KR20170131449A - Hcv의 거대고리 단백질 가수분해효소 저해제 제조를 위한 방법 및 중간물질 - Google Patents

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Abstract

특정 중간물질, 예컨대, 아래 경로의 중간물질의 제조를 위한 방법이 개시되며, 이러한 중간물질 및 방법은 거대고리 HVC 저해제 시메프레비르의 제조에 유용하다.

Description

HCV의 거대고리 단백질 가수분해효소 저해제 제조를 위한 방법 및 중간물질
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV)의 거대고리 단백질 가수분해효소 저해제, 즉, 시메프레비르(simeprevir)의 합성 절차 및 합성 중간물질에 관한 것이다. 따라서, 궁극적으로 시메프레비르의 제조를 위한 방법들도 제공된다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 만성 간염의 주요 원인으로, 만성 간염은 간경변, 말기 간 질환 및 간세포 암종(HCC)을 초래하는 간 섬유화로 진행하여 간 이식의 주요 원인이 되게 할 수 있다.
시메프레비르는 현재 특정 유형의 HCV 치료를 위해 (적어도 미국, 유럽 및 일본에서) 승인되었다. 시메프레비르는 예를 들어 유럽의약청(EMA)에서 의약품 특성요약(Summary of Product Characteristics)에 따라 다른 작용제와 조합하여 사용하는 것이 승인되었다.
HCV 게놈의 복제는 다수의 효소들에 의해 매개되는데, 이들 중에는 HCV NS3 세린 단백질 가수분해효소 및 그와 관련된 보조 인자인 NS4A가 있다. 시메프레비르는 이 효소를 저해함으로써 작용하고, 병원에서 시메프레비르는 HCV에 대한 두드러진 활성과 매력적인 약동학 프로파일을 보여 승인으로 이어졌다. 시메프레비르는 다음의 구조를 갖는다:
Figure pct00001
WO 2007/014926, WO 2008/092955, WO 2010/072742, WO 2011/113859, WO 2013/041655 및 WO 2013/061285를 포함하는 몇몇 국제 특허 출원은 다수의 상이한 중간물질(그것들 중 일부는 그 자체로 새로운 것임)을 통해 시메프레비르를 수득하는 다수의 상이한 방법들을 개시하고 있다. 이들 특허 문헌에는 관련 방법 또는 그러한 방법들에 사용되는 특정 중간물질에 관한 다른 참고문헌도 있다.
이러한 참고문헌 그 자체는 이러한 방법들의 전체적인 세부 사항을 위해 참고가 될 수 있지만, 특정 중간물질, 특히 아래에 언급된 I이 시메프레비르의 합성에서 핵심 중간물질이 될 수 있음은 분명하다(경로 1).
경로 1
Figure pct00002
I의 제1 합성은 라세믹 케토-이산 IV로부터 출발하여 라세믹 락톤-산 VI의 형성을 거치는 선행 기술(경로 2)에 기술된 바 있으며, 이때, 라세믹 락톤-산 VI은 신코니딘 VII과의 부분입체 이성질체 염의 결정화에 의해 분리된다. 그런 다음, 이 화합물은 이차 아민 VIII과 반응하게 되어 락톤-아미드 IX를 제공하며, 이는 메탄올을 이용하여 화합물 I로 더 전환된다(추가적인 세부 사항은 특히 WO 2010/072742에 기술되어 있다). 그러한 방법에 대한 대안/개선사항은 특히 WO 2013/041655에 기술되어 있다.
경로 2
Figure pct00003
중간물질 I을 제조하기 위한 추가적인 합성법, 예를 들어, WO 2011/113859에 기술된 합성법도 공지되어 있다. 경로 3과 관련하여, 케토-이산 IV의 분리는 부분입체 이성질체 염 X 또는 XI의 각각 브루신 또는 (1R,2S)-에페드린과의 결정화에 의해 합성에서 더 일찍 수행될 수 있음을 볼 수 있다. 그에 의해 수득된 거울상체가 강화된(enantio-enriched) 케토-이산 XII은 I로 더 전환되었다(경로 3).
경로 3
Figure pct00004
위에 언급된 방법 이외에도, 시메프레비르를 제조하는 몇몇 다른 공지된 방법들도 있다. 그러나 위에서 나타낸 바와 같이, 위의 화합물 I은 핵심 중간물질로 사용될 수 있다. I을 제조하는 방법들이 존재하지만, 대안 및/또는 개선된 방법이 필요하다.
효소적 조건을 이용하는 특정 중간물질을 제조하는 방법은 Hans Hilpert et al, J. of Med. Chem. Vol 56(23), 2013, pp9789-9801 및 Rosenquist et al, Acta Chem. Scand., Vol 46(11), 1992, p1127-1129의 학술지 논문에 기술되어 있다.
예를 들어, (경로 1에 도시된 바와 같이) 중간물질 I과 II를 제조하기 위한 대안 및/또는 개선된 방법과, 따라서 시메프레비르(경로 1의 III 참조)를 제조하기 위한 대안 및/또는 개선된 방법이 이제 제공될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로,
[화학식 I]
Figure pct00005
식 (I)에서,
R1은 수소 또는 알킬 기(예를 들어, C1 -6 알킬 기, 특히 메틸)를 나타내고;
R2는 알킬 기(예를 들어, C1 -6 알킬 기, 특히 메틸)를 나타내고;
두 개의 키랄 중심은 (R) 배열이고(그에 의해 거울상체가 강화된 형태를 나타내며);
이러한 방법은 식 (II)의 (트랜스-라세믹) 화합물의 선택적 가수분해를 포함하는데,
[화학식 II]
Figure pct00006
식 (II)에서,
R1과 R2는 독립적으로 알킬 기(예를 들어, C1 -6 알킬 기, 특히 메틸)를 나타내며,
이러한 방법은 본 설명에서 본 발명의 방법으로 지칭될 수 있다.
의심을 피하기 위해, 식 (II)의 화합물 출발물질은 라세믹이고, 각각의 기 -COOR1과 -COOR2는 트랜스 관계이다("시스"-화합물은 없다).
이러한 선택적 가수분해는 사실 동역학적 분해(kinetic resolution)로, 이의 조건들은 이하에서 논의된다. 따라서, 카르복실 에스테르 잔기들 중 오로지 하나만 가수분해되고, (위에 묘사된 구현예로부터 볼 수 있는 바와 같이) 바람직하게는, 이러한 가수분해는 다음의 경로 A에 따라 R1이 알킬인 식 (II)의 화합물이 R1이 수소인 식 (I)의 화합물로 전환되는 것을 수반한다:
Figure pct00007
경로 A
이러한 선택적 가수분해(아래 조건 참조)는 (II)의 라세믹 혼합물의 두 가지 거울상 이성질체 중 하나에 유리하며, 이러한 거울상 이성질체는 가수분해 단계에서 분별된다(따라서 "선택적임"). 그러므로 두 개의 키랄 중심 각각이 (R) 배열을 나타내는, R1이 H인 식 (I)의 화합물이 형성된 원하는 생성물이다. 그 결과, 이러한 방법은 가수분해되지 않은 원치 않는 거울상 이성질체, 즉, R1이 여전히 알킬 기이며 각각의 키랄 중심이 (S) 배열을 나타내는 식 (IA)의 거울상 이성질체를 가져올 것이다. 아래에 설명되는 바와 같이, 이러한 원치 않는 화합물/거울상 이성질체는 용이하게 제거될 수 있다.
추가적으로, (비주류 부 반응의 결과로서 또는 상이한 선택적인 가수분해 조건을 이용함으로써) 경로 B에 따라 상이한 생성물이 생성되는 방법이 있을 수 있다:
Figure pct00008
경로 B
위의 경로 B에서, 그것은 선택적으로 가수분해되(어 화합물 (IB)를 생산하)는 (S,S) 배열을 나타내는 거울상 이성질체이고, 따라서 여기서 식 (I)의 화합물은 R1 기가 알킬을 나타내는 (그리고 두 개의 키랄 중심이 (R) 배열인) 화합물이다. 되풀이하자면, (시메프레비르의 하향 합성에서) 바람직한 것은 화합물 (I)이고, 위의 사례에서처럼, 식 (IB)의 원치 않는 화합물/거울상 이성질체는 용이하게 제거될 수 있다.
유리하게도, 식 (I)의 화합물, 즉, 각각의 키랄 중심이 (R) 배열이며, 이때, R1이 H를 나타내거나 R1이 알킬을 나타내는 화합물은 아래에서 상술되는 바와 같이 시메프레비르로 전환될 수 있다. 유리하게도 R1이 H인 식 (I)의 화합물이 이용되지만, 이 화합물은 원하는 경우, (예를 들어, 상응하는 알킬 알코올을 이용하는 일반적인 에스테르화 조건 하에서, 예컨대, 산성 H+ 조건 하에서) R1이 알킬인 식 (I)의 화합물로도 전환될 수 있다. 따라서, 시메프레비르(또는 그에 대한 중간물질, 예컨대, 아래 경로에 묘사된 핵심적인 중간물질)의 제조에 있어서 R1이 H 또는 알킬(특히, R1이 H)인 식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다:
Figure pct00009
먼저, 라세믹 화합물 (II)는 선택적으로 산(예를 들어, H+의 적절한 공급원, 예를 들어, 진한 황산)의 존재 하에 원하는 알킬 알코올(예컨대, 메틸 에스테르로의 전환을 위해 메탄올)과의 반응에 의해 상응하는 이산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 반응은 용매로서 알킬 알코올의 존재 하에 수행될 수 있지만, 선택적으로 추가적인 용매, 예를 들어, 톨루엔이 첨가될 수 있다. 그러한 반응 혼합물은 환류 하에 가열될 수 있다. 원하는 생성물(식 (II)의 화합물)은 일반적인 절차를 이용하여 추출될 수 있다.
위의 단계의 선택적인 가수분해를 (즉, 화합물 (II)에서 화합물 (I)로) 수행하기 위하여, 식 (II)의 라세믹 화합물을 적절한 촉매 활성을 가진 효소의 존재 하에 가수분해 반응을 거치게 한다. 적절한 효소로는 선택적인 가수분해를 허용하여 관련된 키랄 중심에서 (R) 배열을 나타내는 -COOH 기를 형성하는 효소들을 포함한다(소량의 (S) 배열이 얻어질 수 있지만, 원하는 생성물은 어떠한 경우에서든 거울상체가 강화된 형태로 얻어졌다; 그러한 거울상체 강화는 이하에 기술된 정제 기법, 예를 들어, 원치 않는 거울상 이성질체를 제거하는 정제 기법에 의해 추가적으로 증진될 수 있다). 이러한 효소는 바람직하게는 가수분해효소 부류, 예컨대, 지질 가수분해효소, 에스테르 가수분해효소, 단백질 가수분해효소, 아미노아실라제, 특히 (예를 들어 이하에 기술된 바와 같이) 지질 가수분해효소나, 이에 한정되지 않는다.
유리하게도, 효소적인 선택적 가수분해 단계의 사용은 어떠한 것이든 원하는 생성물의 형성을 유리하게 하기 위해 가수분해 조작을 가능하게 한다. 따라서, (예컨대, 이하에 기술된 바와 같이) (R,R)-거울상 이성질체의 가수분해에 유리하게 하(여 R1이 H인 식 (I)의 화합물을 생성하)기 위하여 또는 (S,S)-거울상 이성질체의 가수분해에 유리하게 하(여 R1이 알킬인 식 (I)의 화합물을 생성하)기 위하여 조건을 변경할 수 있다. 나아가, 원치 않는 생성물(각각 디에스테르 또는 모노산(mono-acid))은 (예컨대, 아래에 나타낸 바와 같이, 워크업을 통해) 제거할 수 있다.
