CN107429270A - 用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

披露了用于制备某些中间体(例如在以下方案中的那些)的方法：

Description

用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体
技术领域
本发明涉及丙型肝炎病毒(HCV)的大环蛋白酶抑制剂(即，司美匹韦(simeprevir))的合成方法和合成中间体。因此，还提供了最终用于制备司美匹韦的方法。
技术背景
丙型肝炎病毒(HCV)是慢性肝炎的主要原因，慢性肝炎可以发展成肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病、和HCC(肝细胞癌)，从而使其成为肝移植的主要原因。
司美匹韦现已批准(至少在美国、欧洲和日本)用于治疗某些类型的HCV。它例如按照EMA的产品特性的概要被批准与其他药剂组合使用。
HCV基因组复制是由许多酶介导的，其中有HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A。司美匹韦通过抑制这种酶起作用，并且在临床中已经显示出针对HCV的显著活性和吸引人的药代动力学特征，使得司美匹韦批准。它具有以下结构：
若干个国际专利申请，包括WO 2007/014926、WO 2008/092955、WO 2010/072742、WO 2011/113859、WO 2013/041655、以及WO 2013/061285，披露了经许多不同的中间体(其中一些本身是新的)获得司美匹韦的许多不同的方法。在这些专利文献中，还存在那些方法中使用的关于相关方法或某些中间体的其他参考文献。
参考文献本身可以参考这些方法的全部细节，但是很明显，某些中间体，特别是在下文中提及的I，可以是司美匹韦合成中的重要中间体(方案1)。
方案1
已经在现有技术(方案2)中描述了I的首次合成，其中从外消旋的酮二酸IV开始，并且经过外消旋的内酯酸VI的形成，该内酯酸VI通过非对映异构体盐与辛可尼丁VII的结晶来拆分。然后允许该化合物与仲胺VIII反应，以提供内酯-酰胺IX，该内酯-酰胺IX进一步用甲醇转化为化合物I(另外的细节除其他之外在WO 2010/072742中进行了描述)。对此类方法的可替代的方案/改进尤其在WO 2013/041655中进行了描述。
方案2
进一步的合成，例如在WO 2011/113859中描述的用于制备中间体I的那些也是已知的。参考方案3，可以看出，通过非对映异构体盐X或XI分别与马钱子碱或(1R，2S)-麻黄碱的结晶，酮二酸IV的拆分可以在合成的更早期进行。将由此获得的富对映体酮二酸XII进一步转化为I(方案3)。
方案3
除了上述提及的方法之外，还有若干种其他已知的方法来制备司美匹韦。然而，如上所述，上述化合物I可以用作重要的中间体。尽管存在制备I的方法，但仍需要可替代的和/或改进的方法。
使用酶条件用于制备某些中间体的方法在由Hans Hilpert等人，J.of Med.Chem[药物化学杂志].56卷(23)，2013，9789-9801页，以及由Rosenquist等人，ActaChem.Scand.[斯堪地纳维亚化学学报]，46卷(11)，1992，1127-1129页的期刊文章进行了描述。
比如，现在可以提供可替代的和/或改进的方法来制备中间体I和II(如在方案1中描述)，并且因此提供用于制备司美匹韦(参见在方案1中的III)的可替代的和/或改进的方法。
发明内容
在一方面，本发明涉及用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
其中
R1代表氢或烷基基团(例如C1-6烷基基团，特别是甲基)；
R2代表烷基基团(例如C1-6烷基基团，特别是甲基)；
这两个手性中心是(R)构型的(因而代表富对映体形式)；
该方法包括具有化学式(II)的(反式-外消旋)化合物的选择性水解
但在其中
R1和R2独立地代表烷基基团(例如C1-6烷基基团，特别是甲基)，
该方法在本文中可以被称为本发明的方法。
为了避免疑义，具有化学式(II)的化合物起始物质是外消旋的，并且相应基团-COOR1和-COOR2是处于反式-关系(不存在“顺式”化合物)。
选择性水解实际上是动力学拆分，针对该动力学拆分的条件在下文中进行讨论。因此，只有一个羧酸酯部分被水解，优选地(从上述实施例可以看出)，该水解涉及具有化学式(II)化合物(其中R1是烷基)如按照以下方案A被转化为具有化学式(I)的化合物，其中R1是氢：
方案A
选择性水解(参见下文条件)有利于(II)的外消旋混合物的两种对映异构体之一，该对映异构体在水解步骤中被区分(因此是“选择性的”)。因此，具有化学式(I)的化合物(其中R1是H，两个手性中心中的一者具有(R)-构型)是形成的所希望的产物。因此，该方法将产生未水解的不希望的对映异构体，即是具有化学式(IA)的化合物，其中R1保留烷基基团，并且每个手性中心具有(S)-构型。如下所述，可以容易地去除不希望的化合物/对映体。
另外，可能存在(由于少量副反应或通过使用不同的选择性水解条件)在根据方案B制备不同的产物的方法：
方案B
在上述方案B中，具有(S，S)构型的对映异构体是选择性水解的(以产生化合物(IB))，并且因而在此具有化学式(I)的化合物是其中R1基团代表烷基(并且这两个手性中心是处于(R)-构型)的化合物。同样，它是所希望的化合物(I)(在司美匹韦的下游合成中)，并且像上述情况一样，可以很容易地去除具有化学式(IB)的不希望的化合物/对映体。
有利地，如下文详述，具有化学式(I)的化合物(即在其中每个手性中心是(R)-构型的，其中R1代表H或其中R1代表烷基)可以转化为司美匹韦。尽管，有利地，使用具有化学式(I)的化合物(其中R1是H)，如果希望该化合物还可以转化为具有化学式(I)的化合物(其中R1是烷基)(例如在标准酯化条件下，使用相关的烷基醇，例如在酸性H+条件下)。因此，提供了具有化学式(I)的化合物(其中R1是H或烷基(特别地，其中R1是H)在制备司美匹韦(或其中间体，例如在以下方案中描绘的重要的中间体)中的用途：
首先，该外消旋的化合物(II)可以由对应的二酸通过与所希望的烷基醇(例如用于转化为甲酯的甲醇)，任选地在酸(例如H+的适合的来源，例如浓缩的硫酸)的存在下反应来制备。尽管此类反应可以在烷基醇作为溶剂的存在下进行，任选地可以添加另外的溶剂(例如甲苯)。可以将该反应混合物在回流下加热。可以使用标准程序萃取所需产物(具有化学式(II)的化合物)。
为了在上述步骤(即，化合物(II)至化合物(I))中进行选择性水解，允许具有化学式(II)的外消旋化合物在适合的催化酶的存在下进行水解反应。适合的酶包括在相关手性中心允许选择性水解从而形成具有(R)-构型的-COOH基团的那些酶(尽管可以获得少量的(S)-构型，但是在任何情况下获得的所希望的产物是处于富对映体的形式；通过如下所述的纯化技术将这种对映体富集进一步增强，例如，通过纯化技术以去除不希望的对映异构体)。该酶优选为水解酶类，例如但不限于，脂肪酶、酯酶、蛋白酶、氨基酰化酶，特别是脂肪酶(例如在下文中所述)。
