CN101233137A - 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 - Google Patents
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Abstract
式(I)的HCV抑制剂，及其N－氧化物、盐和立体异构形式，其中R1是芳基或饱和、部分不饱和或全不饱和5或6元单环或8－12元二环杂环环系，其中所述环系含有1个氮以及任选1－3个氧、硫或氮，其中所述环系可任选被取代；L是直接的键、－O－、－O－C1－4烷二基－、－O－CO－、－O－C(＝O)－NR5a－或－O－C(＝O)－NR5a－C1－4烷二基－；R2是氢、－OR6、－C(＝O)OR6、－C(＝O)R7、－C(＝O)NR5aR5b、－C(＝O)NHR5c、－NR5aR5b、－NHR5c、－NHSOpNR5aR5b、－NR5aSOpR8或－B(OR6)2；R3和R4是氢或C1－6烷基；或者R3和R4可一起形成C3－7环烷基环；n是3、4、5或6；p是1或2；芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4－四氢萘基，每一所述基团可以是任选取代的；Het是5或6元饱和、部分不饱和或全不饱和杂环，所述杂环含有1－4个分别独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与苯环稠合，并且其中作为整体的基团Het可以是任选取代的；包含化合物(I)的药物组合物，以及制备化合物(I)的方法。还提供了式(I)的HCV抑制剂与利托那韦的生物可利用的组合。
Description
本发明涉及对于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)(HCV)的复制具有抑制活性的大环化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性组分的组合物，以及制备这些化合物和组合物的方法。
在世界范围内，丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因，并且已成为大量医疗研究的焦点。HCV是肝炎病毒属(hepacivirus)中的黄病毒科(Flaviviridae)的一员，与黄病毒属(flavivirus)关系密切，黄病毒属包括与人类疾病相关的多种病毒，例如登革热病毒和黄热病病毒，其与动物瘟病毒属(pestivirus)家族也很相近，瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。HCV是正义单链RNA病毒，具有大约9,600个碱基的基因组。该基因组包括5’和3’端未翻译区，其采用RNA二级结构和中央开放读框，所述中央开放读框编码一个具有大约3,010-3,030个氨基酸的多蛋白。该多蛋白编码十种基因产物，所述基因产物是通过协调结合系列的共翻译和翻译后内切蛋白酶解切割从前体多蛋白产生的，所述切割是由宿主和病毒蛋白酶所介导的。病毒结构蛋白包括核壳蛋白和两个包被糖蛋白E1和E2。非-结构(NS)蛋白编码一些必需病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以及具有未知功能的蛋白。病毒基因组的复制通过由非结构蛋白5b(NS5B)编码的RNA-依赖性RNA聚合酶介导。除了聚合酶以外，在双功能NS3蛋白中编码的病毒解旋酶功能和蛋白酶功能也已经显示出是HCV RNA复制所必需的。除了NS3丝氨酸蛋白酶，HCV还在NS2区域编码金属蛋白酶。
初始急性感染之后，大部分感染的个体发展成肝炎，因为HCV优先在肝细胞中复制，但不是直接细胞病变的。特别是，缺少强有力的T-淋巴细胞反应以及病毒对于突变的高倾向性，似乎促进了高比例的慢性感染。慢性肝炎可发展成肝纤维变性，导致肝硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，从而使其成为肝移植的主要原因。
存在6个主要的HCV基因型以及50个以上的亚型，它们在地理上的分布不同。1型HCV是欧洲和美国主要的基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，也许解释了在疫苗开发和缺少治疗应答方面的困难。
HCV可通过接触被污染的血液或血液制品进行传播，例如在输血或者静脉内使用药物后。在血液筛查中使用的诊断试验的引入降低了输血后HCV的发病率。然而，鉴于对晚期肝病的缓慢进展，现存的感染在未来的数十年内仍将继续带来严重的医疗和经济负担。
目前HCV的治疗是基于(聚乙二醇化的(pegylated))α-干扰素(IFN-α)和利巴韦林的联合治疗。这种组合疗法在感染了基因型1病毒的患者中产生了超过40％的持续病毒学应答，在感染了基因型2和3病毒的患者中产生了大约80％的病毒学应答。除了对于1型HCV的有限效力，该组合疗法还具有显著的副作用，并且在很多患者中具有很差的耐受性。主要副作用包括流感样症状、血液异常和神经精神病症状。因此需要更有效、更方便和更好耐受性的疗法。
最近，两种肽模拟HCV蛋白酶抑制剂已经作为临床候选对象而引起了注意，即公开在WO00/59929中的BILN-2061和公开在WO03/87092中的VX-950。在学术和专利文献中已经公开了多种类似的HCV蛋白酶抑制剂。现已很明显，持续给予BILN-2061或VX-950选择了对于各自药物具有抗药性的HCV突变体，所谓的药物逃逸突变体。这些药物突变体在HCV蛋白酶基因组中具有特征性突变，尤其是D168V、D168A和/或A156S。因此，需要具有不同抗病毒模式的另外的药物来给治疗失败的患者提供治疗选择，并且具有多种药物的组合治疗在将来有可能成为标准，甚至是对于一线治疗。
