduo dissolvido numa mistura de CH2CI2 (2 mL) e trietilamina (0,2 mL) seguido de extração com NaHCC>3 sat. (2 χ 1 mL) . 0 CH2CI2 foi seco sobre Na2S04 anidro, filtrado, seguido de remoção de CH2CI2 através de destilação. De acordo com GC, o produto foi obtido em 60% da área do 4 (S) , 5 (S)-estereoisómero (Re = benzilo). EXEMPLO 29 58
Preparação de um composto de acordo com a fórmula (2) a partir do composto de acordo com a fórmula (4) Protocolo de aminação redutiva - 1-pot.
Colocado num vaso reacional, [((S)-tol-BINAP)RuC12(DMF)x] (10 mg), a cetona de acordo com a fórmula (4a) (40 mg), formato de amónio (189 mg) e dissolvido em NH3 7 N em metanol. A mistura reacional foi desgaseifiçada através de N2 e aquecida a 85°C. Após 2 horas, uma amostra da mistura reacional foi analisada através de GC e foi demonstrada a formação de produto (4S,5S)-2 (R8 = H) em comparação com um padrão. EXEMPLO 30
Preparação de um composto de acordo com a fórmula (2) a partir do composto de acordo com a fórmula (7) utilizando NaBH4 como agente redutor.
Uma amostra da imina obtida como no exemplo 24, foi dissolvida em metanol, tratada com excesso de NaBH4 durante lhe subsequentemente extinta com HC1 6 N. 0 metanol foi removido em vácuo e o resíduo dissolvido em água. Após alcalinização da fase aquosa para pH 11 com NaOH a 32% em água, o produto foi extraído com CH2CI2. De acordo com GC, o produto foi obtido em 60% da área do 4 (S),5 (S) — estereoisómero do composto de acordo com a fórmula (2) com (Re = benzilo). EXEMPLO 31 59
Racemizagão do centro 4-(S) da cetona de acordo com a fórmula (4a)
Uma solução de (4 S) -4a com R4 = 2-propilo (2,17 g) em isopropanol (20 mL) foi agitada durante 2 h a 70°C na presença de KHCO3 (0,5 g) · A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o isopropanol removido em vácuo a 40°C e o resíduo dissolvido em CH2CI2 (20 mL) . A extração da solução de CH2CI2 com água (3 χ 50 mL) , seca sobre Na2SC>4 anidro, filtração e evaporação do solvente deram um óleo viscoso. A análise mostrou total racemização do centro estereogénico 4-C, enquanto os outros estereocentros (2 — (S) e 7 — (S)) são ainda opticamente puros. EXEMPLO 32
Preparação de um composto de acordo com a fórmula (7) utilizando (R)-a-metilbenzilamina.
Uma solução de cetona 4a (178 mg) e (R)-a-metilbenzilamina (264 pL) em éter (2 mL) foi desgaseifiçada através de N2. À solução, foi lentamente adicionada uma solução a 1 M de TÍCI4 em tolueno (0,25 mL) sob agitação vigorosa. A mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 horas, filtrada e o resíduo lavado extensivamente com quantidades excessivas de éter. Para remover quantidades residuais de a-metilbenzilamina a solução de éter foi extraída com NaHCCp (3x5 mL) diluído e água (5 mL) . A camada de éter foi 60 separada, seca sobre Na2SC>4 anidro, e concentrada. 0 resíduo foi utilizado como tal nas reações subsequentes. EXEMPLO 33
Preparação de um composto de acordo com a fórmula (7) utilizando (S)-g-metilbenzilamina.
Uma solução de cetona 4a (178 mg) e (S) -a-metilbenzilamina (264 pL) em éter (2 mL) foi desgaseifiçada através de N2. À solução, foi lentamente adicionada uma solução a 1 M de TÍCI4 em tolueno (0,25 mL) sob agitação vigorosa. A mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 horas, filtrada e o resíduo lavado extensivamente com quantidades excessivas de éter. Para remover as quantidades residuais de a-metilbenzilamina a solução de éter foi extraída com NaHC03 diluído (3 x 5 mL) e água (5 mL) . A camada de éter foi separada, seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada. O resíduo foi utilizado como tal nas reações subsequentes. EXEMPLO 34
Preparação de um composto de acordo com a fórmula (7) utilizando (R)-α-metilbenzilamina e a cetona da fórmula 4a com o centro 4-C sendo racémico. 61
Uma solução de cetona 4a (178 mg) e (R)-a-metilbenzilamina (264 pL) em éter (2 mL) foi desgaseif içada através de N2. À solução, foi lentamente adicionada uma solução a 1 M de TÍCI4 em tolueno (0,25 mL) sob agitação vigorosa. A mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 horas, filtrada e o resíduo lavado extensivamente com quantidades excessivas de éter. Para remover as quantidades residuais de a-metilbenzilamina a solução éter foi extraída com NaHC03 (3 x 5 mL) diluído e água (5 mL) . A camada de éter foi separada, seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada. O resíduo foi utilizado como tal nas reações subsequentes. EXEMPLO 35
Preparação de um composto de acordo com a fórmula (7) utilizando (S)-g-metilbenzilamina e a cetona da fórmula 4a com o centro 4-C sendo racémico.