有利地，使用酶选择性水解步骤允许控制水解从而有利于形成任何所希望的产物-因此可以改变条件(例如如下所述)从而有利于(R，R)-对映体的水解(因此产生其中R1是H的具有化学式(I)的化合物)或有利于(S，S)-对映体的水解(因此产生其中R1是烷基的具有化学式(I)的化合物)；此外，可以将不希望的产物(分别为二酯或单酸)去除(例如，如下文所述，通过后处理)。
例如直接获得具有化学式(I)的化合物(即(R，R)-构型)(其中R1代表氢)的最优选的脂肪酶是：
来自南极假丝酵母菌(Candida Antartica)的脂肪酶B(CAL-B)
来自南极假丝酵母菌B的固定化脂肪酶A(固定化CAL-B)
例如获得对应于具有化学式(I)的化合物(其中R1代表氢但该化合物具有(S，S)-构型)，并且因此还产生具有化学式(I)的化合物(其中R1代表烷基)(对应于烷基起始物质)的最优选的脂肪酶是：
来自蜂蜜曲霉(Aspergillus Melleus)的蛋白酶
来自曲霉属(Aspergillus sp.)的氨基酰化酶。
相关的水解酶(在本文中提到)可以从Almac或从另一种合适的供体获得。
优选的是，该反应任选地在适合的溶剂，例如有机溶剂(例如，非极性溶剂，非质子溶剂，或极性非质子溶剂，比如甲苯、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF、丙酮、1，4-二噁烷、己烷、甲基乙基酮(MEK)等)的存在下进行。
优选的是，将外消旋的起始物质(具有化学式II的化合物，优选地酮基-二甲基酯)连同酶的溶液(优选地在缓冲液中)摇动或在溶剂中搅拌(例如在室温下，持续多于1小时的一段时间，例如多于4小时，过夜)。该缓冲液优选地是磷酸盐缓冲液(例如，0.1M磷酸盐缓冲液pH 7)。可以将pH适当地进行调节，例如，取决于所用的酶，因为每种酶具有针对活性和选择性的其自身的最佳pH。然后可以针对后处理目的将pH进一步调节：比如在去除酶并且萃取所希望的产物之前，通过使用浓缩HCl，可以将该反应混合物酸化至低pH(例如，pH1-5)。用于具体酶的具体条件可以在本文的实例中进行描述。技术人员能够根据希望/需要来改变条件。
本发明的方法产生富对映体的产物，通过该方法我们意指产生的这些产物具有高于20％的对映异构体过量，优选地是高于40％，例如高于60％，并且特别是高于80％的对映异构体过量。这些富对映体的产物可以甚至是高于90％的(例如，它们可以基本上由单个的对映异构体构成，由此我们意指ee可以是95％或更高，例如，98％以上或约100％)。此类对映丰度(或ee)可以直接获得，或通过进一步的纯化技术获得，该纯化技术对于本领域技术人员是熟知的。比如，本发明的方法可以产生具有化学式(I)的化合物，其中R1代表H，其中此类产物是富对映体。
因此，在本发明的一个实施例中，提供了具有化学式(I)的化合物，其中R1代表H(并且R2是如在本文中所定义的，优选地是甲基)，即：
其中该产物是富对映体(例如，高于20％ee，并且特别是高于80％ee，例如约100％ee)。可以将此种产物从本发明的过程反应中容易地进行分离。
在形成这样的产物(具有化学式(I)的化合物，其中R1是H)的情况下，然后在本发明的过程的反应混合物中，将可能还保留未反应的起始物质(具有化学式(II)的化合物)和未水解的对映异构体(具有化学式(I)的化合物，但其中这些手性中心的构型是(S，S)-构型，并且R1不代表H，即R1和R2二者独立地代表烷基，如甲基)-可以将此类化合物有利地在后处理或萃取过程中去除。比如，酮基-单-羧酸和酮基-二酯具有不同的特性，使得通过控制水层的pH来实现在有机层与水层之间的分配步骤。因此，可以利用单酸官能性对比二酯官能性，以便于容易地将这些产物进行分离。
比如，当单酸，单酯产物是所希望的产物时，可以通过允许该反应混合物与水和有机溶剂(与水不混溶的)混合，并且将pH升高和/或保持pH≥7(例如，通过添加碱，比如氢氧化钠)，从而允许所希望的单酸(如其羧酸盐)进入碱性水层，来进行该分配步骤。在这种情况下，一旦水层被分离，然后其pH可以降低(例如至pH 2左右)，并且可以用任何合适的有机溶剂(例如乙酸乙酯)萃取所希望的产物(在这种情况下为单酸，即具有化学式(I)的化合物，其中R1是H)。
同样地，如果用选择性产生对应(S，S)-对映体的单酸的酶来进行该选择性水解反应，然后可以通过升高pH和/或保持该pH≥7，并且允许二酯保留在有机层(该单酸作为其羧酸盐在水层中)中，将该所希望的二酯(即，化学式(I)的化合物，其中R1是烷基)进行分离(从单酸中)。然后可以在标准条件下进行萃取。
在此方面，在本发明的实施例中，还提供了具有化学式(I)的化合物，其中R1代表烷基(优选地是甲基)(并且R2是如本文所定义的，优选地是甲基)，即：
其中R1和R2独立地代表烷基(例如，甲基，因此形成二甲基酯)，并且其中该产物是富对映体(例如，高于20％ee，并且特别是高于80％ee，例如约100％ee)。可以将此产物从本发明的过程反应中容易地进行分离。
在上述方法中，通过本发明的方法产生的化合物可以被纯化，并且因此将这些化合物基本上与其他不希望的副产物或与未反应的起始物质分离。还可以使用其他标准纯化或分离技术。
所形成的具有化学式(I)的所希望的化合物具有以下优点：前外消旋体是(i)拆分的(提供所希望的对映异构体)和(ii)一个羧酸酯部分是被选择性水解的(该部分在合成司美匹韦中对于下游步骤是令人满意)。在一个步骤中的两个羧酸酯基团的拆分和区分可以提高该方法的效率。
如上所述，经某些其他重要的中间体，具有化学式(I)的化合物对于司美匹韦是重要的中间体。
因此，可以将具有化学式(I)的化合物(其中R1是H或烷基)进一步转化为如下(这些方法还可以是本发明的实施例)：
(i)在标准酯化条件下，可以将具有化学式(I)的化合物(其中R1是H)转化为具有化学式(I)的化合物(其中R1是烷基)；
(ii)根据以下方案，可以将具有化学式(I)的化合物(其中R1是H)进行标准酰胺偶联反应：
可以在标准条件(例如酰胺偶联反应条件)下进行此类反应(如可以在下文中的描述)；
(iii)根据以下方案，还可以将具有化学式(I)的化合物进行非对映选择性还原反应：
因此，这有利地产生第三立体中心/手性中心，其中获得的主要产物(即，(R)-醇非对映异构体或(S)-醇非对映异构体)取决于所用的试剂和条件；此类条件将在下文中进行更详细地讨论。当获得这种对映异构体的混合物(即，具有化学式(VA)和(VB)的化合物)时，可以在标准已知的条件(例如色谱分离)下将这些非对映异构体进行分离。
(iv)根据以下方案，还可以将具有化学式(IV)的化合物进行非对映选择性还原反应：
对于上述(iii)，这有利地产生第三立体中心/手性中心，其中获得的主要产物(即，具有化学式(VIA)或(VIB)的化合物)取决于所用的试剂和条件；此类条件将在下文中进行更详细地讨论。当获得这种非对映异构体的混合物(即，具有(VIA)和(VIB)的化合物)时，可以在标准已知的条件(例如色谱分离)下将这些非对映异构体进行分离；
(v)可以将具有化学式(VA)和(VB)的化合物，例如在在本文提及的条件下在上述(ii)中，即在具有化学式(III)的胺的存在下并且在合适的反应条件下的酰胺偶联反应分别转化为具有化学式(VIA)和(VIB)的化合物；
(vi)根据以下方案，通过酮还原反应，还可以将具有化学式(I)的化合物(其中R1和R2二者代表烷基)进行转化：
