JP2018517661A - Ｈｃｖのプロテアーゼ大環状阻害薬を調製するためのプロセスおよび中間体 - Google Patents

Abstract

一定の中間体、例えば以下のスキームのもの：
【化１】

を調製するプロセスが開示され、これらの中間体およびプロセスは、ＨＶＣ大環状阻害薬シメプレビルの調製に有用である。

Description

本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のプロテアーゼ大環状阻害薬、即ちシメプレビルの合成手順および合成中間体に関する。それ故、最終的にはシメプレビルを調製するプロセスも提供される。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は慢性肝炎の主要な原因であり、慢性肝炎は肝線維症に進行して、肝硬変、末期肝疾患およびＨＣＣ（肝細胞癌）に至る可能性があり、肝臓移植の主要な原因となっている。

シメプレビルは現在、一定の種類のＨＣＶの治療用に（少なくとも米国、欧州および日本で）承認されている。シメプレビルは、例えばＥＭＡの製品概要（Ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ）に準拠している他の薬剤との併用を承認されている。

ＨＣＶのゲノムの複製は複数の酵素に仲介されるが、その酵素の中には、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連補因子であるＮＳ４Ａがある。シメプレビルはこの酵素を阻害することによって作用し、臨床において顕著な抗ＨＣＶ活性および魅力ある薬物動態学的プロファイルを示し、その承認に至った。それは以下の構造：

を有する。

国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレット、国際公開第２００８／０９２９５５号パンフレット、国際公開第２０１０／０７２７４２号パンフレット、国際公開第２０１１／１１３８５９号パンフレット、国際公開第２０１３／０４１６５５号パンフレットおよび国際公開第２０１３／０６１２８５号パンフレットをはじめとするいくつかの国際特許出願は、複数の異なる中間体（そのうちの一部はそれ自体が新規である）を介してシメプレビルを得る複数の異なるプロセスを開示している。これらの特許文献にはまた、関連するプロセスまたはそれらのプロセスに使用される一定の中間体に関しても別に言及されているものがある。

その言及自体は、プロセスの詳細について触れている場合があるが、一定の中間体、特に下記のＩがシメプレビルの合成（スキーム１）における重要中間体であり得ることは明白である。

Ｉの第１の合成は従来技術に記載されており（スキーム２）、この場合、ラセミケト−二酸ＩＶから出発し、ラセミラクトン−酸ＶＩの形成を経て、これを、シンコニジンを伴うジアステレオマー塩ＶＩＩの結晶化によって分解する。次いでこの化合物を第二級アミンＶＩＩＩと反応させてラクトン−アミドＩＸを得、これをメタノールで化合物Ｉにさらに変換させる（さらなる詳細は、中でもとりわけ国際公開第２０１０／０７２７４２号パンフレットに記載されている）。かかるプロセスの代替／改良は、中でもとりわけ国際公開第２０１３／０４１６５５号パンフレットに記載されている。

中間体Ｉを調製するための別の合成、例えば国際公開第２０１１／１１３８５９号パンフレットに記載されている合成も既知である。スキーム３を参照すると、ケト−二酸ＩＶの分割は、それぞれブルシンまたは（１Ｒ，２Ｓ）−エフェドリンを伴うジアステレオマー塩ＸまたはＸＩの結晶化によって、合成のもっと早期に行ってもよいことがわかり得る。これによって得られた、鏡像異性体の一方が多い（ｅｎａｎｔｉｏ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ）ケト−二酸ＸＩＩは、さらにＩに変換された（スキーム３）。

上記のプロセスに加え、シメプレビルを調製するプロセスが他にもいくつか知られている。しかしながら、上に示したとおり、上記の化合物Ｉは重要中間体として使用することができる。Ｉを調製するプロセスは存在するが、代替のおよび／または改良されたプロセスが必要である。

酵素的条件を使用する一定の中間体を調製するプロセスが、Ｈａｎｓ Ｈｉｌｐｅｒｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ ５６（２３），２０１３，ｐｐ９７８９−９８０１による、およびＲｏｓｅｎｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．，Ｖｏｌ ４６（１１），１９９２，ｐ１１２７−１１２９による学術誌論文に記載されている。

例として、今般、中間体ＩおよびＩＩを調製するための代替のおよび／または改良されたプロセス（スキーム１に図示したとおり）を提供することができ、したがって、シメプレビル（スキーム１のＩＩＩを参照）を調製するための代替のおよび／または改良されたプロセスを提供することができる。

一態様において、本発明は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素またはアルキル基（例えばＣ_１〜６アルキル基、特にメチル）を表し、
Ｒ^２は、アルキル基（例えばＣ_１〜６アルキル基、特にメチル）を表し、
２つのキラル中心は（Ｒ）配置である（これにより、鏡像異性体の一方が多い（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）形態を表す）］の化合物を調製するプロセスに関し、
当該プロセスは、式（ＩＩ）

［但し、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、アルキル基（例えばＣ_１〜６アルキル基、特にメチル）を表す］の（トランス−ラセミ）化合物の選択的加水分解を含み、
当該プロセスは、本発明のプロセスとして本明細書に記載され得る。

疑義を回避するためであるが、式（ＩＩ）の出発物質の化合物はラセミ体であり、−ＣＯＯＲ^１および−ＣＯＯＲ^２の各基はトランス関係にある（「シス」化合物はない）。

選択的加水分解とは、実際には速度論的分割であり、その条件を以下に述べる。したがって、カルボン酸エステル部分の１つのみが加水分解され、好ましくは（上記の実施形態からわかり得るように）加水分解は、以下のスキームＡに従って、Ｒ^１がアルキルである式（ＩＩ）の化合物が、Ｒ^１が水素である式（Ｉ）の化合物に変換されるというものである。

選択的加水分解（下記条件を参照）は（ＩＩ）のラセミ混合物の２種の鏡像異性体のうち一方に有利に働き、これらの鏡像異性体はその加水分解工程において分離される（したがって「選択的」である）。したがって、Ｒ^１がＨであり、２つのキラル中心の各々が（Ｒ）−配置を有する式（Ｉ）の化合物は、形成された所望の生成物である。結果としてこのプロセスは、加水分解されていない不所望の鏡像異性体、即ちＲ^１がアルキル基のままであり、各キラル中心が（Ｓ）−配置を有する式（ＩＡ）の化合物を生成することになる。以下で説明するように、不所望の化合物／鏡像異性体は容易に除去することができる。

加えて、スキームＢに従って、異なる生成物を生成させるプロセス（軽微な副反応の結果として、または異なる選択的加水分解条件の使用によって）があり得る。

上記のスキームＢにおいて、選択的に加水分解される（化合物（ＩＢ）が得られる）のは（Ｓ，Ｓ）配置の鏡像異性体であり、したがってここでは、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ^１基がアルキルを表す（２つのキラル中心は（Ｒ）−配置である）化合物である。やはり、所望される（シメプレビルの下流合成において）ものは化合物（Ｉ）であり、上記のケースと同様に、不所望の式（ＩＢ）の化合物／鏡像異性体は容易に除去することができる。

有利なことに、式（Ｉ）の化合物、即ち各キラル中心が（Ｒ）−配置であり、Ｒ^１がＨを表すか、またはＲ^１がアルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、下記に詳述するように、シメプレビルに変換することができる。Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物を使用するのが有利であるが、所望の場合、この化合物をＲ^１がアルキルである式（Ｉ）の化合物に（例えば標準的なエステル化条件下にて、例えば酸性のＨ^＋条件下で適切なアルキルアルコールを使用して）変換することもできる。したがって、シメプレビル（またはその中間体、例えば以下のスキームに示す重要中間体）の調製における、Ｒ^１がＨまたはアルキルである（特にＲ^１がＨである）式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。

まず、ラセミ化合物（ＩＩ）は、任意選択により酸（例えば適切なＨ^＋源、例えば濃硫酸）の存在下で、所望のアルキルアルコール（例えばメチルエステルへの変換のためのメタノール）との反応によって、対応する二酸から調製することができる。かかる反応は、溶媒としてアルキルアルコールの存在下で行うことができるが、任意選択によりさらなる溶媒、例えばトルエンを添加してもよい。かかる反応混合物を加熱還流してもよい。所望の生成物（式（ＩＩ）の化合物）は、標準手順を使用して抽出することができる。

