MX2011000863A - Rutas de sintesis para 2(s),4(s),5(s),7(s)-2,7-dialquil-4-hidroxi- 5-amino-8-aril-octanoil amidas. - Google Patents

Rutas de sintesis para 2(s),4(s),5(s),7(s)-2,7-dialquil-4-hidroxi- 5-amino-8-aril-octanoil amidas.

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Gerardus Karel Maria Verzijl
Andreas Hendrikus Maria De Vries De
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Abstract

La invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos que son bloques constitutivos importantes en rutas de síntesis convergentes para 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidr oxi-5-amino-8-aril-octanoil amidas o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tales como el compuesto Aliskiren, y a un proceso para la preparación de estas octanoil amidas, que comprende hacer reaccionar dicho bloque componente.

Description

RUTAS DE SÍNTESIS PARA 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2 , 7 -DIALQUIL- HIDROXI - 5 -A INO- 8 -ARIL-OCTANOIL AMIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula 13 o su forma de anillo cerrado de conformidad con la fórmula (2), el cual compuesto es un bloque componente importante en las rutas de síntesis convergentes para 2(S),4(S),5(S),7(S)-2 , 7 -dialquil -4 -hidroxi-5-amino- 8 -aril-octanoil amidas (compuestos de conformidad con la fórmula 13 en donde X representa NHR5) , o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, tales como el compuesto Aliskiren, y a un proceso para la preparación de estas octanoil amidas que comprende hacer reaccionar dicho bloque componente.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A partir de un documento de Rueger et al, Tetrahedron letters 41 (2000) p.10085- 10089, se sabe que un compuesto que contiene cetona de conformidad con la fórmula (4a) en donde R4 siendo 2 -propilo es un bloque componente potencialmente interesante para usarse en una ruta de síntesis convergente para Aliskiren. Sin embargo, la conversión de la cetona de conformidad con la fórmula (4a) a la amina enantio-enriquecida correspondiente (de conformidad con la fórmula 2), y subsecuentemente al compuesto Aliskiren o compuestos relacionados ha permanecido insatisfactoria con respecto al rendimiento y/o estereoselectividad.
A- partir de un documento de Sandham et al, Tetrahedron letters 41 (2000) p .10091-10094 , se sabe que los compuestos de conformidad con la fórmula (13) donde X representa NHR5 se preparan mediante el compuesto 5 (R) hidroxi correspondiente usando química de sustitución con azida de sodio. El compuesto 5 (R) hidroxi correspondiente había sido preparado en una mezcla inseparable de diastereómeros , la cual solo podía ser purificada en la etapa final de la síntesis (la cristalización de la sal hemifumarato) o con una alta relación diastereomérica de 96:4 pero al costo de un rendimiento bajo (33%) .
La invención también proporciona una ruta novedosa para convertir el compuesto que contiene cetona de conformidad con la fórmula (4) o su forma abierta de conformidad con la fórmula (11), o una mezcla de los mismos, al compuesto deseado 5(S)-amino de conformidad con la fórmula (2) o su forma abierta de conformidad con la fórmula (13) . Es una ventaja del nuevo proceso que los productos sean obtenidos en un número pequeño de pasos escalables, en un alto rendimiento y con la configuración deseada del derivado 5(S)-amino o 5 (S) -amina.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la invención tiene por objetivo proporcionar un proceso alternativo para la preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (13) o su forma de anillo cerrado de conformidad con la fórmula (2) , o una mezcla de los mismos, en donde Rx se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl , Br, I, haloalquilo Ci-6, alcoxi C1-6l alcoxiCi-s-alquiloxiCi-6 y alcoxiCi-6-alquiloCi-6 ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, alquilo Ci-4 o alcoxi Ci-4; Ri y R2 pueden estar enlazados conjuntamente para formar una estructura de anillo; R3 y R4 cada uno es independientemente alquilo 03-6 ramificado; X representa NHR5 u 0R6 en donde R5 es cicloalquilo Ci-i2/ alquilo Ci-12, hidroxialquilo Ci-12, alcoxiC1-6-alquiloC1-6, alcanoiloxiCi-6-alquiloCi-6 , aminoalquilo C1-12, alquilaminoCi-6-alquiloC1-6 , dialquilamino Ci-6-alquiloC1-6, alcanoilaminoCi-6-alquiloCi-6, H0- (O)C-alquilo C1-12, alquiloCi-e-O--(O) C-alquiloCi-S, H2N-C (0) -alquiloCi-i2 , alquilC1-6-HN-C (O) -alquilo Ci-6, (alquil C1-6) 2-N-C (O) -alquilo C1-6; heterociclilo Ci-i2 saturado, insaturado, o parcialmente saturado enlazado vía un átomo de carbono al átomo de N, y el cual heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo Ci-6, trif luorometilo, nitro, amino, amino N-mono- o N, N-di-alquilado Ci-6, alcanoilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.s, alcoxi Ci-6, alcoxiCi-6carbonilamino, alquilC0-6carboni lamino , alquilCi-6carboniloxi , arilo Ci-i2, carbamoilo N-mono o N, N-di-alquilado Ci-6, carboxilo opcionalmente esterificado, ciano, halógeno, halo-alcoxiCi-6, halo-alquilo Ci-6, heteroarilo Ci-12l heterociclilo Ci-6 saturado, insaturado o parcialmente saturado, hidroxilo, nitro; y R6 representa H, o alquilo Ci-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo Ci-i2 opcionalmente sustituido o arilo Ci-12 opcionalmente sustituido; R7 representa H, o un grupo O-protector; cualquiera de dos de R7, R8, o X están opcionalmente unidos juntos para formar una estructura de anillo. En particular R7 y X pueden estar unidos juntos para formar un "compuesto heterocíclico C1-12 opcionalmente sustituido.
R8 denota H; alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo C1.12 opcionalmente sustituido, o arilo C1-12 opcionalmente sustituido; C (0) alquiloCi-6 opcionalmente sustituido; C (0) OalquiloCi-6 opcionalmente sustituido; C (0) HalquiloCi-6 opcionalmente substituido; o C (0) (alquilo Ci-6) 2 opcionalmente sustituido; o R8 denota -NHRg , -S(0) 2R9; S0R9; S(0) 3R9; S(0) 2N(R9) ; < -P(0) (R9) 2; -OR10 en donde Rio representa H, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, C (O) alquilo Ci-6, S(0) 2R9 o R8 representa {R9) 2^ donde Y es un anión tal como acetato, o halógeno; y en donde cada grupo R9 representa individualmente H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo C1-12 opcionalmente sustituido; que comprende las siguientes etapas, a) hacer reaccionar un compuesto de conformidad con la fórmula (11) , o su forma de anillo cerrado de conformidad con la fórmula (4), o una mezcla de los mismos, en donde Ri; R2, R3, R4, R7 y X son como se describió anteriormente para la fórmula (2) y (13) con un compuesto de conformidad con la fórmula (5) R8-NH2 (5) en donde R8 es como se describió anteriormente para la fórmula (2) y (13) reacción que resulta en un compuesto de conformidad con la fórmula (7) o un compuesto de conformidad con la fórmula (12) o una mezcla de los mismos, en donde Ri, R2 , R3, R4 , R7, Rs y X son como se describió para la fórmula (2) y (13) b) hacer reaccionar además un compuesto de conformidad con la fórmula (7) o (12) o una mezcla de los mismos, en presencia de un agente reductor, y opcionalmente en la presencia de un catalizador, y opcionalmente en presencia de 1 o más aditivos; reacción que resulta en la formación de un compuesto de conformidad con la fórmula (2) o fórmula (13) o una mezcla de los mismos .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Por lo tanto la invención proporciona un proceso en el cual la funcionalidad 5(S)-amino es introducida a partir de los compuestos que contienen cetona correspondientes en menor cantidad de pasos que en los procesos conocidos hasta ahora.
Preferiblemente, en el proceso para la preparación de las octanoil amidas de conformidad, con la fórmula (13) en donde X representa NHR5, tal como el compuesto Aliskiren, Ri es 3 -metoxipropoxi ; R2 es metoxi, y R3 y R4 son 2 -propilo.
En el marco de esta' invención un grupo O-protector es un grupo como.se describe en J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry" , Plenum Press, Londres y Nueva York 1973; o en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, iley, Nueva York 1999; y definido como un grupo usual para proteger el átomo de oxígeno, por ejemplo un grupo tosilato, mesilato, benzoilato, benzoato, trialquilsililo o ácido carboxílico, tal como el grupo acetato, etc., y todos los otros grupos protectores usuales para alcoholes o átomos de oxígeno.
En el marco de esta invención opcionalmente sustituido significa que cualquier hidrógeno presente en la descripción de Ri, R2, R3, R , R7, Re Rg, Rio, R1 and R" (y X puede ser remplazado por otro átomo, hidrocarburo o grupo funcional conocido para una persona calificada en la materia, con la condición de que los sustituyehtes sean inertes con respecto al proceso llevado a cabo. Por ejemplo, uno hasta todos los hidrógenos en un alquilo Ci-i2 opcionalmente sustituido, puede ser reemplazado por e.g. halógeno u otros grupos funcionales.
En el marco de esta invención, un sustituyente inerte está definido como un sustituyente que no reacciona por si mismo cuando la reacción deseada de conformidad con la invención se lleva a cabo, y que no evita de ninguna otra manera que sea llevada a cabo la reacción deseada.
Por ejemplo, se sabe que una persona calificada en la materia que algunos sustituyentes son muye largos y pueden estéricamente impedir que tenga lugar la reacción deseada, aunque los sustituyentes por si mismos no reaccionarán.
Se entiende que en dondequiera que este mencionado arilo, este grupo arilo puede ser también heteroarilo.
Para todas las fórmulas estructurales mostradas en el marco de esta invención, la configuración más deseada es esa configuración que permite finalmente la síntesis del compuesto de conformidad con la fórmula (13) en donde X es NHR5 que tiene una configuración 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) . Sin embargo, a menos que se indique de otra manera en el texto, la invención también se refiere a mezclas racémicas o mezclas escalémicas de los compuestos deseados, por medio de las cuales el isómero deseado está presente en exceso con respecto al isómero no deseado. Preferiblemente, la relación del isómero deseado con respecto al isómero no deseado para cualquier centro estereogénico individual es por lo menos 70:30, más preferiblemente por lo menos 90:10, y aún más preferiblemente por lo menos 95:5.
En un aspecto de . esta invención la relación estereomérica de los compuestos de conformidad con la fórmula (2) o (13) puede ser mejorada mediante métodos de purificación clásicos conocidos para un experto en la materia, tal como cristalización preferencial , opcionalmente con una técnica auxiliar, de destilación o técnicas cromatográficas tales como lechos de movimiento simulado (SMB) .
La formación de los compuestos de conformidad con la fórmula (7) o (12) o una mezcla de los mismos, a partir de los compuestos de cetona correspondientes de fórmula (11) , o su forma de anillo cerrado de conformidad con la fórmula (4) , o mezcla de los mismos, usando el compuesto de conformidad con la fórmula (5) se llevan a cabo usando métodos conocidos para la persona calificada en la técnica para preparar enlaces C=N a partir de una cetona. Referencias adecuadas pueden ser encontradas en March, Jerry, Chapter 6, (1985) Advanced Organic Chemistry reactions, echanisms and structure (3a ed.), Nueva York: John Wiley & Sons; u otros textos de Química Orgánica general y Revistas Extensas . Ejemplos más específicos están dados en Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.610 (1998); Vol . 70, p.35 (1992) y Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.818 (1988); Vol. 54, p.93 (1974) . En particular estas preparaciones de compuestos de conformidad con la fórmula (7) o (12) , o una mezcla de los mismos, se catalizan por la adición de un ácido de Bronsted o Lewis, y se emplean condiciones en las cuales la reacción para la preparación del enlace C=N se dirige hasta terminar mediante la eliminación de agua. Más particular estas preparaciones se llevan a cabo mediante destilación azeotrópica, y/o la adición de tamices moleculares y/o la adición de tetracloruro de titanio.
Los compuestos de. conformidad con la fórmula (7) o (12) o una mezcla de los mismos, pueden estar en la configuración Z o E, o una mezcla de las mismas.
Preferiblemente R8 es un grupo el cual puede ser fácilmente eliminado subsecuentemente para obtener compuestos de conformidad con la fórmula (2) ó fórmula (13) o una mezcla de los mismos, en donde R6 es igual a H. Ejemplos de tales compuestos de conformidad con la fórmula (5) con R8 que son fácilmente eliminados son bencilaminas opcionalmente sustituidas, anilinas ricas en electrones tales como 4-metoxi-anilina, sulfonamidas opcionalmente sustituidas, hidrazonas, y fosfiniliminas . Preferiblemente, tales compuestos de conformidad con la fórmula (5) con R8 que son fácilmente eliminados son bencilaminas opcionalmente sustituidas, más preferiblemente a-metil bencilaminas.
Alternativamente, el grupo R8 no se elimina, lo cual dirige a compuestos de conformidad con la fórmula (2) o fórmula (13) o una mezcla de los mismos, en los cuales R8 es igual a R8 en el compuesto de acuerdo con la fórmula (5) .
La reacción de los compuestos de conformidad con la fórmula (7 o (12) o una mezcla de los mismos que resulta en la formación de compuestos de conformidad con la fórmula (2) o fórmula (13) o una mezcla de los mismos, en la presencia de un agente reductor, y opcionalmente en la presencia de un catalizador, y opcionalmente en la presencia de un aditivo, puede ser conducida estereoselectivamente o t no-estereoselectivamente . Cuando ambos isómeros serán formados en la misma cantidad se habla de una reacción no-esteroselectiva . Preferiblemente el isómero de los compuestos de conformidad con la fórmula (2) o la fórmula (13) o una mezcla de los mismos, con una configuración (S) en el centro ' estereogénico C-5 se forma en exceso. Por razones de claridad los - compuestos obtenidos están representados en una configuración (centro estereogénico C-5) , pero se apreciará que el otro isómero del centro etereogénico C-5 puede ser formado también.