예를 들어, 식 (I)의 화합물, 즉, R1이 수소를 나타내는 (R,R)-배열을 직접적으로 얻기 위한 가장 바람직한 지질 가수분해효소는
칸디다 안타르티카(Candida Antartica)로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B)
칸디다 안타르티카 B로부터의 고정화 지질 가수분해효소 A(고정화 CAL-B)이다.
예를 들어, R1이 수소를 나타내지만 (S,S)-배열을 가지고 있어, (알킬 출발물질에 상응하는) R1이 알킬을 나타내는 식 (I)의 화합물을 생성하는, 식 (I)의 화합물에 상응하는 화합물을 얻기 위한 가장 바람직한 지질 가수분해효소는
아스퍼질러스 멜레우스(Aspergillus Melleus)로부터의 단백질 가수분해효소
아스퍼질러스 속(Aspergillus sp.)으로부터의 아미노아실라제이다.
(본 설명에 언급된) 관련된 가수분해효소는 알막(Almac) 또는 또 다른 적절한 공급업체로부터 얻을 수 있다.
이러한 반응은 선택적으로 적절한 용매, 예를 들어 유기 용매(예컨대, 무극성 용매, 반양성자성 용매 또는 극성 반양성자성 용매, 예컨대, 톨루엔, 에테르, 1,2-디메톡시에탄, THF, 아세톤, 1,4-디옥산, 헥산, 메틸 에틸 케톤(MEK) 등)의 존재 하에서 수행하는 것이 바람직하다.
라세믹 출발물질(식 II의 화합물, 바람직하게는 케토-디메틸 에스테르)은 (바람직하게는 완충액 내의) 효소 용액과 함께 용매에 (예를 들어, 실온에서, 1시간보다 긴 시간 동안, 예컨대, 4시간을 초과하여, 밤새) 진탕시키거나 교반시키는 것이 바람직하다. 이러한 완충액은 바람직하게는 인산염 완충액(예컨대, 0.1M 인산염 완충액 pH 7)이다. 모든 효소는 활성 및 선택성을 위해 자신의 최적 pH를 가지고 있으므로, 예컨대, 사용되는 효소에 따라, pH가 적절히 조정될 수 있다. 그런 다음, 워크업 절차를 위해 pH는 추가적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 효소의 제거 및 원하는 생성물의 추출 전에 진한 HCl을 사용하여 낮은 pH(예컨대, pH 1 내지 5)까지 산성화될 수 있다. 특정 효소를 위한 특정 조건은 본 설명에서 실시예로 설명될 수 있다. 당업자는 원하는 대로/적절히 이러한 조건을 조정할 수 있다.
본 발명의 방법은, 생산된 생성물이 20%를 초과하여, 바람직하게는 40%를 초과하여 거울상체 과잉을, 예컨대, 60%를 초과, 특히 80%를 초과하는 거울상체 과잉을 나타내는 것을 의미하는, 거울상체가 강화된(enantioenriched) 생성물을 생산한다. 거울상체가 강화된 생성물은 심지어 90%를 초과할 수 있다(예를 들어, 그것들은, ee가 95% 이상, 예컨대, 98% 초과 또는 약 100%일 수 있음을 의미하는, 단일 거울상 이성질체로 필수적으로 구성될 수 있다). 그러한 거울상체 강화(또는 ees)는 직접적으로, 또는 당업자에게 공지된 추가적인 정제 기법을 통해, 얻어질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 R1이 H를 나타내는 식 (I)의 화합물을 생성할 수 있는데, 이때, 그러한 생성물은 거울상체가 강화된다.
따라서, 본 발명의 구현예에서, R1이 H를 나타내는 (그리고 R2는 본 설명에 정의된 바와 같은, 바람직하게는 메틸인) 식 (I)의 화합물, 즉,
Figure pct00010
이 제공되며, 이때, 이러한 생성물은 거울상체가 강화된다(예컨대, 20% ee 초과, 특히 80% ee 초과, 예를 들어 약 100% ee). 그러한 생성물은 본 발명의 방법 반응으로부터 용이하게 분리될 수 있다.
그러한 생성물(R1이 H인 식 (I)의 화합물)이 형성되는 경우, 본 발명의 방법의 반응 혼합물에는, 반응하지 않은 출발물질(식 (II)의 화합물) 및 가수분해되지 않은 거울상 이성질체(식 (I)의 화합물이지만, 키랄 중심의 배열이 (S,S)-배열이고, R1이 H를 나타내지 않는, 즉, R1과 R2 모두 독립적으로 알킬, 예컨대, 메틸을 나타내는, 식 (I)의 화합물)도 잠재적으로 남아있을 것이다. 그러한 화합물들은 유리하게는 워크업 또는 추출 공정에서 제거될 수 있다. 예를 들어, 케토-모노-카르복시산과 케토-디에스테르는 수성층의 pH 조절에 의해 유기층과 수성층 사이의 분배 단계를 가능하게 하는 상이한 성질을 나타낸다. 따라서, 이러한 생성물들을 용이하게 분리하기 위해 모노-산의 기능성 대 디에스테르 기능성을 이용할 수 있다.
예를 들어, 모노-산, 모노-에스테르 생성물이 바람직한 것일 때, 반응 혼합물을 물 및 (물과 혼합되지 않는) 유기 용매와 혼합하고, (예컨대, 수산화나트륨과 같은 염기를 첨가하여) pH를 올리고/올리거나 pH를 ≥ 7로 유지하여 원하는 모노-산이 (그것의 카르복시산 염처럼) 알칼리성 수성층으로 들어가게 함으로써, 분배 단계를 수행할 수 있다. 이 경우, 일단 수성층이 분리되면, 이의 pH는 (약 pH 2까지) 낮춰질 수 있고, 원하는 생성물(이 경우, 모노-산, 즉, R1이 H인 식 (I)의 화합물)이 임의의 적절한 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트)로 추출될 수 있다.
마찬가지로, 이러한 선택적인 가수분해 반응이, 상응하는 (S,S)-거울상 이성질체의 모노-산을 선택적으로 생산하는 효소로 수행되는 경우, 원하는 디에스테르(즉, R1이 알킬인 식 (I)의 화합물)는 pH를 올리고/올리거나 pH를 ≥ 7로 유지하여 디에스테르가 유기층에 남아있게 함으로써 (모노-산은 카르복시산 염으로 수성층에 있음) (모노-산으로부터) 분리할 수 있다. 그런 다음, 일반적인 조건 하에서 추출을 수행할 수 있다.
이러한 점에서, 본 발명의 구현예에서, R1이 알킬(바람직하게는 메틸)을 나타내는 (그리고 R2는 본 설명에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 메틸인), 식 (I)의 화합물, 즉,
Figure pct00011
이때, R1과 R2는 독립적으로 알킬(예컨대, 메틸, 따라서 디메틸-에스테르를 형성함)을 나타내고, 생성물은 거울상체 강화된 (예컨대, 20% ee 초과, 특히 80% ee 초과, 예를 들어, 약 100% ee인) 것인, 식 (I)의 화합물도 제공된다. 그러한 생성물은 본 발명의 방법 반응으로부터 용이하게 분리될 수 있다.
위에 언급된 방식으로, 본 발명의 방법에 의해 생산된 화합물을 정제하여, 다른 원치 않는 부산물로부터 또는 반응하지 않은 출발물질로부터 실질적으로 단리할 수 있다. 다른 일반적인 정제 또는 단리 기법도 이용할 수 있다.
형성된 원하던 식 (I)의 생성물은, 선행하는 라세미체가 (i) 분리되(어 원하는 거울상 이성질체를 제공하)고 (ii) 카르복실 에스테르 잔기 중 하나가 선택적으로 가수분해된다(이는 시메프레비르를 합성하는 데 있어서 하류 단계에 바람직하다)는 장점이 있다. 하나의 단계에서의 두 카르복실 에스테르 기의 분리 및 분별은 이러한 방법의 효율성을 증가시킬 수 있다.
위에 나타낸 바와 같이, 식 (I)의 화합물들은 특정한 다른 핵심 중간물질들을 거쳐 시메프레비르로 되는 핵심 중간물질들이다.
따라서, (R1이 H 또는 알킬인) 식 (I)의 화합물들은 다음과 같이 추가적으로 전환될 수 있다(이러한 방법들도 본 발명의 구현예일 수 있다):
(i) R1이 H인 식 (I)의 화합물은 일반적인 에스테르화 조건 하에서 R1이 알킬인 식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다;
(ii) R1이 H인 식 (I)의 화합물은 다음 경로에 따라 일반적인 아미드 커플링 반응을 거칠 수 있다:
Figure pct00012
그러한 반응은 일반적인 조건, 예를 들어 (이하에서 설명될 수 있는) 아미드 커플링 반응 조건 하에서 수행될 수 있다;
(iii) 식 (I)의 화합물은 다음 경로에 따라 부분입체 이성질체 선택적 환원반응도 거칠 수 있다:
Figure pct00013
따라서, 이것은 유리하게도 제3의 입체/키랄 중심을 생성하며, 수득된 주요 생성물(즉, (R)-알코올 부분입체 이성질체 또는 (S)-알코올 부분입체 이성질체)은 사용된 시약 및 조건에 의존한다. 그러한 조건들은 아래에서 더욱 상세히 논의한다. 그러한 거울상 이성질체(즉, (VA)와 (VB))의 혼합물이 수득되는 경우, 그러한 부분입체 이성질체는 일반적인 공지된 조건(예를 들어, 크로마토그래피 분리) 하에서 분리될 수 있다;
(iv) 식 (IV)의 화합물은 다음 경로에 따라 부분입체 이성질체 선택적 환원반응도 거칠 수 있다:
Figure pct00014
위의 (iii)과 관련하여, 이것은 유리하게도 제3의 입체/키랄 중심을 생성하며, 수득된 주요 생성물(즉, 식 (VIA) 또는 (VIB)의 화합물)은 사용된 시약 및 조건에 의존한다. 그러한 조건들은 아래에서 더욱 상세히 논의한다. 그러한 거울상 이성질체(즉, (VIA)와 (VIB))의 혼합물이 수득되는 경우, 그러한 부분입체 이성질체는 일반적인 공지된 조건(예를 들어, 크로마토그래피 분리) 하에서 분리될 수 있다;
(v) 식 (VA) 및 (VB)의 화합물은 예를 들어, 위의 (ii)에서 본 설명에 언급된 조건, 즉, 식 (III)의 아민의 존재 하에서의 아미드 커플링 반응 하에서, 그리고 적절한 반응 조건 하에서, 각각 식 (VIA) 및 (VIB)의 화합물로 전환될 수 있다;
(vi) R1과 R2 모두 알킬을 나타내는 식 (I)의 화합물은 다음 경로에 따라 케톤 환원 반응에 의해 전환될 수도 있다:
Figure pct00015
환원 반응 조건(예컨대, 위의 (iii) 참조) 하에서, 이는 유리하게도 추가적인 입체/키랄 중심을 도입한다;
(vii) 식 (VII)의 화합물은 선택적인 가수분해 반응을 거쳐 식 (VA) 및 (VB)의 화합물을 형성할 수 있다(조건에 대해서는 예컨대, 본 발명의 주요 방법, 즉, (II)의 (I)로의 전환에 대해 설명한 조건을 참조할 것);
(viii) 식 (VIA)의 화합물은 다음의 경로에 따라 중간물질 (VIII)과의 반응에 의해 식 (IX)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure pct00016
그러한 반응은 배경기술에서 언급된 것들과 같은 선행 기술 문헌(예컨대, WO 2011/113859)에 기술된 반응 조건 하에서 수행될 수 있다. 그러한 지방족 친핵성 치환(예컨대, 소위 미츠노부 반응)은 배열 반전과 함께 발생한다(SN2); 이런 이유로 "OH" 기에서 배열이 바뀐다;
(ix) 또한, 식 (VIB)의 화합물은 다음 경로에 따라 (중간물질 (VIIIA)와의 반응에 의해) 식 (IX)의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure pct00017
이 경우, 방향족 친핵성 치환 반응은 배열 보존을 계속한다(SNAr); X1은 적절한 이탈기(예컨대, 클로로, 브로모, 또는 요오도와 같은 할로, 설폰산염 기, 예컨대, -OSO2Xa(여기서 Xa는 선택적으로 치환된 알킬 또는 아릴, 예컨대, -CH3, -CF3 또는 -C6H4-CH3일 수 있다)라서 예컨대, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트 등을 형성하고, R2는 (본 설명에 정의된 바와 같은) 알킬일 수 있거나 이 경우에 H일 수 있다(따라서 상응하는 카르복시산을 형성함). 그러한 전환을 위한 반응 조건은 이하에서 설명될 수 있다;
(x) 식 (VIIIA)의 화합물은 예를 들어 일반적인 절차 하에서 또는 이하에서 기술되는 바와 같이 식 (VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
위에 언급된 바와 같이, 그러한 추가적인 전환 단계들, 즉, 위의 (i) 내지 (x)에 기술된 방법들 또한 본 발명의 구현예일 수 있다. 예를 들어, 위의 (iii) 및 (iv)에 기술된 방법들 또한 본 발명의 구현예일 수 있다. 특히, 이러한 조건들(예컨대, 이하 참조)은 두 개의 부분입체 이성질체 중 하나(예컨대, (VA)에서 또는, 바람직하게는, (iii)의 경우 (VB) 및 (VIA) 또는, 바람직하게는, (iv)의 경우 (VIB))에 유리하도록 조작될 수 있다. 그러므로 바람직하게는 각각 (VB) 또는 (VIB)를 생산하기 위하여 위의 (iii) 또는 (iv)에 기술된 바와 같은 방법이 제공된다.