上記の工程（即ち化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）へ）において選択的加水分解を行うために、好適な触媒酵素の存在下で式（ＩＩ）のラセミ化合物に加水分解反応を施すことが可能である。好適な酵素には、選択的加水分解をして、該当するキラル中心で（Ｒ）−配置の−ＣＯＯＨ基を形成することが可能なものが含まれる（少量の（Ｓ）−配置が得られる場合があるが、所望の生成物は、いかなる場合でも鏡像異性体の一方が多い形態で得られた。かかる鏡像異性体の一方が多い状態（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）は、下記の精製技術によって、例えば不所望の鏡像異性体を除去する精製技術によってさらに強化することができる）。酵素はヒドロラーゼ類のもの、例えば、以下に限定されるものではないが、リパーゼ、エステラーゼ、プロテアーゼ、アミノアシラーゼ、特にリパーゼ酵素（例えば下記のようなもの）が好ましい。

有利なことに、選択的酵素加水分解工程を使用すると、所望されるいずれの生成物の形成にも有利に働くように加水分解を操作することが可能になる。したがって、（Ｒ，Ｒ）−鏡像異性体の加水分解に有利に働く（したがってＲ^１がＨである式（Ｉ）の化合物が生成する）ように、または（Ｓ，Ｓ）−鏡像異性体の加水分解に有利に働く（したがってＲ^１がアルキルである式（Ｉ）の化合物が生成する）ように条件を変えてもよく（例えば下記のとおり）、さらに不所望の生成物（それぞれ、ジエステルまたは一酸）は（例えば下記のように後処理によって）除去することができる。

例えば式（Ｉ）の化合物、即ちＲ^１が水素を表す（Ｒ，Ｒ）−配置を直接得るために最も好ましいリパーゼ酵素は：
カンジダ・アンタルティカ（Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｔｉｃａ）由来のリパーゼＢ（ＣＡＬ−Ｂ）
カンジダ・アンタルティカＢ（Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｔｉｃａ Ｂ）由来の固定化リパーゼＡ（固定化ＣＡＬ−Ｂ）である。

例えばＲ^１が水素を表すが（Ｓ，Ｓ）−配置を有する、式（Ｉ）の化合物に対応する化合物を得、およびそれによりＲ^１がアルキルを表す式（Ｉ）の化合物（アルキル出発物質に相当）も生成するために最も好ましいリパーゼ酵素は：
アスペルギルス・メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ Ｍｅｌｌｅｕｓ）由来のプロテアーゼ
アスペルギルス属種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）由来のアミノアシラーゼである。

適切なヒドロリサーゼ（ｈｙｄｒｏｌｙｓａｓｅ）酵素（本明細書に記載）は、Ａｌｍａｃまたは別の好適な供給業者から得ることができる。

反応は、任意選択により、好適な溶媒、例えば有機溶媒（例えば無極性溶媒、非プロトン性溶媒または極性非プロトン性溶媒、例えばトルエン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、ＴＨＦ、アセトン、１，４−ジオキサン、ヘキサン、またはメチルエチルケトン（ＭＥＫ）など）の存在下で行われるのが好ましい。

ラセミ体の出発物質（式ＩＩの化合物、好ましくはケト−ジメチルエステル）は、溶媒に入れて、酵素の溶液（好ましくは緩衝液中）と一緒に振盪または撹拌（例えば室温で、１時間より長い時間、例えば４時間より長い時間、終夜）するのが好ましい。緩衝液はリン酸緩衝液（例えば０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７）が好ましい。例えば各酵素には活性および選択性についてそれ自体の最適ｐＨがあるため、使用する酵素に応じてｐＨを適切に調整してもよい。次いでｐＨを後処理のためにさらに調整することができる：例えば酵素の除去および所望の生成物の抽出の前に、濃ＨＣｌを使用して、反応混合物を低ｐＨ（例えばｐＨ１〜５）に酸性化してもよい。

特定の酵素についての特定の条件は、本明細書の実施例に記載され得る。当業者は条件を所望の／適切なように適合させることが可能であり得る。

本発明のプロセスは、鏡像異性体の一方が多い生成物を生成し、その意味するところは、生成した生成物は２０％より多い鏡像体過剰率を有し、好ましくは４０％より多い、例えば６０％より多い、特に８０％より多い鏡像体過剰率を有するということである。鏡像異性体の一方が多い生成物は、９０％より多いことすらある（例えば、生成物は実質的に単一の鏡像異性体からなる場合があり、その意味するところは、ｅｅが９５％以上である、例えば９８％より多い、または約１００％の場合があるということである）。かかる鏡像異性体の一方が多い状態（またはｅｅ）は、直接に、または当業者に公知のさらなる精製技術によって得ることができる。例えば、本発明のプロセスは、Ｒ^１がＨを表す式（Ｉ）の化合物を生成することができ、かかる生成物は、鏡像異性体の一方が多い。

したがって、本発明の一実施形態では、Ｒ^１がＨを表す（およびＲ^２が本明細書に定義されているとおりであり、好ましくはメチルである）式（Ｉ）、即ち：

の化合物が提供され、この生成物は鏡像異性体の一方が多い（例えば２０％ｅｅより多い、特に８０％ｅｅより多い、例えば約１００％ｅｅ）。かかる生成物は本発明のプロセス反応から容易に単離することができる。

このような生成物（Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物）が形成される場合において、次に本発明のプロセスの反応混合物中には、未反応の出発物質（式（ＩＩ）の化合物）および加水分解されていない鏡像異性体（式（Ｉ）の化合物であるが、但しキラル中心の配置が（Ｓ，Ｓ）−配置であり、Ｒ^１がＨを表さず、即ちＲ^１およびＲ^２の双方が独立にアルキル、例えばメチルを表す）もまだ残っている可能性があるであろうが、かかる化合物は、有利なことに、後処理または抽出プロセスで除去することができる。例えば、ケト−モノ−カルボン酸とケト−ジエステルは異なる性質を有するため、水性層のｐＨの制御によって有機層と水性層の間を分割する工程が可能になる。したがって、一酸基対ジ−エステル基を利用して生成物を容易に分割することができる。

例えば、一酸、モノ−エステル生成物が所望の生成物である場合、分割工程は、反応混合物を水および有機溶媒（水と非混和性）と混合させ、ｐＨを高め、および／またはｐＨ≧７に維持し（例えば水酸化ナトリウムなどの塩基を添加することによって）、それにより、所望の一酸（そのカルボン酸塩として）がアルカリ性の水性層の中に入って行くのを可能にすることによって行うことができる。この場合、水性層が分離されると、次にｐＨ自体が低くなり得（例えばｐＨ２前後まで）、所望の生成物（この場合は一酸、即ちＲ^１がＨである式（Ｉ）の化合物）は、好適ないずれかの有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出することができる。

同様に、選択的加水分解反応を、対応する（Ｓ，Ｓ）−鏡像異性体の一酸を選択的に生成する酵素を用いて行うのであれば、その場合、所望のジエステル（即ちＲ^１がアルキルである式（Ｉ）の化合物）は、ｐＨを高め、および／またはｐＨ≧７に維持し、ジエステルを有機層の中に留まらせる（一酸はそのカルボン酸塩として水性層の中にある）ことによって（一酸から）分離することができる。次いで、標準的な条件下で抽出を行うことができる。

この意味で、本発明の一実施形態では、Ｒ^１がアルキル（好ましくはメチル）を表す（およびＲ^２が本明細書に定義されているとおりであり、好ましくはメチルである）式（Ｉ）、即ち：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２が独立にアルキル（例えばメチル、したがってジメチル−エステルを形成）を表す］の化合物も提供され、この生成物は鏡像異性体の一方が多い（例えば２０％ｅｅより多い、特に８０％ｅｅより多い、例えば約１００％ｅｅ）。かかる生成物は本発明のプロセス反応から容易に単離することができる。

上記の方法において、本発明のプロセスを用いて生成した化合物は精製することができ、したがって他の不所望の副生物から、または未反応の出発物質から実質的に単離することができる。他の標準的な精製技術または単離技術も使用することができる。

形成された所望の式（Ｉ）の生成物は、前述のラセミ体が（ｉ）分割され（所望の鏡像異性体が得られる）、（ｉｉ）カルボン酸エステル部分の１つが選択的に加水分解される（シメプレビルの合成における下流工程に望ましい）という利点を有する。一工程で分割および２つのカルボン酸エステル基の分離がなされると、本プロセスの効率が高くなり得る。

上に示したとおり、式（Ｉ）の化合物は、他の一定の重要中間体を介してシメプレビルに至る重要中間体である。

したがって、式（Ｉ）の化合物（Ｒ^１がＨまたはアルキルである）は、以下のようにさらに変換することができる（これらのプロセスも本発明の実施形態となり得る）：
（ｉ）Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物は、標準的なエステル化条件下でＲ^１がアルキルである式（Ｉ）の化合物に変換することができる；
（ｉｉ）Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物には、以下のスキーム：