Uma solução de cetona 4a (178 mg) e (S) -a-metilbenzilamina (264 pL) em éter (2 mL) foi desgaseifiçada através de N2. À solução, foi lentamente adicionada uma solução a 1 M de TÍCI4 em tolueno (0,25 mL) sob agitação vigorosa. A mistura reacional foi deixada a agitar durante 2 horas, filtrada e 62 o resíduo lavado extensivamente com quantidades excessivas de éter. Para remover as quantidades residuais de a-metilbenzilamina a solução de éter foi extraída com NaHCC>3 (3x5 mL) diluído e água (5 mL) . A camada de éter foi separada, seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada. 0 resíduo foi utilizado como tal nas reações subsequentes. EXEMPLO 36-39
Redução das iminas dos exemplos 32-35 utilizando NaBH4, e subsequente hidrogenólise (preparação do composto de acordo com a fórmula 2 com R8 = H)
Foi adicionado metanol (5 mL) ao resíduo do exemplo 32, 33, 34, e 35. Em cada um dos vasos foi adicionado NaBH4 (40 mg) e após completa conversão, as misturas reacionais foram extintas com HC1 1 N (1 mL) , os solventes removidos em vácuo e foi adicionada água (2 mL) ao resíduo. Na presença de CH2C12 (2 mL) , o pH foi ajustado para 13 com NaOH a 32% sob agitação vigorosa e arrefecimento. O CH2C12 foi separado e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 (1 mL) . As camadas de CH2C12 combinadas foram secas sobre Na2S04 anidro, filtradas e foi removido o CH2C12.
Hidrogenólise
Para este fim, foram dissolvidos 45 mg das aminas obtidas acima em metanol (5 mL) . A mistura reacional foi tratada através de 5 ciclos de N2 (3 bar) e 5 ciclos de H2 (25 bar) na presença de Pd/C a 10% húmido (80 mg) . A hidrogenólise foi subsequentemente efetuada a 50°C e 25 bar de H2 durante 2 horas. Análise das misturas reacionais através de GC, ver tabela abaixo. 63
Exemplo Imina Produto (% de área) (4 S,5 S)-2 (4S,5R)-2 (4R)-2 36 Exemplo 32 14 80 6, 5 37 Exemplo 33 75 12 13 38 Exemplo 34 15 39 46 39 Exemplo 35 46 7 46 EXEMPLO 40-43 Síntese de compostos de acordo com a fórmula 2 (Re = ot-metilbenzilo) através da preparação da imina do composto 4a e da g-metilbenzilamina e subsequente redução utilizando diferentes hidretos. A uma solução de (4 S)— 4 (2,17 g) em THF (8 mL) foi respetivamente adicionada a-metilbenzilamina (1,45 g) e Ti (CUPr) 4 (2,98 g) e a mistura foi deixada a agitar de um dia para o outro. Uma fração da solução obtida (1,37 g) foi colocada num frasco de 5 mL, desgaseifiçada através de N2 e subsequentemente foi introduzido 1 eq. da fonte de hidreto. A mistura foi deixada a agitar durante 40 horas à temperatura ambiente. Para análise de HPLC, foi preparada uma amostra através de hidrólise da mistura reacional (0,2 mL) em HCl 1 N (0,3 mL) . A extração foi realizada através de uma mistura de CH2CI2 (1 mL) e trietilamina (0,1 mL) na presença de uma quantidade adicional de água (1 mL) . A camada de CH2CI2 foi separada e seca sobre Na2SC>4 anidro, filtrada e os voláteis removidos dando um resíduo contendo o produto. 0 resíduo obtido foi dissolvido no eluente de HPLC e a solução sujeita a análise de HPLC, ver tabela abaixo. 64