用HIV药物和HIV蛋白酶抑制剂进行的实验已进一步表明，亚最佳药动学和复杂给药方案迅速导致非故意配合性失败。这是指，在HIV治疗方案中，对于各自的药物，24小时直达浓度(24 hour troughconcentration)(最小血浆浓度)经常落入有关该天大部分时间的IC90或ED90阈值之下。据考虑，至少IC的24小时直达水平，并且更现实地，IC90或ED90是减慢药物逃逸突变体发展所必需的。获得必需的药动学以及药物代谢以达到这样的直达水平对于药物设计提供了严格挑战。具有多个肽键的现有技术HCV蛋白酶抑制剂的强肽模拟性质给有效给药方案带来了药动学障碍。
需要这样的HCV抑制剂，其可以克服目前HCV治疗的缺点，例如副作用、有限的效力、出现抗药性以及配合性不好。
本发明涉及HCV复制的抑制剂，所述抑制剂不仅在其作为HCV抑制剂的活性方面具有吸引力，而且由于他们良好的细胞渗透性以及同时具有良好生物利用度而具有吸引力。
本发明涉及可由式(I)代表的HCV复制抑制剂：
及其N-氧化物、盐和立体异构形式，其中
虚线代表原子C7与C8之间的任选双键；
R1是芳基或饱和、部分不饱和或全不饱和5或6元单环或9-12元二环杂环环系，其中所述环系含有一个氮以及任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子，并且其中其余环单元是碳原子；其中所述环系可任选在任何碳或氮环原子上被1、2、3或4个分别独立地选自下列的取代基取代：C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR5aR5b、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6a和C1-6烷基，所述烷基任选被下列基团取代：C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR5aR5b、-NR5aR5b、-C(＝O)R7、-NR5aC(＝O)R7、-NR5aSOpR8、-SOpR8、-SOpNR5aR5b、-C(＝O)OR6或-NR5aC(＝O)OR6a；并且其中在杂环的任何碳原子上的取代基还可以选自-OR8、-SR8、卤素、多卤代-C1-6烷基、氧代基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、-NR5aR5b、-NR5aC(＝O)R7、-NR5aSOpR8、-SOpR8、-SOpNR5aR5b、-C(＝O)OH和-NR5aC(＝O)OR6a；
L是直接的键，-O-、-O-C1-4烷二基-、-O-CO-、-O-C(＝O)-NR5a-或-O-C(＝O)-NR5a-C-4烷二基-；
R2代表氢-OR6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR5aR5b、-C(＝O)NHR5c、-NR5aR5b、-NHR5c、-NHSOpNR5aR5b、-NR5aSOpR8或-B(OR6)2；
R3和R4是氢或C1-6烷基；或者R3和R4可一起形成C3-7环烷基环；
n是3、4、5或6；
p是1或2；
每个R5a和R5b独立地为氢、C3-7环烷基、芳基、Het、C1-6烷基，所述烷基任选被下列基团取代：卤素、C1-6烷氧基、氰基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基或Het；或者R5a和R5b与他们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代；
R5c是C3-7环烷基、芳基、Het、-O-C3-7环烷基、-O-芳基、-O-Het，C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基分别可任选被一C(＝O)OR6、C3-7环烷基、芳基或Het取代；
R6是氢；C2-6链烯基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
R6a是C2-6链烯基、C3-7环烷基、Het或任选被以下基团取代的C1-6烷基：C3-7环烷基、芳基或Het；
R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基；
R8是氢，多卤代C1-6烷基，芳基，Het，任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基，或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
作为基团或基团一部分的芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，每一所述基团可任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、氨基羰基、一或二C1-6烷基氨基羰基、叠氮基、巯基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代；并且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、一或二C1-6烷基氨基；
作为基团或基团一部分的Het是5或6元饱和、部分不饱和或全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个分别独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与苯环稠合，并且其中作为整体的基团Het可任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、氨基羰基、一或二C1-6烷基氨基羰基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代；并且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、一或二C1-6烷基氨基。