に従って、標準的なアミド−カップリング反応を施すことができる。
かかる反応は、標準的な条件下、例えばアミド−カップリング反応条件（後述され得るような）で行うことができる；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物には、以下のスキーム：

に従って、ジアステレオ選択的還元反応も施すことができる。
したがってこれは、有利なことに、第３の不斉／キラル中心を生成し、得られる主要生成物（即ち（Ｒ）−アルコールジアステレオ異性体または（Ｓ）−アルコールジアステレオ異性体）は使用する試薬および条件によって決まり、かかる条件は下記でさらに詳細に説明される。かかる鏡像異性体（即ち（ＶＡ）と（ＶＢ）と）の混合物が得られる場合、かかるジアステレオ異性体は標準的な既知の条件下（例えばクロマトグラフ分離）で分離することができる；
（ｉｖ）式（ＩＶ）の化合物にも、以下のスキーム：

に従って、ジアステレオ選択的還元反応を施すことができる。
上記の（ｉｉｉ）について、これは有利なことに、第３の不斉／キラル中心を生成し、得られる主要生成物（即ち式（ＶＩＡ）または（ＶＩＢ）の化合物）は使用する試薬および条件によって決まり、かかる条件は下記でさらに詳細に説明される。かかるジアステレオ異性体（即ち（ＶＩＡ）と（ＶＩＢ）と）の混合物が得られる場合、かかるジアステレオ異性体は標準的な既知の条件下（例えばクロマトグラフ分離）で分離することができる；
（ｖ）式（ＶＡ）および（ＶＢ）の化合物は、例えば本明細書の上記（ｉｉ）に記載の条件下、即ち式（ＩＩＩ）のアミンの存在下、および適切な反応条件下でのアミド−カップリング反応で、それぞれ式（ＶＩＡ）および（ＶＩＢ）の化合物に変換することができる；
（ｖｉ）Ｒ^１およびＲ^２の双方がアルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム：

に従って、有利なことにさらなる不斉／キラル中心を導入する還元反応条件下（例えば上記の（ｉｉｉ）を参照）で、ケトン還元反応によって変換することもできる；
（ｖｉｉ）式（ＶＩＩ）の化合物に選択的加水分解反応を施して、式（ＶＡ）および（ＶＢ）の化合物を形成することができる（条件については、例えば本発明の主要プロセス、即ち（ＩＩ）から（Ｉ）への変換について記載した条件を参照）；
（ｖｉｉｉ）式（ＶＩＡ）の化合物は、以下のスキーム：

に従って、中間体（ＶＩＩＩ）と反応させることによって式（ＩＸ）の化合物に変換することができる。
かかる反応は、従来技術の文献に記載されている反応条件、例えば背景技術（例えば国際公開第２０１１／１１３８５９号パンフレット）において記載されている反応条件下で行うことができる。かかる脂肪族求核置換（例えばいわゆる光延反応）は配置の反転（ＳＮ２）を伴って起こり、これが「ＯＨ」基で配置が反転する理由である；
（ｉｘ）式（ＶＩＢ）の化合物も、以下のスキーム：

に従って、（中間体（ＶＩＩＩＡ）と反応させることによって）式（ＩＸ）の化合物に変換することができる。
この場合、芳香族求核置換反応は配置を維持したまま（ＳＮＡｒ）進行し、Ｘ^１は好適な脱離基（例えばハロ、例えばクロロ、ブロモまたはヨード、スルホン酸基、例えば−ＯＳＯ_２Ｘ^ａ（Ｘ^ａは任意選択により置換されているアルキルまたはアリール、例えば−ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−Ｃ_６Ｈ_４−ＣＨ_３とすることができる）であり、例えばメシラート、トリフラートまたはトシラートなどを形成する）であり、Ｒ^２はアルキル（本明細書に定義されているとおり）でもよいし、この場合はＨでもよい（したがって対応するカルボン酸を形成する）。かかる変換の反応条件は後述され得る；
（ｘ）式（ＶＩＩＩＡ）の化合物は、例えば標準手順によって、または下記のように式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。

上に述べたとおり、かかるさらなる変換工程、即ち上記の（ｉ）〜（ｘ）に記載したプロセスもまた、それら自体が本発明の実施形態となり得、例えば上記の（ｉｉｉ）および（ｉｖ）に記載したプロセスも本発明の実施形態となり得る。特に条件（例えば以下を参照）は、２種のジアステレオ異性体のうち一方（例えば（ｉｉｉ）の場合、（ＶＡ）または好ましくは（ＶＢ）、および（ｉｖ）の場合、（ＶＩＡ）または好ましくは（ＶＩＢ））に有利に働くように操作することができる。したがって、好ましくは（ＶＢ）または（ＶＩＢ）をそれぞれ生成する上記の（ｉｉｉ）または（ｉｖ）に記載したプロセスが提供される。

還元（例えばジアステレオ選択的還元）反応（上記の（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖｉ）を参照）については、可能な条件を、どの立体異性体が所望されるかに応じて（即ち（Ｒ）−アルコールまたは（Ｓ）−アルコールのどちらの過剰が所望されるかに応じて）操作することができる。したがって、当然のことながら、反応工程の順序は変更しても逆にしてもよい。

例えば水素化剤または還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムもしくはホウ水素化物（例えば水素化ホウ素ナトリウム）、または任意の好適な他の水素化物源または水素（例えば以下の実施例に記載し得るような）を使用する、標準的な還元条件を使用することができる。還元のジアステレオ選択性は、還元剤と適切な化合物（例えば下記のスキーム５におけるような（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａ、または例えば上記の（ｉｉｉ）に示した式（Ｉ）の化合物）のカルボン酸部分との分子内錯体化によって制御することができ、または酵素もしくは有機金属錯体によってもたらされる環境によって制御することができる。したがって有利なことに、還元条件は、一方のまたは他方の可能なジアステレオ異性体生成物を生成するように操作することができる（例えばボロハイライド（ｂｏｒｏｈｙｒｉｄｅ）などの還元剤は、有利なことに化合物（ＶＢ）または（ＶＩＢ）を主要生成物として生成し得るが、（ＶＡ）または（ＶＩＡ）を得るためには、他の条件、例えばそれぞれプロセス（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の２種のジアステレオマー、（ＶＡ）もしくは（ＶＢ）、または（ＶＩＡ）もしくは（ＶＩＢ）のいずれかを得るように操作することができる一定の酵素的条件を使用することができ、または代替としてシランを用いる還元を使用することができ、やはり例えば下記、例えば実施例に記載のように、ジアステレオ異性体のいずれか一方を形成するように操作することもできる）。したがって、本発明の下位実施形態において以下が提供され得る：
− 上記の（ｉｉｉ）に記載した還元であって、条件（例えば本明細書に記載のホウ水素化物を使用する還元）が、式（ＶＢ）の化合物を提供するようになされている（例えば、実施例において以下に述べられている比において（ＶＡ）と比べて（ＶＢ）が主要生成物であり、適切な条件が記載されている）還元
− 上記の（ｉｖ）に記載した還元であって、条件（例えば本明細書に記載のホウ水素化物を使用する還元）が、式（ＶＩＢ）の化合物を提供するようになされている（例えば、実施例において以下に述べられている比において、（ＶＡ）と比べて（ＶＩＢ）が主要生成物であり、適切な条件が記載されている）還元
− （ｉｉｉ）または（ｉｖ）に記載した還元であって、当該還元が（例えば本明細書に記載の条件下で）酵素を用いるものであり、それにより以下のいずれか：
（ａ）それぞれ、式（ＶＡ）の化合物（（ＶＢ）と比べた際の主要生成物として）もしくは式（ＶＩＡ）の化合物（（ＶＩＢ）と比べた際の主要生成物として）、または
（ｂ）それぞれ、式（ＶＢ）の化合物（（ＶＡ）と比べた際の主要生成物として）もしくは式（ＶＩＢ）の化合物（（ＶＩＡ）と比べた際の主要生成物として）
を提供し、
各場合に、条件または酵素が、所望の生成物（所望の比で）を得るために操作され得る、還元
− （ｉｉｉ）または（ｉｖ）に記載した還元であって、当該還元が、シラン、ギ酸、またはその塩を用いて（例えば本明細書に記載の条件下で、例えば場合によりキラル配位子を用いて）行われ、それにより、化合物（ＶＡ）もしくは（ＶＢ）のいずれかを主要生成物として、または（ＶＩＡ）もしくは（ＶＩＢ）のいずれかを主要生成物として提供する（例えば後述され得るような使用する特定の条件に応じて、例えば一定のキラル配位子が、例えば一定のジアステレオ異性体比の化合物を生成することによって立体選択性に影響し得る）還元。特定のキラル配位子は実施例に記載され得る。