환원(예컨대, 부분입체 이성질체 선택적 환원) 반응(위의 (iii), (iv) 및 (vi)을 위해서는, 어떤 입체 이성질체를 원하는지에 따라 (즉, 과량의 (R)-알코올이 바람직한지 또는 과량의 (S)-알코올이 바람직한지에 따라) 가능한 조건들이 조작될 수 있다. 따라서, 반응 단계들의 순서가 변경되거나 바뀔 수 있음이 이해될 것이다.
예를 들어, 수소화 또는 환원제, 예컨대, 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소(예컨대, 수소화붕소나트륨), 또는 임의의 적절한 기타 수소화 공급원 또는 수소(예를 들어, 이하에서 실시예로 설명될 수 있는 바와 같은)를 이용하는, 일반적인 환원 조건이 이용될 수 있다. 이러한 환원의 부분입체 이성질체 선택성은 관련 있는 화합물(예컨대, 이하의 경로 5에서와 같은 (R,R)-XVIa; 또는 예컨대, 위의 (iii)에 도시된 바와 같은, 식 (I)의 화합물)의 카르복시산 잔기와 환원제와의 분자 내 복합체 형성에 의해 조절될 수 있거나, 효소 또는 유기금속 복합체에 의해 초래된 환경에 의해 조절될 수 있다. 따라서, 유리하게도, 이러한 환원 조건은 한 가지 또는 나머지 가능성 있는 부분입체 이성질체 생성물을 생성하기 위하여 조작될 수 있다(예를 들어, 수소화붕소와 같은 환원제는 유리하게도 주요 생성물로서 화합물 (VB) 또는 (VIB)를 생성할 수 있다; (VA) 또는 (VIA)를 수득하기 위해, 다른 조건들, 예를 들어, 방법 (iii) 및 (iv)의 경우 각각, 두 개의 부분입체 이성질체 (VA) 또는 (VB), 또는, (VIA) 또는 (VIB) 중 어느 하나를 수득하기 위하여 조작될 수 있는 특정 효소적 조건들이 이용될 수 있거나, 대안적으로 실란을 이용한 환원이 이용될 수 있고, 또한, 예컨대, 실시예에서, 위에서 설명한 바와 같은, 부분입체 이성질체들 중 어느 하나를 형성하기 위하여 실란을 이용한 환원이 조작될 수 있다). 따라서, 본 발명의 하위 구현예에서, 다음이 제공될 수 있다:
- 위의 (iii)에서 기술된 바와 같은 환원, 이때, 이러한 조건(예컨대, 본 설명에 기술된 바와 같은 수소화붕소를 이용한 환원)은 (예를 들어, (VA)에 비해 (VB)가, 예를 들어, 이하의 실시예에서 언급된 비율로, 주요 생성물인 경우; 그리고 관련 있는 조건들이 기술되는 경우) 식 (VB)의 화합물을 제공하기 위해 조정된다
- 위의 (iv)에 기술된 바와 같은 환원, 이때, 이러한 조건(예컨대, 본 설명에 기술된 바와 같은 수소화붕소를 이용한 환원)은 (예를 들어, (VA)에 비해 (VIB)가, 예를 들어, 이하의 실시예에서 언급된 비율로, 주요 생성물인 경우; 그리고 관련 있는 조건들이 기술되는 경우) 식 (VIB)의 화합물을 제공하기 위해 조정된다
- (iii) 또는 (iv)에 기술된 바와 같은 환원, 여기서, 이러한 환원은 (예를 들어 본 설명에 기술된 조건 하에서) 효소적이어서,
(a) 각각 ((VB)와 비교하여 주요 생성물로서) 식 (VA)의 화합물 또는 ((VIB)와 비교하여 주요 생성물로서) 식 (VIA)의 화합물; 또는
(b) 각각 ((VA)와 비교하여 주요 생성물로서) 식 (VB)의 화합물 또는 ((VIA)와 비교하여 주요 생성물로서) 식 (VIB)의 화합물
중 하나를 제공하는데, 이는 각각에서, 이러한 조건들 또는 효소가 원하는 생성물을 (원하는 비율로) 수득하기 위해 조작될 수 있기 때문이다;
- (iii) 또는 (iv)에 기술된 바와 같은 환원, 여기서, 이러한 환원은 (예를 들어 본 설명에 기술된 조건들 하에서, 예컨대, 될 수 있는 한 키랄 리간드와 함께) 실란, 포름산, 또는 이의 염으로 수행되어, (예컨대, 이하에서 설명될 수 있는 바와 같은, 이용되는 특정 조건에 따라; 예를 들어 특정 키랄 리간드는 예컨대, 화합물들을 특정 부분입체 이성질체 비율로 생성함으로써 입체선택성에 영향을 줄 수 있다) 주요 생성물로서 화합물 (VA) 또는 (VB) 중 어느 하나, 또는, 주요 생성물로서 (VIA) 또는 (VIB) 중 어느 하나를 제공한다. 특정 키랄 리간드는 실시예에서 설명될 수 있다.
일부 사례에서는, 이러한 환원 단계는 환원형(NADH, NADPH)으로서, 또는 산화형(NAD+, NADP+)으로서 반응 혼합물에 첨가된 보조인자 NADH(니코틴 아데닌 디뉴클레오티드) 또는 NADPH(니코틴 아데닌 디뉴클레오티드 인산)의 존재 하에, 산화환원효소 부류의 효소, 특히 케톤환원효소(KRED), 카르보닐 환원효소(CRED) 또는 알코올 탈수소효소(ADH)(모든 이러한 용어는 이 문서에서 동의어로 간주된다)에 의해 촉매화될 수 있다. 최종 환원제는 아세톤으로 산화되는 이소프로판올과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 알코올일 수 있다. 이러한 산화는 (이하의 실시예에 묘사된 경로 5의) 케톤 XVII (a) 또는 위에 묘사된 식 (IV)의 화합물의 환원을 위해 사용된 것과 동일한 효소에 의해 촉매화된다. 대안적으로, 최종 환원제는 글루코스, 젖산 또는 이의 염, 또는 포름산 또는 이의 염일 수 있으며, 이들의 글루콘산, 피루브산 또는 이산화탄소로의 산화는 제2의 효소 시스템(각각 글루코스 탈수소효소(GDH), 젖산 탈수소효소 또는 포름산 탈수소효소)에 의해 촉매화된다. (위의 식 (IV)의 화합물로 지칭되는) 케톤 XVII (a)의 환원의 부분입체 이성질체 선택성은 효소에 의해 초래되는 키랄 환경에 의해 달성된다. 특정 효소 및 조건은 이하의 실시예에서 설명될 수 있다.
대안적으로, 케톤 XVII (a)(또는 위의 식 (IV)의 화합물)의 환원은 최종 환원제로서 실란, 포름산 또는 이의 염 또는 수소와의 유기금속 복합체에 의해 촉매화될 수 있다. 환원의 부분입체 이성질체 선택성은 이러한 유기금속 복합체에 의해 초래된 환경에 의해 달성된다. 특정 실란 (또는 포름산) 또는 특정 키랄 리간드 (및 조건)은 이하의 실시예에서 설명될 수 있다.
본 발명의 주요 방법에서, 선택적인 가수분해 단계가 논의된다. 반응 단계들의 순서가 변경될 수 있으며, 따라서 위의 (vii)에 따라 선택적인 가수분해가 수행될 수 있음은 이해된다. 이전에 기술된 것과 같은 조건들이 이용될 수 있거나, 한 에스테르 잔기 또는 나머지 에스테르 잔기의 그러한 가수분해(이하의 경로 6도 참조; 이러한 단계는 분자의 두 카르복시 에스테르의 분별을 허용한다)는 분자 내에서 하이드록실 잔기의 근접성[예컨대, M. Honda et al Tetrahedron Let. 1981, 22, 2679 참조]에 의해, 또는 가수분해효소 부류 효소(예컨대, 위 참조)의 존재에 의해 조절될 수 있다.
기타 전환은 일반적인 기법 및 선행 기술의 단계들, 예를 들어, 아미드 형성 반응(이 경우, 가능성 있는 조건과 커플링 시약은 당업자에게 공지될 것이다), 에스테르화, 친핵성 치환 반응 및 방향족 친핵성 치환 반응에 따라 수행될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에서,
- 거울상체 강화된 형태의 식 (IV)의 화합물;
- 각각이 거울상체 강화된 형태인, 식 (VA)(이때, R2는 수소를 나타내지 않음) 및 (VB)의 화합물;
- 거울상체 강화된 형태의 식 (VIB)의 화합물;
- 거울상체 강화된 형태의 식 (VII)(이때, R2는 수소를 나타내지 않음)의 화합물
- (화합물 (IX), (X) 및/또는 (XI), 즉, 시메프레비르와 같은) 추가적인 화합물의 제조에 있어서 중간물질로서의 (예컨대, (I), (IV), (VA), (VB), (VIB) 및 (VII)을 포함하는) 본 설명의 특정 화합물의 용도
가 제공된다.