在还原反应条件(参见，例如上述(iii))下，该条件有利地引入另外的立体中心/手性中心；
(vii)具有化学式(VII)的化合物可以进行选择性水解反应以形成具有化学式(VA)和(VB)的化合物(对于条件参见例如，针对本发明的主要方法描述的条件，即，将(II)转化为(I))；
(viii)根据以下方案，通过与中间体(VIII)的反应，可以将具有化学式(VIA)的化合物转化为具有化学式(IX)的化合物：
此类反应可以在现有技术文献，例如在该背景下提及的(例如，WO 2011/113859)那些中描述的反应条件下进行。这种脂肪族亲核取代(例如，所谓的光延反应)伴随构型(SN2)的翻转发生；因此这就是该构型在“OH”基团处翻转的原因；
(ix)根据以下方案，具有化学式(VIB)的化合物还可以转化为具有化学式(IX)的化合物(通过与中间体(VIIIA)的反应)：
在这种情况下，该芳香族亲核取代反应伴随构型(SNAr)保持进行；X1是适合的离去基团(例如卤素(比如氯、溴、或碘)，磺酸酯基团，例如-OSO2Xa(其中Xa可以任选地被烷基或芳基取代，例如-CH3、-CF3、或-C6H4-CH3)因此形成例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、或甲苯磺酸酯等)，并且在这种情况下R2可以是烷基(如在本文中的定义)或可以是H(因此形成对应的羧酸)。可以将用于此类转化的反应条件在下文中进行描述；
(x)具有化学式(VIIIA)的化合物可以从具有化学式(VIII)的化合物，例如在标准程序下或如在下文中所述来制备。
如上所述，这些进一步的转化步骤，即，在上述(i)至(x)中描述的过程本身也可以是本发明的实施例，例如在上述(iii)和(iv)中描述的过程也可以是本发明的实施例。特别是例如可以控制这些条件(参见，例如在下文)以有利于这两种非对映异构体(例如，在(VA)中或，优选地，在(iii)和(VIA)的情况下的(VB)或优选地在(iv)的情况下的(VIB))中的一者。因此提供了如在上述(iii)或(iv)中描述的方法来分别制备优选地(VB)或(VIB)。
对于还原(例如非对映选择性还原)反应(参见上述(iii)、(iv)和(vi))可能的条件，可以取决于所希望的立体异构体(即，取决于过量的(R)-或(S)-醇是否是所希望的)进行控制。因此将理解的是反应步骤的顺序是可以改变或颠倒的。
可以使用标准还原条件，例如，使用氢化或还原剂，例如氢化铝锂或硼氢化物(例如，硼氢化钠)，或任何合适的其他氰化物来源，或氢(例如如可以在下文中的实例中进行描述)。还原反应的非对映选择性可以通过还原剂与相关化合物(例如如在下文方案5中的(R，R)-XVIa；或具有化学式(I)的化合物，如在上述(iii)中描绘的)的羧酸部分的分子内络合来控制，或通过由酶或有机金属络合物带来的环境来控制。因此，有利地，可以对还原条件进行控制以产生一种或另一种可能的非对映异构体产物(例如，还原剂(例如硼氢化物)可以有利地产生作为主要产物的化合物(VB)或(VIB)；为了获得(VA)或(VIA)可以使用其他条件，例如可以对某些酶条件进行控制以获得两种非对映异构体(VA)或(VB)，或(VIA)或(VIB)中的一者，分别用于过程(iii)和(iv)，或可替代地可以使用硅烷的还原，并且还可以进行控制以形成这些非对映异构体中的任一者，例如如在上文中的描述，例如，在实例中)。因此，在本发明的子实施例中可以提供：
-如在上述(iii)中描述的还原，其中这些条件(例如使用如在本文中描述的硼氢化物的还原反应)进行改变以提供具有化学式(VB)的化合物(例如，其中相比(VA)，(VB)是主要的产物，例如处于在下文实例中提及的比率；并且在其中描述了相关条件)。
-如在上述(iv)中描述的还原，其中这些条件(例如使用如在本文中描述的硼氢化物的还原反应)进行改变以提供具有化学式(VIB)的化合物(例如，其中相比(VA)，(VIB)是主要的产物，例如处于在下文实例中提及的比率；并且在其中描述了相关条件)。
-如在(iii)或(iv)中描述的还原，其中该还原是酶促的(例如在本文所述的条件下)从而提供以下任一者：
(a)分别是具有化学式(VA)的化合物(作为相比(VB)的主要的产物)或具有化学式(VIA)的化合物(作为相比(VIB)的主要的产物)；或
(b)分别是具有化学式(VB)的化合物(作为相比(VA)的主要的产物)或具有化学式(VIB)的化合物(作为相比(VIA)的主要的产物)，
因此，在任一者中，可以将这些条件或该酶进行控制以便于获得所希望的产物(处于所希望的比率)
-如在(iii)或(iv)中描述的还原，其中将该还原使用硅烷、甲酸、或其盐(例如在本文所描述的条件下，例如可能与手性配体一起)进行反应，从而提供化合物(VA)或(VB)中的任一者作为主要的产物，或(VIA)或(VIB)作为主要的产物(取决于使用的具体条件，例如，如可以在下文中进行的描述；比如，某些手性配体可能影响立体选择性，例如通过产生处于某一非对映异构体比率的化合物)。手性配体可以具体在实例中进行描述。
在一些情况下，还原步骤可以由氧化还原酶类的酶，特别是酮还原酶(KRED)、羰基还原酶(CRED)、或醇脱氢酶(ADH)(所有的那些术语在本文中被认为是同义词)在烟酸腺嘌呤二核苷酸(NADH)或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)(它们的还原型(NADH，NADPH)或氧化型(NAD+，NADP+)添加至反应混合物中)的辅因子的存在下进行催化。最终的还原剂可以是醇，例如但不限于被氧化成丙酮的异丙醇；该氧化被相同的酶催化，该酶是用于以上描述的酮XVII(a)(在下文实例中描述的方案5中)或具有化学式(IV)的化合物的还原的酶。可替代地，最终的还原剂可以是葡萄糖、乳酸或其盐，或甲酸或其盐，其被氧化成葡萄糖酸、丙酮酸、或二氧化碳是由第二酶系统(分别是葡萄糖脱氢酶(GDH)、乳酸脱氢酶、或甲酸脱氢酶)催化的。通过由酶带来的手性环境来实现酮XVII(a)的还原的非对映选择性(被称为上述具有化学式(IV)的化合物)。特定的酶和条件可以在下文的实例中进行描述。
可替代地，酮XVII(a)(或上述具有化学式(IV)的化合物)的还原可以由有机金属络合物与硅烷、甲酸或其盐或作为最终的还原剂的氢进行催化；还原的非对映选择性通过有机金属络合物带来的环境而实现。可以将特定的硅烷(或甲酸)和特定的手性配体(和条件)在下文的实例中进行描述。
在本发明的主要过程中，对选择性水解步骤进行了讨论。应当理解的是反应步骤的顺序是可以改变的，并且因此该选择性水解可以如按照上述(vii)来进行。可以使用如在上文中所述的那些条件，或可以通过在分子中羟基部分的接近度[参见，例如Honda等人，Tetrahedron Let[四面体通讯].1981，22，2679]或通过水解酶类的酶的存在(例如，参见上文)来控制一个或另一个酯部分的这种水解(还参见在下文中的方案6；其中的步骤允许该分子的两个羧酸酯分化)。
可以根据现有技术中的标准技术和步骤进行其他转化，例如酰胺形成反应(在这种情况下，可能的条件和偶联试剂对于本领域技术人员将是已知的)、酯化、亲核取代反应、以及脂肪族亲核取代反应。
在本发明的另外的方面，提供了：
-处于富对映体形式的具有化学式(IV)的化合物；