場合により、還元工程は、補因子の存在下で、即ちニコチンアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）またはニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）のいずれかが、その還元型（ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ）として、またはその酸化型（ＮＡＤ^＋、ＮＡＤＰ^＋）としてのいずれかで反応混合物中に添加されて、酸化還元酵素類の酵素、特にケトレダクターゼ（ＫＲＥＤ）、カルボニルレダクターゼ（ＣＲＥＤ）またはアルコールデヒドロゲナーゼ（ＡＤＨ）−これらの用語は全て本文書では同義語と考えられる−によって触媒されるものであってもよい。最終還元剤は、酸化されるとアセトンになるイソプロパノール（これに限定されるものではないが）のようなアルコールとすることができ、この酸化は、ケトンＸＶＩＩ（ａ）（以下の実施例において図示したスキーム５の）または上記の式（ＩＶ）の化合物の還元に使用するものと同じ酵素によって触媒される。代替として、最終還元剤は、グルコース、乳酸もしくはその塩、またはギ酸もしくはその塩のいずれかとすることができ、そのグルコン酸、ピルバートまたは二酸化炭素への酸化は、第２の酵素系（それぞれ、グルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）、乳酸デヒドロゲナーゼまたはギ酸デヒドロゲナーゼ）によって触媒される。ケトンＸＶＩＩ（ａ）（上記で式（ＩＶ）の化合物と呼称）の還元のジアステレオ選択性は、酵素によってもたらされるキラルな環境によって実現される。特定の酵素および条件は、以下の実施例に記載され得る。

代替として、ケトンＸＶＩＩ（ａ）（または上記の式（ＩＶ）の化合物）の還元は、最終還元剤として、シラン、ギ酸もしくはその塩または水素のいずれかとの有機金属錯体によって触媒されることが可能であり、還元のジアステレオ選択性は、有機金属錯体によってもたらされる環境によって実現される。特定のシラン（またはギ酸）および特定のキラル配位子（および条件）は以下の実施例に記載され得る。

本発明の主要プロセスにおいて、選択的加水分解工程を説明する。当然のことながら、反応工程の順序は変更してもよく、したがって選択的加水分解は上記の（ｖｉｉ）のように行うことができる。分子中のヒドロキシル部分の近接［例えばＭ．Ｈｏｎｄａ ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ．１９８１，２２，２６７９を参照］によって、またはヒドロラーゼ類の酵素の存在（例えば上記参照）によって、上記のような条件を使用することができるか、または一方もしくは他方のエステル部分のいずれかのかかる加水分解（以下のスキーム６も参照；その工程は分子の２つのカルボン酸エステルの分離を可能にする）を制御することができる。

他の変換は、標準的な技術および従来技術の工程、例えばアミド形成反応（この場合、可能な条件およびカップリング試薬は当業者に公知であろう）、エステル化、求核置換反応および芳香族求核置換反応などに従って行うことができる。

本発明のさらなる態様において：
− 鏡像異性体の一方が多い形態の式（ＩＶ）の化合物、
− 各々が鏡像異性体の一方が多い形態である、式（ＶＡ）（Ｒ^２が水素を表さない）および（ＶＢ）の化合物、
− 鏡像異性体の一方が多い形態の式（ＶＩＢ）の化合物、
−鏡像異性体の一方が多い形態の式（ＶＩＩ）（Ｒ^２が水素を表さない）の化合物、
−さらなる化合物（例えば化合物（ＩＸ）、（Ｘ）および／または（ＸＩ）、即ちシメプレビル）の調製における中間体としての、本明細書の一定の化合物（例えば（Ｉ）、（ＩＶ）、（ＶＡ）、（ＶＢ）、（ＶＩＢ）および（ＶＩＩ）を含む）の使用、
が提供される。

有利なことに、式（ＩＸ）の化合物はシメプレビルの合成における重要中間体である。以下の変換工程：

を行うことができる。

化合物（Ｘ）は次に、例えば国際特許出願の、国際公開第２００７／０１４９２６号パンフレット、国際公開第２０１３／０４１６５５号パンフレット、国際公開第２０１３／０６１２８５号パンフレット（またはこれらに記載されている参照文献）に記載されているように、さらに変換することができる。したがって、以下の変換：

を行うことができる。

式（ＸＩ）の化合物はシメプレビルであり、それは塩形態（例えばナトリウム塩）とすることもでき、したがって、特に式（ＸＩ）の化合物のナトリウム塩を調製するプロセスがさらに提供される。次に、（ＸＩ）またはその塩（例えばそのナトリウム塩）を含む医薬製剤を調製するプロセスであって、式（ＸＩ）の化合物が本明細書に記載の手順に従って（例えば上記のプロセス、特に本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物から（Ｉ）への変換を使用して）調製され、当該製剤を調製するプロセスが、かかる式（ＸＩ）の化合物（またはその塩）を、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または添加剤と接触させるステップを含む、プロセスも提供される。

以下の実施例は本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例において、以下のスキーム４〜８および背景技術のスキーム２および３（および関連する化合物番号）が参照され得る。

実施例
実施例１：化合物ＩＶをエステル化して化合物ＸＶａへ
濃硫酸８．４ｍｌ（１５７ｍｍｏｌ）を、化合物ＩＶ ５０ｇ（２９０ｍｍｏｌ）、メタノール２９０ｍｌ、トルエン４３５ｍｌおよび水５．３ｍｌ（２９０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。反応混合物を還流し、溶媒の一部を留去して内部温度を７５℃に到達させる（溶媒３７０ｍｌを蒸留）。次いで反応混合物を５０℃まで冷却してからＭｅＴＨＦ ５８ｍｌおよび水２９０ｍｌを添加する。二相混合物を沈降させ、２つの層を分離する。有機層を水１４５ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。粗製化合物ＸＶａ ３７．９ｇを、静置すると凝固する粘度のある油状物として得る。収率：６５％。

所望の生成物（ＣＡＳ２８２６９−０３−６）についてキャラクタリゼーションのデータを得たが、それは文献と一致していた。

実施例２：化合物ＸＶａの速度論的分割（下のスクリーニングした条件の表を参照）
化合物ＸＶａ ２０ｍｇの有機溶媒０．１ｍｌ中溶液を、酵素１０ｍｇの０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０ １ｍｌ溶液と一緒に、室温で終夜振盪する。次いで反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、目的化合物（化合物ＸＶａおよびＸＶＩａ）を酢酸エチル０．３ｍｌで抽出する。有機溶液を希釈し、キラルＨＰＬＣで解析する。分割の選択率はＳｉｈ（Ｃ．Ｊ．Ｓｉｈ，Ｓ．−Ｈ．Ｗｕ，Ｔｏｐｉｃｓ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ．１９８９，１９，６３）によって導入されたディメンションレス（ｄｉｍｅｎｔｉｏｎｌｅｓｓ）パラメーター「エナンチオマー比」Ｅで表示され、次の方程式：
Ｅ＝［ｌｎ［ｅｅ_ＸＶＩａ．（１−ｅｅ_ＸＶａ）／（ｅｅ_ＸＶＩａ＋ｅｅ_ＸＶａ）］／［ｌｎ［ｅｅ_ＸＶＩａ．（１＋ｅｅ_ＸＶａ）／（ｅｅ_ＸＶＩａ＋ｅｅ_ＸＶａ）］
で表される。

分割が有益となるには、Ｅが少なくとも３０であるのが好ましい。

実施例３：化合物ＸＶａを速度論的分割して化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａへ
化合物ＸＶａ １０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を、０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０ ２００ｍｌに１５℃で懸濁させた。固定化ＣＡＬ−Ｂ酵素１ｇを添加し、この混合物を、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨを通常に調整して１５℃で６時間撹拌した。次いでｐＨをｐＨ８に調整し、酵素を濾別し、未変換のジエステル化合物（Ｓ，Ｓ）−ＸＶａを酢酸エチル１５０ｍｌで２回抽出した。水性層をｐＨ２まで酸性化し、次いで酢酸エチル１５０ｍｌで２回抽出した。まとめた有機層を脱水し、減圧下で濃縮して化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａ ３．３ｇを得た（収率：３６％、ｅｅ：９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ２．４７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），１０．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４０．６５，４０．８５，４３．２６，４３．３３，５２．５８，１７３．０９，１７７．７４，２１２．４２．高分解能ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_８Ｈ_１０Ｏ_５（Ｍ）^＋°に対する計算値：１８６．０５２８，実測値：１８６．０５３１．