유리하게도, 식 (IX)의 화합물은 시메프레비르의 합성에서 핵심 중간물질이다. 다음의 전환 단계들이 수행될 수 있다:
Figure pct00018
그런 다음, 화합물 (X)는 예를 들어 국제 특허 출원 WO 2007/014926, WO 2013/041655, WO 2013/061285 (또는 그 안에 인용된 참고문헌)에 기술된 바와 같이 추가적으로 전환될 수 있다. 따라서, 다음의 전환이 수행될 수 있다:
Figure pct00019
식 (XI)의 화합물은 시메프레비르로서, 이것은 염(예컨대, 나트륨 염)의 형태로도 있을 수 있으므로, 특히, 식 (XI)의 화합물의 나트륨 염을 제조하는 방법이 추가적으로 제공된다. 그 다음으로, (XI) 또는 이의 염(예컨대, 이의 나트륨 염)을 포함하는 약학적 제형을 제조하는 방법 또한 제공되는데, 이때, 식 (XI)의 화합물은 (예컨대, 앞선 방법들, 특히 본 설명에 기술된 바와 같은 식 (II)의 화합물의 (I)로의 전환을 이용하는) 본 설명에 기술된 절차에 따라 제조되며, 이러한 제형을 제조하는 방법은 그러한 식 (XI)의 화합물 (또는 이의 염)을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 접촉시키는 것을 포함한다.
실시예
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예에서, 다음의 경로 4 내지 8 및 배경기술의 경로 2와 3 (및 이와 관련된 화합물 넘버링)이 참조될 수 있다.
경로 4
Figure pct00020
경로 5
Figure pct00021
경로 6
Figure pct00022
경로 7
Figure pct00023
경로 8
Figure pct00024
실시예
실시예 1: 화합물 IV의 화합물 XVa로의 에스테르화
진한 황산 8.4 ml(157 mmol)을 화합물 IV 50 g (290 mmol), 메탄올 290 ml, 톨루엔 435 ml 및 물 5.3 ml(290 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 환류시키고, 내부 온도가 75℃에 도달할 때까지 용매 일부분을 증류한다(용매 370 ml을 증류함). 그런 다음, MeTHF 58 ml과 물 290 ml을 첨가하기 전에 반응 혼합물을 50℃까지 냉각시킨다. 이러한 2상 혼합물을 가라앉히고, 2개의 층을 분리한다. 유기층은 물 145 ml로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축 건조시킨다. 가만히 두면 고체화되는 되직한 오일로서 미정제 화합물 XVa 37.9 g을 수득한다. 수득률: 65%.
원하는 생성물(CAS 28269-03-6)에 대한 특성 데이터를 얻었으며, 이는 문헌과 일치하였다.
실시예 2: 화합물 XVa의 동역학적 분해(아래 스크리닝한 조건에 대한 표 참조)
유기용매 0.1 ml 내의 화합물 XVa 20 mg의 용액을 0.1M 인산염 완충액 pH 7.0 1 ml 내의 효소 10 mg의 용액과 함께 실온에서 밤새 진탕한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진한 HCl로 pH 1까지 산성화하고, 관심 있는 화합물들(화합물 XVa 및 XVIa)을 에틸 아세테이트 0.3 ml로 추출한다. 이러한 유기 용액을 희석하고 키랄 HPLC로 분석한다. 이러한 분해의 선택성을 Sih(C. J. Sih, S.-H. Wu, Topics Stereochem. 1989, 19, 63)가 도입하였고 다음 식으로 표현되는 무차원 매개변수 "거울상 이성질체 비율" E로 기술한다:
E = [ln[ee XVIa .(1-ee XVa )/(ee XVIa +ee XVa )] / [ln[ee XVIa .(1+ee XVa )/(ee XVIa +ee XVa )]
분해가 가치 있으려면, E는 바람직하게는 적어도 30이다.
실시예 # 효소 용매 E 좌측 XVa의 배열 수득한 XVIa의 배열
2-1 아스퍼질러스 멜레우스로부터의 단백질 가수분해효소 톨루엔 3.1 (R,R) (S,S)
2-2 아스퍼질러스 속으로부터의 아미노아실라제 톨루엔 25 (R,R) (S,S)
2-3 칸디다 안타르티카로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B) 톨루엔 369 (S,S) (R,R)
2-4 칸디다 안타르티카 B로부터의 고정화 지질 가수분해효소 A(고정화 CAL-B) 톨루엔 243 (S,S) (R,R)
2-5 돼지 간으로부터의 에스테르 가수분해효소(PLE) 톨루엔 3.3 (R,R) (S,S)
2-6 칸디다 안타르티카로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B) 없음 127 (S,S) (R,R)
2-7 칸디다 안타르티카로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B) 1,2-디메톡시에탄 141 (S,S) (R,R)
2-8 칸디다 안타르티카로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B) THF 74 (S,S) (R,R)
2-9 칸디다 안타르티카로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B) 아세톤 106 (S,S) (R,R)
2-10 칸디다 안타르티카로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B) 1,4-디옥산 243 (S,S) (R,R)
2-11 칸디다 안타르티카로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B) 헥산 90 (S,S) (R,R)
2-12 칸디다 안타르티카로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B) DMSO 28 (S,S) (R,R)
2-13 칸디다 안타르티카로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B) MEK 116 (S,S) (R,R)
실시예 3: 화합물 (R,R)-XVIa를 향한 화합물 XVa의 동역학적 분해
화합물 XVa 10 g(50 mmol)을 0.1 M 인산염 완충액 pH 7.0 200 ml에 15℃에서 현탁시켰다. 고정화 CAL-B 효소 1 g을 첨가하고, 혼합물을 1 M 수산화나트륨 용액으로 pH를 정기적으로 조정하면서 15℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음, pH를 8까지 조정하고, 효소를 여과하여 제거하고, 전환되지 않은 디에스테르 화합물 (S,S)-XVa를 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하였다. 수성층을 pH 2까지 산성화한 다음, 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜 화합물 (R,R)-XVIa 3.3 g을 수득하였다(수득률: 36%, ee: 91%).
1H NMR (360 MHz, CDCl3) δ ppm 2.47 ~ 2.61 (m, 2 H), 2.66 ~ 2.78 (m, 2 H), 3.38 ~ 3.52 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 10.89 (br. s., 1 H). 13C NMR (90 MHz, CDCl3) δ ppm 40.65, 40.85, 43.26, 43.33, 52.58, 173.09, 177.74, 212.42. 고분해능 MS(EI, m/z): C8H10O5 (M)+°에 대한 계산값: 186.0528, 발견값: 186.0531.
실시예 4: 화합물 (R,R)- XVa를 향한 화합물 XVa의 동역학적 분해
a) 아스퍼질러스 멜레우스로부터의 단백질 가수분해효소 이용 시
화합물 XVa 20 mg을 0.1 M 인산염 완충액 pH 7.0 1 ml에 15℃에서 현탁시켰다. 아스퍼질러스 멜레우스로부터의 단백질 가수분해효소 10 mg을 첨가하고, 이러한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 전환은 62%였다. 전환되지 않은 (R,R)-XVa의 거울상체 과잉은 52%였고 화합물 (S,S)-XVIa의 거울상체 과잉은 32%였다(계산된 E 값 3.1). 화합물 (S,S)-XVIa는 알칼리성 수성층으로 씻어낼 수 있다.
b) 아스퍼질러스 속으로부터의 아미노아실라제 이용 시
화합물 XVa 20 mg을 0.1 M 인산염 완충액 pH 7.0 1 ml에 15℃에서 현탁시켰다. 아스퍼질러스 속으로부터의 아미노아실라제 10 mg을 첨가하고, 이러한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 전환은 62%였다. 전환되지 않은 (R,R)-XVa의 거울상체 과잉은 65%였고, 화합물 (S,S)-XVIa의 거울상체 과잉은 86.5%였다(계산된 E 값 12). 화합물 (S,S)-XVIa는 알칼리성 수성층으로 씻어낼 수 있다.
실시예 5: 화합물 (R,R)-XVIa의 화합물 (R,R)-XVa로의 에스테르화
화합물 IV의 에스테르화를 위하여 실시예 1에 기술된 절차 후에 황산 존재 하에 화합물 (R,R)-XVIa를 메탄올에 환류시킴으로써 화합물 (R,R)-XVa를 85% 수득률로 수득하였다.
특성 데이터(CAS 35079-19-7)는 문헌(예컨대, Johansson, P.-O. et al Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14, 5136)과 일치한다.
실시예 6: 화합물 (R,R)-XVIa로부터 화합물 XVIIa로의 아미드 커플링
a) EEDQ 이용 시:
화합물 (R,R)-XVIa 1 g, 화합물 VIII xx g 및 EEDQ xx g을 THF에 용해시키고, 완전히 전환될 때까지 (대략 밤새) 교반하였다. 수성 워크업 및 플래시 크로마토그래피에 의한 정제 후, 화합물 XVIIa 1.24 g을 수득하였다. 수득률: 81%.
b) CDI 이용 시:
15 내지 25℃에서 MeTHF 내 CDI 1.3 당량의 현탁액에 MeTHF 내 화합물 (R,R)-XVIa 5 g의 용액을 첨가하였다. 완전한 전환 후, 화합물 VIII 1.1 당량을 첨가하고, 반응 혼합물을 완전히 전환될 때까지 교반하였다. 수성 세척(1M HCl 후, 포화 중탄산나트륨) 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켜 화합물 XVIIa 6.45 g을 수득하였다. 수득률 77%.
무색 액체. [α]25 D: -80.5 (c = 1, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 - 두 가지 회전 이성질체의 1 / 1 혼합물) δ ppm 1.32 ~ 1.48 (m, 2 H), 1.49 ~ 1.70 (m, 2 H), 2.02 ~ 2.15 (m, 2 H), 2.39 ~ 2.60 (m, 3 H), 2.65 ~ 2.78 (m, 1 H), 2.96 (s, 1.5 H), 3.09 (s, 1.5 H), 3.24 ~ 3.38 (m, 1 H), 3.40 ~ 3.65 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.90 ~ 5.07 (m, 2 H), 5.70 ~ 5.85 (m, 1 H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3 - 두 가지 회전 이성질체의 1 / 1 혼합물) δ ppm 25.41, 25.48, 26.08, 27.71, 32.87, 32.96, 33.62, 34.93, 40.02, 40.05, 40.42, 41.23, 41.86, 43.45, 43.53, 47.56, 49.46, 51.92, 114.33, 114.76, 137.60, 138.04, 171.64, 171.76, 173.32, 173.37, 212.78, 212.85. 고분해능 MS (ESI, m/z): C15H24NO4 (M + H)+에 대한 계산값: 282.1700, 발견값: 282.1705.
실시예 7: 화합물 XVIIa의 화합물 XVIIIa(수득된 주요 화합물)로의 비 효소적 환원
a) 수소화붕소나트륨 이용 시:
화합물 XVIIa 13.76(48.9 mmol)을 -10℃에서 메탄올 150 ml에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 1.83 g(48.9 mmol)을 첨가하고, 이러한 반응 혼합물을 화합물 XVIIa가 완전히 환원될 때까지 교반하였다(대략 2시간, HLPC는 85 / 15의 XVIIIa / I 비율을 보여준다). 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 에틸 아세테이트 70 ml에 재용해시켰다. 이러한 용액을 진공 하에서 농축시키기 전에 1M HCl 100 ml, 포화 중탄산나트륨 100 ml 및 염수 100 ml로 2회 세척하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용리액: DCM에서 DCM - 메탄올 94/6까지 또는 에틸 아세테이트 - 헵탄 3/1에서 에틸 아세테이트까지)로 미정제 생성물(11.07 g)을 정제하여 무색의 액체를 수득하였다. 수득률: 80%.