-具有化学式(VA)的化合物(其中R2不代表氢)和具有化学式(VB)的化合物，这些化合物中的每一者处于富对映体形式；
-处于富对映体形式的具有化学式(VIB)的化合物；
-处于富对映体形式的具有化学式(VII)的化合物(其中R2不代表氢)
-本文中某些化合物(包括，例如(I)、(IV)、(VA)、(VB)、(VIB)以及(VII))作为中间体在另外的化合物(例如化合物(IX)、(X)、和/或(XI)，即，司美匹韦)的制备中使用。
有利地，具有化学式(IX)的化合物在司美匹韦的合成中是重要的中间体。以下转化步骤可以进行如下：
然后可以将化合物(X)进一步转化，例如如在国际专利申请WO 2007/014926、WO2013/041655、WO 2013/061285(或在其中引用的参考文献)中进行描述。因此，以下转化可以进行如下：
具有化学式(XI)的化合物是司美匹韦，该化合物还可以处于盐(例如钠盐)的形式，并且因此进一步提供了制备，特别是具有化学式(XI)的化合物的钠盐的方法。然后还提供了用于制备包含(XI)或其盐(例如其钠盐)的药物配制品的方法，其中根据在本文中描述的方法来制备具有化学式(XI)的化合物(例如，使用较早的方法，特别是如在本文中的描述具有化学式(II)的化合物转化为具有化学式(I)的化合物)，并且其中用于制备该配制品的方法包括使此种具有化学式(XI)的化合物(或其盐)与药学上可接受的载体、稀释剂、和/或赋形剂接触。
实例
以下实例旨在阐述本发明，并且不应被解释为对本发明的范围的限制。
在这些实例中，可以参考以下方案4至8以及在背景中的方案2和3(以及相关化合物编号)。
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
实例
实例1：化合物IV酯化成化合物XVa
将8.4ml(157mmol)的浓硫酸添加至50g(290mmol)化合物IV、290ml甲醇、435ml甲苯、和5.3ml(290mmol)水的溶液中。将该反应混合物进行回流，并且将部分溶剂蒸馏出，直到内部温度达到75(蒸馏出370ml溶剂)。然后将该反应混合物冷却至50,然后添加58ml的MeTHF和290ml的水。允许该双相混合物沉淀，并且分离这两个层。将该有机层用145ml水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩至干燥。获得呈稠油的37.9g粗化合物XVa，该化合物在静置后固化。产率：65％。
对于所希望的产物(CAS 28269-03-6)获得表征数据，这些数据与文献是一致的。
实例2：化合物XVa(参见以下经筛选的条件的表)的动力学拆分
在室温下，将20mg化合物XVa在0.1ml有机溶剂中的溶液连同10mg酶在1ml 0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.0)中的溶液摇动过夜。然后将该反应混合物用浓HCl酸化至pH 1，并且将感兴趣的化合物(化合物XVa和XVIa)用0.3ml乙酸乙酯萃取。将该有机溶液稀释，并且通过手性HPLC进行分析。拆分的选择性是由Sih引入的无量纲参数“对映异构体比率”E(C.J.Sih，S.-H.Wu，Topics Stereochem[立体化学].1989，19，63)描述的，并由以下方程式来表示：
E＝[ln[eeXVIa.(1-eeXVa)/(eeXVIa+eeXVa)]/[ln[eeXVIa.(1+eeXVa)/(eeXVIa+eeXVa)]
对于拆分的值，E优选地是至少30。
实例3：化合物XVa向化合物(R，R)-XVIa的动力学拆分
在15下，将10g(50mmol)化合物XVa悬浮在200ml0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.0)中。在15下添加1g固定的CAL-B酶，并且将该混合物搅拌6小时，伴随用1M氢氧化钠溶液进行pH的定期调节。然后将pH调节至pH 8，将该酶过滤出，并且将未经转化的二酯化合物(S，S)-XVa用150ml乙酸乙酯萃取两次。将该水层酸化至pH2，然后用150ml乙酸乙酯萃取两次。将这些合并的有机层进行干燥，并且在真空下浓缩，以给出3.3g的化合物(R，R)-XVIa(产率：36％，ee：91％)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δppm 2.47-2.61(m，2H)，2.66-2.78(m，2H)，3.38-3.52(m，2H)，3.77(s，3H)，10.89(br.s.，1H)。13C NMR(90MHz，CDCl3)δppm40.65，40.85，43.26，43.33，52.58，173.09，177.74，212.42。高分辨率MS(EI，m/z)：C8H10O5(M)+计算值为：186.0528，发现：186.0531。
实例4：化合物XVa向化合物(R，R)-XVa的动力学拆分
a)用来自蜂蜜曲霉的蛋白酶
在15下，将20mg的化合物XVa悬浮在1ml0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.0)中。在室温下添加10mg来自蜂蜜曲霉的蛋白酶，并且将该混合物搅拌16小时。转化率为62％。未经转化的(R，R)-XVa的对映异构体过量为52％，并且化合物(S，S)-XVIa的对映异构体过量为32％(计算的E值为3.1)。可以将化合物(S，S)-XVIa用碱性水层洗去。
b)用来自曲霉属的氨基酰化酶
在15下，将20mg的化合物XVa悬浮在1ml0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.0)中。在室温下添加10mg来自曲霉属的氨基酰化酶，并且将该混合物搅拌16小时。转化率为62％。未经转化的(R，R)-XVa的对映异构体过量为65％，并且化合物(S，S)-XVIa的对映异构体过量为86.5％(计算的E值为12)。可以将化合物(S，S)-XVIa用碱性水层洗去。
实例5：化合物(R，R)-XVIa酯化呈化合物(R，R)-XVa
按照化合物IV的酯化的实例1中描述的程序，在硫酸的存在下，通过将化合物(R，R)-XVIa在甲醇中回流，从而获得85％产率的化合物(R，R)-XVa。
表征数据(CAS 35079-19-7)与文献(例如Johansson，P.-O.等人BioorganIc&Medicinal Chemistry[生物有机化学与医药化学]2006，14，5136)相符。
实例6：化合物(R，R)-XVIa至化合物XVIIa的酰胺偶联
a)用EEDQ：
将1g化合物(R，R)-XVIa、xxg化合物VIII、和xx g EEDQ溶解于THF中，并且搅拌直到完全转化(大约过夜)。在水溶液的后处理并且通过快速色谱进行纯化后获得1.24g化合物XVIIa。产率：81％。
b)用CDI：
在15-25下，将5g化合物(R，R)-XVIa在MeTHF中的溶液添加至1.3当量的CDI在MeTHF中的悬浮液里，完全转化后，添加1.1当量的化合物VIII，并且将该反应混合物进行搅拌直到完全转化。用水溶液(1M HCl，然后是饱和碳酸氢钠)洗涤后，将该反应混合物在真空下浓缩以提供6.45g化合物XVIIa。产率：77％。