実施例４：化合物ＸＶａを速度論的分割して化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶａへ
ａ）アスペルギルス・メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ Ｍｅｌｌｅｕｓ）由来のプロテアーゼを用いて
化合物ＸＶａ ２０ｍｇを、０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０ １ｍｌに１５℃で懸濁させた。アスペルギルス・メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ Ｍｅｌｌｅｕｓ）由来のプロテアーゼ１０ｍｇを添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。変換率は６２％であった。未変換の（Ｒ，Ｒ）−ＸＶａの鏡像体過剰率は５２％であり、化合物（Ｓ，Ｓ）−ＸＶＩａの鏡像体過剰率は３２％であった（計算によるＥ値は３．１）。化合物（Ｓ，Ｓ）−ＸＶＩａはアルカリ性の水性層と一緒に洗い流すことができる。

ｂ）アスペルギルス属種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ）由来のアミノアシラーゼを用いて
化合物ＸＶａ ２０ｍｇを、０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０ １ｍｌに１５℃で懸濁させた。アスペルギルス属種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ）由来のアミノアシラーゼ１０ｍｇを添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。変換率は６２％であった。未変換の（Ｒ，Ｒ）−ＸＶａの鏡像体過剰率は６５％であり、化合物（Ｓ，Ｓ）−ＸＶＩａの鏡像体過剰率は８６．５％であった（計算によるＥ値は１２）。化合物（Ｓ，Ｓ）−ＸＶＩａはアルカリ性の水性層と一緒に洗い流すことができる。

実施例５：化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａをエステル化して化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶａへ
化合物ＩＶのエステル化について実施例１に記載した手順に従って、化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａのメタノール溶液を硫酸の存在下で還流することによって、化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶａを収率８５％で得た。キャラクタリゼーションのデータ（ＣＡＳ３５０７９−１９−７）は文献（例えばＪｏｈａｎｓｓｏｎ，Ｐ．−Ｏ．ｅｔ ａｌ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００６，１４，５１３６）と合致している。

実施例６：化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａからアミドカップリングして化合物ＸＶＩＩａへ
ａ）ＥＥＤＱを用いて：
化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａ １ｇ、化合物ＶＩＩＩ ｘｘｇおよびＥＥＤＱ ｘｘｇをＴＨＦに溶解し、完全に変換するまで（ほぼ終夜）撹拌した。水性の後処理をし、フラッシュクロマトグラフィーで精製した後に、化合物ＸＶＩＩａ １．２４ｇを得た。収率：８１％。

ｂ）ＣＤＩを用いて：
化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａ ５ｇのＭｅＴＨＦ溶液を、ＣＤＩ １．３当量のＭｅＴＨＦ懸濁液に１５〜２５℃で添加した。完全に変換してから、化合物ＶＩＩＩ １．１当量を添加し、反応混合物を完全に変換するまで撹拌した。水性洗浄（１Ｍ ＨＣｌ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム）してから、反応混合物を減圧下で濃縮して化合物ＸＶＩＩａ ６．４５ｇを得た。収率：７７％。
無色液体。［α］^２５ _Ｄ：−８０．５（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−１／１ ２つの回転異性子の混合物）δ ｐｐｍ １．３２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１．５Ｈ），３．０９（ｓ，１．５Ｈ），３．２４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．８５（ｍ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−１／１ ２つの回転異性子の混合物）δ ｐｐｍ ２５．４１，２５．４８，２６．０８，２７．７１，３２．８７，３２．９６，３３．６２，３４．９３，４０．０２，４０．０５，４０．４２，４１．２３，４１．８６，４３．４５，４３．５３，４７．５６，４９．４６，５１．９２，１１４．３３，１１４．７６，１３７．６０，１３８．０４，１７１．６４，１７１．７６，１７３．３２，１７３．３７，２１２．７８，２１２．８５．高分解能ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_１５Ｈ_２４ＮＯ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：２８２．１７００，実測値：２８２．１７０５．

実施例７：化合物ＸＶＩＩａを非酵素還元して化合物ＸＶＩＩＩａへ（主要化合物を得る）
ａ）水素化ホウ素ナトリウムを用いて：
化合物ＸＶＩＩａ １３．７６（４８．９ｍｍｏｌ）をメタノール１５０ｍｌに−１０℃で溶解した。水素化ホウ素ナトリウム１．８３ｇ（４８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、化合物ＸＶＩＩａが完全に還元するまで撹拌した（約２時間、ＨＬＰＣ解析はＸＶＩＩＩａ／Ｉ比が８５／１５であることを示す）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル７０ｍｌに再溶解した。この溶液を１Ｍ ＨＣｌ １００ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍｌおよび塩水１００ｍｌで２回洗浄してから減圧下で濃縮した。粗生成物（１１．０７ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液：ＤＣＭからＤＣＭ−メタノール９４／６へまたは酢酸エチル−ヘプタン３／１から酢酸エチルへ）で精製し、無色液体を得た。収率：８０％。
［α］^２５ _Ｄ：−４６．２（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−１／１ ２つの回転異性子の混合物）δ ｐｐｍ １．３３−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，１．５Ｈ），３．１０（ｓ，１．５Ｈ），３．２３−３．３６（ｍ，１．５Ｈ），３．３７−３．４２（ｍ，１．５Ｈ），３．５２−３．６１（ｍ，０．５Ｈ），３．６１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１．５Ｈ），３．７１（ｓ，１．５Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝９．３２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８および５．７９（ｄｄｔの対，Ｊ＝１７．０４，１０．２８，６．６１，６．６１，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３−１／１ ２つの回転異性子の混合物）δ ｐｐｍ ２５．５６，２５．６８，２６．２２，２８．０３，３３．０７，３３．１４，３４．１９，３５．７８，３８．６６，３９．０３，４１．１１，４１．３６，４１．３８，４２．０２，４６．９３，４７．０５，４８．１１，５０．３２，５１．８７，７３．２６，７３．３２，１１４．５５，１１４．９１，１３７．７６，１３８．１８，１７５．４７，１７５．４８，１７６．６３，１７６．８２．高分解能ＭＳ（ＥＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_１５Ｈ_２５ＮＯ_４（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：２８３．１７８４，実測値：２８３．１７３８．

実施例８：化合物ＸＶＩＩａを酵素還元して化合物Ｉおよび／または化合物ＸＶＩＩＩａへ（下のスクリーニングした条件の表）
化合物ＸＶＩＩａ ２０ｍｇのＭＴＢＥ ０．１ｍｌ溶液を、酵素１５ｍｇとグルコース３０ｍｇと補因子１ｍｇとＧＤＨ ２ｍｇとの０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０ １．３ｍｌ溶液と一緒に室温で終夜撹拌／振盪する。次いで反応混合物をｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル０．３ｍｌで抽出する。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで解析する。

実施例９：シランを用いて化合物ＸＶＩＩａを還元して化合物Ｉおよび／または化合物ＸＶＩＩＩａへ（下のスクリーニングした条件の表）
触媒および配位子をトルエン２ｍｌに溶解しまたは懸濁させ、次いで化合物ＸＶＩＩａ １４５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）およびシランをその混合物に添加し、反応混合物を指定の温度で撹拌してからＮＭＲまたはＨＰＬＣで解析した。

使用した配位子の構造：

実施例１０：ギ酸またはイソプロパノールを用いて、化合物ＸＶＩＩａを還元して化合物Ｉおよび／または化合物ＸＶＩＩＩａへ（下のスクリーニングした条件の表）
金属錯体および配位子を、水酸化カリウムを含むＩＰＡ ２ｍｌに溶解しまたは懸濁させ、次いで化合物ＸＶＩＩａ １４５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を指定の温度で撹拌してからＮＭＲまたはＨＰＬＣで解析した。

使用した配位子：

実施例１１：化合物ＩＶから化合物Ｉへの、単離をしない（この方が有利となり得る）調製
ａ）化合物ＩＶをエステル化して化合物ＸＶａへ
濃硫酸０．８３ｌ（１３．７ｍｏｌ）を、化合物ＩＶ ４．５ｋｇ（２６．１ｍｏｌ）のメタノール２０ｌおよびトルエン３０ｌ溶液に、温度を３０℃未満に維持するようにゆっくりと添加する。次いで反応混合物を、化合物ＩＶが完全に変換するまで（約１〜３時間）７０℃で撹拌してから、その原体積の半分になるまで（２４ｌを蒸留）濃縮する。３０℃まで冷却してから、水２５ｌおよびＭｅＴＨＦ ６ｌを添加し、反応混合物を１時間撹拌してから相をデカンテーションする。水層を廃棄し、有機層を、水１０ｌ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｌおよび塩水５ｌで洗浄し、次いで最終体積が約９ｌになるまで濃縮する。このようにして得られた溶液のアッセイは、化合物ＸＶａ ４．５ｋｇが得られたことを示す。この溶液を次の反応にそのまま使用する。収率：８６％。