Cuando la reacción del compuesto de conformidad con la fórmula (7) o (12) o una mezcla de los mismos que resulta en la formación del compuesto de conformidad con la fórmula (2) o la fórmula (13) o una mezcla de los mismos, en la presencia de un agente reductor, y opcionalmente en la presencia de un catalizador, y opcionalmente en la presencia de 1 o más aditivos se lleva a cabo no-estereoselectivamente , los isómeros formados pueden ser separados por métodos conocidos para la persona calificada en la materia, tal como cristalización; resolución clásica; usando técnicas cromatográficas como lecho de movimiento simulado, opcionalmente con una fase estacionaria ópticamente pura; o por una resolución enzimática por ejemplo con una lipasa o amidasa . ¦ Preferiblemente, se lleva a cabo una síntesis estereoselectiva, i.e. con un exceso de la configuración (S) en el centro estereogénico, preferiblemente por lo menos una selectividad de 70:30, más preferiblemente por lo menos 90:10 de selectividad, más preferiblemente una selectividad de 95:5 o mayor, del compuesto de conformidad con la fórmula (2) o la fórmula (3) o una mezcla de los mimos, en la presencia de un agente reductor, y opcionalmente en la presencia de un catalizador, y opcionalmente en la presencia de uno o más aditivos.
Las reacciones estereoselectivas pueden ser obtenidas: A. ) debido al uso de compuestos de conformidad con la fórmula (7) o (12) o una mezcla de los mismos con una alta pureza óptica en el centro estereogénico C-2, el C-4 y el C-7, la formación del compuesto de conformidad con la fórmula (2) o la fórmula (13) o una mezcla de los mismos, es estéreoselecti a, B. ) como A pero adicionalmente usando un compuesto d conformidad con la fórmula (5) el cual está ópticamente enriquecido, por lo tanto introduce quiralidad más directamente en el compuesto de conformidad con la fórmula (7) o la fórmula (12) o una mezcla de los mismos. Los compuestos adecuados son cualquier compuesto ópticamente enriquecido de conformidad con la fórmula (5), preferiblemente se usan aminas ópticamente enriquecidas y fenil glicina amida, más preferiblemente se usa a-metil bencilamina, C. ) como se describió en A o B pero adicionalmente en la presencia de un agente reductor ópticamente enriquecido, D. ) como se describió en A, B o C pero adicionalmente en la presencia de un catalizador ópticamente enriquecido.
Será entendido por una persona calificada en la materia que es posible cualquier combinación de lo métodos anteriores para llevar a cabo una reacción estereoselectiva.
El agente reductor puede ser cualquier agente reductor, conocido para una persona calificada en la materia.
Un agente reductor, también llamado agente de reducción o reductor es el elemento o un compuesto en una reacción redox que reduce otras especies. Aquí las reducciones se refieren a la adición de hidrógeno (H2) , o la transferencia de un hidruro a una molécula.
En particular el agente reductor puede ser hidrógeno molecular en la presencia de un catalizador de metal de transición; hidruros de metal álcali, tales como NaBH4, NaCNBH3, BH3-THF, B2H6, 9 -borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN) o tri- sec-butilborohidruro de litio (L-selectrida) ; o compuestos donadores de hidrógeno, tales como alcoholes y aminas, por ejemplo iso-propanol e isopropilamina, o ácidos carboxílicos en la presencia de trietilamina, por ejemplo ácido fórmico, y sales de los mismos, o un éster de Hantzsch; o NADPH (Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) y NADH (Nicotinamida adenina dinucleótido) ; o compuestos donadores de hidrógeno en la presencia de un catalizador.
Se usa hidrógeno preferiblemente molecular en la presencia de un catalizador de metal de transición, o se usa un compuesto que contiene hidrógeno, opcionalmente en la presencia de un catalizador.
La reacción de reducción puede ser llevada a cabo en la presencia de uno o más aditivos. Adictivos adecuados son cualquier compuesto que facilita la reacción de reducción con respecto al rendimiento y/o estereoselctividad. Los aditivos adecuados son por ejemplo los ácidos de Lewis, bases de Lewis, ácidos Bronsted, bases Bronsted, o sales, tales como sales de amonio cuaternario, e.g. yoduro de tetrabutilamonio .
El agente reductor puede por si mismo estar también ópticamente enriquecido, tal que facilita la reacción estereoselectiva . Los agentes reductores ópticamente enriquecidos pueden ser obtenidos combinando los agentes reductores como hidruros de metal álcali, tales como hidruros, e.g. BH3, con un compuesto ópticamente enriquecido el cual puede coordinar al agente reductor, tal como amino alcoholes ópticamente sustituidos, y opcionalmente diaminas sustituidas, e.g. t-BuMe2SiOCH (Me) CH (NH2) CPh2OH, PhS(0)2NHCH (Ph) CH (Ph) OH, o mediante un hidruro de metal álcali ópticamente enriquecido preformado, tal como un compuesto de hidruro de boro quiral como por ejemplo descrito por E. J. Corey, S. Shibata, R. K. Bakshi, en J. Org, Chem., 1988, 53, 2861-2863. La cantidad del compuesto ópticamente enriquecido a ser agregada al agente reductor puede ser cantidades en exceso estequiométrico o catalíticas. Preferiblemente se usan cantidades estequiométricas o catalíticas, más preferiblemente se usan cantidades catalíticas.
En el caso del hidrógeno molecular como agente reductor, se agrega un catalizador basado en metal de transición. Estos catalizadores basados en metal de transición pueden ser cualquier fuente de metal de transición, ya sea homogéneo o heterogéneo de origen, y puede estar soportado o no soportado y puede ser no quiral u ópticamente enriquecido. Los catalizadores adecuados son cualquier catalizador basado en metal de transición, preferiblemente catalizador basado en el grupo VII, más preferiblemente catalizadores basado en Ni, Pd, Ru, Rh, Ir y Pt . Cualquier soporte que sea Conocido en el campo puede ser usado. Los catalizadores adecuados y condiciones están descritos por ejemplo en Larock, R.C. Comprehensive Organic Transformations 2a ed. , Wiley-VCH, NY, 1999, pp 835-840; y por Spindler, F. and Blaser, H. U. en Handbook of Homogeneous Hydrogenation, de Vries and Elsevier (Eds.); Wiley-VCH, Weinheim, p. 1 193-1214; y por Clarke, M. L. and Roff, GJ. en Handbook of Homogeneous Hydrogenation, de Vries and Elsevier (Eds.); Wiley-VCH, Weinheim, p. 437-439, y en Organic Syntheses, Coll. Vol . 3, p.827 (1955); Vol . 21, p.108 (1941) .
Los catalizadores adecuados son por ejemplo RhCI(PPh3)3, Pd/C, Pt02, Níquel Raney, Ru/C, RuCI2(PPh3)2 (ampy) en donde ampy representa aminometilpiridina o catalizador de Crabtree: [Ir (1, 5-ciclooctadien) (tris-ciclo exilfosfina) (piridina) ] + PF6-". En el caso del agente reductor que es un compuesto donador de hidrógeno, se prefiere la presencia de un catalizador.
En el caso del agente reductor que es un compuesto donador de hidrógeno se prefiere la presencia de un catalizador. Tal catalizador puede ser cualquier metal, por ejemplo sodio o magnesio, o AI(OEt)3; un catalizador basado en metal de transición, tal como H2IrCI6; un compuesto orgánico (así llamado organocatalizador) , tal como un ácido de Bronsted; o un biocatalizador con actividad de óxido reductasa (EC clase 1) .
Los catalizadores adecuados y condiciones están por ejemplo descritas por Klomp, D., Hanefeld, U. and Peters, J. en Handbook of Ho ogeneous Hydrogenation, de Vries and Elsevier (Eds.); iley-VCH, einheim, p. 585-632.
En el caso de un catalizador enriquecido ópticamente en la reducción del compuesto de conformidad con la fórmula (7) o (12) o una mezcla de los mismos que resulta en la formación del compuesto de conformidad con la fórmula (2) o la fórmula (13) o una mezcla de los mismos, el catalizador ópticamente activo es un catalizador basado en metal de transición, un organocatalizador, o biocatalizador.
Los catalizadores basados en metal de transición adecuados son homogéneos o heterogéneos de origen, y pueden estar soportados o no- soportados . Ejemplos de estos catalizadores y condiciones están por ejemplo descritos por Spindler, F. and Blaser, H. U. en Handbook of Homogeneous Hydrogenation, de Vries and Elsevier (Eds.); Wiley-VCH, Weinheim, p. 1193-1214 en el caso de hidrógeno molecular como agente reductor.
En el caso de compuestos donadores de hidrógeno como agentes reductores, los catalizadores basados en metal de transición ópticamente enriquecidos, así como condiciones, están por ejemplo descritos por Blacker, AJ. en Handbook of Homogeneous Hydrogenation, J. G. de Vries and C. Elsevier (Eds.) Wiley-VCH, Weinheim, p. 1215; por Noyori et al, en Org. Biomol. Chem. 2006, 4, 393-406. Los metalociclos ópticamente enriquecidos, tales como iridaciclos, y rutenaciclos son también adecuados. Los organocatalizadores ópticamente enriquecidos adecuados son ácidos Bronsted, por ejemplo descritos por Rueping, M . , Antonchick, A.P. and Theissmann, T. en Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3683 -3686 y referencias en la misma, y los biocatalizadores adecuados son aquellos con actividad de oxidoreductasa (EC clase 1) , por ejemplo amino deshidrogenasas . En el aso de compuestos donadores de hidrógeno de biocatalizadores están en particular el NADPH (Nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) y NADH (Nicotinamida adenina dinucleótido) .
El catalizador es usado preferiblemente en cantidades de 0.0001 a 10 mol-% en base al compuesto que va a ser hidrogenado, siendo el intervalo de 0.001 a 10 mol-% especialmente preferido y siendo el intervalo de 0.01 a 5 mol-% preferido en particular.
Cuando se usa una enzima como el catalizador, la cantidad de enzima usada depende de la actividad de la enzima y puede variar entre amplios intervalos. Preferiblemente, la cantidad de enzima es tan baja como sea posible.
Preferiblemente la cantidad de enzima es menor de 0.1 g por gramo del compuesto a ser hidrogenado, más preferiblemente la cantidad de enzima es menor de 0.01 g por gramo del compuesto a ser hidrogenado, más preferiblemente la cantidad de enzima es menor de 0.001 g por gramo del compuesto a ser hidrogenado.
La reducción puede sr llevada a cabo a temperaturas bajas o elevadas, en particular a una temperatura en el intervalo de -20 a 150°C. Preferiblemente, la temperatura es por lo menos 10 °C, más preferiblemente por lo menos la temperatura ambiente (por ejemplo aproximadamente 20°C). Preferiblemente, la temperatura es de hasta 120 °C o menos, más preferiblemente 90 °C o menos.
Los procesos de conformidad con la invención pueden ser llevados a cabo a presión atmosférica o a una presión elevada, en particular la presión de hidrógeno, sise usa gas de hidrógeno como una fuente de hidrógeno, puede estar en el intervalo de atmosférica a 204 Kg/cm2 (200 bares) de hidrógeno, más en particular en el intervalo de atmosférica a 51 Kg/cm2 (50 bares) de hidrógeno.
La reacción de reducción de la etapa b) puede ser llevada a cabo en la ausencia o la presencia de un solvente, en donde se puede usar un solvente o una mezcla de solventes . Los solventes adecuados incluyen hidrocarburos alif ticos, cicloalifáticos y aromáticos (pentano, hexano, éter de petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno) , hidrocarburos alifáticos halogenados (diclorometano, cloroformo, di- y tetracloroetano) , nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo, benzonitrilo) , éteres (dietil éter, dibutil éter, t-butil metil éter, etilénglicol dimetil éter, etilénglicol dietil éter, dietilénglicol dimetil éter, tetrahidrofurano, dioxano, dietilénglicol monometil o monoetil éter) , cetonas . (acetona, metil isobutil cetona) , ásteres carbónicos y lactonas (acetato de etilo o metilo, valerolactona) , N- lactamas sustituidas (N-metilpirrolidona) , carboxamidas (dimetilamida, dimetilformamida) , ureas acíclicas (dimétilimidazolina) , y sulfóxidos y sulfonas (dimetil sulfóxido, dimetil sulfona, tetrametileno sulfóxido, tetrametileno sulfona) y alcoholes (metanol, etanol, trifluoro etanol, propanol, butanol, etilénglicol monometil éter, etilénglicol monoetil éter, dietilénglicol monometil éter) y agua.
En el caso de compuestos donadores de hidrógeno, preferiblemente el solvente también se usa como compuesto donador de hidrógeno .
El catalizador basado en metal de transición, opcionalmente requerido para la reacción de reducción con hidrógeno molecular o un compuesto donador de hidrógeno, puede ser preparado previamente, y agregado como tal (vide supra) , o el catalizador basado en metal de transición puede ser preparado in situ, i.e. por adición del precursor de metal de transición y los ligandos adecuados al recipiente de reacción .
Los precursores de metal de transición son cualquier sal de metal de transición disponible o complejo. Preferiblemente se usan precursores de metal de transición del grupo VII, tales como el derivado de Ru, Ir, Rh. Ejemplos de precursores adecuados son bis (1, 5-ciclooctadieno) iridio tetrafluoroborato, bis [cloro-1 , 5-ciclooctadieno-iridio] , bis (1, 5-ciclooctadieno) -rodio tetrafluoroborato, bis (2-methilalil) (1, 5- ciclooctadieno) rutenio, diclorobis [ (p-cimeno) clororutenio, dicloro (1, 5-ciclooctadieno) rutenio.
Los ligandos adecuados son cualquier compuesto con posibilidad de donar electrones al centro metálico, como es conocido para una persona calificada en la materia. Los ligandos pueden ser monodentados , bidentados, tridentados o tetradentados . Se puede usar más de un ligando. Los ligandos pueden ser una mezcla de ligandos no quirales o quirales . La cantidad de ligando con respecto a los metales no es crucial. Preferiblemente la cantidad de ligando es de entre 0.1 y 10, más preferiblemente entre 0.5 y 5 equivalentes de mol.