无色液体.[α]25 D：-80.5(c＝1，MeOH)。1H NMR(400MHz，两种旋转异构体的CDCl3-1/1混合物)δppm 1.32-1.48(m，2H)，1.49-1.70(m，2H)，2.02-2.15(m，2H)，2.39-2.60(m，3H)，2.65-2.78(m，1H)，2.96(s，1.5H)，3.09(s，1.5H)，3.24-3.38(m，1H)，3.40-3.65(m，3H)，3.72(s，3H)，4.90-5.07(m，2H)，5.70-5.85(m，1H)。13C NMR(101MHz，两种旋转异构体的CDCl3-1/1混合物)δppm 25.41，25.48，26.08，27.71，32.87，32.96，33.62，34.93，40.02，40.05，40.42，41.23，41.86，43.45，43.53，47.56，49.46，51.92，114.33，114.76，137.60，138.04，171.64，171.76，173.32，173.37，212.78，212.85。高分辨率MS(ESI，mz)：C15H24NO4(M+H)+计算值为：282.1700，发现：282.1705。
实例7：将化合物XVIIa非酶还原成化合物XVIIIa(获得的主要化合物)
a)用硼氢化钠：
在-10下，将13.76(48.9mmol)化合物XVIIa溶解于150ml甲醇中。添加1.83g(48.9mmol)硼氢化钠，并且将该反应混合物进行搅拌直到化合物XVIIa(大约2小时，HLPC分析示出XVIIIa/I比率为85/15)的完全还原。将该反应混合物在真空下浓缩，并且将该残余物再溶解于70ml乙酸乙酯中。将该溶液用100ml 1M HCl、100ml饱和碳酸氢钠、和100ml盐水洗涤两次，然后在真空下浓缩。将该粗产物(11.07g)通过柱色谱法(硅胶，洗脱液：DCM对DCM-甲醇94/6或乙酸乙酯-庚烷3/1对乙酸乙酯)进行纯化，以给出无色液体。产率：80％。
[α]25 D：-46.2(c＝1，MeOH)。1H NMR(400MHz，两种旋转异构体的CDCl3-1/1混合物)δppm1.33-1.46(m，2H)，1.50-1.65(m，2H)，1.81-1.93(m，2H)，2.03-2.14(m，3H)，2.22-2.33(m，1H)，2.96(s，1.5H)，3.10(s，1.5H)，3.23-3.36(m，1.5H)，3.37-3.42(m，1.5H)，3.52-3.61(m，0.5H)，3.61-3.68(m，1H)，3.70(s，1.5H)，3.71(s，1.5H)，4.29-4.36(m，1H)，4.92-5.06(m，2H)，5.07(d，J＝9.32Hz，1H)，5.78and5.79(pair of ddt，J＝17.04，10.28，6.61，6.61，1H)。13C NMR(101 MHz，两种旋转异构体的CDCl3-1/1混合物)δppm 25.56，25.68，26.22，28.03，33.07，33.14，34.19，35.78，38.66，39.03，41.11，41.36，41.38，42.02，46.93，47.05，48.11，50.32，51.87，73.26，73.32，114.55，114.91，137.76，138.18，175.47，175.48，176.63，176.82。高分辨率MS(EI，m/z)：C15H25NO4(M+H)+计算值为：283.1784，发现：283.1738。
实例8：化合物XVIIa酶还原成化合物I和/或化合物XVIIIa(参见以下经筛选的条件的表)
在室温下，将20mg化合物XVIIa在0.1ml MTBE中的溶液，连同15mg酶、30mg葡萄糖、1mg辅因子、以及2mg GDH在1.3ml 0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.0)中的溶液搅拌/摇动过夜。然后将该反应混合物酸化至pH 2，并且用0.3ml乙酸乙酯进行萃取。将该有机层在真空下浓缩，并且将该残余物通过HPLC进行分析。
实例9：化合物XVIIa用硅烷还原成化合物I和/或化合物XVIIIa(参见以下经筛选的条件的表)
将催化剂和配体溶解或悬浮于2ml甲苯中，然后将145mg(0.5mmol)的化合物XVIIa和硅烷添加至该混合物中，并且将该反应混合物在规定温度下进行搅拌，然后通过NMR或HPLC进行分析。
使用的配体的结构：
实例10：化合物XVIIa用甲酸或异丙醇还原成化合物I和/或化合物XVIIIa(参见以下经筛选的条件的表)
将金属络合物和配体用氢氧化钾溶解或悬浮于2ml IPA中，然后添加145mg(0.5mmol)化合物XVIIa，并且将该反应混合物在规定温度下进行搅拌，然后通过NMR或HPLC进行分析。
使用的配体：
实例11：不经分离从化合物IV制备化合物I(分离可能是有利的)
a)化合物IV酯化成化合物XVa
将0.831(13.7mol)浓硫酸缓慢添加至4.5kg(26.1mol)化合物IV在201甲醇和301甲苯的溶液中，以保持温度低于30。然后将该反应混合物在70下搅拌直到化合物IV(大约1-3h)的完全转化，然后将该混合物浓缩至其原始体积的一半(241，蒸馏)。冷却至30后，添加251的水和61的MeTHF，并且将该反应混合物搅拌1小时，然后进行相的倾析。将该水层丢弃，并且将该有机层用10l的水、10l的饱和碳酸氢钠溶液、和5l的盐水进行洗涤，然后浓缩至约9l的终体积。对因此获得的溶液进行的测定表明获得了4.5kg化合物XVa。照此将该溶液用于下一反应。产率：86％。
b)化合物XVa向化合物(R，R)-XVIa的动力学拆分
将4.5kg(24.1mol)化合物XVa在MeTHF-甲苯中的溶液添加至充分搅拌的0.1M pH6.5磷酸盐缓冲液溶液(38.21)。添加450g 10w/w％CAL-B裂解物，并且将该反应混合物搅拌24h，同时通过定期添加4M氢氧化钠溶液(总共2.81)将常量pH调节在6.4和6.6之间。添加875g硅藻土和22.51 MeTHF，并且将该反应混合物经硅藻土垫过滤。将该双相滤液的pH用4M氢氧化钠或5M盐酸溶液调节在6.5和7之间，将这些层分离，并且将水层用22.5l的MeTHF(化合物(S，S)-XVa的萃取物)洗涤4次，然后添加5M盐酸溶液以达到pH 2。将该酸化的水层用22.51的MeTHF(化合物(R，R)-XVIa的萃取物)萃取两次。将该有机层浓缩至约91的终体积。对因此获得的溶液进行的测定表明获得1.55kg化合物(R，R)-XVIa具有＞98％的化学纯度和94％ee。产率：37％。照此，将化合物(R，R)-XVIa的溶液用于下一步骤。
c)从化合物(R，R)-XVIa至化合物XVIIa的酰胺偶联
在15min内，将1.55kg(8.33mol)化合物(R，R)-XVIa在MeTHF中的溶液添加至1.48kg(9.16mol)的CDI在15.5l的MeTHF中的搅拌悬浮液里。将化合物(R，R)-XVIa转化成其活化形式后，将该反应混合物冷却至10，并且缓慢添加1.22kg(10.83mol)化合物VIII以保持温度处于10和15之间。然后将该反应混合物加热至20，并且搅拌至完全转化(大约1h)，然后冷却至10，并且用7.71的1M盐酸溶液洗涤2次，用7.71的饱和碳酸氢钠溶液和7.71的盐水洗涤2次。将该有机层进行浓缩，并且将该残余物用31的甲苯再溶解。对该溶液进行的测定表明获得了2kg化合物XVIIa。照此将该溶液用于下一步骤。产率：85％。