Ex. [H+] Produto Produto (% da área ( 4 S, 5 S ) (4 S,5R) (4R) 40 LiBH4 2 M em THF 2 (R8 = (R) -oí-metilbenzilo) 82 12 6 41 NaCNBH3 2 (R8 = (R)-a-metilbenzilo) 73 25 2 42 NBU4BH4 2 (Rg = (S) -oí-metilbenzilo) 72 21 7 43 bh3 2 (R8 = (R) -oí-metilbenzilo) 22 72 5 EXEMPLO 44-47 Síntese de compostos de acordo com a fórmula 2 (R8 = (R)-g-metilbenzilo) através da preparação da imina do composto 4a e (R)-α-metilbenzilamina e subsequente hidrogenagão utilizando Pt/C em diferentes solventes. (R) -oí-metilbenzilamina (0,66 g) e Ti (CtPr) 4 (2,99 g) foram lentamente adicionados a uma solução de (4S)— 4 (2,17 g) em THF seco (6,4 mL) e a mistura foi deixada a agitar durante 40 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com uma solução de água (1 mL) em THF (50 mL) e após agitação durante 1 noite os sólidos foram filtrados. Depois remoção da THF em vácuo a 30 °C e o resíduo foi imediatamente dissolvido em EtOAc (35 mL) seguido de destilação azeotrópica de água dando o produto bruto num rendimento de 2,48 g. 0 produto bruto foi dissolvido em MTBE (10 mL) e a solução obtida utilizada como tal em reações de hidrogenação.
Para hidrogenações, a solução de substrato em MTBE (1,25 mL) foi evaporada até à secura e dissolvida num solvente (5 65 mL) . À solução de substrato obtida, foi adicionada Pt/C húmido a 5% (140 mg) e a mistura preparada para hidrogenação através de 5 ciclos de N2 (3 bar) e 5 ciclos de H2 (25 bar). As hidrogenações foram realizadas à temperatura ambiente e 25 bar de H2 durante 24 horas. De acordo com a GC, foi alcançada a conversão completa do derivado de imina. As razões estereoméricas do produto 2 (Re = (R)-a-metilbenzilamina) foram determinadas através de HPLC, ver tabela abaixo.
Exemplo Solvente Produto 2 (Re = (R)-a-metilbenzilamina) (% da área) (4 S,5S) (4 S,5R) (4R) 44 THF 26 61 12 45 IPA 20 66 13 46 MTBE 22 66 12 47 EtOAc 32 55 13 EXEMPLO 48 e 49 Síntese de compostos de acordo com a fórmula 2 (R8 = (R)-g-metilbenzilo) através da preparação da imina do composto 4a e (R)-g-metilbenzilamina e subsequente hidrogenação utilizando Pt/C em diferentes solventes. (R)-a-metilbenzilamina (1,21 g) e Ti(0:iPr)4 (5,98 g) foram lentamente adicionados a uma solução de (4S)— 4 (4,34 g) em THF seco (16 mL) e a mistura foi deixada a agitar durante 40 horas à temperatura ambiente.
Para hidrogenação, a solução derivada de imina em THF (1 mL) foi colocada num vaso reacional e após remoção do solvente o resíduo foi dissolvido num solvente (5 mL) , depois adicionou-se Pt/C húmido (140 mg) e a mistura foi preparada para hidrogenação através de 5 ciclos de N2 (3 66 bar) e 5 ciclos de H2 (25 bar) . As hidrogenações foram realizadas a 50°C e 25 bar de H2 de um dia para o outro. De acordo com GC, foi alcançada conversão completa do derivado de imina. As razões estereoméricas do composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = (R)-α-metilbenzilamina) foi determinada através de HPLC, ver tabela abaixo.
Exemplo Solvente Produto 2 (R8 = (R)-a-metilbenzilamina) (% da área) (4 S,5S) (4 S,5R) (4R) 48 MeOH 25 61 15 49 IPA 24 61 15 EXEMPLO 50 e 51 Síntese de compostos de acordo com a fórmula 2 (Re = H) através da preparação da imina do composto 4a e «-metilbenzilamina e subsequente hidrogenação utilizando Pd/C.