Los ligandos adecuados están por ejemplo descritos en Handbook of Ho ogeneous Hydrogenation, de Vries and Elsevier (Eds.); Wiley-VCH, Weinheim, 2007 o Comprehensive Asymmetric Ceitalysis I to III, Jacobsen, E., Pfaltz, A. and Yamamoto, H. (Eds.), Springer Verlag, 1999 La invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (13) o su forma de anillo cerrado de conformidad con la fórmula (2) , o una mezcla de los mismos haciendo reaccionar un compuesto de conformidad con la fórmula (11) , o su forma de anillo cerrado de conformidad con la fórmula (4) , o una mezcla de los mismos, con un compuesto de conformidad con la fórmula (5) , en la presencia de un reactivo de reducción, y opcionalmente en la presencia de un catalizador y opcionalmente en la presencia de un aditivo, sin el aislamiento de los compuestos (7) o (12) . Este proceso que resultando- en la formación directa de la porción de amina a partir de la porción de cetona es también frecuentemente referido como un a aminación reductiva. Los mismos compuestos de conformidad con la fórmula (5), condiciones y los catalizadores son usados como se describió anteriormente para los pasos de reacción separados. En general se puede decir que la aminación reductiva se lleva a cabo con agentes de reducción y/o bajo condiciones que son más reactivas hacia las iminas que las cetonas, tales como cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN) o triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH (OCOCH3) 3) . En el caso de hidrógeno molecular o compuestos donadores de hidrógeno como agente de reducción , preferiblemente se agrega un catalizador. Los catalizadores adecuados y condiciones son las mismas que se describieron para la aminación reductiva indirecta. Preferiblemente se usan los catalizadores basados en metal de transición y biocatalizadores . En el caso de biocatalizadores , se pueden usar las enzimas como aminotransferasas o aminodeshidrogenasas . Estas enzimas de aminotransferasa pueden ser obtenidas a partir de varios microorganismos por ejemplo, pero no limitados a, Vibrio sp. , Arthrobacter sp. , Bacillus sp. , Pseudomonas sp. , Paracoccus sp. , Rhodobacter sp.. Los genes para estas enzimas ueden ser transferidos y sobre expresados en microorganismos huéspedes como E. Coli. Las condiciones y ejemplos de aminodeshidrogenasas adecuadas está descritas por Itoh et al . en J. Mol. Catal . B Enzymatic, 2000, 10, 281, en particular en combinación con amoniaco como compuesto de conformidad con la fórmula (5) .
En donde se usa una enzima en el proceso de conformidad con la invención, la enzima se usa preferiblemente en combinación con un sistema de regeneración de cofactor adecuado para la enzima el cual es conocido para expertos en la materia. Ejemplos son el uso de deshidrogenasa de formato combinada con formato, o el uso de deshidrogenasa de glucosa combinada con glucosa. Las cantidades catalíticas del cofactor generalmente suficientes en estos sistemas de reciclaje del cofactor.
En el caso de que se usen aminas como agentes de reducción (compuesto donador de hidrógeno) , preferiblemente la amina es el compuesto de fórmula (5) , el solvente, y el agente de reducción. Las aminas adecuadas para este uso triple son por ejemplo feniletilamina y 2 -propilamina . Cuando la amina es usada triple (como compuesto de conformidad con la fórmula (5), solvente, y agente de reducción), preferiblemente, se usa feniletilamina o 2-propilamina como el compuesto de conformidad con la fórmula (5) , preferiblemente se usa una enzima como catalizador, y preferiblemente el grupo R8 en los compuestos obtenidos de conformidad con la fórmula (2) y (13) representa H.
La invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (13) o su forma de anillo cerrado de conformidad con la fórmula (2), o una mezcla de los mismos haciendo reaccionar un compuesto de conformidad con la fórmula (11) , o su forma de anillo cerrado de conformidad con la fórmula (4), o mezcla de los mismos, con un amina de una fórmula general R8-NH2 en la presencia de un agente reductor y catalizador, preferiblemente una enzima, y opcionalmente en la presencia de uno o más aditivos.
La invención también se refiere a un proceso para la preparación de 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2 , 7 -dialquil-4 -hidroxi-5 -amino-8-aril-octanoil amidas, (compuestos de conformidad con la fórmula (13) en donde X representa NHR5) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, tales como el compuesto aliskiren, que comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (1) , o (2) obtenido por el proceso de conformidad con la invención con un amina apropiada, i.e. de una fórmula general R5-NH2, bajo condiciones suficientes para formar un enlace de amida, opcionalmente seguido por la purificación con el fin de obtener la configuración deseada del centro estereogénico C- 5. Las condiciones adecuadas para la formación del enlace de amida son conocidas para un experto en la materia, y están por ejemplo descritas en Sandham et al (Tetrahedron Letters, 2000, 41, 10091-10094) .
Se apreciará que el orden de las reacciones para obtener ciertas 2(S),4(S),5(S),7(S)-2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8- aril-octanoil amidas, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, tales como el compuesto aliskiren, no es crucial, tal que el compuesto de conformidad con la fórmula (6) o el compuesto de conformidad con la fórmula (7) se puede hacer reaccionar con la amina apropiada i.e. de una fórmula general H2N-R5, bajo condiciones suficientes para formar un enlace de amida, opcionalmente seguido por la protección de la porción de alcohol en el centro C-4, resultando en la formación de un compuesto de conformidad con la fórmula (10) , antes de la reacción de reducción de la invención, Se apreciará también que la reacción de los compuestos de conformidad con la fórmula (3) o el compuesto de conformidad con la fórmula (4), o una mezcla de los mismos, con por lo menos dos equivalentes de la amina de la fórmula general R8-NH2 podría resultar en la formación de los compuestos de conformidad con la fórmula (10) , en el cual en este caso R5 es igual a R8. En este caso, la amina de fórmula general R8-NH2 es preferiblemente la amina necesaria para obtener ciertas 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil amidas, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, tales como el compuesto aliskiren.
También se apreciará que el compuesto de conformidad con la fórmula (4) puede reaccionar con alcoholes, de una fórmula general de HO-Re bajo condiciones conocidas para expertos en la materia, opcionalmente seguido por la protección de la porción de alcohol en el centro C-4, dando por resultado la formación de los compuestos de fórmula (3), , antes de la reacción o reacciones de la invención.
También se apreciará que el compuesto de conformidad con la fórmula (7) puede reaccionar con alcoholes, de una fórmula general de HO-Rs bajo condiciones conocidas para expertos en la materia, opcionalmente seguido por la protección de la porción de alcohol en el centro C-4, dando por resultado la formación de los compuestos de fórmula (6) , antes de la reacción de reducción de la invención.
La invención también se refiere a nuevos procesos para la preparación de compuestos de conformidad con la fórmula (4) y (11) como se describe más adelante.
Los compuestos de conformidad con la fórmula (4), donde Ri es metoxipropoxi , R2 es metoxi, y R3 y R4 son 2 -propilo pueden ser obtenidos por un método conocido en la literatura, como se describe en Rueger et al referido anteriormente.
Esta ruta prolongada tiene varias desventajas, de las cuales el uso de cantidades estequiométricas de auxiliares quirales, una baja diastereoselectividad, y por lo tanto una separación engorrosa, son los más llamativas.
Otro aspecto de la invención es un nuevo proceso para los compuestos de conformidad con la fórmula (3) o la fórmula (4) o mezcla de los mismos, los cuales son relativamente cortos, de altos rendimientos y con altas selectividades.
La síntesis sorprendentemente corta y eficiente para los compuestos de conformidad con la fórmula (3) y (4) comprende los pasos de a) una reacción de adición de un cianuro para el compuesto enantioméricamente enriquecido de conformidad con la fórmula (14), en donde R4 es como se describió en la reivindicación 1, seguido por b) una hidrólisis del grupo nitrilo seguido por síntesis de cloruro de ácido c) una reacción de acoplamiento de los compuestos de cloruro de ácido con un compuesto de conformidad con la fórmula (19) .
Por razones de claridad la síntesis está representada en el Esquema 1: Esquema 1 (3) Las reacciones de acoplamiento de los compuestos de conformidad con la fórmula (18) y (19) , donde Ri es metoxipropoxi , R2 es metoxi, R3 y R4 son 2 -propilo y MX es MgCl, dirigen a un compuesto de conformidad con la fórmula (4) han sido descritas en Rueger et al, como se refirió anteriormente. Condiciones similares podrían ser usadas para alcanzar el acoplamiento entre los compuestos de conformidad con la fórmula (17) y (19) ,' conllevando al compuesto de conformidad con la fórmula (3), en donde M se selecciona a partir del grupo de Mg, Li , Ce, Ti, Cu, Zn, Mn, Fe, B, Si, o Al, y X es un anión, en general un haluro. Preferiblemente M es Mg y X es cloruro.
Los compuestos de conformidad con la fórmula (17) y (18) o mezcla de los mismos pueden ser fácilmente obtenidos a partir de los compuestos que contienen nitrilo correspondientes de conformidad con la fórmula (15) y (16) o mezcla de los mismos, usando métodos conocidos para la persona experta en la materia (hidrólisis de nitrilos y la formación del cloruro de ácido, respectivamente) .
Los compuestos de conformidad con fórmula (15) y (16) (como se describe en WO2009/080773 ) o mezcla de los mismos se preparan haciendo reaccionar el aldehido quiral de aldehido de fórmula (14) con un cianuro, preferiblemente con HCN, NaCN, KCN, (R)3SiCN (donde R está seleccionado de alquilo Cl-6, alquilarilo Cl-10, y arilo Cl-10), opcionalmente en la presencia de un catalizador quiral. Dicho catalizador puede ser un compuesto orgánico quiral, un complejo metálico quiral, o una enzima, como se describe por F.X. Chen y X.M. Feng en "Asymmetric synthesis of cyanohydrins" Current Organic Synthesis 2006, 3, 77-97, y referencias en la misma; y por P. Poechlauer, W. Skranc, and M. Wubbolts en "The large-scale biocatalytic synthesis of enantiopure cyanohydrins" en Asymmetric Catalysis on Industrial Scale; H. U. Blaser and E. Schmidt, Eds . Wiley-VCH, 2004, pp 151-164.
Preferiblemente se usa HCN, o (R)3SiCN en la presencia de un catalizador quiral adecuado. Más preferiblemente se usan HCN y la enzima HNL (hidroxinitrilo liasa) . Las condiciones adecuadas para la síntesis del compuesto de fórmula (15) o el compuesto de conformidad con la fórmula (16) , o una mezcla de los mismos, son conocidos para expertos en la materia y están descritos en las referencias anteriores, y las referencias en las mismas .
El compuesto de conformidad con la fórmula (15) en donde R7 es igual a H es anillo cerrado relativamente fácilmente para el compuesto de conformidad con la fórmula (16) empleando condiciones acidas e.g. cantidad catalítica del ácido para-toluensulfónico, todos en analogía con métodos de lactonización conocidos para un experto en la materia. Para la formación de lactona, R6 es preferiblemente alquilo Ci-6, más preferiblemente Rs es metilo.
El compuesto de conformidad con la fórmula (16) en la configuración diastereoquímicamente deseada puede ser obtenido cerrando el anillo del compuesto de conformidad con la fórmula (15) en la configuración deseada, o cerrando el anillo de ambos diastereómeros del compuesto, de conformidad con la fórmula (15) con la configuración fija en el centro estereogénico C-2, seguido por la epimerización del centro estereogénico C-4 para el diastereómero termodinámicamente preferido, siendo también el diastereómero deseado. Dicha epimerización puede ser conducida calentando el compuesto de conformidad con la fórmula (16) , opcionalmente en un solvente adecuado, y opcionalmente en la presencia de una base u otro aditivo adecuado. Alternativamente, el diastereoisómero con la configuración deseada puede ser separado del otro diastereisómero haciendo uso de sus diferentes propiedades físicas (e.gr. cristalización preferencial) , o por medio de cromatografía clásica o de lechos de movimiento separados (SMB) . Ejemplos adecuados de cromatografía SMB se pueden encontrar en Schulte and Strube J. Chromatogr. A 2001, 906, 399-416 y referencias en la misma.
Preferiblemente el compuesto de conformidad con la fórmula (16) en la configuración diastereoquímicamente deseada es obtenido cerrando el anillo de un compuesto ópticamente puro de conformidad con la fórmula (15) en donde R7 es igual a H y R6 es alquilo Ci-6.
Alternativamente, las mezclas diastereoméricas de los compuestos de conformidad con la fórmula (15) o (16) pueden ser hidrolizados a los ácidos correspondientes y después purificados con respecto al diastereómero no deseado usando métodos de purificación conocidos para un experto en la materia, e.gr. cristalización preferencial , opcionalmente en la presencia de un auxiliar quiral, o técnicas cromatograficas tales como SMB.
En otro aspecto, la invención proporciona nuevas rutas para el bloque componente útil de conformidad con la fórmula (14), el cual está descrito en WO 2009/080773. El compuesto de conformidad con la fórmula formula (14) puede ser obtenidos de varias maneras alternativas, todas sorprendentemente cortas, y átomo-eficientes, como se ilustra en el Esquema II para el compuesto de conformidad con la fórmula (14) con R4 siendo igual a 2 -propilo (numerado como 14a) , en donde R6 es como se describió para los compuestos de conformidad con la fórmula (13), R' y R" son iguales o independientemente representan un alquilo Ci-8 opcionalmente sustituido, o juntos forman un anillo opcionalmente sustituido de máximo 10 átomos de carbono, y Hal representa halógeno .
Esquema II (rao-22a) Como parte de la invención se describen nuevas rutas para los compuestos de fórmula (14) .
En una de las nuevas rutas, el compuesto de conformidad con la fórmula (14) se obtiene¦ por métodos de resolución del acetal correspondiente, el compuesto de conformidad con la fórmula (20) (representado en el esquema para el compuesto de fórmula (20a) ) , seguido por la hidrólisis de la porción de acetal para la porción de aldehido, por ejemplo con ácido tal como HCl acuoso. Los métodos de resolución adecuados son aquellos conocidos para la persona experta en la materia, tal como cristalización preferencial , opcionalmente con la ayuda de auxiliares quirales; resolución clásica; técnicas cromatográficas tales como SMB; o métodos de resolución. En particular, se usan los métodos de resolución enzimática. Las enzimas adecuadas para ser usadas en procesos de resolución están descritos anteriormente y son por ejemplo hidrolasas . Ejemplos de hidrolasas adecuadas son esterasas, lipasas, proteasas, peptidasas o acilasas. Estas enzimas pueden ser obtenidas a partir de animales, por ejemplo esterasa de hígado de cerdo, o de microorganismos, tales como bacterias u hongos o de plantas. Ejemplos de enzimas adecuadas están descritos en e.g. WO2006/1 17057, en particular en p.4 line 25 a p.7, línea 6. Preferiblemente, se usan enzimas de origen no-animal .
El compuesto racémico de conformidad con la fórmula (20) puede ser obtenido de varias maneras, por ejemplo por alquilación del malonato éster sustituido con un acetal alfa-halogenado seguido por la hidrólisis y descarboxilacion como se representa del lado derecho del Esquema II. Las condiciones y los reactivos de estas etapas son conocidos para expertos en la materia. La alfa-alquilación de un éster apropiado con el acetal alfa-halogenado , como se representa en la parte superior del esquema II es otra opción variable.