d)化合物XVIIa酶还原成化合物I
将1.2kg(4.3mol)化合物XVIIa在甲苯中的溶液添加至1.15kg(6.33mol)D-葡萄糖在361的0.1M磷酸盐缓冲液pH 7.0溶液的溶液中。搅拌几分钟后，添加0.36kg(0.49mol)NADP、0.12kg GDH、和0.3kg CRED Almac A181。在20下，将反应混合物搅拌48h，同时通过定期添加4M氢氧化钠溶液(总共1.071)调节恒定pH。添加241甲苯、2kg硅藻土、和5kg氯化钠，并且将该反应混合物搅拌15分钟，然后经硅藻土垫过滤。将该滤液的两个层进行分离，并且将水层用241的甲苯萃取。将合并的两个有机层用241的盐水进行洗涤，经硅藻土垫过滤并且浓缩，以获得具有97.3％化学纯度和＞98.5％非对映异构体过量的化合物I在甲苯中的14.6kg25w％溶液。按照所描述的程序(例如在WO2010072742(A1)中的实例6b)，因此可以将获得的在甲苯中的化合物I转化成化合物II。产率：85％。
实例12：化合物(R，R)-XVIa酶促非对映选择性还原成化合物XIXa或化合物XXa(参见以下经筛选的条件的表)
在室温下，将20mg化合物(R，R)-XVIa在0.1ml MTBE中的溶液连同15mg酶、30mg葡萄糖、1mg辅因子、和2mg GDH在1.3ml 0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.0)中的溶液搅拌/摇动过夜，然后将该反应混合物酸化至pH2，并且用0.3ml乙酸乙酯进行萃取。将该有机层在真空下浓缩，并且将该残余物通过HPLC进行分析以评估产率和立体选择性。
实例13：自化合物(R，R)-XVIa形成化合物XVIIIa的(制备规模的)
a)化合物(R，R)-XVIa生酶促非对映选择性还原成化合物XXa：
在用于筛选酶的条件下，使用CRED Almac A301将500mg化合物(R，R)-XVIa还原，并且给出500mg化合物XXa(XXa/XIXa比率：97/3)，将该化合物XXa原样用于下一步骤。产率：定量的。高分辨率MS(ESI，m/z)：C8H12NaO5(M+Na)+计算值为：211.0577，发现：211.0565。
b)酰胺偶联(化合物XXa+化合物VIII→化合物XVIIIa)：
按照在实例6a中描述的程序，用化合物VIII和EEDQ将化合物XXa转化为化合物XVIIIa。产率：定量的，XVIIIa/I比率：96/4。
实例14：化合物(R，R)-XVa还原成化合物(R，R)-XXIa
a)用硼氢化钠：
标准水溶液后处理并且色谱纯化之后，将化合物(R，R)-XVa溶解于甲醇中，并且用硼氢化钠还原以给出处于89％产率的化合物(R，R)-XXIa。
b)用氢和Rh/氧化铝：
在氢气氛下，在6.43g5w％Rh/氧化铝催化剂的存在下，将25g(125mmol)化合物(R，R)-XVa的溶液搅拌过夜。将催化剂过滤之后，将该溶液在真空下浓缩以给出21.62g作为油的粗化合物(R，R)-XXIa。产率：86％。
实例15：化合物(R，R)-XXIa选择性水解成化合物XIXa或化合物XXa(参见以下经筛选的条件的表)
在室温下，将20mg化合物(R，R)-XXIa在0.1ml MTBE中的溶液连同10mg酶在1ml0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.0)中的溶液搅拌/晃动过夜。然后将反应混合物用浓HCl酸化至pH 1，并且将这些感兴趣的化合物(化合物(R，R)-XXIa、XIXa和XXa)用0.3ml乙酸乙酯进行萃取。将该有机溶液进行稀释，并且通过HPLC进行分析。
实例16：化合物(R，R)-XXIa选择性水解成化合物XIXa
在用于筛选的条件下，将500mg化合物(R，R)-XXIa用来自迟缓芽孢杆菌的固定化蛋白酶水解，并且递送200mg化合物XIXa(40％产率，XIXa/XXa比率：93/7)。
实例17：将化合物XVIIIa水解呈化合物XXIII
将1.21g(28.8mmol)氢氧化锂一水合物在14ml水中的溶液里添加至8.00g(28.2mmol)化合物XVIIIa在28ml THF中的溶液里。在室温下，将该双相混合物充分搅拌约2小时，然后添加28ml乙酸异丙酯。倾析后，将该有机层丢弃，并且将该水层用2.6ml浓缩的盐酸进行中和。将化合物XXIII用28ml乙酸异丙酯从酸性水层中萃取。将该有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩以给出6.5g作为油的化合物XIII。产率：85％。
[α]25 D：-46.4(c＝1，MeOH)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.32-1.47(m，2H)1.49-1.67(m，2H)1.85-2.00(m，2H)2.04-2.16(m，3H)2.25-2.38(m，1H)2.96(s，1.5H)3.12(s，1.5H)3.20-3.48(m，2.5H)3.56-3.73(m，1.5H)4.39(t，J＝4.03Hz，1H)4.91-5.06(m，2H)5.78(2Xddt，J＝17.06，10.26，6.61，6.61Hz，1H)8.22(br.s.，1H)。
实例18：化合物XXIVa
将11.1ml(63.6mmol)乙基二异丙基胺逐滴添加至20g(63.6mmol)化合物XXII和6.5ml(70mmol)POCl3在127mol乙腈中的溶液里。然后将该反应混合物回流，直到化合物XXII(大约3h)完全转化，然后冷却至45。添加64ml的水，并且将所得的悬浮液冷却至35并且过滤。将该滤饼用20ml乙腈和20ml水进行洗涤，并且在真空下干燥以给出11.23g化合物XXIVa(黄色固体)。产率：53％。
表征数据(CAS 1193272-59-1)与文献(例如：US 20090269305)相符。高分辨率MS(ESI，m/z)：C17H18ClN2OS(M+H)+计算为：333.0823，发现：333.0801。
实例19：化合物XXIVb
将20g(63.6mmol)化合物XXII逐份添加至20.06g(70mmol)POBr3在127mol乙腈中的溶液中。完成化合物XXII的添加之后，逐滴添加11.1ml(63.6mmol)乙基二异丙基胺，并且将该反应混合物进行回流直到完全转化(大约1h)，然后将其冷却至45。添加64ml水，并且将所得悬浮液冷却至25并且过滤。将该滤饼用20ml乙腈和20ml水进行洗涤，并且在真空下干燥以给出21.9g化合物XXIVa(黄色固体)。产率：91％。
高分辨率MS(ESI，m/z)：C17H18BrN2OS(M+H)+计算值为：377.0318，发现：377.0337。
实例20：化合物XXIVc