Uma solução de cetona (4S)— 4 (1,09 g), a a-metilbenzilamina (363 mg) e trietilamina (1,01 g) em éter (12 mL) foi desgaseifiçada através de N2. Depois, adição lenta de 1 M de TÍCI4 em tolueno (1,5 mL) à temperatura ambiente e a mistura deixada a agitar durante 3 horas. Da mistura reacional obtida, foram diluídos 1,2 mL em éter (2 mL) que foram extraídos com uma solução de NaHC03 em água (3 χ 1 mL) , a camada de éter foi separada, seca sobre Na2S04, filtrada e o éter removido. O resíduo obtido foi dissolvido em metanol e a solução obtida preparada para hidrogenação através de 5 ciclos de N2 (3 bar) e 5 ciclos de H2 (25 bar). A hidrogenação foi realizada na presença de Pd/C húmido a 10% (80 mg) a 50°C e 25 bar de H2 durante 2 horas. Após hidrogenação, foi filtrada uma amostra e as razões estereoméricas do composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = 67 H) foram determinadas através de análise de GC, ver tabela abaixo.
Exemplo amina Produto 2 ( Rs = H) (% de área) (4 S,5S) (4 S,5R) (4R) 50 (R) -oí- Metilbenzilamina 95 5 51 (S)-a- Metilbenzilamina 63 32 5 EXEMPLO 52 Síntese do composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) através da preparação da imina do composto 4a e (R) -ct- metilbenzilamina e subsequente hidrogenação utilizando Pd/C em isopropanol.
Uma solução de cetona (4S)-4 (434 mg) em THF (1,6 mL) foi desgaseifiçada através de N2. Depois foi feita adição lenta de (R)-a-metilbenzilamina (308 pL) e TifCtPr^ (0,63 mL) e a mistura reacional foi deixada a agitar durante 24 horas.
0 produto imina foi isolado por meio de cromatografia em coluna. Para este fim, foi carregada uma coluna com S1O2 e heptano (10 mL) . Na fase de heptano clara, 1 mL da mistura reacional foi dissolvido e eluido por cima do Si02. A eluição foi continuada através de uma mistura de
EtOAC/heptano e foram colhidas 3 frações de 10 mL. As frações 1 e 2 foram combinadas e as quantidades residuais de T1O2 filtradas seguido de remoção do solvente em vácuo a 30°C. O resíduo (0,14 g) foi dissolvido em isopropanol e de acordo com uma análise de GC, a solução era livre de (R)-a-Metilbenzilamina.
Para hidrogenação, 5 mL da solução de isopropanol foram colocados num vaso reacional e condicionados através de 5 68 ciclos de N2 (3 bar) e 5 ciclos de H2 (25 bar) . A hidrogenação foi conduzida na presença de Pd/C seco a 5% (20 mg) a 50°C e 25 bar de H2 durante 20 horas dando o composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) em razões estereoméricas de (4S,5S)-2 (74% da área), (4S,5R)-2 (6% da área), (4R)-2 (20% da área) de acordo com análise de GC. EXEMPLO 53 Síntese de um composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) através da preparação da imina do composto 4a e (R) -ot-metilbenzilamina e subsequente hidrogenação utilizando Pd/C em MTBE. (R)-a-metilbenzilamina (1,30 g) e TifCPPr^ (5,98 g) foram lentamente adicionadas a uma solução de cetona (4S)— 4 (4,34 g) em THF seco (13 mL) e a mistura foi deixada a agitar durante 40 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi lentamente adicionada a uma solução vigorosamente agitada de água (2 mL) e trietilamina (305 mg) em THF (100 mL) e após 0,75 horas a mistura reacional foi filtrada. Os voláteis foram removidos em vácuo a 30°C e o residuo obtido dissolvido em EtOAc (85 mL) seguido de destilação azeotrópica das quantidades residuais de água sob pressão reduzida a 30°C. O residuo obtido foi dissolvido em MTBE (20 mL).
Para hidrogenação, a solução de MTBE (1 mL) foi colocada num vaso reacional e o MTBE removido. O residuo obtido foi dissolvido em THF (5 mL) seguido da adição de Pd/C seco a 5% (200 mg) . Após condicionamento da solução através de 5 ciclos de N2 (3 bar) e 5 ciclos de H2 (25 bar) , a mistura reacional foi sujeita a hidrogenação de um dia para o outro a 50°C e 25 bar de H2 dando um composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) em razões estereoméricas de (4S,5S)-2 69 (72% da área), (4S,5R)-2 (9,7% da área), (4R)-2 (18,5% da área) de acordo com análise de HPLC. EXEMPLO 54 Síntese de um composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) através da preparação da imina do composto 4a e (R)-ct-metilbenzilamina e subsequente hidrogenagão utilizando Pd/C em THF.