[α]25 D: -46.2 (c = 1, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3 - 두 가지 회전 이성질체의 1 / 1 혼합물) δ ppm 1.33 ~ 1.46 (m, 2 H), 1.50 ~ 1.65 (m, 2 H), 1.81 ~ 1.93 (m, 2 H), 2.03 ~ 2.14 (m, 3 H), 2.22 ~ 2.33 (m, 1 H), 2.96 (s, 1.5 H), 3.10 (s, 1.5 H), 3.23 ~ 3.36 (m, 1.5 H), 3.37 ~ 3.42 (m, 1.5 H), 3.52 ~ 3.61 (m, 0.5 H), 3.61 ~ 3.68 (m, 1 H), 3.70 (s, 1.5 H), 3.71 (s, 1.5 H), 4.29 ~ 4.36 (m, 1 H), 4.92 ~ 5.06 (m, 2 H), 5.07 (d, J=9.32 Hz, 1 H), 5.78 및 5.79 (ddt 쌍, J=17.04, 10.28, 6.61, 6.61, 1 H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3 - 두 가지 회전 이성질체의 1 / 1 혼합물) δ ppm 25.56, 25.68, 26.22, 28.03, 33.07, 33.14, 34.19, 35.78, 38.66, 39.03, 41.11, 41.36, 41.38, 42.02, 46.93, 47.05, 48.11, 50.32, 51.87, 73.26, 73.32, 114.55, 114.91, 137.76, 138.18, 175.47, 175.48, 176.63, 176.82. 고분해능 MS(EI, m/z): C15H25NO4 (M + H)+에 대한 계산값: 283.1784, 발견값: 283.1738.
실시예 8: 화합물 XVIIa의 화합물 I 및/또는 화합물 XVIIIa로의 효소적 환원(아래 스크리닝한 조건에 대한 표)
MTBE 0.1 ml 내 화합물 XVIIa 20 mg의 용액을 0.1M 인산염 완충액 pH 7.0 1.3 ml 내 효소 15 mg, 글루코스 30 mg, 보조인자 1 mg 및 GDH 2 mg의 용액과 함께 실온에서 밤새 교반/진탕한다. 그런 다음, 이러한 반응 혼합물을 pH 2까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 0.3 ml로 추출한다. 진공 하에서 유기층을 농축하고, 잔여물을 HPLC로 분석한다.
실시예 # 효소 보조인자 % XVIIa % I % XVIIIa
8-1 크레드(CRED) 알막(Almac) A201 NADP 57 0 43
8-2 크레드 알막 A301 NADP 0 76 24
8-3 크레드 알막 A401 NADP 10 7 83
8-4 크레드 알막 A601 NADP 65 0 35
8-5 크레드 알막 A701 NADP 79 0 21
8-6 크레드 알막 A801 NADP 0 77 23
8-7 크레드 알막 A901 NADP 0 83 17
8-8 크레드 알막 A121 NADP 0 76 24
8-9 크레드 알막 A141 NADP 10 68 23
8-10 크레드 알막 A151 NAD 81 15 4
8-11 크레드 알막 A161 NAD 47 41 12
8-12 크레드 알막 A181 NADP 1 97 2
8-13 크레드 알막 A211 NADP 68 7 25
8-14 크레드 알막 A231 NADP 73.7 1 25
8-15 크레드 알막 A241 NADP 88 1 11
8-16 크레드 알막 A261 NADP 10 9 81
8-17 크레드 알막 A271 NADP 64 5 31
8-18 크레드 알막 A281 NADP 5 39 56
8-19 크레드 알막 A291 NADP 73 5 22
8-20 크레드 알막 A311 NADP 77 0 23
8-21 크레드 알막 A341 NADP 0 71 29
8-22 크레드 알막 A351 NADP 0 78 22
8-23 크레드 알막 A361 NADP 62 2 36
8-24 크레드 알막 A371 NADP 0 35 65
8-25 크레드 알막 A381 NADP 77 0 23
8-26 크레드 알막 A391 NADP 84 0 16
8-27 크레드 알막 AN501 NADP 7 8 85
8-28 크레드 알막 AN701 NADP 78 1 21
8-29 크레드 알막 AN121 NADP 30 2 68
8-30 크레드 알막 AN131 NADP 26 15 59
8-31 크레드 알막 AN151 NADP 10 23 67
실시예 9: 화합물 XVIIa의 화합물 I 및/또는 화합물 XVIIIa로의 실란을 이용한 환원(아래 스크리닝한 조건에 대한 표)
촉매와 리간드를 톨루엔 2 ml에 용해시키거나 현탁시킨 다음, 화합물 XVIIa 145 mg(0.5 mmol)과 실란을 이러한 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 NMR 또는 HPLC로 분석하기 전에 소정의 온도에서 교반하였다.
실시예 # 조건 % XVIIa % I % XVIIIa
9-1 XVIIa, 1.2 당량, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH, 톨루엔, 실온 57 12 31
9-2 XVIIa, 1.2 당량 Me2(EtO)SiH, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 톨루엔, 실온 25 57 18
9-3 XVIIa, 1.2 당량 (Me2HSi)2O, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 톨루엔, 실온 9 70 21
9-4 XVIIa, 1.2 당량 Me(EtO)2SiH, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 톨루엔, 실온 51 35 14
9-5 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 톨루엔, 실온 1 75 24
9-6 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppm, 톨루엔, 실온 2 47 51
9-7 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppe, 톨루엔, 실온 5 60 35
9-8 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - tdppp, 톨루엔, 실온 0 47 53
9-9 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 톨루엔, 실온 4 61 35
9-10 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - O-Phdpp, 톨루엔, 실온 3 40 57
9-11 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - O-dppx, 톨루엔, 실온 0 52 48
9-12 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppBz, 톨루엔, 실온 0 63 37
9-13 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppf, 톨루엔, 실온 3 45 52
9-14 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppm, 톨루엔, 실온 7 46 47
9-15 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppe, 톨루엔, 실온 20 60 20
9-16 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - tdppp, 톨루엔, 실온 8 73 19
9-17 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppb, 톨루엔, 실온 8 75 17
9-18 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - O-Phdpp, 톨루엔, 실온 9 20 71
9-19 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - O-dppx, 톨루엔, 실온 7 28 65
9-20 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppBz, 톨루엔, 실온 18 38 44
9-21 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppf, 톨루엔, 실온 40 13 47
9-22 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 톨루엔, 실온 0 45 55
9-23 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 톨루엔, 0℃ 0 36 64
9-24 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 톨루엔, -20℃ 0 26 74
9-25 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S)-BINAP, 톨루엔, 실온 20 19 61
9-26 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (R)-BINAP, 톨루엔, 실온 11 21 68
9-27 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S)-3,5-tBuMeOBIPHEP, 톨루엔, 실온 5 31 64
9-28 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (R)-3,5-tBuMeOBIPHEP, 톨루엔, 실온 39 20 41
9-29 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S)-MeOBIPHEP, 톨루엔, 실온 15 20 65
9-30 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S,S)-DIOP, 톨루엔, 실온 12 73 15
9-31 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (R,R)-노르포스, 톨루엔, 실온 35 28 37
9-32 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S,S)-DIPAMP, 톨루엔, 실온 9 48 43
9-33 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S,S)-키라포스, 톨루엔, 실온 5 45 50
9-34 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (R,R)-노르포스, 톨루엔, 실온 64 21 15
9-35 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (S,S)-DIPAMP, 톨루엔, 실온 0 44 56
9-36 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (S,S)-키라포스, 톨루엔, 실온 0 48 52
9-37 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (R,R)-노르포스, 톨루엔, 실온 69 16 15
9-38 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (S,S)-DIPAMP, 톨루엔, 실온 0 64 36
9-39 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (S,S)-키라포스, 톨루엔, 실온 0 48 52
9-40 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S,S)-DIOP, 톨루엔, 0℃ 3 87 10
9-41 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppb, MTBE, 실온 7 71 22
9-42 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppb, n-헥산, 실온 7 64 29
9-43 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppb, THF, 실온 7 64 29
9-44 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppb, Et2O, 실온 50 40 10
9-45 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppb, 클로로벤젠, 실온 53 36 11
9-46 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - dppb, 플루오로벤젠, 실온 23 58 19
9-47 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, MTBE, 실온 0 73 27
9-48 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, n-헥산, 실온 13 48 39
9-49 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, THF, 실온 20 56 24
9-50 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, Et2O, 실온 0 77 23
9-51 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 클로로벤젠, 실온 0 67 33
9-52 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 플루오로벤젠, 실온 0 69 31
9-53 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, MTBE, 실온 0 69 31
9-54 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, n-헥산, 실온 0 45 55
9-55 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, THF, 실온 60 24 16
9-56 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, Et2O, 실온 11 64 25
9-57 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 클로로벤젠, 실온 66 22 12
9-58 XVIIa, 1.2 당량 TMDS, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - dppb, 플루오로벤젠, 실온 53 32 15
9-59 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - DCyPh, 톨루엔, 실온 43 10 47
9-60 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - d(t-Bu)pf, 톨루엔, 실온 20 26 54
9-61 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - DCyPh, 톨루엔, 실온 6 17 77
9-62 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - d(t-Bu)pf, 톨루엔, 실온 45 18 37
9-63 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (R)-BINAP, 톨루엔, 실온 13 21 66
9-64 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S)-BINAP, 톨루엔, 실온 56 10 34
9-65 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (R)-3,5-tBuMeOBIPHEP, 톨루엔, 실온 7 38 55
9-66 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S)-3,5-tBuMeOBIPHEP, 톨루엔, 실온 3 25 72
9-67 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S,S)-DIOP, 톨루엔, 실온 3 82 15
9-68 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% CuF2 - (S,S)-DIPAMP, 톨루엔, 실온 43 17 40
9-69 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (R)-BINAP, 톨루엔, 실온 78 6 16
9-70 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (S)-BINAP, 톨루엔, 실온 57 13 30
9-71 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (R)-3,5-tBuMeOBIPHEP, 톨루엔, 실온 2 39 59
9-72 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (S)-3,5-tBuMeOBIPHEP, 톨루엔, 실온 2 24 74
9-73 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (S,S)-DIOP, 톨루엔, 실온 0 74 26
9-74 XVIIa, 1.2 당량 PhSiH3, 5 mol% [CuF(PPh3)3].2MeOH - (S,S)-DIPAMP, 톨루엔, 실온 3 43 54
9-75 XVIIa, 2 당량 PhSiH3, 3 mol% IMES-Cu-DBM, 톨루엔, 80℃ 7 16 77
9-76 XVIIa, 2 당량 PhSiH3, 3 mol% SIMES-Cu-DBM, 톨루엔, 80℃ 7 6 87
9-77 XVIIa, 2 당량 PhSiH3, 3 mol% IAD-Cu-DBM, 톨루엔, 80℃ 4 5 91
9-78 XVIIa, 2 당량 PhSiH3, 3 mol% IMES-Cu-DBM, 톨루엔, 80℃ 0 20 80
9-79 XVIIa, 2 당량 PhSiH3, 3 mol% SIMES-Cu-DBM, 톨루엔, 80℃ 3 15 82
사용된 리간드의 구조:
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예 10: 화합물 XVIIa의 화합물 I 및/또는 화합물 XVIIIa로의 포름산 또는 이소프로판올을 이용한 환원(아래 스크리닝한 조건에 대한 표)
금속 복합체와 리간드를 수산화칼륨이 있는 IPA 2 ml 내에 용해시키거나 현탁시킨 다음, 화합물 XVIIa 145 mg(0.5 mmol)을 첨가하고, 이러한 반응 혼합물을 NMR 또는 HPLC로 분석하기 전에 소정의 온도에서 교반하였다.