a)在110下，将0.88g(2.94mmol)化合物XXIVa和883mg(5.89mmol)碘化钠在6ml 1，4-二噁烷中的溶液/悬浮液搅拌过夜，然后冷却至室温，然后添加11ml水和6ml二氯甲烷。将这两个层分离，并且将水层用6ml二氯甲烷进行萃取。将这些合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩至干燥。将该粗残余物从4ml甲基异丁基酮中重结晶，以产生呈白色固体的660mg化合物XXIc。将母液蒸发，并且从甲基异丁基酮中将残余物重结晶之后，获得420mg化合物XXIc的第二个部分。合并产率：86％。
b)将40g(120mmol)化合物XXIVa和36g(240mmol)碘化钠在240ml1，4-二噁烷中的溶液/悬浮液进行共沸干燥(约50ml溶剂被蒸馏出，同时将内部温度从90升至100)，然后添加0.54ml(6mmol)浓缩的水性HCl。过夜回流之后，将反应混合物进行浓缩(将160ml溶剂蒸馏出)，然后冷却至40，随后添加120ml水、和180ml二氯甲烷、以及0.44ml(8.4mmol)50w％的水性氢氧化钠。在40下，将这两层进行分离，并且将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩至干燥，以提供49.9g呈浅黄色固体的化合物XXIVc。产率：98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.38(s，3H)，1.39(s，3H)，2.66(s，3H)，3.18(七d，J＝6.9，0.8Hz，1H)，3.69(s，2H-1/2二噁烷)，3.95(s，3H)，7.01(d，J＝1.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.3Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，8.70(s，1H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 9.91，22.44，31.09，56.15，67.04，112.46，114.50，114.57，122.47，125.30，126.29，129.99，146.40，149.93，158.24，165.25，167.57。高分辨率MS(ESI，mz)：C17H18IN2OS(M+H)+计算值为：425.0179，发现：425.0175。
实例21：化合物XXIVd
将3.1ml(38.2mmol)吡啶和2.7ml(35mmol)甲磺酰氯添加至10g(38.1mmol)化合物XXII在105ml二氯甲烷的干燥悬浮液中，保持在0下。在0下将该反应混合物进行搅拌直到完成反应，然后用16ml 1M盐酸溶液、32ml水、16ml0.5M氢氧化钠溶液、以及水进行依次洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物从31mlMIBK中重结晶，以给出9.71g呈白色固体的化合物XXIVd。产率：78％。
Mp 134.5℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37(s，3H)，1.38(s，3H)，2.69(s，3H)，3.17(七d，J＝6.9，0.6Hz，1H)，3.33(s，3H)，3.97(s，3H)，7.03(d，J＝0.8Hz，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，8.12(s，1H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 9.87，22.40，31.06，38.62，56.18，106.31，114.19，114.72，117.18，119.85，119.85，122.64，149.32，151.77，153.51，158.50，165.33，168.04。高分辨率MS(ESI，m/z)：C18H21N2O4S2(M+H)+计算值为：393.0937，发现：393.0949。
实例22：化合物XXIVe
将3.1ml(38.2mmol)吡啶和6.67g(35mmol)对甲苯磺酰氯添加至10g(38.1mmol)化合物XXII在105ml二氯甲烷的干燥悬浮液中，保持在25下。将该反应混合物在25下搅拌直到完成反应，然后用32ml二氯甲烷进行稀释，在40下用16ml 1M盐酸溶液、32ml水、16ml 0.5M氢氧化钠溶液、和水进行依次洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物从64ml MIBK中重结晶，以给出11.51g呈灰白色固体的化合物XXIVe。产率：77％。
Mp155.8℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，3H)，1.37(s，3H)，2.43(s，3H)，2.67(s，3H)，3.13(七d，J＝6.9，0.7Hz，1H)，3.97(s，3H)，7.01(d，J＝1.0Hz，1H)，7.25(d，J＝9.3Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 9.83，21.71，22.33，31.03，56.22，106.62，113.94，114.57，117.52，120.14，122.38，128.62，130.01，132.42，145.85，149.29，151.66，153.94，158.35，165.11，168.06。高分辨率MS(ESI，m/z)：C24H25N2O4S2(M+H)+计算值为：469.1250，发现：469.1208。
实例23：化合物XXIVf
将4.4ml(38.2mmol)2，6-二甲基吡啶和5.9ml(35mmol)三氟甲磺酸酐缓慢添加至10g(38.1mmol)化合物XXII在105ml二氯甲烷的干燥悬浮液中，保持在0下。将该反应混合物在0下搅拌直到完成反应，然后用16ml1M盐酸溶液、32ml水、16ml 0.5M氢氧化钠溶液、和水进行依次洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物从32ml MIBK中重结晶，以给出9.90g呈白色固体的化合物XXIVf。产率：70％。
Mp 134.5℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.38(s，3H)，1.39(s，3H)，2.70(s，3H)，3.19(七d，J＝6.9，0.9Hz，1H)，4.00(s，3H)，7.06(d，J＝0.8Hz，1H)，7.39(d，J＝9.3Hz，1H)，7.88(d，J＝9.3Hz，1H)，8.12(s，1H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 9.95，22.40，31.09，56.23，106.34，118.69(q，J＝320.6Hz)，114.72，115.05，116.17，119.04，123.05，149.43，151.83，153.51，158.84，165.53，167.44。高分辨率MS(ESI，m/z)：C18H18F3N2O4S2(M+H)+计算值为：447.0508，发现：447.0508。