ｂ）化合物ＸＶａを速度論的分割して化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａへ
化合物ＸＶａ ４．５ｋｇ（２４．１ｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ−トルエン溶液を、よく撹拌しながら０．１Ｍリン酸緩衝溶液ｐＨ６．５（３８．２ｌ）に添加する。１０ｗ／ｗ％ＣＡＬ−Ｂ溶解液４５０ｇを添加し、反応混合物に４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を規則的に添加（合計２．８ｌ）して、ｐＨを６．４〜６．６の間で一定に調整しながら２４時間撹拌する。セライト８７５ｇおよびＭｅＴＨＦ ２２．５ｌを添加し、反応混合物をセライトパッドで濾過する。二相性の濾液のｐＨを、４Ｍ水酸化ナトリウムまたは５Ｍ塩酸溶液で６．５〜７の間に調整し、層を分離し、水性層をＭｅＴＨＦ ２２．５ｌで４回洗浄（化合物（Ｓ，Ｓ）−ＸＶａを抽出）してから５Ｍ塩酸溶液を添加してｐＨ２に到達させる。酸性化した水層をＭｅＴＨＦ ２２．５ｌで２回抽出する（化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａを抽出）。有機層を、最終体積が約９ｌになるまで濃縮する。このようにして得られた溶液のアッセイは、化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａ １．５５ｋｇが＞９８％化学的純度および９４％ｅｅで得られたことを示す。収率：３７％。化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａの溶液を次の工程にそのまま使用する。

ｃ）化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａからアミドカップリングして化合物ＸＶＩＩａへ
化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａ １．５５ｋｇ（８．３３ｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ溶液を、ＣＤＩ １．４８ｋｇ（９．１６ｍｏｌ）のＭｅＴＨＦ １５．５ｌ懸濁液に、撹拌しながら１５分かけて添加する。化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａをその活性型に変換してから、反応混合物を１０℃まで冷却し、化合物ＶＩＩＩ １．２２ｋｇ（１０．８３ｍｏｌ）をゆっくりと添加して温度を１０〜１５℃の間に保持する。次いで反応混合物を２０℃まで加温し、完全に変換するまで（約１時間）撹拌してから１０℃まで冷却し、１Ｍ塩酸溶液７．７ｌで２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液７．７ｌで２回、さらに塩水７．７ｌで洗浄する。有機層を濃縮し、残渣をトルエン３ｌで再溶解する。この溶液のアッセイは、化合物ＸＶＩＩａ ２ｋｇが得られたことを示す。この溶液を次の工程にそのまま使用する。収率：８５％。

ｄ）化合物ＸＶＩＩａを酵素還元して化合物Ｉへ
化合物ＸＶＩＩａ １．２ｋｇ（４．３ｍｏｌ）のトルエン溶液を、Ｄ−グルコース１．１５ｋｇ（６．３３ｍｏｌ）の０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０ ３６ｌ溶液に添加する。数分間撹拌してから、ＮＡＤＰ ０．３６ｋｇ（０．４９ｍｏｌ）、ＧＤＨ ０．１２ｋｇおよびＣＲＥＤ Ａｌｍａｃ Ａ１８１ ０．３ｋｇを添加する。反応混合物に４Ｍ水酸化ナトリウム溶液を規則的に添加（合計１．０７ｌ）してｐＨを一定に調整しながら２０℃で４８時間撹拌する。トルエン２４ｌ、セライト２ｋｇおよび塩化ナトリウム５ｋｇを添加し、反応混合物を１５分撹拌し、次いでセライトパッドで濾過する。濾液の２つの層を分離し、水層をトルエン２４ｌで抽出する。まとめた２つの有機層を塩水２４ｌで洗浄し、セライトパッドで濾過し、濃縮して、化合物Ｉの２５ｗ％トルエン溶液１４．６ｋｇを９７．３％化学的純度および＞９８．５％ジアステレオマー過剰で得る。このようにして得られた化合物Ｉのトルエン溶液は、記載されている手順（例えば国際公開第２０１００７２７４２（Ａ１）号パンフレットの実施例６ｂ）に従って、化合物ＩＩに変換することができる。収率：８５％。

実施例１２：化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａをジアステレオ選択的酵素還元して化合物ＸＩＸａまたは化合物ＸＸａへ（下のスクリーニングした条件の表）
化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａ ２０ｍｇのＭＴＢＥ ０．１ｍｌ溶液を、酵素１５ｍｇとグルコース３０ｍｇと補因子１ｍｇとＧＤＨ ２ｍｇとの０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０ １．３ｍｌ溶液と一緒に室温で終夜撹拌／振盪した。次いで反応混合物をｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル０．３ｍｌで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで解析して、収率および立体選択性を評価した。

実施例１３：化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａから化合物ＸＶＩＩＩａを形成（分取スケール）
ａ）化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａをジアステレオ選択的酵素還元して化合物ＸＸａへ：
化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶＩａ ５００ｍｇを、酵素のスクリーニングに使用した条件下で、ＣＲＥＤ Ａｌｍａｃ Ａ３０１を使用して還元し、化合物ＸＸａ ５００ｍｇ（ＸＸａ／ＸＩＸａ比：９７／３）を得、これを次の工程にそのまま使用した。収率：定量的。高分解能ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_８Ｈ_１２ＮａＯ_５（Ｍ＋Ｎａ）^＋に対する計算値：２１１．０５７７，実測値：２１１．０５６５．

ｂ）アミドカップリング（化合物ＸＸａ＋化合物ＶＩＩＩ→化合物ＸＶＩＩＩａ）：
化合物ＸＸａを、実施例６ａに記載の手順に従って、化合物ＶＩＩＩおよびＥＥＤＱを用いて化合物ＸＶＩＩＩａに変換した。収率：定量的、ＸＶＩＩＩａ／Ｉ比：９６／４。

実施例１４：化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶａを還元して化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＸＩａへ
ａ）水素化ホウ素ナトリウムを用いて：
化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶａをメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムで還元し、標準的な水性の後処理およびクロマトグラフィー精製をした後に、化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＸＩａを収率８９％で得た。

ｂ）水素およびＲｈ／アルミナを用いて：
化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＶａ ２５ｇ（１２５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下にて５ｗ％Ｒｈ／アルミナ触媒６．４３ｇの存在下で終夜撹拌した。触媒を濾過してから、溶液を減圧下で濃縮して粗製化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＸＩａ ２１．６２ｇを油状物として得た。収率：８６％。

実施例１５：化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＸＩａを選択的加水分解して化合物ＸＩＸａまたは化合物ＸＸａへ（下のスクリーニングした条件の表）
化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＸＩａ ２０ｍｇのＭＴＢＥ ０．１ｍｌ溶液を、酵素１０ｍｇの０．１Ｍリン酸緩衝液ｐＨ７．０ １ｍｌ溶液と一緒に室温で終夜撹拌／振盪する。次いで反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、目的化合物（化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＸＩａ、ＸＩＸａおよびＸＸａ）を酢酸エチル０．３ｍｌで抽出する。有機溶液を希釈し、ＨＰＬＣで解析する。

実施例１６：化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＸＩａを選択的加水分解して化合物ＸＩＸａへ
化合物（Ｒ，Ｒ）−ＸＸＩａ ５００ｍｇを、スクリーニングに使用した条件下で、バチルス・レンタス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｌｅｎｔｕｓ）由来の固定化プロテアーゼを用いて加水分解し、化合物ＸＩＸａ ２００ｍｇを得た（収率４０％、ＸＩＸａ／ＸＸａ比：９３／７）。