실시예 # 조건 % XVIIa % I % XVIIIa
10-1 XVIIa, 5 mol%[RuCl2(p-cym)]2 - 1R,2S-AA, 5 mol% KOH, IPA, 실온 4 66 30
10-2 XVIIa, 5 mol%[RuCl2(p-cym)]2 - 1S,2R-AA, 5 mol% KOH, IPA, 실온 0 69 31
10-3 XVIIa, 5 mol%[RuCl2(p-cym)]2 - NV107, 5 mol% KOH, IPA, 실온 0 40 60
10-4 XVIIa, 5 mol%[RuCl2(p-cym)]2 - A6, 5 mol% KOH, IPA, 실온 0 70 30
10-5 XVIIa, 5 mol%[RuCl2(p-cym)]2 - A9, 5 mol% KOH, IPA, 실온 0 69 31
10-6 XVIIa, 5 mol%[RuCl2(p-cym)]2 - A11, 5 mol% KOH, IPA, 실온 0 71 29
10-7 XVIIa, 5 mol%[RuCl2(p-cym)]2 - A3, 5 mol% KOH, IPA, 실온 0 62 38
10-8 XVIIa, 5 mol%[RuCl2(p-cym)]2 - Ts-DPN, 5 mol% KOH, IPA, 실온 11 41 48
사용된 리간드:
Figure pct00027
실시예 11: (유리할 수 있는) 분리 없이 화합물 IV로부터 화합물 I의 제조
a) 화합물 IV의 화합물 XVa로의 에스테르화
진한 황산 0.83 l(13.7 mol)를 메탄올 20 l와 톨루엔 30 l 중의 화합물 IV 4.5 kg(26.1 mol)의 용액에 서서히 첨가하여 온도를 30℃ 미만으로 유지한다. 그런 다음, 이러한 반응 혼합물을 본래 부피의 절반까지 농축(24 l 증류함)하기 전에 화합물 IV가 완전히 전환될 때까지(대략 1 내지 3 h) 70℃에서 교반한다. 30℃까지 냉각시킨 후, 물 25 l와 MeTHF 6 l를 첨가하고, 이러한 반응 혼합물을 상 디캔테이션 1시간 전에 교반한다. 물층을 버리고, 유기층을 물 10 l, 포화 중탄산나트륨 용액 10 l 및 염수 5 l로 세척한 다음, 약 9 l의 최종 부피까지 농축시킨다. 그렇게 하여 얻어진 용액을 분석한 결과, 화합물 XVa 4.5 kg이 수득된 것으로 나타났다. 이 용액은 다음 반응에서 그대로 사용된다. 수득률: 86%.
b) 화합물 (R,R)-XVIa를 향한 화합물 XVa의 동역학적 분해
MeTHF - 톨루엔 중의 화합물 XVa 4.5 kg(24.1 mol)의 용액을 잘 교반된 0.1 M pH 6.5 인산염 완충액 용액(38.2 l)에 첨가한다. 10w/w% CAL-B 용해물 450 g을 첨가하고, 4M 수산화나트륨 용액을 정기적으로 첨가하여(총 2.8 l) 6.4 내지 6.6으로 계속적인 pH 조정을 하면서 이러한 반응 혼합물을 24 h 동안 교반한다. 셀라이트 875 g과 MeTHF 22.5 l를 첨가하고, 이러한 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 2상 여과액의 pH를 4 M 수산화나트륨 또는 5M 염산 용액을 이용하여 6.5 내지 7로 조정하고, 층을 분리하고, pH 2에 도달하도록 5M 염산 용액을 첨가하기 전에 수성층을 MeTHF 22.5 l로 4회 세척한다(화합물 (S,S)-XVa의 추출). 산성화된 물층을 MeTHF 22.5 l로 2회 추출한다(화합물 (R,R)-XVIa의 추출). 유기층을 약 9 l의 최종 부피까지 농축한다. 그렇게 얻어진 용액을 분석한 결과, 화합물 (R,R)-XVIa 1.55 kg이 > 98% 화학적 순도와 94% ee로 수득된 것으로 나타났다. 수득률: 37%. 화합물 (R,R)-XVIa의 용액은 다음 단계에 그대로 사용된다.
c) 화합물 (R,R)-XVIa로부터 화합물 XVIIa로의 아미드 커플링
MeTHF 중의 화합물 (R,R)-XVIa 1.55 kg(8.33 mol)의 용액을 15분에 걸쳐 MeTHF 15.5 l 중의 CDI 1.48 kg(9.16 mol)의 교반된 현탁액에 첨가한다. 화합물 (R,R)-XVIa가 그것의 활성화된 형태로 전환된 후, 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 화합물 VIII 1.22 kg(10.83 mol)을 서서히 첨가하여 온도를 10 내지 15℃로 유지한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 20℃까지 가온하고, 10℃까지 냉각시키기 전에 완전히 전환될 때까지(대략 1 h) 교반하고, 1 M 염산 용액 7.7 l로 2회, 포화 중탄산나트륨 용액 7.7 l로 2회, 그리고 염수 7.7 l로 세척한다. 유기층을 농축하고, 잔여물을 톨루엔 3 l로 재용해시킨다. 이러한 용액을 분석한 결과, 화합물 XVIIa 2 kg이 수득되는 것으로 나타났다. 이 용액은 그대로 다음 단계에 사용된다. 수득률: 85%.
d) 화합물 XVIIa의 화합물 I로의 효소적 환원
톨루엔 내 화합물 XVIIa 1.2 kg(4.3 mol)의 용액을 0.1 M 인산염 완충액 pH 7.0 용액 36 l 내의 D-글루코스 1.15 kg(6.33 mol)의 용액에 첨가한다. 몇 분간 교반한 후, NADP 0.36 kg(0.49 mol), GDH 0.12 kg 및 크레드 알막 A181 0.3 kg을 첨가한다. 4 M 수산화나트륨 용액을 정기적으로 첨가(총 1.07 l)하여 계속해서 pH를 조정하면서 반응 혼합물을 20℃에서 48 h 교반한다. 톨루엔 24l, 셀라이트 2 kg 및 염화나트륨 5 kg을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드로 여과한다. 여과액의 두 층을 분리하고, 물층을 톨루엔 24 l로 추출한다. 합한 두 유기층을 염수 24 l로 세척하고, 셀라이트 패드로 여과하고, 농축시켜 톨루엔 중 화합물 I의 25w% 용액 14.6 kg을 97.3% 화학적 순도 및 >98.5% 부분입체이성질체 과잉으로 수득한다. 톨루엔 중 그렇게 얻어진 화합물 I은 기술된 절차(예컨대, WO2010072742(A1)의 실시예 6b)에 따라 화합물 II로 전환시킬 수 있다. 수득률: 85%.
실시예 12: 화합물 (R,R)-XVIa의 화합물 XIXa 또는 화합물 XXa로의 효소적 부분입체이성질체 선택적 환원(아래 스크리닝한 조건에 대한 표)
MTBE 0.1 ml 내의 화합물 (R,R)-XVIa 20 mg의 용액을 0.1M 인산염 완충액 pH 7.0 1.3 ml 내의 효소 15 mg, 글루코스 30 mg, 보조인자 1 mg 및 GDH 2 mg의 용액과 함께 실온에서 밤새 교반/진탕하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 pH 2까지 산성화하고, 에틸 아세테이트 0.3 ml로 추출하였다. 유기층을 진공 하에서 농축하고, 잔여물을 HPLC로 분석하여 수득률 및 입체선택성을 평가하였다.
실시예 # 효소 보조인자 LC % 수득률 % d.e.
% (R,R)-XVIa % XIXa % XXa (주요 이성질체)
12-1 크레드 알막 A301 NADP 0 4 96 100 93 (Xxa)
12-2 크레드 알막 A501 NADP 20 0 80 80 100 (Xxa)
12-3 크레드 알막 A601 NADP 0 0 100 100 100 (Xxa)
12-4 크레드 알막 A801 NADP 0 14 86 100 71 (Xxa)
12-5 크레드 알막 A901 NADP 0 18 83 100 65 (Xxa)
12-7 크레드 알막 A121 NADP 21 17 62 79 58 (Xxa)
12-8 크레드 알막 A141 NADP 0 0 100 100 100 (Xxa)
12-9 크레드 알막 A151 NAD 79 2 20 22 86 (Xxa)
12-10 크레드 알막 A161 NAD 44 11 46 56 62 (Xxa)
12-11 크레드 알막 A261 NADP 48 0 52 52 100 (Xxa)
12-12 크레드 알막 A281 NADP 71 14 15 29 3 (Xxa)
12-13 크레드 알막 A341 NADP 0 0 100 100 100 (Xxa)
12-14 크레드 알막 A351 NADP 0 14 86 100 73 (Xxa)
12-15 크레드 알막 A361 NADP 0 28 72 100 44 (Xxa)
실시예 13: 화합물 (R,R)-XVIa로부터 화합물 XVIIIa의 형성(예비적 규모)
a) 화합물 (R,R)-XVIa로부터 화합물 XXa로의 효소적 부분입체이성질체 선택적 환원:
화합물 (R,R)-XVIa 500 mg을 크레드 알막 A301을 이용하여 효소 스크리닝에 사용되는 조건 하에서 환원시켜, 화합물 XXa(XXa / XIXa 비율: 97 / 3) 500 mg을 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. 수득률: 정량적. 고분해능 MS (ESI, m/z): C8H12NaO5 (M + Na)+에 대한 계산값: 211.0577, 발견값: 211.0565.
b) 아미드 커플링(화합물 XXa + 화합물 VIII → 화합물 XVIIIa):
실시예 6a에 기술된 절차에 따라 화합물 VIII 및 EEDQ로 화합물 XXa를 화합물 XVIIIa로 전환시켰다. 수득률: 정량적, XVIIIa / I 비율: 96 / 4.
실시예 14: 화합물 (R,R)-XVa의 화합물 (R,R)-XXIa로의 환원
a) 수소화붕소나트륨 이용 시:
화합물 (R,R)-XVa를 메탄올에 용해시키고, 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 일반적인 수성 워크업 및 크로마토그래피 정제 후에 화합물 (R,R)-XXIa를 89% 수득률로 얻었다.
b) 수소 및 Rh/알루미나 이용 시:
화합물 (R,R)-XVa 25 g(125 mmol)의 용액을 5 w% Rh/알루미나 촉매 6.43 g의 존재 하에 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 촉매 여과 후, 용액을 진공 하에서 농축하여 미정제 화합물 (R,R)-XXIa 21.62 g을 오일로서 수득하였다. 수득률: 86%.
실시예 15: 화합물 (R,R)-XXIa의 화합물 XIXa 또는 화합물 XXa로의 선택적 가수분해(아래 스크리닝한 조건에 대한 표)
MTBE 0.1 ml 내의 화합물 (R,R)-XXIa 20 mg의 용액을 0.1M 인산염 완충액 pH 7.0 1 ml 내의 효소 10 mg의 용액과 함께 실온에서 밤새 교반/진탕한다. 이러한 반응 혼합물을 진한 HCl로 pH 1까지 산성화하고, 관심 있는 화합물들(화합물 (R,R)-XXIa, XIXa 및 XXa)을 에틸 아세테이트 0.3 ml로 추출한다. 유기용액을 희석하고, HPLC로 분석한다.