Otras nuevas rutas para los compuestos de conformidad con la fórmula (14) están basadas en reducciones asimétricas catalíticas de precursores cíclicos o no cíclicos en los cuales el doble enlace C=C puede ser uno tetrasustituido, o el tri-sustituido isomerizado, o una mezcla de los mismos, opcionalmente seguido por la abertura del anillo de la lactona, y la subsecuente oxidación.
Para los compuestos cíclicos de conformidad con la fórmula (21a) esta secuencia de reacción está representada en el centro-abajo del Esquema II. Para el compuesto cíclico isomerizado, o una mezcla del mismo con el compuesto de conformidad con la fórmula (21a) esto está representado en el centro- izquierda del Esquema II para los compuestos donde R4 es 2-propilo. Para los precursores no cíclicos esta secuencia de reacción está representada en la parte superior- izquierda del Esquema II (para R4 es 2-propilo) . Las condiciones adecuadas y los reactivos para las reducciones asimétricas catalíticas del enlace C=C son similares a las descritas anteriormente para la reducción del enlace C=N. Ejemplos más específicos están descritos en los capítulos 23-31 del Handbook of Homogeneous Hydrogenation, de Vries and Elsevier (Eds.); iley-VCH, Weinheim, 2007. Preferiblemente se usa hidrógeno molecular en combinación con catalizadores basados en metal de transición ópticamente enriquecidos para la reducción del enlace C=C.
Las condiciones adecuadas y los reactivos para la abertura de anillo de la lactona, y la subsecuente oxidación de la porción de alcohol son conocidas para la persona calificada en la materia.. Preferiblemente la abertura de anillo de la lactona (el compuesto donde R4 es 2-propilo está representado en el esquema con la fórmula 22a) se lleva a cabo en solventes no alcohólicos.
Otra nueva ruta para el compuesto de conformidad con la fórmula (14) es cualquier método de resolución de la lactona racémica (un compuesto de conformidad con la fórmula (22)), fácilmente obtenida- por la reducción del compuesto de conformidad con la fórmula (21) , o su compuesto isomerizado, o una mezcla de los mismos, como se representa a la izquierda-esquina inferior del Esquema II para los compuestos en donde R4 es 2 -propilo. Los métodos de resolución adecuados para esta ruta son similares a los descritos anteriormente para el compuesto de conformidad con la fórmula (20).
Para la síntesis del compuesto de conformidad con la fórmula (14), preferiblemente se usan, a. Métodos de resolución del compuesto de conformidad con la fórmula (20) , seguidos por la hidrólisis de la porción de acetal a la porción aldehido, y b. La reducción asimétrica catalítica del compuesto de conformidad con la fórmula (21) , seguido por la abertura del anillo y la oxidación.
Más específicamente y sin estar limitado, la síntesis para Aliskiren (2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (s) -N- (2-carbamoil-2-metilpropil) -5-amino-4-hidroxi-2 , 7-diisopropyl-8- [4-metoxi-3-(3 -metoxipropoxi) fenil] -octanamida hemifumaraat ) usando reacciones de la invención es como está representada en el Esquema III.
Esquema III Los procesos y compuestos de conformidad con la invención son particularmente útiles para la preparación de 2(S),4(S),5(S),7(S)-2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil amidas (compuestos de conformidad con la fórmula 13 donde X representa NHR5) , o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, tales como se describen en WO02/02508, WO 2006/061427 y WO 2006/095020, las cuales están incorporadas aquí como referencia. En particular, los procesos y los compuestos de conformidad con la invención son útiles en la preparación de compuestos de conformidad con la fórmula (I) o la reivindicación 1 de la W002/02508 Al y la sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Las sales, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de conformidad con la fórmula (13), en donde X es HNR5, significan las sales que son generalmente seguras, no tóxicas y ni biológicamente ni de otra manera indeseable, y que poseen la actividad farmacológicamente deseada del compuesto original. Estas sales se derivan de un ácido orgánico o inorgánico o base.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de conformidad con la fórmula (13) , están por ejemplo descritos en US 5,559,111 la cual está incorporada aquí como referencia y en particular en la columna 11 línea 50 a la columna 12 línea 33, de dicho documento, el cual párrafo está explícitamente también incorporado como referencia.
Todos los compuestos de conformidad con la invención se pueden aislar mediante métodos conocidos para una persona calificada en la materia, tales como cristalización, destilación, o técnicas cromatográficas . Algunos aislamientos específicos, pero no limitados a los mismos, están descritos en los ejemplos.
La cantidad de reactivos y aditivos usados en los procesos de la invención son en principio conocidos para una persona calificada en la materia y puede variar entre amplios límites. Dependiendo de la naturaleza de los reactivos (reactividad, costos, etc.), pueden ser usados en grandes cantidades en exceso o en cantidades estequiométricas , o menores de cantidades estequiométricas, por ejemplo se entenderá que los catalizadores y ciertos aditivos serán usados únicamente en cantidades menores a las estequiométricas, en particular en cantidades catalíticas.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención, sin estar sin embargo limitada a los mismos.
EJEMPLO 1 Preparación de 2-isopropiliden-y-butirolactona a partir de acetona y y-butirolactona : <2 ) Se disolvió diisopropilamina (41.0 mi, 292 mmol, 1.15 eq.) en THF (140 mi.) y se enfrió a -70°C. Se agregó gota a gota n-buLi (2.9 M en hexanos, 95.8 mi, 278 mmol, 1.1 eq. ) a -70°C y la solución amarilla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. La solución se enfrió entonces a -70°C, después .de lo cual se agregó gota a gota una solución de y-butirolactona (19.3 mi, 253 mmol, 1.0 eq. ) en THF (100 mi.) durante 20 minutos. La solución se agitó durante 1 hora a -70 °C y posteriormente se agregó gota a gota acetona (37.2 mi, 506 mmol, 2.0 eq.) durante 20 minutos. Posteriormente, la reacción se agitó durante 4 horas a -70 °C y posteriormente se dejó alcanzar la temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con agua y se diluyó con MTBE . La capa orgánica se extrajo con HCl (acuoso 1 N, 6x) y las capas acuosas combinadas se extrajeron con cloroformo (9x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el alcohol como un líquido/aceite amarillo, el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El alcohol crudo se disolvió en tolueno (500 mi) ' y se agregó H2S04 (95-97%, 1.75 mi, 32.8 mmol, 13 mol%). La mezcla de reacción resultante se calentó bajo reflujo durante la noche. Posteriormente, se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. La capa orgánica se diluyó con TBE y se lavó con HC1 (acuoso 1 N) , NaHC03 (sat. acuoso) y salmuera (sat. acuoso), se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró al vacío para dar un líquido café. Las capas acuosas se combinaron y el pH se adaptó a 7. La capa acuosa se extrajo entonces con diclorometano (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar un líquido amarillo que se agregó a la fracción café obtenida previamente. El producto se purificó por destilación al vacío (65°C, 1.02 x 10"3 Kg/cm2 (1 mbar) ) para dar un líquido ligeramente amarillo. Después de otra purificación por cromatografía en columna (heptano-EtOAc 7:3) se obtuvo el producto deseado (21a) (22.0 g, 174 mmol, 69%) como un líquido incoloro.
""¦H-RMN del compuesto de conformidad con la fórmula (21a) (CDCI3, 300 Hz) d = 1.89 (s, 3H, CH3) , 2.26 (s, 3H, CH3) , 2.88 (m, 2H, C3-H2), 4.29 (t, J = 7.5 Hz), C4-H2) ppm.
EJEMPLO 2 2-isopropil-y-butirolactona racémica a partir de 2-isopropiliden-y-butirolactona : ) (21a) (rac-22a) El alqueno tetrasustituido (21a) (5.0 g, 40 mmol) se disolvió en etanol (100 mi) y se agitó en una autoclave bajo una atmósfera de hidrógeno (51 Kg/cm2 (50 bar)) en la presencia de Pd/C (500 mg) por 16 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, la suspensión se filtró sobre dicalite y la solución clara resultante se concentró al vacío para dar la lactona saturada (3.1 g, 24 mmol, 61%) como un líquido incoloro.
¦""H-RMÑ del compuesto de conformidad con la fórmula (rac-22a) (CDCI3, 300 MHz) d = 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3) , 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3) , 2.08 (m, 1 H, C3 - H) , 2.21 (m, 2H, C2-H y C3-H), 2.48 (m, 1 H, (CH3)2CH), 4.18 (ddd, J = 7.2, 9.0, 9.0 HZ, 1 H, C4-H) , 4.31 (ddd, J = 3.3, 8.7, 8.7 Hz , 1 H, C3-H) ppm.
EJEMPLO 3 Abertura de 2-isopropiliden-y-butirolactona racémica a la sal de sodio: (rac-22a) A una solución del compuesto (rac-22a) (1.5 g, 12 mmol) en MeOH (10 mi) se agregó una solución de NaOH (0.47 g, 12 mmol, 1.0 eq.) en MeOH (20 mi) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentró al vacío para dar la sal de sodio racémica correspondiente en rendimiento cuantitativo como una espuma blanquecina .
"""H-RMN de la sal de sodio (CD3OD, 300 MHz) d = 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH3) , 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H, CH3) , 1.70-1.87 (m, 3H, C2-H y C3-H2), 1.95 (m, 1 H, (CH3)2CH), 3.58 (m, 2H, C4-H2) ppm.
EJEMPLO 4 Abertura de 2-isopropiliden-y-butirolactona ópticamente enriquecida a la sal de sodio, seguida por el cierre del anillo para determinar el e.e. (de la sal de sodio) ^ La lactona ópticamente enriquecida (22a) (110 mg, 0.86 mmol, 84% ee) se disolvió en D20 (1.0 mi) y se agregó una solución de NaOH (34.4 mg, 0.86 mmol, 1.0 eq.) en D20 (1.0 mi) a 0 °C durante 30 minutos en tres porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos adicionales a 0°C. La 1H- RMN muestra conversión completa en el compuesto de anillo abierto lineal. El pH de la mezcla de reacción se adaptó a 0-1 usando HC1 acuoso (1 M) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente . La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. La GC quiral muestra que el exceso enantiomérico del compuesto de conformidad con la fórmula (22a) es 83%.
EJEMPLO 5 Alquilación de la sal de sodio al metil éster: La sal de sodio de 4-hidroxi-2-isopropilbutanoato (56 mg, 0.33 mmol) y NaHC03 (s, 277 mg, 3.3 mmol, 10 eq.) se suspendieron en una mezcla de cloroformo (2.5 mi) y DMF (1.0 mi) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se enfrió rápidamente mediante la adición de agua. La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El DMF residual se eliminó mediante co-evaporación con tolueno para dar el metil éster deseado como un aceite incoloro (cuantitativo) .
^-R N de metil éster (CDCI3, 300 MHz) d = 0.93 (d, J = 5.4 Hz, 3H, CH3), 0.95 (d, J = 5.4 Hz , 3H, CH3), 1.65-1.93 (m, 4H, C2-H, C3-H2 y OH), 2.32 (m, 1H, (CH3)2CH), 3.64 (m, 2H, C4-H2), 3.69 (s, 3H, CH3OCO) ppm. 13C-RMN de metil éster (CDCI3, 75' MHz) d = 20.0, 20.4, 30.5, 32.2, 49.3, 51.4, 61.4, 176.3 ppm.
EJEMPLO 6 Oxidación del 4-hidroxi-etil éster al aldehido correspondiente (14) A una solución del 4-hidroxi etil éster (50 mg, 0.29 mmol) en cloroformo (2.5 mi) se agregó KOAc (42 mg, 0.43 mmol,. 1.5 eq.). La suspensión resultante se enfrió 0 °C y después se agregó TEMPO (1.0 mg, 6.4 µp???, 2.2 mol%) y finalmente ácido triclorocianúrico (TCCA, 34 mg, 0.15 mmol, 0.50 eq.) en una sola porción. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 90 minutos y después se enfrió rápidamente con Na2S203 (acuoso 10% p/p) . La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 (sat. acuoso), se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto (14a) (30 mg, 0.17 mmol, 61%) como un aceite amarillo .
XH-RMN of (14a) (CDCI3, 300 MHz) d = 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3) , 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CH3), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3CH2OCO) , 2.03 (m, 1 H, (CH3)2CH), 2.53 (m, 1 H, C4-H), 2.78 (m, 1 H, C2-H) , 2.88 (m, 1 H, C4-H), 4.16 (m, 2H, CH3CH2OCO) , 9.79 (s, 1 H) ppm .
EJEMPLO 7 Preparación de metil-4 , 4-dietoxi-2-isopropilbutanoato (un compuesto de conformidad con la fórmula 20a) Hidruro de sodio (32.0 g of a 60% dispersión en aceite mineral; 0.8 mol) se suspendió en 1 L de DMF seco y se enfrió a 0-5°C mediante enfriamiento externo. A continuación se agregó 2 - isopropilmalonato de dimetilo (139.2 g; 0.8 mol) en 1 hora a 5-10°C y se agitó durante otra hora a 10°C, después de lo cual ninguna evolución adicional de hidrógeno podría ser detectada. A continuación se agregó bromoacetaldehído dietil acetal (157.6 g; 0.8 mol) a la mezcla de reacción para dar una solución roja-café, la cual se calentó después a 130 °C durante 18 hrs con agitación. El análisis de GC (HP-5, 30m 0.32 mm * 0.25 pm; Tiniciai=80 °C (1 min) , velocidad 20°C/min, Tfinai=300°C (3 min)) mostró conversión completa del malonato.
Esta mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó metanol (32 g; 1 mol) y cloruro de litio (34 g; 0.8 mol) . La mezcla se agitó bajo nitrógeno y se calentó a 130 °C durante 8 horas. El análisis de GC mostró conversión completa. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío (70 °C, 2.6xl0"2 Kg/cm2 (25 mbar) ) , -500 mi destilado), se enfrió y después de la adición de agua '(500 mi) y metil-ter-butiléter (300 ral), se filtró sobre un filtro pre-revestido . Las fases se separaron y la capa de agua se extrajo con metil-ter-butiléter (2 x 300 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron mediante la evaporación del solvente bajo presión reducida (70°C, 2.6 x 10~2 Kg/cm2 (25 mbar) . El líquido residual se sometió a destilación fraccional (60°C, 1.02 x 10"3 Kg/cm2 (1 mbar)) para dar 82 g de aceite incoloro del compuesto racémico de conformidad con la fórmula (20a) . Rendimiento global = 45%. 1H-RMN (CDCI3) : 0.9 (d, 6H) ; 1.2 (m, 6H) ; 1.7 (m, 1 H) ; 1.8-2.1 (m, 2H) ; 2.3 (m, 1 H) ; 3.4-3.7 (m, 4H) ; 3.7 (s, 3H) ; 4.4 (m, 1 H) EJEMPLO 8 Resolución Enzimática de metil-4 , 4-dietoxi-2-isopropilbutanoato (un compuesto de conformidad con la fórmula 20a) En un matraz de fondo redondo equipado con un aparato pH-STAT se agregaron 47 g del metil 4 , 4-dietoxi-2-isopropilbutanoato purificado (202.3 mmol) a 2.265 y del amortiguador de fosfato de pH 7.5 (100 mM) . 85 mi del extracto libre de células de la enzima (Diversa 13665, 5.35 g de enzima) se agregaron entonces y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta que uno de los enantiómeros se consumió totalmente (monitoreado por el consumo de NaOH usado para mantener el pH constante) .