本发明化合物是令人惊奇的，因为尽管他们具有降低的结构柔性，但是他们仍然是抗HCV的活性药物。这与目前盛行的观点相反，该观点预计大环柔性越小，药物的活性就越小。
此外，具有较小分子量的本发明化合物易于由原料合成，所述原料可商购获得或者可通过本领域已知合成方法而容易地获得。
本发明还涉及制备式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物以及立体化学异构形式的方法，其中间体，以及中间体在制备式(I)化合物中的应用。
本发明涉及用作药物的式(I)化合物本身、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物以及立体化学异构形式。本发明还涉及药物组合物，其含有载体和抗病毒有效量的本文说明的式(I)化合物。药物组合物可含有上述化合物与其它抗HCV药物的组合。本发明还涉及用于向患有HCV感染的个体给药上述药物组合物。
本发明涉及式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式在制备用于抑制HCV复制的药物中的应用。或者，本发明涉及在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括施用式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式。
除非另有说明，如在上下文中使用的，应用下列定义。
术语卤素是指氟、氯、溴和碘。
作为基团或基团的部分，例如在多卤代C1-6烷氧基中的术语“多卤代C1-6烷基”定义为单或多个卤素取代的C1-6烷基，尤其是被至多1、2、3、4、5、6或更多个卤素原子取代的C1-6烷基，例如被1或多个氟原子取代的甲基或乙基，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选三氟甲基。还包括全氟代C1-6烷基，他们是其中所有氢原子被氟原子取代的C1-6烷基，例如全氟乙基。在多卤代C1-6烷基的定义中，当超过1个卤素原子连接于烷基时，卤素原子可相同或不同。
作为基团或基团一部分的本文所用“C1-4烷基”定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；“C1-6烷基”包括C1-4烷基以及具有5或6个碳原子的其更高级同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。优选的C1-6烷基是C1-4烷基。
作为基团或基团一部分的术语“C2-6链烯基”定义为直链和支链烃基，所述烃基具有饱和碳-碳键以及至少一个双键，并且具有2-6个碳原子，例如乙烯基(或乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。优选的C2-6链烯基是C2-4链烯基。
作为基团或基团一部分的术语“C2-6炔基”定义为直链和支链烃基，所述烃基具有饱和碳-碳键以及至少一个三键，并且具有2-6个碳原子，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。优选的C2-6炔基是C2-4炔基。
C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。当在芳基或Het上被取代时，C3-7环烷基特别是环丙基。
C1-6烷烃二基定义包含1-6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基等。在C1-6烷烃二基中感兴趣的是C1-4烷烃二基。
C1-6烷氧基是指C1-6烷氧基，其中C1-6烷基如上所定义。
本文所用术语(＝O)或氧代基，当连接在碳原子上时，形成羰基部分，当连接在硫原子上时，形成亚砜部分，当两个所述术语连接在硫原子上时，形成磺酰基部分。当环或环系被氧代基取代时，与氧代基连接的碳原子是饱和碳原子。
二价基团L可是是-O-C1-4烷二基-、-O-CO-、-O-C(＝O)-NR5a-或-O-C(＝O)-NR5a-C1-4烷二基-；特别是，这些二价基团通过他们的氧原子与吡咯烷部分连接。
基团Het在本申请说明书和权利要求书中定义为杂环。Het的实例包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、 哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻嗪基(thiazinolyl)、异噻嗪基(isothiazinolyl)、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)，四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基或者与苯环稠合的任何这样的杂环，例如吲哚基、吲唑基(特别是1H-吲唑基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基(特别是1，2，3，4-四氢喹啉基)、异喹啉基、四氢异喹啉基(特别是1，2，3，4-四氢异喹啉基)、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻嗪基、苯并异噻嗪基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并-1，2，3-三唑基、苯并-1，2，4-三唑基、苯并四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基等。在Het当中，优选的是不饱和的那些，特别是具有芳族特征的那些。单环Het基团是进一步优选的。