실시예 # 효소 % (R,R)-XXIa % XIXa % XXa
15-1 칸디다 실린드리카(Candida Cylindrica)로부터의 지질 가수분해효소 C2 57 17 26
15-2 뮤코르 자바니쿠스(Mucor Javanicus)로부터의 지질 가수분해효소 88 7 6
15-3 아스퍼질러스 오리재(Aspergillus Oryzae)로부터의 단백질 가수분해효소 85 9 5
15-4 아스퍼질러스 멜레우스(Aspergillus Melleus)로부터의 단백질 가수분해효소 68 30 2
15-5 바실러스 서브틸리스(Bacillus Subtilis)로부터의 단백질 가수분해효소 88 10 1
15-6 아스퍼질러스 속(Aspergillus sp .)으로부터의 아미노아실라제 89 9 2
15-7 칸디다 안타르티카(Candida Antartica)로부터의 지질 가수분해효소 B(CAL-B) 59 25 15
15-8 칸디다 안타르티카(Candida Antartica)로부터의 지질 가수분해효소 A(CAL-A) 94 2 4
15-9 피스쿠스 속(Fiscus sp .)으로부터의 피신 52 26 22
15-10 파파야 카리카(Papaya Carica)로부터의 파파인 92 5 2
15-11 칸디다 안타르티카로부터의 고정화 지질 가수분해효소 B(고정화 CAL-B) 85 10 5
15-12 바실러스 렌투스(Bacillus Lentus)로부터의 단백질 가수분해효소 60 36 4
15-13 바실러스 렌투스로부터의 고정화 단백질 가수분해효소 10 86 4
15-14 바실러스 리체니포르미스(Bacillus Licheniformis)로부터의 단백질 가수분해효소 50 34 16
15-15 바실러스 리체니포르미스로부터의 고정화 단백질 가수분해효소 65 33 2
15-16 돼지 간으로부터의 에스테르 가수분해효소(PLE) 55 14 31
실시예 16: 화합물 (R,R)-XXIa의 화합물 XIXa로의 선택적 가수분해
화합물 (R,R)-XXIa 500 mg을 스크리닝에 사용된 조건 하에서 바실러스 렌투스로부터의 고정화 단백질 가수분해효소로 가수분해하여 화합물 XIXa 200 mg을 얻었다(40% 수득률, XIXa / XXa 비율: 93 / 7).
실시예 17: 화합물 XVIIIa의 화합물 XXIII으로의 가수분해
물 14 ml 내의 수산화리튬 일수화물 1.21 g(28.8 mmol)의 용액을 THF 28 ml 내의 화합물 XVIIIa 8.00 g(28.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이러한 2상의 혼합물을 이소프로필 아세테이트 28 ml를 첨가하기 전에 실온에서 약 2시간 동안 철저히 교반하였다. 디캔테이션 후, 유기층을 버리고, 물층을 진한 염산 2.6 ml로 중화시킨다. 화합물 XXIII을 산성의 물층으로부터 이소프로필 아세테이트 28 ml로 추출한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 미정제 화합물 XIII 6.5 g을 오일로서 수득하였다. 수득률: 85%.
[α]25 D: -46.4 (c = 1, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 ~ 1.47 (m, 2 H) 1.49 ~ 1.67 (m, 2 H) 1.85 ~ 2.00 (m, 2 H) 2.04 ~ 2.16 (m, 3 H) 2.25 ~ 2.38 (m, 1 H) 2.96 (s, 1.5 H) 3.12 (s, 1.5 H) 3.20 ~ 3.48 (m, 2.5 H) 3.56 ~ 3.73 (m, 1.5 H) 4.39 (t, J=4.03 Hz, 1 H) 4.91 ~ 5.06 (m, 2 H) 5.78 (2 x ddt, J=17.06, 10.26, 6.61, 6.61 Hz, 1 H) 8.22 (br. s., 1 H).
실시예 18: 화합물 XXIVa
아세토니트릴 127 mol 내의 화합물 XXII 20 g (63.6 mmol) 및 POCl3 6.5 ml(70 mmol)의 용액에 에틸디이소프로필아민 11.1 ml(63.6 mmol)을 점적 첨가하였다. 그런 다음, 45℃까지 냉각시키기 전에 화합물 XXII이 완전히 전환될 때까지(대략 3 h) 반응 혼합물을 환류시켰다. 물 64 ml을 첨가하였고, 그에 따른 현탁액을 35℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 20 ml과 물 20 ml로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 화합물 XXIVa 11.23 g(황색 고체)을 수득하였다. 수득률: 53%.
특성 데이터(CAS 1193272-59-1)는 문헌(예컨대, US 20090269305)과 일치한다. 고분해능 MS (ESI, m/z): C17H18ClN2OS (M + H)+에 대한 계산값: 333.0823, 발견값: 333.0801.
실시예 19: 화합물 XXIVb
화합물 XXII 20 g(63.6 mmol)을 아세토니트릴 127 mol 중 POBr3 20.06 g(70 mmol)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 화합물 XXII를 완전히 첨가한 후, 에틸디이소프로필아민 11.1 ml(63.6 mmol)을 점적 첨가하였고, 반응 혼합물을 45℃까지 냉각시키기 전에 완전히 전환될 때까지 (대략 1 h) 환류시켰다. 물 64 ml을 첨가하였고, 그에 따른 현탁액을 25℃까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 20 ml와 물 20 ml로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 화합물 XXIVa 21.9 g을 수득하였다(황색 고체). 수득률: 91%.
고분해능 MS (ESI, m/z): C17H18BrN2OS (M + H) +에 대한 계산값: 377.0318, 발견값: 377.0337.
실시예 20: 화합물 XXIVc
a) 1,4-디옥산 6 ml 내의 화합물 XXIVa 0.88 g(2.94 mmol) 및 요오드화나트륨 883 mg(5.89 mmol)의 용액/현탁액을 110℃에서 밤새 교반한 다음, 물 11 ml와 디클로로메탄 6 ml을 첨가하기 전에 실온까지 냉각시켰다. 두 개 층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 6 ml로 추출한다. 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축 건조시킨다. 미정제 잔여물을 메틸이소부틸케톤 4 ml으로부터 재결정화하여 화합물 XXIc 660 mg을 백색 고체로 수득한다. 모액의 증발 및 메틸이소부틸케톤으로부터 잔여물의 재결정화 후에 화합물 XXIc 420 mg으로 이루어진 제2의 분획을 수득한다. 합한 수득률: 86%.
b) 1,4-디옥산 240 ml 내의 화합물 XXIVa 40 g(120 mmol) 및 요오드화나트륨 36 g(240 mmol)의 용액/현탁액을, 진한 수성 HCl 0.54 ml(6 mmol)을 첨가하기 전에 공비혼합물을 사용하여 건조한다(내부 온도가 90℃로부터 100℃까지 상승하는 동안, 약 50 ml의 용매가 증류된다). 밤새 환류한 후, 반응 혼합물을 농축(용매 160 ml이 증류됨)한 다음, 물 120 ml과 디클로로메탄 180 ml와 50w% 수성 수산화나트륨 0.44 ml(8.4 mmol)을 첨가하기 전에 40℃까지 냉각시킨다. 두 개 층을 40℃에서 분리하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축 건조시켜 화합물 XXIVc 49.9 g을 담황색 고체로서 수득한다. 수득률: 98%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 3.18 (hept d, J=6.9, 0.8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 2 H - 1/2 디옥산), 3.95 (s, 3 H), 7.01 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 9.91, 22.44, 31.09, 56.15, 67.04, 112.46, 114.50, 114.57, 122.47, 125.30, 126.29, 129.99, 146.40, 149.93, 158.24, 165.25, 167.57. 고분해능 MS (ESI, m/z): C17H18IN2OS (M + H) +에 대한 계산값: 425.0179, 발견값: 425.0175.
실시예 21: 화합물 XXIVd
피리딘 3.1 ml(38.2 mmol)과 염화 메탄설포닐 2.7 ml(35 mmol)을, 0℃에서 유지시킨 디클로로메탄 105 ml 중의 화합물 XXII 10 g(38.1 mmol)의 건조 현탁액에 첨가한다. 완전히 반응할 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 1 M 염산 용액 16 ml, 물 32 ml, 0.5 M 수산화나트륨 용액과 물 16 ml로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축한다. MIBK 31 ml로부터 잔여물을 재결정화하여 화합물 XXIVd 9.71 g을 백색 고체로 수득한다. 수득률: 78%.
Mp 134.5℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 3.17 (hept d, J=6.9, 0.6 Hz, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 7.03 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 9.87, 22.40, 31.06, 38.62, 56.18, 106.31, 114.19, 114.72, 117.18, 119.85, 119.85, 122.64, 149.32, 151.77, 153.51, 158.50, 165.33, 168.04. 고분해능 MS (ESI, m/z): C18H21N2O4S2 (M + H) +에 대한 계산값: 393.0937, 발견값: 393.0949.
실시예 22: 화합물 XXIVe
피리딘 3.1 ml(38.2 mmol)과 염화 p-톨루엔설포닐 6.67 g(35 mmol)을, 25℃에서 유지시킨 디클로로메탄 105 ml 중의 화합물 XXII 10 g(38.1 mmol)의 건조 현탁액에 첨가한다. 완전히 반응할 때까지 반응 혼합물을 25℃에서 교반한 다음, 디클로로메탄 32 ml로 희석하고, 1 M 염산 용액 16 ml, 물 32 ml, 0.5 M 수산화나트륨 용액과 물 16 ml로 40℃에서 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축한다. MIBK 64 ml로부터 잔여물을 재결정화하여 화합물 XXIVe 11.51 g을 미색 고체로 수득한다. 수득률: 77%.
Mp 155.8℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H), 3.13 (hept d, J=6.9, 0.7 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 7.01 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.83 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2 H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 9.83, 21.71, 22.33, 31.03, 56.22, 106.62, 113.94, 114.57, 117.52, 120.14, 122.38, 128.62, 130.01, 132.42, 145.85, 149.29, 151.66, 153.94, 158.35, 165.11, 168.06. 고분해능 MS (ESI, m/z): C24H25N2O4S2 (M + H) +에 대한 계산값: 469.1250, 발견값: 469.1208.
실시예 23: 화합물 XXIVf
2,6-루티딘 4.4 ml(38.2 mmol)과 무수트리플루오로메탄설폰산 5.9 ml(35 mmol)을 0℃에서 유지시킨 디클로로메탄 105 ml 중의 화합물 XXII 10 g(38.1 mmol)의 건조 현탁액에 서서히 첨가한다. 완전히 반응할 때까지 반응 혼합물을 0℃에서 교반한 다음, 1 M 염산 용액 16 ml, 물 32 ml, 0.5 M 수산화나트륨 용액과 물 16 ml로 연속하여 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축한다. MIBK 32 ml로부터 잔여물을 재결정화하여 화합물 XXIVf 9.90 g을 백색 고체로 수득한다. 수득률: 70%.
Mp 134.5℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 3.19 (hept d, J=6.9, 0.9 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 7.06 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 9.95, 22.40, 31.09, 56.23, 106.34, 118.69 (q, J=320.6 Hz), 114.72, 115.05, 116.17, 119.04, 123.05, 149.43, 151.83, 153.51, 158.84, 165.53, 167.44. 고분해능 MS (ESI, m/z): C18H18F3N2O4S2 (M + H) +에 대한 계산값: 447.0508, 발견값: 447.0508.