Después de 72 horas (e.e. > 99% del 4 , 4 -dietoxi-2 -isopropilbutanoato de metilo restante) , se agregaron MTBE (500 mi), Charcoal (20 g) y Celite (20 g) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La suspensión se filtró después y la fase de agua se extrajo tres veces con MTBE (3 X 500 mi) . Las fases orgánicas combinadas se filtraron sobre Celite para eliminar la biomasa residual y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el solvente se evaporó al vacío para dar el enantiómero deseado de 4 , 4-dietoxi-2-isopropilbutanoato de metilo (é.e. > 99%) como un aceite amarillo pálido (20.5 g, 88.2 mmol, 95% puro -basado en el análisis de GC) .
EJEMPLO 9 Preparación de 2- (formilmetil) -3 -metilbutanoato de metilo (14a) El metil-4 , 4 -dietoxi-2 - isopropilbutanoato (e.e. > 99%, 25.6 g; 110 mmol) se disolvió en 220 mi 0.5N HCI y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con metil-t-butiléter (2 x 100 mi) y se concentró mediante la evaporación del solvente bajo presión reducida para producir 16.3 g de aceite incoloro.
^¦H-R N (CDCI3) : 0.95 (dd, 6H) ; 1.85-2.00 (m, 1 H) ; 2.35-2.45 (dd, 1 H) ; 2.65-2.70 (m, 1 H) ; 2.75-2.90 (m, 1 H) ; 3.60 (s, 3H) ; 9.70 (s, 1 H) EJEMPLO 10 Preparación de 2 - isopropil-y-butirolactona (compuesto de conformidad con la fórmula 22a) mediante hidrogenación asimétrica catalítica dihidro-3- (propan-2-iliden) furan-2 (3 ) -ona (21 a) 5.7 mg (1 1 µp???) (R) -1- [ (S) -2- (Di-2-furfurilfosfin) -ferrocenil] etildi-tert-butilfosfina y 250 µ? 0.04 M (10 pmol) de solución de Ru (COD) (metilalil) 2 en diclorometano se colocaron en un vial seguido por 1.4 µ? (10 µ?t???) HBF -OEt2, 5 mi de diclorometano y 35 µ? (320 µp???) de dihidro- 3 - (propan-2-iliden) furan-2 (3H) -ona. Esta solución se transfirió al aparato de hidrogenación y se hidrogenó durante 1 h 30 min a 50 C y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) de hidrógeno. El análisis de GC mostró 100% de conversión y 93% de exceso enantiomérico .
CONDICIONES DE GC : Columna Chiraldex G-TA (30 m x 0.25 mm ID x 0.13 µ?t?) Temperatura de horno 80°C (1 min) -> 5°C/min -> 180°C (5 min) gas portador He velocidad de flujo 1.2 ml/min Relación de separación 1:50 Volumen de inyección 1 L Enantiómero 1 : 10.3 min Enantiómero 2: 10.8 min Substrato: 1 1.7 min EJEMPLO 11 Síntesis de cianohidrina enantioméricamente enriquecida: 2- ( (S) -2-ciano-2-hidroxietil) -3 -metilbutanoato de (S) -metilo (un compuesto de conformidad con la fórmula 15) Una mezcla de 72 mi de S-HNL en 18 mi de amortiguador de fosfato (20 mM, f=5.6) y 360 mi de MTBE se cargó al reactor. Las dos fases se mezclaron mediante agitación y a una temperatura de 0°C, se agregó 20 mi de HCN puro (0.53 mol) . 2- ( formilmetil) -3 -metilbutanoato de metilo (16.5 g) diluido con 95 mi de MTBE son dosificados al reactor en 20 minutos. La mezcla se agitó durante 3 horas a 0 °C. La conversión del aldehido es > 95% y e.e. >95%.
La mezcla de reacción se diluyó con 200 mi de MTBE.
Después de la separación de fases, se extrajo la capa de agua con MTBE (2 x 100 mi), se acidificó con 0.2 mi de H3P04 concentrado y se secó sobre Na2S04. Después de la filtración, se evaporó el MTBE bajo presión reducida produciendo 21.0 g de la cianohidrina de la fórmula (15) (e.e. del centro de C-4 es 97%) .
EJEMPLO 12 Síntesis de lactona nitrilo: (2S, 4S) -tetrahidro-4-isopropil-5-oxofuran-2-carbonitrilo (un compuesto de conformidad con la La cianohidrina del Ejemplo 11 (12.4 g) se diluyó con 120 mi de tolueno y se agregó 25 g de tamices moleculares 5A. A esta mezcla, se agregó 250 mg de -ácido p-toluensulfónico, y mientras se agitaba, la mezcla se calentó a 70 °C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, los tamices moleculares se separaron por filtración y se lavaron con tolueno. La fase orgánica recogida se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se secó sobre Na2S04. Después de filtrar el Na2S04, la fase orgánica s concentró bajo presión reducida produciendo 10.7 g de lactona cruda. La purificación mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice produjo el compuesto del título con >98% de pureza. 1H-RMN (400 MHz , CDCI3): d 5.11 (dd, J= 8.4, 2.3 Hz, 1 H) , 2.84-2.74 (m, 1 H) , 2.62-2.41 (m, 2H) , 2.31-2.16 (m, 1 H) , 1.10 (d, J= 6.9 Hz, 3H) , 0.97 (d, J= 6.9 Hz, 3H) .
EJEMPLO 13 Síntesis de cianohidrina protegida con TBS : 2- [ (S) -2-ciano-2- (t-butildimetilsilil) oxietil] -3 -metilbutanoato de (S) -metilo, Se agregó imidazol (7.35 g, 108 mmol) a 0°C a una solución de la cianohidrina (10 g) en D F (180 mi) , seguido por TBDMSiCl (9.77 g, 64.8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, la mezcla de reacción se vertió sobre una solución de HC1 acuosa enfriada en hielo (1 M, 80 mi) . Después de la adición de dietil éter (100 mi) , se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo además con dietil éter (2 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron sobre Na2S0 y el solvente se eliminó entonces bajo presión reducida. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía en columna instantánea sobre gel de sílice produciendo el compuesto del titulo. 1H-RMN (400 MHz , CDCI3) : d 4.26 (dd, J= 9.2, 3.4 Hz, 1 H) , 3.50 (s, 3H) , 2.37-2.29 (m, 1 H) , 2.08-1.96 (m, 1 H) , 1.86-1.68 (m, 2H) , 0.81-0.68 (m, 15H) , 0.00 (s, 3H) , -0.08 (s, 3H) .
EJEMPLO 14 Hidrólisis de; tetrahidro-4 - isopropil- 5 -oxofuran-2 -carbonitrilo (un compuesto.de conformidad con la fórmula 16) al ácido correspondiente: ácido tetrahidro-4-isopropil-5-oxofuran-2 -carboxilico El tetrahidro-4-isopropil-5-oxofuran-2-carbonitrilo (19.7 g, 128.7 mmol) se disolvió en 200 mi de HC1 6N y se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con metil-ter-butiléter (3 x 100 mi) .
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04( se filtraron y se concentraron mediante la evaporación del solvente bajo presión reducida para producir 16.8 g de aceite amarillo (97.7 mmol).
Purificación mediante sal de diciclohexilamina : El aceite amarillo se disolvió en 240 mi heptano/ metil-ter-butiléter (1:2 v/v) . A continuación se agregó gota a gota diciclohexilamina- (17.7 g; 97.7 mmol). Ocurre cristalización espontánea. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con heptano y se secó al vacío para producir 17.6 g de un sólido blanco. A continuación, este sólido blanco se suspendió en 200 mi de metil-ter-butiléter y se agregó gota agota 4.9 mi (58.8 mmol) de HC1 concentrado a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante otras 0.5 horas. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se concentró al vacío para producir 9.8 g del ácido (57.0 mmol) como un aceite café claro el cual cristaliza después de unas cuantas horas de reposo. 1H-RMN (CDCI3) : 0.95 (d, 3H) 1.05 (dd, 3H) ; 2.2-2.7 (3 x m, junto 4H) ; 9.2 (s amplio, 1 H) EJEMPLO 15 Síntesis de cloruro de tetrahidro-4-isopropil-5-oxofuran-2-carbonilo (un compuesto de conformidad con la fórmula 18) Un matraz de fondo redondo de tres cuellos relleno de gas nitrógeno y seco (250 mi) equipado con agitador magnético, entrada de gas de nitrógeno, septum y termopar, se rellenó con 7.12 g (38.08 mmol , 1.00 eq) de lactona de ácido carboxílico (de Ejemplo 14) y 45 mi de tolueno (seco, desgasificado). Se agregó 5 mi (7.5 g, 59.09 mmol, 1.6 eq) de cloruro de oxalilo y posteriormente 22 µ? de dimetilformamida (seca) que resulta en desprendimiento de gas. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h después de lo cual una muestra enfriada en etanol no mostró materia prima mediante TLC. El solvente se eliminó al vacío a temperatura ambiente proporcionando el cloruro del ácido deseado.
EJEMPLO 16 Preparación del compuesto de conformidad con la fórmula (19a) Un matraz de fondo redondo de tres cuellos relleno de gas nitrógeno, seco (500 mi) equipado con condensador de reflujo, embudo de goteo, agitador magnético y entrada de gas de nitrógeno se llenó con 4.680 g (192.5 mmol, 1.1 eq) Mg en polvo, 10 mi de tetrahidrofurano (THF, seco, desgasificado) ) y un cristal de yodo. Se preparó una solución de 54.930 g (174.5 mmol, 1.0 eq) de 2- (3-metoxipropoxi) -4- ( (R) -2- (clorometil) -3 -metilbutil) -1-metoxibenceno, y 0.6 mi de 1,2-dibromometano en 163 mi de THF y 20 mi de esta solución se agregó a la pasta de Mg. Esta mezcla se calentó hasta ebullición, y mientras se mantenía a reflujo, la solución restante anterior se agregó gota a gota en 1.5 h. La mezcla se calentó entonces bajo condiciones de reflujo durante otras 3.5 h, después de lo cual el análisis mediante TLC no mostró materia prima. La concentración de la solución de Grignard fue de 0.763 determinada por titulación con s-butanol usando fenantrolina como indicador.
EJEMPLO 17 Síntesis del compuesto de conformidad con la fórmula (4a) : Acoplamiento del compuesto de conformidad con la fórmula (19a) con el compuesto de conformidad con la fórmula (18a) .
El cloruro ácido preparado en el Ejemplo 15 (18a) se disolvió en 45 mi de THF (seco, desgasificado) y se enfrió con un baño de hielo/agua. A esta solución enfriada se agregó gota a gota en 30 min en total 51. mi (38.91 mmol, 1.02 eq) de la solución de Grignard del Ejemplo 16, manteniendo la temperatura interna por debajo de 22 'c . La mezcla de reacción se enfrió en hielo y se agregó 25 mi de agua lentamente. La pasta formada se filtró y el precipitado se lavó con 50 mi de acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con (50 mi y 100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y evaporó al vacío para producir 17.19 g de producto crudo como un aceite. Este se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto de conformidad con' la fórmula (4a) como diastereoisómero puro.
EJEMPLO 18 Se disolvió diisopropilamina (3.56 mi, 25.3 mmol, 1.05 eq.) en THF (14 mi) y se enfrió a -70 °C. Se agregó gota a gota n-BuLi (1.6 M en hexanos, 15.2 mi, 24.2 mmol, 1.0 eq.) a -70 °C y la solución amarilla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La solución se enfrió entonces a -70 °C, después de lo cual se agregó gota a gota una solución de etil isovalerato (3.65 mi, 24.2 mmol, 1.0 eq. ) en THF (15 mi) durante 20 minutos. La solución se agitó durante 1 hora a -70 °C y después se agregó gota a gota benciloxiacetoaldehido (3.74 mi, 26.6 mmol, 1.1 eq.). Posteriormente, la reacción se agitó durante 3 horas a -70 °C y después se dejó que alcanzara la temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La reacción se enfrió con NH4C1 (sat. aq.) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (sat. acuosa), se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar los productos deseados (4.9 g, 17.5 mmol, 72%, mezcla de diastereómeros) como un aceite amarillo el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H-RMN (CDCI3, 300 ???) d = 0.98 (m, 6H, 2 CHCH3) , 1.24 (t, 3H, OCH2CH3), 2.08-2.35 (m, 1 H) , 2.60 (m, 1 H) , 3.52 (m, 2H, BnOCH2) , 4.11 (m, 3H, C3-H y OCH2CH3) , 4.54 (m, 2H, FCH2), 7.32 (m, 5H, F) ppm.
EJEMPLO 19 A una solución del compuesto de alcohol del Ejemplo 18 (1.0 g, 3.56 mmol) en 1 , 2 -dicloroetano y trietilamina (5.0 mi, 1:1 v/v) a 0 C se agregó N, -4 -dimetilaminopiridina (44 mg, 0.36 mmol, 10 mol%) y después cloruro de metansulfonilo (0.83 mi, 10.7 mmol, 3.0 eq.) en modo de goteo. La solución resultante se agitó durante 48 horas mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NHC1 (sat. acuoso) y se diluyó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 (sat. acuoso) y salmuera (sat. acuoso), se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron al vacío para dar el producto mesilado como un aceite amarillo/café, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación ulterior.
El compuesto mesilado se disolvió en tolueno (10 mi) y se agregó diazabiciclo-undeceno (DBU, 0.64 mi, 4.3 mmol, 1.2 eq.) . La solución resultante se calentó bajo condiciones de reflujo durante dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc . Posteriormente, la solución orgánica se lavó con NH4C1 (sat. acuoso) y salmuera (sat. acuoso), se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (heptano-EtOAc 95:5 v/v) dando 0.88 g del producto (3.36 mmol, 94% por 2 pasos, mezcla 1:1 de E/Z) como un aceite amarillo.