在本段落和随后段落中提及的每个Het或R1基团可任选被在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中提到的数目和种类的取代基取代。某些在本段落和随后段落中提到的Het或R1基团可被1、2或3个羟基取代基取代。该羟基取代的环可作为带有酮基的互变异构体存在。例如3-羰基哒嗪基团可以以其互变异构体2H-哒嗪-3-酮存在。酮基-取代的Het或R1基团的某些实例是1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢-吲哚-2-酮、1H-吲哚-2，3-二酮、1H-苯并[d]异唑、1H-苯并[d]异噻唑、1H-喹啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、9H-咔唑和1H-喹唑啉-2-酮。当Het是哌嗪基时，他优选在其4-位被经碳原子连接于4-氮上的取代基取代，例如4-C1-6烷基、4-多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基。
R1可以是如本说明书和权利要求书中说指明的饱和、部分不饱和或全不饱和5或6元单环或9-12元二环杂环环系。所述单环或二环环系的实例包括在上一段落中作为基团Het的实例而提及的任何环，以及与吡啶基或嘧啶基稠合的在上一段落中提及的任何单环杂环，例如吡咯并吡啶(特别是1H-吡咯并[2，3]-b]吡啶、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶)、二氮杂萘(特别是1，8-二氮杂萘)、咪唑并吡啶(特别是1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶)、吡啶并嘧啶、嘌呤(特别是7H-嘌呤)等。
优选的Het或R1基团包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)，四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基或者与苯环稠合的任何这样的杂环，例如例如吲哚基、吲唑基(特别是1H-吲唑基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基(特别是1，2，3，4-四氢喹啉基)、异喹啉基、四氢异喹啉基(特别是1，2，3，4-四氢异喹啉基)、喹唑啉基、酞嗪基，苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。
Het基团吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-取代的哌嗪基优选经由其氮原子连接(即1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、1-哌嗪基、4-取代的1-哌嗪基)。
每一“芳基”如上说定义，并且优选是具有上述取代基的苯基。这同样适用于芳基C1-6烷基，其可以特别是芳基甲基，例如苄基。
应当注意，在定义中使用的任何分子部分上的基团位置可以是在这样的部分上的任何位置，只要其是化学稳定的即可。
除非另有说明，否则用于变量定义中的基团包括所有可能的异构体。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何成分上出现一次以上时，每个定义是独立的。
当在下文中使用时，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语意欲包括式(I)化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物以及立体化学异构形式。一个实施方案包括式(I)化合物或本文中说明的式(I)化合物的任何亚组，及其N-氧化物、盐和可能的立体异构体形式。另一个实施方案包括式(I)化合物或本文中说明的式(I)化合物的任何亚组及其盐和可能的立体异构体形式。
式(I)化合物具有几个手性中心，并且以立体化学异构形式存在。本文所用术语“立体化学异构体形式”被定义为式(I)化合物可以具有的，由相同的原子通过相同的键合顺序组成但具有不同的三维结构且不可以互换的所有可能的化合物。
在提到其中使用(R)或(S)来指定取代基内手性原子的绝对构型的情况下，在进行指定来考虑整个化合物而不是孤立的取代基。
除非有其他描述或指示，一个化合物的化学命名包括所述化合物可具有的所有可能的立体异构形式的混合物。所述混合物可包括所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。无论是纯的形式还是彼此的混合物，本发明化合物的所有立体异构形式均包括在本发明的范围内。
本文所述的化合物及中间体的纯立体异构体形式定义为基本上不含有所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映体或非对映体形式的异构体。特别是，术语“立体异构体纯”是指立体异构过量为至少80％(即一种异构体至少为90％，而其它可能的异构体最多为10％)至立体异构过量为100％(即一种异构体为100％，而没有其它异构体)的化合物或中间体；更特别地，为立体异构过量90％至100％的化合物或中间体；更特别地为立体异构过量94％至100％的化合物或中间体；最特别地，为立体异构过量97％至100％的化合物或中间体。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应当理解为相似的含义，不过应当分别表示为所述混合物中对映体过量和非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构体可通过应用现有技术已知的方法获得。例如，可以通过用旋光性酸或碱选择性地结晶其非对映体盐来分离出对映体。所述旋光性酸或碱的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，可利用手性固定相通过色谱技术来分离对映体。所述纯立体异构体形式还可以衍生自适当起始原料的相应纯立体异构体形式，条件是反应以立体特异性方式发生。优选地，如果特异性的立体异构体是希望的，所述化合物可通过立体特异性制备方法来合成得到。这些方法将有利地使用对映体纯的起始原料。