실시예 24: 화합물 XVIIIa 및/또는 화합물 XXIII, 그리고 화합물 XXIV 사이의 반응으로부터의 화합물 II와 XXV(스크리닝한 조건에 대한 표)
# 조건 LC
(생성물의 %)
24-1 XVIIIa (100 mg), XXIVb (133 mg), tBuONa (68 mg), DMF (2 x 1.4 ml), 60℃에서 110℃까지, 2일 15% XXV
24-2 XVIIIa (50 mg), XXIVb (67 mg), tBuONa (36 mg), DMF (0.7 ml), 110℃, 밤새 5% XXV
24-3 XVIIIa (50 mg), XXIVb (67 mg), tBuONa (36 mg), 1,4-디옥산 (0.7 ml), 110℃, 밤새 20% XXV
24-4 XVIIIa (50 mg), XXIVd (69 mg), tBuONa (68 mg), 1,4-디옥산 (0.7 ml), 10℃, 밤새 8% XXV
24-5 XVIIIa (57 mg), XXIVb (67 mg), tBuONa (2 x 38 mg), DMF (0.8 ml), 110℃, 밤새 33% II
+ 1% XXV
24-6 XVIIIa (57 mg), XXIVb (67 mg), tBuONa (2 x 38 mg), 1,4-디옥산 - DMF (0.8 + 0.2 ml), 110℃, 밤새 38% II
+ 2% XXV
24-7 XVIIIa (57 mg), XXIVc (87 mg), tBuONa (2 x 38 mg), DMF (0.8 ml), 110℃, 밤새 12% II
+ 1% XXV
24-8 XVIIIa (57 mg), XXIVc (87 mg), tBuONa (2 x 38 mg), 1,4-디옥산 - DMF (0.8 + 0.2 ml), 110℃, 밤새 27% II
+ 1% XXV
24-9 XVIIIa (57 mg), XXIVc (75 mg), 60w% NaH (24 mg), THF (1 ml), 실온에서 64℃까지, 밤새 13% XXV
24-10 XVIIIa (57 mg), XXIVf (89 mg), 60w% NaH (24 mg), THF (1 ml), 실온에서 65℃까지, 밤새 7% II
+ 27% XXV
24-11 XXIII (550 mg), XXIVb (770 mg), tBuOK (617 mg), NMP (20 ml), 80℃, 밤새 12% XXV
24-12 XXIII (610 mg), XXIVb (859 mg), tBuOK (685 mg), tBuOH (23 ml), 환류, 2일 19% XXV
24-13 XXIII (1.2 g), XXIVb (1.68 g), tBuONa (1.35g), 15-crown-5 (2.06 g), tBuOH (23 ml), 환류, 밤새 12% XXV
실시예 25: 실시예 1 내지 24에 기술된 방법 단계들 중 임의의 것을 이용하여 중간물질을 제조한 다음, 시메프레비르(또는 이의 염, 예컨대, 나트륨 염)로 전환시켜 시메프레비르(또는 이의 염)를 제조한다.
실시예 26: 먼저 시메프레비르(또는 이의 염)를 제조하고, 다음으로 그렇게 수득된 시메프레비르(또는 이의 염)를 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 접촉시켜 약학적 조성물을 제조한다.
본 발명은 다음 항목과 관련하여 설명할 수 있다.
항목 1. 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로,
[화학식 I]
Figure pct00028
식 (I)에서,
R1은 수소 또는 알킬 기(예를 들어, C1 -6 알킬 기, 특히 메틸)를 나타내고;
R2는 알킬 기(예를 들어, C1 -6 알킬 기, 특히 메틸)를 나타내고;
두 개의 키랄 중심은 (R) 배열이고(그에 의해 거울상체가 강화된 형태를 나타내며);
이러한 방법은 식 (II)의 (트랜스-라세믹) 화합물의 선택적인 가수분해를 포함하는데,
[화학식 II]
Figure pct00029
식 (II)에서,
R1과 R2는 독립적으로 알킬 기(예를 들어, C1 -6 알킬 기, 특히 메틸)를 나타내는 것인, 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
항목 2. 항목 1에 있어서, 선택적인 가수분해는 효소의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
항목 3. 항목 2에 있어서, 효소는 가수분해효소 부류(예컨대, 지질 가수분해효소)인 방법.
항목 4. 거울상체 강화된 형태의 식 (I)의 화합물.
항목 5. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 있어서, 다음의 전환 단계 중 임의의 것을 더 포함하는, 식 (I)의 화합물의 제조방법:
(i) R1이 H인 식 (I)의 화합물은 R1이 알킬인 식 (I)의 화합물로 전환되었다;
(ii) R1이 H인 식 (I)의 화합물은 다음 경로에 따라 일반적인 아미드 커플링 반응을 거쳐 전환되었다:
Figure pct00030
(iii) 식 (I)의 화합물은 다음 경로에 따라 부분입체 이성질체 선택적 환원반응을 거쳐 전환되었다:
Figure pct00031
(iv) 식 (IV)의 화합물은 다음 경로에 따라 부분입체 이성질체 선택적 환원반응을 거쳐 전환되었다:
Figure pct00032
(v) 식 (VA) 및 (VB)의 화합물은 예를 들어, 위의 (ii)에서 본 설명에 언급된 조건, 즉, 식 (III)의 아민의 존재 하에서의 아미드 커플링 반응 하에서, 그리고 적절한 반응 조건 하에서, 각각 식 (VIA) 및 (VIB)의 화합물로 전환될 수 있다;
(vi) R1과 R2 모두 알킬을 나타내는 식 (I)의 화합물은 다음 경로에 따라 케톤 환원 반응에 의해 전환될 수도 있다:
Figure pct00033
(vii) 식 (VII)의 화합물은 선택적인 가수분해 반응을 거쳐 전환되어 식 (VA) 및 (VB)의 화합물을 형성하였다;
(viii)식 (VIA)의 화합물은 아래 경로에 따라 중간물질 (VIII)과의 반응에 의해 식 (IX)의 화합물로 전환되었다:
Figure pct00034
(ix) 식 (VIB)의 화합물은 아래 경로에 따라 (중간물질 (VIIIA)와의 반응에 의해) 식 (IX)의 화합물로 전환되었다:
Figure pct00035
여기서, R2는 항목 1에 정의된 바와 같거나 수소를 나타낸다;
(x) 식 (VIIIA)의 화합물은 식 (VIII)의 화합물로부터 전환되었다.
항목 6. 거울상체 강화된 형태의 식 (IV)의 화합물.
항목 7. 각각이 거울상체 강화된 형태인, 식 (VA) 및/또는 (VB)의 화합물.
항목 8. 거울상체 강화된 형태의 식 (VIB)의 화합물;
항목 9. 거울상체 강화된 형태의 식 (VII)의 화합물.
항목 10. 항목 1 내지 3 또는 5에 있어서의 방법 단계 중 임의의 것에 이어 추가적인 전환 단계를 포함하는 시메프레비르의 제조방법.
항목 11. 항목 1 내지 3 중 어느 한 항목에 있어서의 방법에 이어, 항목 5에 기술된 바와 같은, 특히 방법 단계 (ii)에 이은 (iv), 이때, (iv)는 결국 (viii) 또는 (ix)가 뒤따르는 것인, 추가적인 전환 단계를 포함하는, 항목 10에 있어서의 시메프레비르의 제조방법.
항목 12. 항목 10 또는 11에 있어서, 추가적인 전환 단계는 다음을 포함하는 방법:
Figure pct00036
Figure pct00037
항목 13. 항목 10, 11 또는 12 중 어느 한 항목에 의해 (즉, 그러한 방법 단계들 후에) 수득된 시메프레비르(또는 이의 염)를 포함하는 약학적 조성물.
항목 14. 항목 13에 있어서의 약학적 조성물을 제조하는 방법으로, 항목 10, 11 또는 12 중 어느 한 항목에 있어서의 시메프레비르(또는 이의 염)을 제조하는 방법에 이어, 그것을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 접촉시키는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 제조하는 방법.

Claims (13)

  1. 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로,
    [화학식 I]
    Figure pct00038

    (식 (I)에서,
    R1은 수소 또는 알킬 기(예를 들어, C1 -6 알킬 기, 특히 메틸)를 나타내고;
    R2는 알킬 기(예를 들어, C1 -6 알킬 기, 특히 메틸)를 나타내고;
    두 개의 키랄 중심은 (R) 배열이다(그에 의해 거울상체가 강화된 형태를 나타낸다)
    이러한 방법은 식 (II)의 (트랜스-라세믹) 화합물의 선택적인 가수분해에 이어,
    [화학식 II]
    Figure pct00039

    (식 (II)에서,
    R1과 R2는 독립적으로 알킬 기(예를 들어, C1 -6 알킬 기, 특히 메틸)를 나타낸다)
    (i) R1이 H인 식 (I)의 화합물의 경우, 다음 경로에 따른 아미드 커플링 반응:
    Figure pct00040
    ;
    (ii) R1이 H인 식 (I)의 화합물의 경우, 다음 경로에 따른 부분입체 이성질체 선택적 환원반응:
    Figure pct00041
    ;
    (iii) R1과 R2 모두 알킬을 나타내는 식 (I)의 화합물의 경우, 다음 경로에 따른 케톤 환원 반응:
    Figure pct00042

    을 포함하는 식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 선택적인 가수분해는 효소의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 효소는 가수분해효소 부류(예컨대, 지질 가수분해효소)인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 전환 단계 중 임의의 것을 더 포함하는 식 (I)의 화합물의 제조방법:
    (iv) 식 (IV)의 화합물은 다음 경로에 따라 부분입체 이성질체 선택적 환원 반응을 거쳐 전환되었다:
    Figure pct00043
    ;
    (v) 식 (VA) 및 (VB)의 화합물은 예를 들어, 위의 제1항에서 본 설명에 언급된 조건, 즉, 식 (III)의 아민의 존재 하에서의 아미드 커플링 반응 하에서, 그리고 적절한 반응 조건 하에서, 각각 식 (VIA) 및 (VIB)의 화합물로 전환되었다;
    (vi) 식 (VII)의 화합물은 선택적인 가수분해 반응을 거쳐 전환되어 식 (VA) 및 (VB)의 화합물을 형성하였다;
    (vii) 식 (VIA)의 화합물은 다음의 경로에 따라 중간물질 (VIII)과의 반응에 의해 식 (IX)의 화합물로 전환되었다:
    Figure pct00044
    ;
    (viii) 식 (VIB)의 화합물은 다음 경로에 따라 (중간물질 (VIIIA)와의 반응에 의해) 식 (IX)의 화합물로 전환되었다:
    Figure pct00045

    여기서, R2는 제1항에서 정의된 바와 같거나 수소를 나타낸다;
    (ix) 식 (VIIIA)의 화합물은 식 (VIII)의 화합물로부터 전환되었다.
  5. 거울상체 강화된 형태의 식 (IV)의 화합물.
  6. 각각이 거울상체 강화된 형태인, 식 (VA) 및/또는 (VB)의 화합물.
  7. 거울상체 강화된 형태의 식 (VIB)의 화합물.
  8. 거울상체 강화된 형태의 식 (VII)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서의 방법 단계 중 임의의 것에 이어 추가적인 전환 단계를 포함하는 시메프레비르의 제조방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서의 방법에 이어, 제4항에 기술된 바와 같은, 특히 방법 단계 (ii)에 이은 (iv), 이때, (iv)는 결국 (viii) 또는 (ix)가 뒤따르는 것인, 추가적인 전환 단계를 포함하는, 제9항에 있어서의 시메프레비르의 제조방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 추가적인 전환 단계는 다음을 포함하는 것인 방법.
    Figure pct00046

    Figure pct00047
  12. 제9항, 제10항, 또는 제11항 중 어느 한 항에 의해 (즉, 그러한 방법 단계들 후에) 수득된 시메프레비르(또는 이의 염)를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 제9항, 제10항, 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서의 시메프레비르(또는 이의 염)을 제조하는 방법에 이어, 그것을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제와 접촉시키는 것을 포함하는, 약학적 조성물을 제조하는 방법.
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