¾-RMN del producto (mezcla 1:1 de E/Z) (CDC13, 300 Hz) d = 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H, CHCH3), 1.18 (d, J = 6.9 Hz , 3H, CHGH3), 1.30 (t, 3H, OCH2CH3), 2.77 (m, 1 H, CH(CH3)2), 4.12-4.26 (m, 3H, C4-H, OCH2CH3), 4.41 (m, 1 H, C4-H), 4.55 (m, 2H, FCH2), 6.01 (dt, J = 1.2, 5.1 Hz, 1 H, C3-H), 6.69 (t, J = 5.7 Hz, 1 H, C3-H) , 7.34 (m, 5H, F) ppm.
EJEMPLO 20 4-(benciloxi)-3-hidroxi-2- isopropil butanoato de etilo El 4 - (benciloxi) -3 -hidroxi-2 -isopropilbutanoato de etilo (3.9 g, 14 mmol) se disolvió en tolueno (25 mi) y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante la noche en la presencia de ácido sulfúrico estequiométrico (96%, 0.74 mi, 14 mmol) . La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente después de lo cual la reacción se enfrió rápidamente con NaHCC>3 (sat. acuoso) . La capa acuosa se extrajo con cloroformo (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. Posteriormente, el producto se diluyó con pentano y se extrajo con acetonitrilo . La capa de acetonitrilo se lavó con pentano (2x) y después se concentró al vacío. El producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía de columna (heptario-EtOAc 4:1 v/v) y destilación Kugelrohr para dar la lactona- insaturada (1.3 g, 10 mmol, 74%) como un líquido incoloro . 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) d = 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 6H, 2 CH3), 2.69 (m, 1 H, CH(CH3)2), 4.76 (m, 2H, C4-H2), 7.07 (m, 1 H, C3-H) ppm.
EJEMPLO 21 Una solución de DMSO (0.41 mi, 5.8 mmol, 3.8 eq. ) en DCM (7.5 mi) se agregó a una solución de cloruro de oxalilo (0.24 mi, 2.9 mmol, 1.9 eq.) en DCM (7.5 mi) a -78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó a -78°C durante 20 minutos después de los cuales se agregaron primero 250 mg de la sal de sodio representados en la ecuación (1.49 mmol) en DCM (7.5 mi) y después ácido acético (0.20 mi, 3.5 mmol, 2.3 eq. ) . La suspensión resultante se agitó durante otros 20 minutos a -78 °C después de los cuales se agregó trietilamina (2.5 mi, 18 mmol, 12 eq.). Se dejó que la mezcla de reacción, llegara 0°C y se agitó a esta temperatura durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con agua y el pH de la capa acuosa se ajustó a pH de 3-4 con HC1 (1 M, aq.) . La capa acuosa se extrajo con DCM (4x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacío. 1H-RMN del producto crudo mostró una mezcla de productos. El hemiacetal deseado se identificó por un pico característico a 5.77 ppm (C4-H) . De manera importante, no se observó ninguna sobre-oxidación para el ácido di-carboxílico o el anhídrido correspondiente . La presencia del hemiacetal se confirmó mediante GC-MS: m/z = 144.
EJEMPLO 22 4-h¡droxi-2-isopropil butanoato Se agregó TEMPO (1.8 mg, 12 µ????, 2 mol%) a una suspensión de la sal de sodio del 4-hidroxi-2-isopropilbutanoato (100 mg, 0.60 mmol) en DCM (5.0 mi) a 0 °C. Posteriormente, se agregó ácido triclorocianúrico (152 mg, 0.65 mmol, 1.1 eq.) con lo cual la suspensión se volvió amarilla. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 horas y después se diluyó con agua. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró . al vacío para dar el anhídrido como el producto único.
Hl-RMN (CDCI3 , 300 MHz ) d = 0.99 (d, J = 6.9 H z , 3H, CH3), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H, CH3) , 2.30 (m, 1 H, CH(CH3)2) , 4.76 (dd, J = 5.4, 18.6 Hz, 1 H, C2-H) , 3.05 (m, 2H, C3-H2) ppm.
EJEMPLO 23 Se disolvió lactona insaturada 21a (5.0 g, 40 mmol) en metanol (50 mi) y se agregó NaOH (1.8 g, 44 mmol, 1.1 eq.) . La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para dar la sal de anillo abierto deseada como un sólido blanquecino. 1H-RMN muestra que el compuesto deseado se contaminó con un producto secundario (aproximadamente 20%) el cual fe identificado como la sal representada en la ecuación formada por 1,4 -adición de metanol ^-RM de la sal deseada (CD30D, 300 MHz) d = 1.70 (s, 3H, CH3) , 1.83 (s, 3H, CH3) , 2.49 (t, J = 6.6 Hz, 2H, C3-H2) , 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H, C4-H2) ppm.
?? -RMN del producto secundario (CD30D, 300 MHz) d = 1.25 (s, 3H, CH3) , 1.28 (s, 3H, CH3) , 2.49 (m, 2H, C3-H2) , 2.60 (dd, J = 3.0, 1 1.4 Hz, 1 H, C2-H) , 3.21 (s, 3H, CH30) , 3.60 (t, 2H, C4-H2) ppm.
La mezcla de sales obtenida anteriormente (4:1 mol/mol, 720 mg, 4.2 mmol) se disolvió en DMF (3.0 mi) y se agregó Mel (0.32 mmol, 5.0 mmol, 1.2 eq.). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió rápidamente con agua y la mezcla homogénea resultante se extra o con cloroformo (2x) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron al vacio. El DMF residual se eliminó mediante co-evaporación con tolueno para dar una mezcla del éster deseado y el éster derivado del producto secundario (4:1 mol/mol, 600 mg, 3.6 mmol,. 87%) como un aceite amarillo. 1H-RMN del éster deseado (CDCI3, 300 MHz) d = 1.79 (s, 3H, CH3) , 1.93 (s, 3H, CH3 ) , 2.51 (t, J = 6.3 Hz, 2H, C3-H2), 3.62 (m, 2H, C4-H2), 3.67 (s, 3H, OCH3) ppm. 1H-RM del éster del producto secundario (CDCI3, 300 MHz) d = 1.14 (s, 3H, CH3), 1.16 (S, 3H, CH3), 2.51 (m, 2H, C3-H2), 2.74 (dd, J = 3.3, 10.5 Hz, 1 H, C2-H), 3.14 (s, 3H, CH30) , 3.60 (t, 2H, C4-H2) , 3.67 (s, 3H, C(0)OCH3) ppm.
EJEMPLO 24 Preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (7) Una solución del compuesto de conformidad con la fórmula (4a) con R4=2-propilo (868 mg) y bencilamina (1.07 g) en dietil éter (4.4 mi) se desgasificó con N2. A la solución, se agregó lentamente una solución 1 M de TiCI4 en tolueno (1.1 mi) bajo agitación rigurosa. Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción heterogénea se diluyó con dietil éter (5.4 mi) y se filtró. La extracción del filtrado por NaOH 0.5 N (2 x 50 mi), secando la solución sobre Na2S04 anhidro, filtración y posteriormente la evaporación dio la imina correspondiente, un compuesto de conformidad con la fórmula (7) (R8=bencilo) en 0.8 g de producción. GCMS: M/z: 524.
EJEMPLO 25-27 Experimentos de hidrogenación del compuesto de conformidad con la fórmula (7) . Preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (2) Método A El compuesto de imina como se obtuvo en el Ejemplo 24 (0.052 g) se disolvió en un solvente (5 mi). Se agregó [Ir(COD)CI]2 (0.0016 g) y se disolvió. Después de pre- acondicionar la mezcla de catalizador homogénea mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)), la solución se agitó durante 3 h at 50°C y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) H2.
Método B Se preparó una solución de bencilamina (0.021 g) en CH2C12 (5 mi) .Bajo una atmósfera de N2, [Ir(C0D)Cl]2 (0.0034 g) se disolvió en la solución de bencilamina (1 mi) dando una solución catalizadora. La solución catalizadora (0.1 mi) se colocó en u recipiente de reacción el CH2C12 se eliminó al vacío y el- complejo restante se disolvió posteriormente en 5 mi de una solución de metanol 0.01 M del compuesto de imina obtenido en el Ejemplo 24. Después de pre-condicionar la mezcla de reacción de metanol mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)), la solución se agitó durante 3 h at 50°C y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) de H2.
Resultados : Hasta alrededor de 10% de los estereoisómeros 4 (R) -2 no deseados también son detectados.
EJEMPLO 28 Preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (2) a partir del compuesto de conformidad con la fórmula (4) - 2 pasos.
Una solución de cetona (compuesto de conformidad con la fórmula (4a) con R4 = 2-propilo) (359 mg) y bencilamina (443 mg) en dietil éter (2 mi) se desgasificó con N2. Después, se agregó lentamente (0.5 mi) de una solución 1 M de TiCI4 en tolueno a temperatura ambiente y se dejó agitando la mezcla heterogénea durante 0.1 hora. La mezcla de reacción se diluyó posteriormente con dietil éter (5 mi) seguido por la filtración de los precipitados y el residuo se lavó con 5 porciones de 1 mi de dietil éter. De conformidad con el análisis de GC, la cetona se convirtió completamente a la imina y el exceso de bencilamina permaneció en la solución de dietil éter. Debido a la evaporación de dietil éter durante el paso de filtración dietil éter durante la etapa de filtración, el volumen total de la solución de imina se ajustó con dietil éter al volumen total de 10 mi.
Para la hidrogenación, (2.5 mi) de la solución de dietil éter de la solución de imina se colocó en un recipiente, y el dietil éter se evaporó mediante una corriente de N2. El residuo se disolvió posteriormente en metanol (10 mi). Mientras tanto, el [Ir (COD) CI] 2 (0.0024 g) se disolvió en una solución de bencilamina 0.03 M en CH2C12 (1 mi) y se dejó permanecer durante 0.25 h. Después de eliminar el CH2C12 mediante una corriente de N2 , el complejo restante se disolvió en la solución previamente preparada de la imina en metanol (10 mi) y posteriormente la mezcla de reacción se sometió a hidrogenación . Antes de la hidrogenación, la mezcla de reacción se desgasificó mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)), y la hidrogenación se llevó a cabo durante 3 h a 50°C y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) de H2.
Después de la hidrogenación, la mezcla de reacción se filtró y se trató con HC1 1N (1 mi) durante la noche. El metanol se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en isopropanol en isopropanol (10 mi) seguido por la eliminación de agua por destilación azeotrópica hasta sequedad. El residuo se disolvió en una mezcla 1:1 de heptano y acetato de etilo, se filtró sobre Si02 y el Si02 se lavó con una mezcla 1:1 de heptano/acetato de etilo (3 x 15 mi) .· Posteriormente, el Si02 se lavó con metanol dando la solución de sal-HCl en metanol. El metanol se destiló y el residuo se disolvió en una mezcla de CH2C12 (2 mi) y trietilamina (0.2 mi) seguido por extracción con NaHC03 sat . (2 x 1 mi) . El CH2C12 se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró, seguido por la eliminación de CH2C12 por destilación. De acuerdo con la GC, el producto se obtuvo en un área porcentual de 60 del estereoisómero 4 (S) , 5 (S) (R8=bencilo) .
EJEMPLO 29 Preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (2) a partir del compuesto de conformidad con la fórmula (4) Protocolo de aminación reductiva - 1-recipiente .
Colocado en un recipiente de reacción, el [ ( (S) -tol-BI NAP)RuCl2 (D F) x] (10 mg) , la cetona de conformidad con la fórmula (4a) (40 mg) formato de amonio (189 mg) y disuelto en NH3 7 N en metanol. La mezcla de reacción se desgasificó por N2 y se calentó a 85 °C. Después de 2 horas, se analizó una muestra de la mezcla de reacción mediante GC y la formación del producto (4S,5S)-2 (Re=H) ha sido demostrada en comparación con un estándar.
EJEMPLO 30 Preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (2) a partir del compuesto de conformidad con la fórmula (7) usando NaBH como un agente reductor.
Una muestra de la imina obtenida en el Ejemplo 24, se disolvió en metano!, se trató con exceso de NaBH4 durante 1 h y posteriormente se enfrió rápidamente con HC1 6 N. El metanol se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en agua. Después' de basificar la capa de agua a pH de 11 con 32 % de NaOH en agua, el producto se extrajo con se extrajo con CH2C12. De acuerdo con la GC, el producto se obtuvo en 60 % de área del estereoisómero 4(S), 5(S) del compuesto de conformidad con la fórmula (2) con (R8 = bencilo) .
EJEMPLO 31 Racemización del centro 4-(S) de la cetona de conformidad con la fórmula (4a) Una solución de (4S) -4a con R =2-propilo (2.17 g) en isopropanol (20 mi) se agitó durante 2 h at 70 °C en la presencia de KHC03 (0.5 g) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el isopropanol se eliminó al vacío a 40°C y el residuo se disolvió en CH2C12 (20 mi) . La extracción de la solución de CH2C12 con agua (3 x 50 mi) , secada sobre Na2S0 anhidro, la filtración y la evaporación del solvente dio un aceite viscoso. El análisis mostró completa racemización del centro estereogénico 4-C, mientras que los otros estereocentros (2-(S) y 7-(S)) permanecen ópticamente puros .
EJEMPLO 32 Preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (7) usando (R) -a-metil bencilamina.
Una solución de cetona 4a (178 mg) y (R) - -metil bencil amina (264 µ?) en éter (2 mi) se desgasificó mediante N2. A la solución, se agregó lentamente una solución 1 M de TiCl en tolueno (0.25 mi) bajo agitación vigorosa. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 horas, se filtró y el residuo se lavó extensamente con cantidades excesivas de éter. Con el fin de eliminar las cantidades residuales de a-metil bencilamina, se extrajo las solución de éter con NaHC03 (3 x 5 mi) y agua (5 mi) . La capa de éter se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. El residuo se usó como tal en las reacciones subsiguientes.
EJEMPLO 33 Preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (7) usando (S) -a-metil bencilamina.
Una solución de cetona 4a (178 mg) y (S) -a-metil bencilamina (264 µ?) en éter (2 mi) se desgasificó mediante N2. A la solución, se agregó lentamente una solución 1 de TiCI4 en tolueno (0.25 mi) bajo agitación vigorosa. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 horas, se filtró y el residuo se lavó extensamente con cantidades excesivas de éter. Con el fin de eliminar las cantidades residuales de la a-metil bencilamina la solución de éter se extrajo con NaHC03 (3 x 5 mi) diluido y agua (5 mi) . La capa de éter se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. El residuo se usó como tal en las reacciones subsiguientes.