式(I)化合物的非对映体的外消旋体可通过常规方法获得。可以方便地应用的适当的物理分离方法是例如选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。
对于某些式(I)化合物、其N-氧化物、盐、溶剂化物、季胺或金属络合物以及用于其制备的中间体，没有通过实验确定绝对立体化学构型。本领域技术人员能够使用本领域已知的方法例如X-射线衍射方法来确定这样的化合物的绝对构型。
本发明还包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。举一个常规性的例子但不限于此，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
本文中使用的术语“前药”是指药理学可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸酯，使得所得的这种衍生物在体内的生物转化产物是在本发明式(I)化合物中定义的活性药物。一般性地描述了前药的Goodman andGilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p13-15)所著的参考文献在此引用作为参考。前药优选具有优良的水溶解度，提高的生物利用度，并且易于在体内代谢成活性抑制剂。本发明化合物的前药是通过修饰化合物的官能团而制备得到的，修饰物可通过常规手段或者在体内裂解为母化合物。
优选的是可药用酯前药，其在体内可水解，并且衍生自具有羟基或羧基的式(I)化合物。体内可水解的酯这样的酯，其在人或动物体内水解，生成母酸或醇。对于羧基，合适的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6链烷酰基氧基甲基酯，例如新戊酰基氧基甲基酯，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，其可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯，例如磷酸酯，和α-酰氧基烷基醚以及相关化合物，作为体内水解的结果，该酯裂解，生成母羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基醚。对于羟基，体内可水解酯形成基团的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以生成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括从环氮原子上经由亚甲基连接到苯甲酰基环的3-或4-位上的吗啉代和哌嗪子基。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子可药用的那些。然而，不可药用的酸和碱的盐也可以应用，例如，用于制备或纯化本发明可药用化合物。所有的盐，无论是可药用的还是不可药用的，都包括在本发明范围内。
上文提及的可药用酸和碱加成盐包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒的酸和碱加成盐。可药用酸加成盐可以通过用合适的酸处理碱形式来方便地获得。合适的酸包括例如无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
反之，所述盐形式可以通过用合适的碱处理而转化成游离碱形式。
包含酸质子的式(I)化合物经由适当的有机或无机碱处理，还可以转换成其无毒金属或胺加成碱盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐，碱和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如苄星青霉素、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明形成的盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸形成的盐等等。
术语加成盐还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水合物、醇化物等等。
上文中使用的术语“季胺”是定义式(I)化合物能够形成的季铵盐，是通过式(I)化合物的碱性氮与合适的季铵化剂的反应而形成的，所述季铵化剂是例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤，例如甲基碘或苄基碘。还可以使用具有良好离去基团的其他试剂，例如三氟甲磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯，和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。可药用抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。选择的抗衡离子可使用离子交换树脂来引入。
本发明化合物的N-氧化物形式包括式(I)化合物，其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
应当理解，式(I)化合物可具有金属结合、螯合、络合物形成性质，因此可以作为金属络合物或金属螯合物存在。式(I)化合物的这样的金属衍生物包括在本发明范围内。
某些式(I)化合物还可以以其互变异构体形式存在。虽然在上面的结构式中没有明显指出这样的形式，但是其也包括在本发明范围内。
如上所述，式(I)化合物具有几个不对称中心。为了更有效地指出这些不对称中心中的每一个，使用如在下面的结构式中给出的编号系统。