Solução de reserva do composto imina: Uma solução do composto imina foi preparada através de adição lenta de (R)-a-metilbenzilamina (3,63 g) e Ti (CUPr) 4 (9,38 g) a uma solução de (4S)— 4 (13,02 g) em THF seco (50 mL) . A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente e monitorizada através de análise de GC até à conversão completa. 1,18 g desta solução de imina foram tratados com água (20,6 mg) durante 0,25 h a 50°C e o precipitado foi removido através de filtração à temperatura ambiente. A solução de THF clara foi diluída em THF até um volume total de 5 mL e após adição de Pd/ seco C a 5% (200 mg) condicionado para hidrogenação através de 5 ciclos de N2 (3 bar) e 5 ciclos de H2 (25 bar). A mistura foi sujeita a hidrogenação a 50°C e 25 bar de H2 até à total conversão do material de partida dando composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) em razões estereoméricas de (4S,5S)-2 (78% da área), (4S,5R)-2 (9,5% da área), (4R)-2 A (11,9% da área) de acordo com análise de HPLC. EXEMPLO 55 Síntese do composto de acordo com a fórmula 2 através da preparação da imina do composto 4a e (R)-g-metilbenzilamina e subsequente hidrogenagão utilizando Pd/C e LiH como um aditivo. 70 I, 18 g da solução de imina do exemplo 54 foram colocados num vaso reacional e diluídos com THF anidro (3,3 g) sob uma atmosfera de N2. Depois, foi adicionado LiH (8 mg) e Pd/C seco a 5% (200 mg) e após condicionamento através de 5 ciclos de N2 (3 bar) e 5 ciclos de H2 (25 bar) a mistura foi sujeita a hidrogenação a 50°C e 25 bar de H2 durante 20 horas dando, de acordo com GC, uma mistura do composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) (23% da área) e composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = (R)-a-metilbenzilamina) (49% da área) . De acordo com HPLC, a pureza ótica do composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) foi como se segue: (4S,5S) (90% da área), (4S,5R) (4,8% da área), (4R) (5,5% da área). EXEMPLO 56 Síntese do composto de acordo com a fórmula 2 através da preparação da imina do composto 4a e (R)-a-metilbenzilamina e subsequente hidrogenação utilizando Pd(OH)2/C. II, 8 g da solução de imina do exemplo 54 foram colocados num vaso reacional e diluídos com THF anidro (33 g) e aquecidos a 50°C. À solução morna obtida, foi adicionada água (200 pL) e a mistura foi agitada durante 0,25 horas. Depois, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente seguida de filtração do precipitado formado. A partir da solução transparente obtida, foram colocados 4,5 g num vaso reacional contendo Pd(0H)2/C seco a 20% (75 mg). A mistura reacional foi desgaseifiçada através de 5 ciclos de N2 (3 bar) e 5 ciclos de H2 (25 bar) e a hidrogenação foi realizada a 50°C e 25 bar de H2 durante 38 horas dando uma conversão completa de acordo com GC. De acordo com HPLC, o composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) foi obtido em razões estereoméricas de (4S,5S)-2 (53% da área), (4S,5R)-2 (22% da área), (4R)-2 (24% da área). 71 EXEMPLO 57 Síntese em grande escala do composto de acordo com a fórmula 2 através da preparação da imina do composto 4a e (R)-α-metilbenzilamina e subsequente hidrogenação utilizando Pd/C. 23,7 g da solução de imina do exemplo 54 foram colocados num vaso reacional e diluídos com THF (52 g) e aquecidos até 50°C. À solução morna obtida, foi adicionado NaHCCq sat. (400 pL) e a mistura foi agitada durante 0,25 horas. À mistura heterogénea, foi adicionado, respetivamente, Na2SC>4 anidro (10 g) e carbono ativo (6,9 g) sob agitação vigorosa. Depois, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente seguido de filtração da mistura reacional sob N2 e o bolo húmido foi lavado com THF (4x8 mL) . A solução transparente obtida foi colocada na autoclave contendo Pd/C seco a 5% (4 g) . A autoclave foi desgaseifiçada através de 5 ciclos de N2 (3 bar) e 5 ciclos de H2 (25 bar) e a hidrogenação foi realizada a 50°C e 25 bar de H2 durante 15 horas dando uma conversão completa de acordo com GC. O produto foi isolado através de filtração do catalisador e subsequente remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com HC1 1 N (20 mL) e água (50 mL) e a camada aquosa extraída através de heptano (3 χ 50 mL) . A camada aquosa foi separada e o pH foi aumentado para 13 através da adição de 32% de NaOH (»3 g) na presença de MTBE (40 mL) sob agitação vigorosa. A camada de MTBE foi separada seguido de uma extração adicional da restante camada aquosa com MTBE (40 mL). As camadas de MTBE combinadas foram secas sobre Na2SC>4 anidro, filtradas e o MTBE evaporado dando o composto de acordo com a fórmula 2 (Re = H) em razões esteroméricas de (4S,5S)-2 (82% da 72 área), (4S,5R)-2 (8,3% da área) e (4R)-2 (10,2% da área) de acordo com GC. EXEMPLO 58
Preparação do composto de acordo com a fórmula 13 com X = NHR5, obtido fazendo reagir um composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) com 3-amino-2,2-dimetilpropanamida ♦
Um balão de fundo redondo foi carregado com o composto de acordo com a fórmula 2 (R8 = H) (8,8 g) , 3-amino-2,2- dimetilpropanamida (7,08 g) e trietilamina (3,50 g) e a mistura viscosa foi agitada em refluxo na presença de MTBE para obter uma mistura homogénea. Sob aquecimento lento a 65°C, o MTBE foi removido através de destilação e o restante resíduo deixado a agitar durante 20 horas a 65°C na presença de 2-hidroxipiridina (1,94 g) . Na conversão completa do composto de acordo com a fórmula 2, a mistura reacional foi dissolvida em MTBE (71 mL) e a camada de MTBE extraída em NaCl a 5% em água (2 χ 71 mL) . As camadas aquosas combinadas foram lavadas com MTBE (3 χ 71 mL) e as camadas de MTBE combinadas (total de 4 frações) secas sobre Na2SC>4 anidro, filtradas e o MTBE evaporado em vácuo dando o produto bruto em 10,29 g. O produto bruto foi dissolvido em MTBE (71 mL) seguido de extração com HC1 1 N (15 mL) e água (2 χ 15 mL). As camadas aquosas combinadas lavadas com MTBE (71 mL) e as camadas de MTBE combinadas lavadas com água (2 χ 14 mL) . Sob arrefecimento e agitação vigorosa, o pH das camadas aquosas combinadas foi ajustado a pH 11 73 através de NaOH a 32% na presença de MTBE (71 mL) , o MTBE separado e a restante camada aquosa básica lavada com MTBE (5 x 71 mL) . As camadas de MTBE combinadas foram secas sobre Na2SC>4 anidro, filtradas e a remoção do MTBE em vácuo deu o composto de acordo com a fórmula 13 com razões estereoméricas de (4S,5S)-13 (71% da área) e outros estereoisómeros de 13 (29% da área) de acordo com HPLC. EXEMPLO 59
Purificação do composto de acordo com a fórmula 13, obtido no exemplo 58, através de cristalização com ácido fumárico. A solução do composto de acordo com a fórmula 13, tal como obtido no exemplo 58 (1,48 g), e ácido fumárico (155,4 mg) em EtOH (15 mL) foi aquecida até 40°C e subsequentemente o etanol foi removido através de destilação sob pressão reduzida até um peso total de 3,21 g. A solução de etanol concentrada foi dissolvida em CH3CN (37 mL) a 37°C. A solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente e semeada através de alguns cristais de Aliskiren, sal fumarato e a mistura foi deixada a agitar durante 19 horas. 0 Aliskiren, sal fumarato precipitado foi filtrado e seco dando o produto.
De acordo com a 1H-RMN o composto é puro com exceção de um vestígio deixado de acetonitrilo, ver Figura 1. A pureza de todo (S) o Aliskiren, sal fumarato (2,8 g) obtido como tal foi de 93% da área de acordo com HPLC. EXEMPLO 60
Purificação do composto de acordo com a fórmula 13, obtido no exemplo 59, através de dupla recristalização 74 0 acetonitrilo contendo produto 7, sal fumarato (2,8 g) obtido a partir da primeira cristalização foi dissolvido em etanol (40 mL) e a quantidade total reduzida para 5,8 g através de destilação parcial do etanol. A solução de etanol concentrada foi dissolvida em CH3CN (80 mL) . A solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente e semeada através de alguns cristais de Aliskiren, sal fumarato e a mistura foi deixada a agitar durante 19 horas. O Aliskiren, sal fumarato precipitado foi filtrado e seco dando o produto num rendimento de 2,4 g numa pureza estereomérica de 98,2% de (4S,5S)-Aliskiren, sal fumarato (98,2% da área).