EJEMPLO 34 Preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (7) usando (R) -ot-metil bencilamina y la cetona de la fórmula 4a con el centro 4-C que es racémico.
Una solución de cetona 4a (178 mg) , y (R) -a-metil bencilamina (264 nL) en éter (2 mi) se desgasificó por N2. A la solución, se agregó lentamente una solución 1 M de TiCl4 en tolueno (0.25 mi) bajo agitación rigurosa. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas, se filtró y el residuo se lavó extensamente con cantidades excesivas de éter. Con el fin de eliminar las cantidades residuales de la a-metil bencilamina la solución de éter se extrajo con NaHC03 (3 x 5 mi) y agua (5 mi) . La capa de éter se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. El residuo se usó como tal en las reacciones subsiguientes.
EJEMPLO 35 Preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (7) usando (5) -a-metil bencilamina y la cetona de la fórmula 4a 8 mg) y (S) -a-metil bencil amina (264 µ??) en éter (2 mi) se desgasificó mediante N2. A la solución, se agregó lentamente una solución 1M de TiCl4 en tolueno (0.25 mi) bajo agitación vigorosa. La mezcla de reacción se dejó agitando durante 2 horas, se filtró y el residuo se lavó extensamente con cantidades excesivas de éter. Para eliminar las cantidades residuales de la a-metil bencilamina la solución de éter se extrajo con NaHC03 diluido (3 x 5 mi) y agua (5 mi) . La capa de éter se separó, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. El residuo se usó como tal en las reacciones subsiguientes.
EJEMPLO 36 - 39 Reducción de las iminas de los Ejemplos 32-35 usando NaBH4 , y la subsecuente hidrogenólisis (preparación del compuesto de conformidad con la fórmula 2 con Rg = H) Se agregó metanol (5 mi) al residuo del Ejemplo 32, 33, 34, y 35. En cada recipiente, se agregó NaBH (40 mg) y después de completar la conversión, las mezclas de reacción se enfriaron rápidamente con HCI 1 N (1 mi), los solventes se eliminaron al vacío y se agregó agua (2 mi) al residuo. En la presencia de CH2C12 (2 mi) , el pH se ajustó a 13 con 32 % de NaOH bajo agitación rigurosa y enfriamiento. El CH2C12 se separó y la capa de agua se extrajo con CH2C12 (1 mi) . Las capas de CH2C12 combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y se eliminó el CH2C12.
Hidrogenólisis Para este propósito, 45 mg de las aminas obtenidas, anteriormente se disolvieron en metanol (5 mi) . La mezcla de reacción se trató con 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)) en la presencia de 10 % Pd/C (80 mg) en húmedo. La hidrogenólisis se llevó a cabo después a 50°C y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) de H2 durante 2 horas. Análisis de la mezcla de reacciones por GC, ver siguiente tabla.
EJEMPLO 40 - 43 Síntesis de los compuestos de acuerdo con la fórmula formula 2 (Ra = a-metil bencilo) mediante la preparación de la imina del compuesto 4a y co-metil bencilamina y la subsiguiente reducción usando diferentes hidruros .
A una solución de (4S) -4 (2.17 g) en THF ( 8 mi) se agregó respectivamente a-metil bencilamina (1.45 g) y Ti(0'Pr)4- (2.98 g) y la mezcla se dejó agitado durante toda la noche. Una fracción de la solución obtenida (1.37 g) se colocó en un vial de 5 mi, se desgasificó con N2 y. posteriormente se introdujo un equivalente de la fuente de hidruro. La mezcla se dejó agitando durante 40 horas a temperatura ambiente. Para el análisis de HPLC, se preparó una muestra mediante la hidrólisis de la mezcla de reacción (0.2 mi) en HCl (1 N 0.3 mi) . La extracción se llevó a cabo mediante una mezcla de CH2C12 (1 mi) y trietilamina (0.1 mi) en la presencia de una cantidad adicional de agua (1 mi) . La capa de CH2C12 se separó y se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se eliminaron los volátiles dando un residuo que contienen el producto. El residuo obtenido se disolvió en el eluyente de HPLC y la solución se sometió a análisis de HPLC, ver siguiente tabla.
EJEMPLOS 44 - 47 Síntesis de los compuestos de conformidad con la formula 2 (R8= (R) -g-metil bencilo) mediante la preparación de la imina del compuesto 4a y (R) -ot-metil bencilamina y la subsiguiente hidrogenación usando Pt/C en diferentes solventes.
La (R) -a-metil bencilamina (0.66 g) y Ti(o'Pr)4 (2.99 g) se agregó lentamente a una solución de (4S) -4 (2.17 g) en THF seco (6.4 mi) y la mezcla se dejó agitar durante 40 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de agua (1 mi) en THF (50 mi) y después de agitar por 1 noche, se filtraron los sólidos. Después se eliminó el THF al vacío a 30 °C y el residuo se disolvió inmediatamente en EtOAc (35 mi) seguido por la destilación azeotrópica del agua dando el producto crudo en 2.48 g producido. El producto crudo se disolvió en MTBE (10 mi) y la solución obtenida se usó como tal en las reacciones de hidrogenación.
Para las hidrogenaciones , la solución del sustrato en MTBE (1.25 mi) se evaporó hasta sequedad y se disolvió en un solvente (5 mi) . A la solución del sustrato obtenido, se agregó 5 % Pt/C húmedo (140 mg) y la mezcla se preparó para hidrogenación mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)). Las hidrogenaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) de H2 durante 24 horas. De acuerdo con la GC, se logró la conversión completa del derivado de imina. Las relaciones estereoméricas del producto 2 (R8 = (R) -a-metil bencilamina) ' se determinaron por HPLC, ver siguiente tabla.
EJEMPLO 48 y 49 Síntesis de los compuestos de conformidad con la formula 2 (R8 = (R) -g-metil bencilo) mediante la preparación de la imina del compuesto 4a y (R) - -metil bencilamina y la subsiguiente hidrogenación usando Pt/C en diferentes solventes .
La (R) -oí-metil bencilamina (1.21 g) y Ti(0'Pr)4 (5.98 g) se agregó lentamente a una solución de (4S) -4 (4.34 g) en THF seco (16 mi) y la mezcla se dejó agitar durante 40 horas a temperatura ambiente.
Para la hidrogenación, la solución del derivado de imina en THF (1 mi) se colocó en un recipiente de reacción y después de la eliminación del solvente el residuo se disolvió en un solvente (5 mi) , después se agregó Pt/C húmedo (140 mg) y la mezcla se preparó para la hidrogenación mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)). Las hidrogenaciones se llevaron a cabo a 50 °C y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) H2 durante la noche. De acuerdo con la GC, se alcanzó la conversión completa del derivado de imina. Las relaciones estereoméricas del compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8= (R) -a-metil bencil amina) se determinaron por HPLC, ver siguiente tabla.
EJEMPLO 50 y 51 Síntesis de los compuestos de conformidad con la- fórmula 2 (R8 = H) mediante la preparación de la imina del compuesto 4a y g-metil bencilamina y la subsiguiente hidrogenación usando Pd/C.
Una solución de cetona (4S) -4 (1.09 g) , la a-metil bencil amina (363 mg) y trietil amina (1.01 g) en éter (12 mi) se desgasificó por N2. Después, se agregó lentamente TiCI4 1M en tolueno' (1.5 mi) a temperatura ambiente y la mezcla se - dejó agitar por 3 horas. A partir de la mezcla de reacción obtenida se diluyó 1.2 mi con éter (2 mi) y se extrajo con una solución de NaHC03 en agua (3 x 1 mi) , la capa de éter se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se eliminó el éter. El residuo obtenido se disolvió en metanol y la solución obtenida se preparó para hidrogenación mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)). La hidrogenación se llevó a cabo en la presencia de 10 % de Pd/C húmedo (80 mg) a 50°C y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) de H2 durante 2 horas. Después de la hidrogenación, se filtró una muestra y las relaciones estereoméricas del compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = H) se determinaron mediante análisis de GC, ver siguiente tabla EJEMPLO 52 Síntesis of compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 - H) mediante la preparación de la imina del compuesto 4a y (R) -a-metil bencilamina y la subsiguiente hidrogenación usando Pd/C en isopropanol.
Una solución de cetona (4S) -4 (434 mg) en THF (1.6 mi) se desgasificó con N2. Después se agregó lentamente (R) -a-metil bencilamina (308 L) y Ti(O Pr)4 (0.63 mi) y la mezcla de reacción se dejó agitar durante 24 horas.
El producto de imina se aisló por medio de cromatografía de columna. Para este propósito, se cargó una columna con Si02 y heptano (10 ral) . En la fase clara de heptano, 1 mi de la mezcla de reacción se disolvió y eluyó en la parte superior del Si02. La elución fue continuada con una mezcla de EtOAC/heptano y se recogieron 3 fracciones of 10 mi. Las fracciones 1 y 2 se combinaron y las cantidades residuales de Ti02 se filtraron seguido por la eliminación del solvente al vacío a 30°C. El residuo (0.14 g) se disolvió en isopropanol y de acuerdo con el análisis de GC, la solución estaba libre de (R) -a-metil bencil amina.
Para la hidrogenación, se colocaron 5 mi de la solución de isopropanol en un recipiente de reacción y se acondicionó con 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)). La hidrogenación se llevó a cabo en la presencia de 5 % Pd/C secó (20 mg) a 50°C y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) de H2 durante 20 horas dando el compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = H) en relaciones estereoméricas (4S,5S)-2 (74 área %) , (4S,5R)-2 (6 área %) , (4R) -2 (20 área %) de acuerdo con el análisis de GC.
EJEMPLO 53 Síntesis of compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = H) mediante la preparación de la imina del compuesto 4a y (R) -a-metil bencilamina y la subsiguiente hidrogenación usando Pd/C en MTBE.
La (R) -a--metil bencilamina (1.30 g) y Ti (O1 Pr)4 (5.98 g) se agregaron lentamente a una solución de cetona (4S) -4 (4.34 g) en THF secó (13 mi) y la mezcla se dejó agitar durante 40 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó lentamente a una solución agitada vigorosamente de agua (2 mi) y trietil amina (305 mg) en THF (100 mi) y después de 0.75 horas se filtró la mezcla de reacción. Los volátiles se eliminaron al vacío a 30 °C y el residuo obtenido se disolvió en EtOAc (85 mi) seguido por destilación azeotrópica de cantidades residuales de agua bajo presión reducida a 30 °C. El residuo obtenido se disolvió en MTBE (20 mi) .
Para la hidrogenación, la solución de MTBE (1 mi) se colocó en un recipiente de reacción y se eliminó el MTBE. El residuo obtenido se disolvió en THF (5 mi) seguido por la adición de 5 % Pd/C seco (200 mg) . Después de acondicionar la solución mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)), la mezcla de reacción se sometió a hidrogenación durante la noche a 50 °C y 25.5 kg/cm2 (25 bares) de H2 dando el compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = H) en las relaciones estereoméricas de (4S,5S)-2 (72 área %) , (4S,5R)- 2 (9.7 área %) , (4R) -2 (18.5 área %) de acuerdo con el análisis de HPLC.
EJEMPLO 54 Síntesis del compuesto de conformidad con la fórmula 2 (Rg - H) mediante la preparación de la imina del 4a y (R) -a-metil bencilamina y la subsiguiente hidrogenación usando Pd/C en THF .
Solución stock del compuesto de. imina: se preparó una solución del compuesto de imina mediante la adición lenta de (R) -oí-metil bencil amina (3.63 g) y Ti(0'Pr)4 (9.38 g) a una solución de (4S) -4 (13.02 g) en THF seco (50 mi). La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente y se monitoreó mediante análisis de GC hasta conversión completa. 1.18 g de esta solución de imina se trató con agua con agua (20.6 mg) durante 0.25 h a 50 °C y el precipitado se eliminó por filtración a temperatura ambiente. La solución clara de THF se diluyó con THF a un volumen total de 5 mi y después de la adición de 5 % Pd/C seco (200 mg) acondicionada para hidrogenación mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)). La mezcla se sometió a hidrogenación a 50°C y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) de H2 hasta conversión completa del material de partida dando el compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = H) en relaciones estereoméricas de (4S,5S)-2 (78 área %) , (4S,5R)-2 (9.5 área %) , (4R) -2 A (11.9 área %) de acuerdo con el análisis de HPLC.
EJEMPLO 55 Síntesis del compuesto de conformidad con la fórmula 2 mediante la preparación de la imina del compuesto 4a y-(R)-g-metil bencil amina y la hidrogenación subsiguiente usando Pd/C y LiH como un aditivo.
I.18 g de la solución de imina del Ejemplo 54 se colocó en un recipiente de reacción y se diluyó con THF anhidro (3.3 g) bajo una atmósfera de N2. Después, se agregó LiH (8 mg) y 5 % Pd/C seco (200 mg) y después del acondicionamiento mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)), la mezcla se sometió para hidrogenación a 50 °C y 25.5 kg/cm2 (25 bares) de H2 durante 20 horas dando, de acuerdo con GC, una mezcla del compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = H) (23 área %) y compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = (R) -a-metil bencilamina) (49 área %) . De conformidad con HPLC, la pureza óptica del compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = H) fue como sigue: (4S,5S) (90 área %) , (4S,5R) (4.8 área %) , (4R) (5.5 área %) .
EJEMPLO 56 Síntesis of compuesto de conformidad con la fórmula 2 mediante la preparación de la imina del compuesto 4a y (R) -o¡-metil bencilamina y la subsiguiente hidrogenación usando Pd(OH)2/C.
II.8 g de la solución de imina del Ejemplo 54 se colocó en un recipiente de reacción y se diluyó con THF anhidro (33 g) y se calentó a 50aC. A la solución caliente obtenida, se agregó agua (200 µ?) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas.
Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente seguido por filtración del precipitado formado. De la solución clara, 4.5 g se colocó en un recipiente de reacción que contenía 20 % de Pd(OH)2/C seco (75 mg) . La mezcla de reacción se desgasificó mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)) y la hidrogenación se llevó a cabo a 50 °C y 25.5 Kg/cm2 (25 bares) de H2 durante 38 horas dando la conversión completa de acuerdo con GC. De acuerdo con HPLC, el compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = H) se obtuvo en relaciones estereoméricas de (4S,5S)-2 (53 área %) , (4S,5R)-2 (22 área %) , (4R) -2 (24 área %) .