実施例１７：化合物ＸＶＩＩＩａを加水分解して化合物ＸＸＩＩＩへ
水酸化リチウム一水和物１．２１ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）の水１４ｍｌ溶液を、化合物ＸＶＩＩＩａ ８．００ｇ（２８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ ２８ｍｌ溶液に添加した。この二相混合物を室温で約２時間完全に撹拌してから酢酸イソプロピル２８ｍｌを添加した。デカンテーションしてから、有機層を廃棄し、水層を濃塩酸２．６ｍｌで中和する。酢酸イソプロピル２８ｍｌを用いて化合物ＸＸＩＩＩを酸性の水層から抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物ＸＩＩＩ ６．５ｇを油状物として得る。収率：８５％。
［α］^２５ _Ｄ：−４６．４（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．３２−１．４７（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６７（ｍ，２Ｈ）１．８５−２．００（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．１６（ｍ，３Ｈ）２．２５−２．３８（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｓ，１．５Ｈ）３．１２（ｓ，１．５Ｈ）３．２０−３．４８（ｍ，２．５Ｈ）３．５６−３．７３（ｍ，１．５Ｈ）４．３９（ｔ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．９１−５．０６（ｍ，２Ｈ）５．７８（２ ｘ ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０６，１０．２６，６．６１，６．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．

実施例１８：化合物ＸＸＩＶａ
エチルジイソプロピルアミン１１．１ｍｌ（６３．６ｍｍｏｌ）を、化合物ＸＸＩＩ ２０ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ_３ ６．５ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル１２７ｍｏｌ溶液に滴加した。次いで反応混合物を化合物ＸＸＩＩが完全に変換するまで（約３時間）還流してから４５℃まで冷却した。水６４ｍｌを添加し、得られた懸濁液を３５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル２０ｍｌおよび水２０ｍｌで洗浄し、減圧下で脱水して化合物ＸＸＩＶａ １１．２３ｇを得た（黄色固体）。収率：５３％。
キャラクタリゼーションのデータ（ＣＡＳ１１９３２７２−５９−１）は文献（例えば：米国特許出願第２００９０２６９３０５号明細書）と合致している。高分解能ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_１８ＣｌＮ_２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：３３３．０８２３，実測値：３３３．０８０１．

実施例１９：化合物ＸＸＩＶｂ
化合物ＸＸＩＩ ２０ｇ（６３．６ｍｍｏｌ）を、ＰＯＢｒ_３ ２０．０６ｇ（７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１２７ｍｏｌ溶液に少しずつ添加した。化合物ＸＸＩＩを完全に添加してから、エチルジイソプロピルアミン１１．１ｍｌ（６３．６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を、完全に変換するまで（約１時間）還流してから４５℃まで冷却した。水６４ｍｌを添加し、得られた懸濁液を２５℃まで冷却し、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル２０ｍｌおよび水２０ｍｌで洗浄し、減圧下で脱水して化合物ＸＸＩＶａ ２１．９ｇを得た（黄色固体）。収率：９１％。
高分解能ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_１８ＢｒＮ_２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：３７７．０３１８，実測値：３７７．０３３７．

実施例２０：化合物ＸＸＩＶｃ
ａ）化合物ＸＸＩＶａ ０．８８ｇ（２．９４ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム８８３ｍｇ（５．８９ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン６ｍｌ溶液／懸濁液を１１０℃で終夜撹拌し、次いで室温まで冷却してから水１１ｍｌおよびジクロロメタン６ｍｌを添加する。２つの層を分離し、水性層をジクロロメタン６ｍｌで抽出する。まとめた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固する。粗製残渣をメチルイソブチルケトン４ｍｌから再結晶化させて、化合物ＸＸＩｃ ６６０ｍｇを白色固体として得る。母液を蒸発させ、残渣をメチルイソブチルケトンから再結晶させた後に、化合物ＸＸＩｃ ４２０ｍｇの第２の画分を得る。総収率：８６％。

ｂ）化合物ＸＸＩＶａ ４０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム３６ｇ（２４０ｍｍｏｌ）との１，４−ジオキサン２４０ｍｌ溶液／懸濁液を共沸脱水（内部温度を９０℃から１００℃に上昇させながら溶媒約５０ｍｌを留去する）してから濃塩酸０．５４ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を添加する。終夜還流してから、反応混合物を濃縮し（溶媒１６０ｍｌを留去）、次いで４０℃まで冷却してから水１２０ｍｌとジクロロメタン１８０ｍｌと５０ｗ％水酸化ナトリウム水溶液０．４４ｍｌ（８．４ｍｍｏｌ）とを添加する。２つの層を４０℃で分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮乾固して、化合物ＸＸＩＶｃ ４９．９ｇを淡黄色固体として得る。収率：９８％。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｈｅｐｔ ｄ，Ｊ＝６．９，０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ−１／２ジオキサン），３．９５（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．９１，２２．４４，３１．０９，５６．１５，６７．０４，１１２．４６，１１４．５０，１１４．５７，１２２．４７，１２５．３０，１２６．２９，１２９．９９，１４６．４０，１４９．９３，１５８．２４，１６５．２５，１６７．５７．高分解能ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_１８ＩＮ_２ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：４２５．０１７９，実測値：４２５．０１７５．

実施例２１：化合物ＸＸＩＶｄ
ピリジン３．１ｍｌ（３８．２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル２．７ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）を、０℃に保持した化合物ＸＸＩＩ １０ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０５ｍｌ無水懸濁液に添加する。反応混合物を、完全に反応するまで０℃で撹拌し、次いで１Ｍ塩酸溶液１６ｍｌ、水３２ｍｌ、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液１６ｍｌおよび水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＭＩＢＫ ３１ｍｌから再結晶させて、化合物ＸＸＩＶｄ ９．７１ｇを白色固体として得る。収率：７８％。
Ｍｐ１３４．５℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．３７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｈｅｐｔ ｄ，Ｊ＝６．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．８７，２２．４０，３１．０６，３８．６２，５６．１８，１０６．３１，１１４．１９，１１４．７２，１１７．１８，１１９．８５，１１９．８５，１２２．６４，１４９．３２，１５１．７７，１５３．５１，１５８．５０，１６５．３３，１６８．０４．高分解能ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：３９３．０９３７，実測値：３９３．０９４９．

実施例２２：化合物ＸＸＩＶｅ
ピリジン３．１ｍｌ（３８．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド６．６７ｇ（３５ｍｍｏｌ）を、２５℃に保持した化合物ＸＸＩＩ １０ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０５ｍｌ無水懸濁液に添加する。反応混合物を完全に反応するまで２５℃で撹拌し、次いでジクロロメタン３２ｍｌで希釈し、１Ｍ塩酸溶液１６ｍｌ、水３２ｍｌ、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液１６ｍｌおよび水で、連続して４０℃にて洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＭＩＢＫ ６４ｍｌから再結晶化させて、化合物ＸＸＩＶｅ １１．５１ｇをオフホワイト色固体として得る。収率：７７％。
Ｍｐ１５５．８℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．３５（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｈｅｐｔ ｄ，Ｊ＝６．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．８３，２１．７１，２２．３３，３１．０３，５６．２２，１０６．６２，１１３．９４，１１４．５７，１１７．５２，１２０．１４，１２２．３８，１２８．６２，１３０．０１，１３２．４２，１４５．８５，１４９．２９，１５１．６６，１５３．９４，１５８．３５，１６５．１１，１６８．０６．高分解能ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_２Ｏ_４Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：４６９．１２５０，実測値：４６９．１２０８．

実施例２３：化合物ＸＸＩＶｆ
２，６−ルチジン４．４ｍｌ（３８．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物５．９ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）を、０℃に保持した化合物ＸＸＩＩ １０ｇ（３８．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０５ｍｌ無水懸濁液にゆっくりと添加する。反応混合物を、完全に反応するまで０℃で撹拌し、次いで１Ｍ塩酸溶液１６ｍｌ、水３２ｍｌ、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液１６ｍｌおよび水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をＭＩＢＫ ３２ｍｌから再結晶させて、化合物ＸＸＩＶｆ ９．９０ｇを白色固体として得る。収率：７０％。
Ｍｐ１３４．５℃．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ １．３８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｈｅｐｔ ｄ，Ｊ＝６．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ９．９５，２２．４０，３１．０９，５６．２３，１０６．３４，１１８．６９（ｑ，Ｊ＝３２０．６Ｈｚ），１１４．７２，１１５．０５，１１６．１７，１１９．０４，１２３．０５，１４９．４３，１５１．８３，１５３．５１，１５８．８４，１６５．５３，１６７．４４．高分解能ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_４Ｓ_２（Ｍ＋Ｈ）^＋に対する計算値：４４７．０５０８，実測値：４４７．０５０８．

実施例２４：化合物ＸＶＩＩＩａおよび／または化合物ＸＸＩＩＩと、化合物ＸＸＩＶとの反応から化合物ＩＩおよびＸＸＶへ（スクリーニングした条件の表）

実施例２５：シメプレビル（またはその塩）は、実施例１〜２４に記載している任意のプロセス工程を使用して中間体を調製し、次いでシメプレビル（またはその塩、例えばナトリウム塩）に変換することによって調製される。