Este Aliskiren, sal fumarato isolado foi redissolvido em etanol e o etanol parcialmente destilado até uma quantidade total do resíduo de 5,0 g. O resíduo obtido foi dissolvido em CH3CN (80 mL) e arrefecido até à temperatura ambiente. À temperatura ambiente, a solução foi semeada através de alguns cristais de Aliskiren, sal fumarato e a mistura foi deixada a agitar durante 5 horas. O Aliskiren, sal fumarato precipitado foi filtrado e seco dando o produto num rendimento de 2,2 g numa pureza estereomérica de (4S,5S)-7 (98,8% da área), de acordo com HPLC. A partir do produto isolado, foi registado um espectro de 1H-RMN, ver Figura 2.
Lisboa, 24 de Fevereiro de 2012

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (13) ou da sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (2), ou de uma mistura destes ,0
X (13) em que RI é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, halogenalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6_alquiloxi Ci-6, e alcoxi Ci-6-alquilo Ci-β; R2 sendo selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, I, alquilo C1-4 ou alcoxi C1-4/ Ri e R2 podem ser ligados um ao outro para formar uma estrutura de anel; R3 e R4 sendo cada um, independentemente, alquilo C3-6 ramificado; X significa NHR5 ou 0R6 em que R5 é cicloalquilo C1-12, alquilo C1-12, hidroxialquilo C1-12, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, alcanoiloxi Ci_6-alquilo C1-6, aminoalquilo C1-12, alquilamino Ci-6-alquilo C1-6, dialquilamino Ci-6-alquilo Ci^ alcanoilamino C1-6-alquilo C1-6, HO-(0) C-alquilo C1-12, alquilo Ci-6-0-(0)C-alquilo C1-6, H2N-C (0) -alquilo C1-12, alquilo C1-6-HN-C(0)-alquilo C1-6, (alquilo Ci_6) 2_N-C (0)-alquilo Ci-β; heterociclilo C1-12 saturado, insaturado, ou parcialmente saturado ligado através de um átomo de carbono, e cujo heterociclilo é opcionalmente 2 substituído uma ou mais vezes por alquilo Ci-6, trifluorometilo, nitro, amino, W-mono ou N,N-di-amino alquilado Ci-6, alcanoilo Ci-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, alcoxi C1-6, alcoxi Ci-6-carbonilamino, alquilo C0-6-carbonilamino, alquilo Ci-6-carboniloxi, arilo C1-12, JV-mono ou N, N-di-carbamoilo alquilado C1-6, carboxilo opcionalmente esterifiçado, ciano, halogéneo, halo-alcoxi C1-6, halo-alquilo C1-6, heteroarilo C1-12, heterociclilo Ci-6 saturado, insaturado ou parcialmente saturado, hidroxilo, nitro; e R.6 representa H, ou alquilo C1-12 opcionalmente substituído, alquilarilo Ci-12 opcionalmente substituído, ou arilo C1-12 opcionalmente substituído; R7 representa H, ou é um grupo protetor de 0; e em que quaisquer dois de R7, Re, ou X são opcionalmente ligados um ao outro para formar uma estrutura de anel; Rg denota H; alquilo C1-12 opcionalmente substituído, alquilarilo C; L-12 opcionalmente substituído, ou arilo C1-12 opcionalmente substituído; C(0) alquilo V£> 1—1 O opcionalmente substituído; C(0)0-alquilo C1-6 opcionalmente substituído ; C(0)NH-alquilo V£) 1—1 O opcionalmente substituído; ou C(0)N(alquilo Ci-õ) 2 opcionalmente substituído; ou Rg denota -nhr9; -S(0)2R9; S0R9; S (0) 3R9; S(0)2N(R9) f -P(0) (Rg) 2 ou Rg significa (R9)2Y com Y sendo um anião tal como acetato, ou halogéneo; e em que cada R9 representa independentemente H, alquilo C1-12 opcionalmente substituído, alquilarilo C1-12 opcionalmente substituído, ou arilo C1-12 opcionalmente substituído; compreendendo os passos seguintes, 3 a) fazer reagir um composto de acordo com a fórmula (11), ou a sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (4), ou uma mistura destes, 3 P
em que Ri, R2, R3, R4, R7, e X são, cada um, tal como descritos acima para a fórmula (2) e (13), com um composto de acordo com a fórmula (5) R8-NH2 (5) em que R8 é tal como descrito acima para a fórmula (2) e (13) cuja reação resulta num composto de acordo com a fórmula (7) ou um composto de acordo com a fórmula (12) ou uma mistura destes, o
em que Ri, R2, R3, R4, R7, R8 e X são tal como descritos acima para a fórmula (2) e (13), b) fazendo ainda reagir o composto de acordo com a fórmula (7) ou (12) ou uma mistura destes, na presença de um reagente redutor, e opcionalmente na presença de um catalisador, e opcionalmente na presença de 1 ou mais aditivos, 4 cuja reação resulta na formação de um composto de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) ou uma mistura destes.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que os compostos de acordo com a fórmula (7) ou fórmula (12) não são isolados a partir da mistura reacional antes da realização do passo b).