EJEMPLO 57 Síntesis a gran escala del compuesto de conformidad con la fórmula 2 mediante la preparación de la imina del compuesto 4a y (R)-a-metil bencilamina y la subsiguiente hidrogenación usando Pd/C. 23.7 g de la solución de imina del Ejemplo 54 se colocó en un recipiente de reacción y se diluyó con THF (52 g) y se calentó a 50 °C. A la solución caliente obtenida, se agregó NaHC03 sat. (400 µL) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas. A la mezcla heterogénea, se agregó Na2S04 anhidro (10 g) y carbón activo (6.9 g) respectivamente bajo agitación vigorosa. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente seguido por filtración de la mezcla de reacción bajo N2 y la pasta húmeda se lavó con THF (4 x 8 mi) . La solución clara obtenida, se colocó en la autoclave que contiene 5 % Pd/C seco (4 g) . El autoclave se desgasificó mediante 5 ciclos de N2 (3.06 Kg/cm2 (3 bares)) y 5 ciclos de H2 (25.5 Kg/cm2 (25 bares)) y la hidrogenación se llevó a cabo a 50°C y 25.5 kg/cm2 (25 bares) de H2 durante 15 horas dando conversión completa de acuerdo con GC. El producto se aisló por filtración del catalizador y la subsecuente eliminación del solvente bajo presión reducida. El residuo se trató con HC1 1N (20 mi) y agua (50 mi) y la capa de agua se extrajo con heptano (3 x 50 mi) . La capa de agua se separó y el pH se aumentó a 13 mediante la adición de 32 % de NaOH (~ 3 g) en la presencia de TBE (40 mi) bajo agitación vigorosa. La capa de MTBE se separó seguido por una extracción adicional de la capa de agua restante con MTBE (40 mi) . Las capas de MTBE combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y el MTBE se evaporó dando el compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = H) en relaciones estereoméricas de (4S,5S)-2 (82 área %) , (4S,5R)-2 (8.3 área %) y (4R) -2 (10.2 área %) de acuerdo con GC.
EJEMPLO 58 Preparación de compuesto de conformidad con la fórmula 13 con X = NHR5 , obtenido haciendo reaccionar un compuesto de conformidad con la fórmula 2 (Rg = H) con 3-amino-2,2-dimetilpropanamida .
Un matraz de fondo redondo se cargó con el compuesto de conformidad con la fórmula 2 (R8 = H) (8.8 g) , 3-amino-2,2-dimetilpropanamida (7.08 g) y trietilamina (3.50 g) y la mezcla viscosa se agitó a reflujo en la presencia de MTBE para obtener una mezcla homogénea. Bajo calentamiento lento a 65 °C, se eliminó el MTBE por destilación y el residuo restante se dejó agitar durante 20 horas a 65°C en la presencia de 2 -hidroxipiridina (1.94 g) . En la conversión completa del compuesto de conformidad con la fórmula 2, la mezcla de reacción se disolvió en MTBE (71 mi) y la capa de MTBE se extrajo con NaCl al 5 % en agua (2 x 71 mi) . Las capas de agua combinadas se lavaron con MTBE (3 X 71 mi) y las capas de MTBE combinadas (total de 4 fracciones) se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y el MTBE se evaporó al vacío dando el producto crudo en 10.29 g. El producto crudo se disolvió en MTBE (71 mi) seguido por la extracción con HCl 1 N (15 mi) y agua (2 x 15 mi) . Las capas de agua combinadas se lavaron con MTBE (71 mi) y las capas de MTBE combinadas se lavaron con agua (2 x 14 mi) . Bajo enfriamiento y agitación vigorosa, el pH de las capas de agua combinadas se ajustó a pH de 11 con NaOH al 32% en la presencia de MTBE (71 mi) , el MTBE se separó y la capa básica de agua restante se lavó con MTBE (5 x 71 mi) . Las capas de MTBE combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y la eliminación de MTBE al vacío proporcionó el compuesto de conformidad con la fórmula 13 con relaciones estereoméricas de (4S,5S)-13 (71 área %) y otros estereoisómeros de 13 (29 área %) de acuerdo con HPLC.
EJEMPLO 59 Purificación del compuesto de conformidad con la fórmula 13, obtenido en el Ejemplo 58, por cristalización con ácido fumárico Una solución del compuesto de conformidad con la fórmula 13, obtenido en el Ejemplo 58 (1.48 g) , y ácido fumárico (155.4 mg) en EtOH (15 mi) se calentaron a 40°C y posteriormente se eliminó el etanol por destilación bajo presión reducida a un peso total de 3.21 g. La solución de etanol concentrada se disolvió en CH3CN (37 mi) a 37°C. La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se sembró con unos cuantos cristales de la sal fumarato de aliskiren y la mezcla se dejó agitar durante 19 horas. La sal fumarato de aliskiren precipitada se filtró y se secó dando el producto.
De conformidad con la 1H RMN el compuesto es puro fuera de una traza de acetonitrilo .
La pureza de todos los (S) de la sal fumarato de aliskiren (2.8 g) obtenida como tal fue de 93 de área % de acuerdo con HPLC.
EJEMPLO 60 Purificación del compuesto de conformidad con la fórmula 13, obtenido en el Ejemplo 59, mediante re-cristalización doble La sal fumarato del producto 7 que contiene acetonitrilo (2.8 g) obtenida de la primera cristalización se disolvió en etanol (40 mi) y la cantidad total se redujo a 5.8 g por la destilación parcial del etanol. La solución de etanol concentrada se disolvió en CH3CN (80 mi) . La solución se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se sembró con unos cuantos cristales de la sal fumarato de aliskiren y la mezcla se dejó agitar durante 19 horas. La sal fumarato de aliskiren precipitada se filtró y se secó dando el producto en 2.4 g de rendimiento en una pureza estereomérica de 98.2% de la sal fumarato (4S , 5S) -Aliskiren (98.2 área %) .
Esta sal fumarato de aliskiren aislada se re-disolvió en etanol y el etanol parcialmente destilado hasta una cantidad total del residuo de 5.0 g. El residuo obtenido se disolvió en CH3CN (80 mi) y se enfrió a temperatura ambiente. A temperatura ambiente, la solución se sembró con unos cuantos cristales de la sal fumarato de Aliskiren y la mezcla se dejó agitar durante 5 horas. La sal fumarato de Aliskiren precipitada se filtró y se secó dando el producto en 2.2 g de rendimiento en una pureza estereomérica de (4S,5S)-7 (98.8 área %) , de acuerdo con HPLC. A partir del producto aislado se registro el espectro de 1H RMN.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Proceso Para la preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (13) o su forma de anillo cerrado de conformidad con la fórmula (2) , o una mezcla de los mismos , en donde Rx se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alcoxiCi-5-alquiloxiCi-6 y alcoxiCi-6-alquiloCi-6 ; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de F, Cl, Br, I, alquilo Ci-4 o alcoxi Ci-4; Ri y R2 pueden estar enlazados conjuntamente para formar una estructura de anillo; R3 y R4 cada uno es independientemente alquilo C3-6 ramificado; X representa NHR5 u 0R6 en donde R5 es cicloalquiló Ci-i2, alquilo C1-12, hidroxialquilo Ci-12, alcoxiCi-6-alquiloCi-6 , alcanoiloxiCi-6-alquiloCi-6 , amiñoalquilo Ci-i2, alquilaminoC1-6-alquiloCi-6 , dialquilamino Ci-6-alquiloCi-s, alcanoilaminoC1-6-alquiloCi-6 , H0- (0) C-alquilo C1-12, alquiloCi-6-0- (O) C-alquiloCi.6, H2N-C (O) -alquiloC1-12 , alquilCi.6-H -C(0) -alquiloCi-e, (alquil C1-6) 2-N-C (0) -alquilo Ci-6; heterociclilo Ci-i2 saturado, insaturado, o parcialmente saturado enlazado vía un átomo de carbono, y el cual heterociclilo está opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo Ci-6, trifluorometilo, nitro, amino, amino N-mono-o N, N- di - alquilado Ci-6, alcanoilo Ci-6, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, alcoxi Ci-6, alcoxiCi-6carbonilamino, alquilC0-6 carbonilamino, alquilCi-6carboniloxi , arilo Ci-i2, carbamoilo ?-mono ·. o N, N-di -alquilado Ci-6, carboxilo opcionalmente esterif icado, ciano, halógeno, halo-alcoxiCi-6, halo-alquilo Ci-6, heteroarilo C1-i2, heterociclilo C1-6 saturado, insaturado o parcialmente saturado, hidroxilo, nitro; y R6 representa H, o alquilo Ci-i2 opcionalmente sustituido, alquilarilo Ci-i2 opcionalmente sustituido o arilo Ci-12 opcionalmente sustituido; R7 representa H, o es un grupo 0-protector ; y en donde cualquiera de dos de R7 , e, o X están opcionalmente unidos juntos para formar una estructura de anillo; R8 denota H; alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo Ci-12 opcionalmente sustituido, o arilo C1-12 opcionalmente sustituido; C (0) alquiloCV6 opcionalmente sustituido; C (0) OalquiloCi-6 opcionalmente, sustituido; C (0) HalquiloCi-s opcionalmente substituido; o C (O) (alquilo Ci-ß) 2 opcionalmente sustituido; o R8 denota -NHR9, -S(0)2R9; S0R9; S(0)3R9; S(0)2N(R9) ; -P(0) (R9)2; o R8 representa (R9) 2Y donde Y es un anión tal como acetato, o halógeno ; y en donde cada R9 representa independientemente H, alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, alquilarilo C1-12 opcionalmente sustituido, o arilo C1-12 opcionalmente sustituido ; caracterizado porque comprende las siguientes etapas, a) hacer reaccionar un compuesto de conformidad con la fórmula (11) , o su forma de anillo cerrado de conformidad con la fórmula (4), o una mezcla de los mismos, en donde Ri , R2 , R3 , R4 , R7 y X son como se describió anteriormente para la fórmula (2) y (13) con un compuesto de conformidad con la fórmula (5) R8-NH2 (5) en donde R8 es como se describió anteriormente para la fórmula (2) y (13) la cual reacción resulta en un compuesto de conformidad con la fórmula (7) o un compuesto de. conformidad con la fórmula (12) o una mezcla de los mismos, en donde Rx, R2/ R3, R4, R7, R8 y X son como se describió para la fórmula (2) y (13) b) hacer reaccionar además el compuesto de conformidad con la fórmula (7) o (12) o una mezcla de los mismos, en presencia de' un agente reductor, y opcionalmente en la presencia de un catalizador, y opcionalmente en presencia de uno o más aditivos; reacción que resulta en la formación de un compuesto de conformidad con la fórmula (2) o fórmula (13) o una mezcla de los mismos .
2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de conformidad con la fórmula (7) o la- fórmula (12) no se aislan de' la mezcla de reacción antes de llevar a cabo la etapa b) .
3. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo en la presencia de un catalizador y porque el catalizador es un catalizador basado en metal de transición.
4. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (13) o su forma de anillo cerrado de conformidad la fórmula (2), o una mezcla de los mismos, que comprende hacer reaccionar el compuesto de conformidad con la fórmula (11) , o su forma de anillo cerrado de conformidad con fórmula (4), o mezcla de los mismos, con un compuesto de conformidad con la fórmula (5) en la presencia de un agente reductor y un catalizador.
5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el agente reductor se selecciona a partir del grupo de hidrógeno molecular o un compuesto donador de hidrógeno; y en donde cuando se usa hidrógeno molecular, es usado en la presencia de un catalizador de metal de transición y cuando se usa un compuesto donador de hidrógeno, se usa opcionalmenté en . presencia de un catalizador.
6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque el catalizador es una enzima, preferiblemente una aminotransferasa .
7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 4-6, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la fórmula (5) es también el agente reductor.
8. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque X en el compuesto de conformidad con la fórmula (11) , y también en los compuestos resultantes de conformidad con la fórmula (12) , si se forma, y el compuesto de conformidad con la fórmula (13), respectivamente, representa 0R6 y en donde Re es como se describió en la reivindicación 1.
9. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde X en el compuesto de conformidad con la fórmula (11) , y también en los compuestos resultantes de conformidad con la fórmula (12), si se forma, y el compuesto de conformidad con la fórmula (13) , respectivamente, representa NHR5, y en donde R5 es como se describió en la reivindicación 1.
10. Proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la fórmula (13) o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X representa NHR5, en donde el proceso comprende un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y en donde R5 es como se describió en la reivindicación 1.
11. Un compuesto de conformidad con la fórmula (11) caracterizado porque todos los grupos R son como se definieron en la reivindicación 1, y en donde X se selecciona a partir del grupo de 0R6 y NHR5 , y en donde Rs y R5 son como se describieron en la reivindicación 1.
12. Un compuesto de conformidad con la fórmula (12) caracterizado porque todos los grupos R son como se definieron en la reivindicación 1 y en donde X se selecciona a partir del grupo de 0R6 y NHR5 , y en donde R6 y R5 son como se describieron en la reivindicación 1.
13. Un compuesto de conformidad con la fórmula (7) caracterizado porque R1( R2, R3, y R4, son como se definieron en la reivindicación 1, y en donde R8 denota H; alquilo Ci-i2 opcionalmente sustituido, alquilarilo Cx.12 opcionalmente sustituido o arilo C1-12 opcionalmente sustituido; C (0) alquiloCi-6 opcionalmente sustituido; C (0) OalquiloCi-6 opcionalmente sustituido; C (0) NHalquiloC1-6 opcionalmente sustituido; o C (0) N (alquiloCi-6) 2 opcionalmente sustituido; o R8 denota -S(0)2R9; S0R9; S(0)3R9; S(0)2N(R9); -P(0) (R9)2; o R8 representa (R9)2Y con Y siendo un anión tal como acetato, o halógeno; y en donde cada R9 representa independientemente H, alquilo Ci-i2 opcionalmente sustituido, alquilarilo C1-12 opcionalmente sustituido o arilo C1-12 opcionalmente sustituido.
14. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la fórmula (2) se hace reaccionar además con 3-amino-2 , 2 -dimetilpropanamida para obtener un compuesto de conformidad con la fórmula (13) con X=NHR5, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y 14, caracterizado porque el compuesto de conformidad con la (2) o la fórmula (13) se hace reaccionar además para obtener 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -N- (2-carbamoil-2-metilpropil) -5-amino- -hidroxi-2 , 7-diisopropil-8-[4-metoxi-3- ( 3 -metoxipropoxi ) fenil] -octanamida o cualquier sal farmacéuticamente aceptable- del mismo.
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