实例24：自化合物XVIIIa和/或化合物XXIII与化合物XXIV之间反应的化合物II和XXV(参见经筛选的条件的表)
实例25：通过制备中间体，使用在实例1至24中描述的方法步骤中的任一者，随后通过转化司美匹韦(或其盐，例如钠盐)，来制备司美匹韦(或其盐)。
实例26：通过首先制备司美匹韦(或其盐)，并且然后使由此获得的司美匹韦(或其盐)与药学上可接受的载体、稀释剂、和/或赋形剂接触来制备药物组合物。
关于以下条款可以对本发明进行描述。
条款1.一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法
其中
R1代表氢或烷基基团(例如C1-6烷基基团，特别是甲基)；
R2代表烷基基团(例如C1-6烷基基团，特别是甲基)；
这两个手性中心是(R)构型的(因而代表富对映体形式)；
该方法包括具有化学式(II)的(反式-外消旋)化合物的选择性水解
但在其中
R1和R2独立地代表烷基基团(例如C1-6烷基基团，特别是甲基)。
条款2.如条款1中所述的方法，其中该选择性水解是在酶的存在下进行的。
条款3.如条款2中所述的方法，其中该酶是水解酶类(例如脂肪酶)的酶。
条款4.处于富对映体形式的具有化学式(I)的化合物。
条款5.如条款1至3中任一项所述的用于制备具有化学式(I)的化合物的方法，该方法进一步包括以下转化步骤中的任一者：
(i)将具有化学式(I)的化合物(其中R1是H)转化为具有化学式(I)的化合物(其中R1是烷基)；
(ii)根据以下方案通过进行标准酰胺偶联反应，将具有化学式(I)的化合物(其中R1是H)进行转化：
(iii)通过进行非对映选择性还原反应，根据以下方案将具有化学式(I)的化合物进行转化：
(iv)通过进行非对映选择性还原反应，根据以下方案将具有化学式(IV)的化合物进行转化：
(v)可以将具有化学式(VA)和(VB)的化合物，例如在在本文提及的条件下在上述(ii)中，即在具有化学式(III)的胺的存在下并且在合适的反应条件下的酰胺偶联反应，分别转化为具有化学式(VIA)和(VIB)的化合物；
(vi)根据以下方案，通过酮还原反应，还可以转化具有化学式(I)的化合物(其中R1和R2二者代表烷基)：
(vii)通过进行选择性水解反应，将具有化学式(VII)的化合物进行转化，以形成具有化学式(VA)和(VB)的化合物；
(viii)根据以下方案，通过与中间体(VIII)反应，将具有化学式(VIA)的化合物转化为具有化学式(IX)的化合物：
(ix)根据以下方案，将具有化学式(VIB)的化合物转化为具有化学式(IX)的化合物(通过与中间体(VIIIA)反应)：
其中R2是如在条款1中定义的或代表氢；
(x)从具有化学式(VIII)的化合物转化具有化学式(VIIIA)的化合物。
条款6.一种处于富对映体形式的具有化学式(IV)的化合物。
条款7.一种具有化学式(VA)和/或(VB)的化合物，其每一者处于富对映体形式。
条款8.一种处于富对映体形式的具有化学式(VIB)的化合物；
条款9.一种处于富对映体形式的具有化学式(VII)的化合物。
条款10.一种用于制备司美匹韦的方法，该方法包括如在条款1至3或5中所述的方法步骤中的任一者，随后是进一步的转化步骤。
条款11.如在条款10中所述的用于制备司美匹韦的方法，该方法包括如在条款1至3中任一项所述的方法，随后是如在条款5中描述的进一步的转化步骤，特别是方法步骤(ii)，随后是(iv)，方法步骤(iv)后又是(viii)或(ix)。
条款12.如在条款10或条款11中所述的方法，其中这些进一步的转化步骤包括以下项：
条款13.一种药物组合物，该药物组合物包含如通过条款10、11、或12(即，按照这样的方法步骤)中任一项而获得的司美匹韦(或其盐)。
条款14.如在条款13中所述的用于制备药物组合物的方法，该方法包括如通过条款10、11、或12中任一项所述的用于制备司美匹韦(或其盐)的方法，随后使该司美匹韦(或其盐)与药学上可接受的载体、稀释剂、和/或赋形剂接触。

Claims (13)

1.一种用于制备具有化学式(I)的化合物的方法，
其中
R1代表氢或烷基基团(例如C1-6烷基基团，特别是甲基)；
R2代表烷基基团(例如C1-6烷基基团，特别是甲基)；
这两个手性中心是(R)构型的(因而代表富对映体形式)；
该方法包括具有化学式(II)的(反式-外消旋)化合物的选择性水解
但在其中
R1和R2独立地代表烷基基团(例如C1-6烷基基团，特别是甲基)，随后是：
(i)对于具有化学式(I)的化合物，其中R1是H，根据以下方案进行酰胺偶联反应：
(ii)对于具有化学式(I)的化合物，其中R1是H，根据以下方案进行非对映选择性还原反应：
(iii)对于具有化学式(I)的化合物，其中R1和R2二者代表烷基，根据以下方案进行酮还原反应：
2.如权利要求1中所述的方法，其中该选择性水解是在酶的存在下进行的。
3.如权利要求2所述的方法，其中该酶属于水解酶类(例如，脂肪酶)。
4.如权利要求1至3中任一项所述的用于制备具有化学式(I)的化合物的方法，该方法进一步包括以下转化步骤中的任一项：
(iv)根据以下方案通过进行非对映选择性还原反应，将具有化学式(IV)的化合物进行转化：
(v)可以将具有化学式(VA)和(VB)的化合物，例如在本文上述权利要求1中提及的条件下，即在具有化学式(III)的胺的存在下并且在合适的反应条件下的酰胺偶联反应，分别转化为具有化学式(VIA)和(VIB)的化合物；
(vi)通过进行选择性水解反应，将具有化学式(VII)的化合物进行转化，以形成具有化学式(VA)和(VB)的化合物；
(vii)根据以下方案，通过与中间体(VIII)反应，将具有化学式(VIA)的化合物转化为具有化学式(IX)的化合物：
(viii)根据以下方案，将具有化学式(VIB)的化合物转化为具有化学式(IX)的化合物(通过与中间体(VIIIA)反应)：
其中R2是如在权利要求1中定义的，或代表氢；
(ix)从具有化学式(VIII)的化合物转化具有化学式(VIIIA)的化合物。
5.一种处于富对映体形式的具有化学式(IV)的化合物。
6.一种具有化学式(VA)和/或(VB)的化合物，其每一者处于富对映体形式。
7.一种处于富对映体形式的具有化学式(VIB)的化合物。
8.一种处于富对映体形式的具有化学式(VII)的化合物。
9.一种用于制备司美匹韦的方法，该方法包括如在权利要求1至3或4中所述的方法步骤中的任一者，随后是进一步的转化步骤。
10.如在权利要求9中所述的用于制备司美匹韦的方法，该方法包括如在权利要求1至3中任一项所述的方法，随后是如在权利要求4中描述的进一步的转化步骤，特别是方法步骤(ii)，随后是(iv)，方法步骤(iv)后进而是(viii)或(ix)。
11.如权利要求9或权利要求10中所述的方法，其中这些进一步的转化步骤包括以下项：
12.一种药物组合物，该药物组合物包含如通过权利要求9、10、或11(即，按照这样的方法步骤)中任一项而获得的司美匹韦(或其盐)。
13.如在权利要求12中所述的用于制备药物组合物的方法，该方法包括如通过权利要求9、10、或11中任一项所述的用于制备司美匹韦(或其盐)的方法，随后使该司美匹韦(或其盐)与药学上可接受的载体、稀释剂、和/或赋形剂接触。
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