3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2, em que o passo b) é efetuado na presença de um catalisador e em que o referido catalisador é um catalisador baseado num metal de transição.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, compreendendo fazer reagir o composto de acordo com a fórmula (11), ou a sua forma de anel fechado de acordo com a fórmula (4), ou mistura destes, com um composto de acordo com a fórmula (5) na presença de um agente redutor e um catalisador.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o agente redutor é selecionado a partir do grupo de hidrogénio molecular ou de um composto dador de hidrogénio; e em que quando é utilizado hidrogénio molecular na presença de um metal de transição catalisador e quando é utilizado um composto dador de hidrogénio este é utilizado opcionalmente na presença de um catalisador.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5 em que o referido catalisador é uma enzima, de preferência uma aminotransferase. 5
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4-6 em que o composto de acordo com a fórmula (5) é também o aqente redutor.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que X no composto de acordo com a fórmula (11), e também nos compostos resultantes de acordo com a fórmula (12), se se formarem, e no composto de acordo com a fórmula (13), siqnifica, respetivamente, 0R.6 e em que R.6 é tal como descrito na Reivindicação 1.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que X no composto de acordo com a fórmula (11), e também nos compostos resultantes de acordo com a fórmula (12), se se formarem, e no composto de acordo com a fórmula (13), significa, respetivamente, NHR5, e em que R5 é tal como descrito na Reivindicação 1.
10. Processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula (13) ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável destes, em que X representa NHR5, em que o processo compreende um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9 e em que R5 é tal como descrito na Reivindicação 1.
11. Composto de acordo com a fórmula (11) 6
em que todos os grupos R são definidos tal como na Reivindicação 1, e em que X é selecionado a partir do grupo de 0R6 e NHR5, e em que R6 e R5 são tal como descrito na Reivindicação 1.
12. Composto de acordo com a fórmula (12)
em que todos os grupos R são definidos tal como na Reivindicação 1 e em que X é selecionado a partir do grupo de ORô e NHR5, e em que Rô e R5 são tal como descrito na Reivindicação 1
13. Composto de acordo com a fórmula (7)
em que Ri, R2, R3, e R4, são definidos tal como na Reivindicação 1, e em que R8 denota H; alquilo C1-12 opcionalmente substituído, alquilarilo C1-12 7 7 opcionalmente substituído; substituído; substituído; substituído; substituído; opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente substituído, ou arilo C1-12 C(0) alquilo C1-6 C (0) O-alquilo C1-6 C (O)NH-alquilo Ci-6 ou C (0) N (alquilo Ci-e) 2 ou Rs denota -NHR9; -S(0)2R9; sor9; s(0)3R9; s(0)2n(r9); -P(0) (R9)2 ou Rs significa (R9)2Y com Y sendo um anião tal como acetato, ou halogéneo; e em que cada grupo R9 representa independentemente H, alquilo Ci-i2 opcionalmente substituído, alquilarilo Ci-i2 opcionalmente substituído, ou arilo C1-12 opcionalmente substituído.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, em que o composto de acordo com a fórmula (2) é ainda feito reagir com 3-amino-2,2-dimetilpropanamida para obter um composto de acordo com a fórmula (13) com X = NHR5, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10 e 14, em que o composto de acordo com a fórmula (2) ou fórmula (13) é ainda feito reagir para obter 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-5-amino-4-hidroxi-2,7-diisopropil-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-octanamida ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável destes. Lisboa, 24 de Fevereiro de 2012
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