実施例２６：医薬組成物は、シメプレビル（またはその塩）をまず調製し、次いでそのようにして得られたシメプレビル（またはその塩）を、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または添加剤と接触させることによって調製される。

本発明は、以下の項目に関して記載され得る。

第１項
式（Ｉ）

［式中、
Ｒ^１は、水素またはアルキル基（例えばＣ_１〜６アルキル基、特にメチル）を表し、
Ｒ^２は、アルキル基（例えばＣ_１〜６アルキル基、特にメチル）を表し、
２つのキラル中心は（Ｒ）配置である（これにより、鏡像異性体の一方が多い形態を表す）］の化合物を調製するプロセスであって、
式（ＩＩ）

［但し、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、アルキル基（例えばＣ_１〜６アルキル基、特にメチル）を表す］の（トランス−ラセミ）化合物の選択的加水分解を含む、プロセス。

第２項
選択的加水分解が酵素の存在下で行われる、第１項に記載のプロセス。

第３項
酵素がヒドロラーゼ類のもの（例えばリパーゼ）である、第２項に記載のプロセス。

第４項
鏡像異性体の一方が多い形態の式（Ｉ）の化合物。

第５項
第１項〜第３項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、以下の変換工程：
（ｉ）Ｒ^１がアルキルである式（Ｉ）の化合物に変換された、Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物；
（ｉｉ）以下のスキーム：

に従う標準的なアミド−カップリング反応を施すことによって変換された、Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物；
（ｉｉｉ）以下のスキーム：

に従うジアステレオ選択的還元反応を施すことによって変換された、式（Ｉ）の化合物；
（ｉｖ）以下のスキーム：

に従うジアステレオ選択的還元反応を施すことによって変換された、式（ＩＶ）の化合物；
（ｖ）式（ＶＡ）および（ＶＢ）の化合物は、例えば本明細書の上記（ｉｉ）に記載の条件下、即ち式（ＩＩＩ）のアミンの存在下、および適切な反応条件下でのアミド−カップリング反応で、それぞれ式（ＶＩＡ）および（ＶＩＢ）の化合物に変換することができる；
（ｖｉ）Ｒ^１およびＲ^２の双方がアルキルを表す式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム：

に従うケトン還元反応によって変換することもできる；
（ｖｉｉ）選択的加水分解反応を施すことによって式（ＶＡ）および（ＶＢ）の化合物を形成するように変換された、式（ＶＩＩ）の化合物；
（ｖｉｉｉ）以下のスキーム：

に従って、中間体（ＶＩＩＩ）と反応させることによって式（ＩＸ）の化合物に変換された、式（ＶＩＡ）の化合物；
（ｉｘ）以下のスキーム：

［式中、Ｒ^２は第１項に定義したとおりである、または水素を表す］に従って、（中間体（ＶＩＩＩＡ）と反応させることによって）式（ＩＸ）の化合物に変換された、式（ＶＩＢ）の化合物；
（ｘ）式（ＶＩＩＩ）の化合物から変換された式（ＶＩＩＩＡ）の化合物
のいずれかをさらに含むプロセス。

第６項
鏡像異性体の一方が多い形態の式（ＩＶ）の化合物。

第７項
各々が鏡像異性体の一方が多い形態である、式（ＶＡ）および／または（ＶＢ）の化合物。

第８項
鏡像異性体の一方が多い形態の式（ＶＩＢ）の化合物。

第９項
鏡像異性体の一方が多い形態の式（ＶＩＩ）の化合物。

第１０項
第１項〜第３項または第５項のいずれか一項に記載のプロセス工程のうちのいずれかを含み、それに続くさらなる変換工程を含む、シメプレビルを調製するプロセス。

第１１項
第１項〜第３項のいずれか一項に記載のプロセスを含み、それに続く第５項に記載のさらなる変換工程、特にプロセス工程（ｉｉ）、それに続く（ｉｖ）、それにさらに続く（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）を含む、第１０項に記載のシメプレビルを調製するプロセス。

第１２項
さらなる変換工程が以下：

を含む、第１０項または第１１項に記載のプロセス。

第１３項
第１０項、第１１項または第１２項のいずれかによって（即ちかかるプロセス工程に従って）得られるシメプレビル（またはその塩）を含む医薬組成物。

第１４項
第１０項〜第１２項のいずれか一項に記載のシメプレビル（またはその塩）を調製するプロセスを含み、次いでシメプレビルを、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または添加剤と接触させる、第１３項に記載の医薬組成物を調製するプロセス。

Claims (13)

1. 式（Ｉ）
   
   ［式中、
   Ｒ^１は、水素またはアルキル基（例えばＣ_１〜６アルキル基、特にメチル）を表し、
   Ｒ^２は、アルキル基（例えばＣ_１〜６アルキル基、特にメチル）を表し、
   ２つのキラル中心は（Ｒ）配置である（これにより、鏡像異性体の一方が多い形態を表す）］の化合物を調製するプロセスであって、
   前記プロセスが、式（ＩＩ）
   
   ［但し、式中、
   Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、アルキル基（例えばＣ_１〜６アルキル基、特にメチル）を表す］の（トランス−ラセミ）化合物の選択的加水分解を含み、次いで前記プロセスが：
   （ｉ）Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物について、以下のスキーム：
   
   に従うアミド−カップリング反応、
   （ｉｉ）Ｒ^１がＨである式（Ｉ）の化合物について、以下のスキーム：
   
   に従うジアステレオ選択的還元反応、
   （ｉｉｉ）Ｒ^１およびＲ^２の双方がアルキルを表す式（Ｉ）の化合物について、以下のスキーム：
   
   に従うケトン還元反応
   を含む、プロセス。
2. 前記選択的加水分解が酵素の存在下で行われる、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記酵素がヒドロラーゼ類のもの（例えばリパーゼ）である、請求項２に記載のプロセス。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、以下の変換工程：
   （ｉｖ）以下のスキーム：
   
   に従うジアステレオ選択的還元反応を施すことによって変換された、式（ＩＶ）の化合物、
   （ｖ）例えば上記請求項１に記載の条件下、即ち式（ＩＩＩ）のアミンの存在下、および適切な反応条件下でのアミド−カップリング反応で、それぞれ式（ＶＩＡ）および（ＶＩＢ）の化合物に変換された、式（ＶＡ）および（ＶＢ）の化合物、
   （ｖｉ）選択的加水分解反応を施すことによって式（ＶＡ）および（ＶＢ）の化合物を形成するように変換された、式（ＶＩＩ）の化合物、
   （ｖｉｉ）以下のスキーム：
   
   に従って、中間体（ＶＩＩＩ）と反応させることによって式（ＩＸ）の化合物に変換された、式（ＶＩＡ）の化合物、
   （ｖｉｉｉ）以下のスキーム：
   
   ［式中、Ｒ^２は請求項１に定義したとおりである、または水素を表す］に従って、（中間体（ＶＩＩＩＡ）と反応させることによって）式（ＩＸ）の化合物に変換された、式（ＶＩＢ）の化合物、
   （ｉｘ）式（ＶＩＩＩ）の化合物から変換された式（ＶＩＩＩＡ）の化合物
   のいずれかをさらに含むプロセス。
5. 鏡像異性体の一方が多い形態の式（ＩＶ）の化合物。
6. 各々が鏡像異性体の一方が多い形態である、式（ＶＡ）および／または（ＶＢ）の化合物。
7. 鏡像異性体の一方が多い形態の式（ＶＩＢ）の化合物。
8. 鏡像異性体の一方が多い形態の式（ＶＩＩ）の化合物。
9. 請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス工程のうちのいずれかを含み、前記プロセス工程に続くさらなる変換工程を含む、シメプレビルを調製するプロセス。
10. 請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセスを含み、前記プロセスに続く請求項４に記載のさらなる変換工程、特にプロセス工程（ｉｉ）、前記さらなる変換工程に続く（ｉｖ）、前記（ｉｖ）にさらに続く（ｖｉｉｉ）または（ｉｘ）を含む、請求項９に記載のシメプレビルを調製するプロセス。
11. 前記さらなる変換工程が以下：
    
    を含む、請求項９または請求項１０に記載のプロセス。
12. 請求項９、１０または１１のいずれかによって（即ち前記プロセス工程に従って）得られるシメプレビル（またはその塩）を含む医薬組成物。
13. 請求項９、１０または１１のいずれか一項に記載のシメプレビル（またはその塩）を調製するプロセスを含み、次いで前記シメプレビルを、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または添加剤と接触させる、請求項１２に記載の医薬組成物を調製するプロセス。