不对称中心存在于大环的1、4和6位，以及在携带-L-R1基团的吡咯烷部分或脯氨酸残基的3’碳原子上。这些不对称中心的每一个都可以以R或S构型存在。
在1位的立体化学优选与L-氨基酸构型的立体化学，即L-脯氨酸的立体化学相对应。
式(I)化合物包括如在下面结构片段中显示的环丙基：
其中C7代表在7位的碳，并且在4位和6位的碳是环丙烷环的不对称碳原子。
尽管本发明化合物的其他部分上有其他可能的不对称中心，存在这两个不对称中心意味着化合物可以作为非对映体混合物存在，例如作为式(I)化合物的非对映体的混合物存在，其中在7位的碳与羰基是顺式，或者与酰胺是顺式，如下所示。
C7与羰基呈顺式 C7与酰胺呈顺式
C7与羰基呈顺式 C7与酰胺呈顺式
一个实施方案涉及式(I)化合物，其中7-位碳与羰基呈顺式构型。另一个实施方案涉及式(I)化合物，其中在4-位碳上的构型为R。式(I)化合物的一个具体亚组是这样的化合物，其中7-位碳与羰基呈顺式构型，并且其中在4-位碳上的构型为R。
式(I)化合物还包括脯氨酸残余物。优选的是这样的式(I)化合物，其中在1(或5’)位的取代基与取代基-L-R1(在3’位)呈反式构型。值得特别关注的是式(I)化合物，其中1位具有与L-脯氨酸相一致的构型，并且-L-R1取代基与1位呈反式构型。优选地，式(I)化合物具有如下所示的式(I-a)结构所显示的立体化学：
本发明的一个实施方案涉及式(I)化合物或式(I-a)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中施加一个或多个下列条件：
(a)R3和R4都是氢；
(b)L是-O-；
(c)在碳原子7与8之间存在双键。
式(I)化合物的一个特定亚组是由以下结构式代表的那些：
在式(I-b)化合物当中，具有式(I-a)化合物的立体化学构型的那些是值得特别关注的。
在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中，在碳原子7与8之间的双键可以呈顺式或反式构型。在碳原子7与8之间的双键优选呈顺式构型，如式(I-b)中所示。
式(I)化合物的另一个特定亚组是由以下结构式代表的那些：
在式(I-c)化合物当中，具有式(I-a)化合物的立体化学构型的那些是值得特别关注的。
在(I-a)、(I-b)和(I-c)中，在适用时，L、n、R1、R2、R3和R4如在式(I)化合物或本文指定的式(I)化合物的任何亚组的定义中所指明的那样。
应当理解，上面定义的式(I-a)、(I-b)和(I-c)化合物的亚组以及本文所定义的任何其他亚组，还包括这样的化合物的任何N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构体形式。
当n是2时，通过“n”加括号的部分-CH2-与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的乙二基相对应。当n是3时，通过“n”加括号的部分-CH2-与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的丙二基相对应。当n是4时，通过“n”加括号的部分-CH2-与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的丁二基相对应。当n是5时，通过“n”加括号的部分-CH2-与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的戊二基相对应。当n是6时，通过“n”加括号的部分-CH2-与式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的己二基相对应。式(I)化合物的特别亚组是其中n为4或5的那些化合物。
式(I)化合物的其他亚组是式(I)化合物或本文描述的式(I)化合物的任何亚组，其中R1是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、[1，8]二氮杂萘基、二氢吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基；所述基团都任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自如在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中关于R1所提及的取代基。
式(I)化合物的其他亚组是式(I)化合物或本文描述的式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R1是苯基、萘基(例如萘-1-基或萘-2-基)、喹啉基(特别是喹啉-4-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)、吡啶基(特别是3-吡啶基)、嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)、哒嗪基(特别是哒嗪-3-基和哒嗪-2-基)、[1，8]二氮杂萘基(特别是[1，8]二氮杂萘-4-基)；
(b)R1是三唑基(特别是三唑-1-基、三唑-2-基)、四唑基(特别是四唑-1-基、四唑-2-基)、6-氧代-哒嗪-1-基、吡唑基(特别是吡唑-1-基)或咪唑基(特别是咪唑-1-基、咪唑-2-基)；
(c)R1是选自下列的杂环：
并且其中每一上述R1基团可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自如在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中关于R1所提及的取代基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L是直接的键、-O-、-OC(＝O)-或-OC(＝O)NR5a-，或者特别是其中L是-OC(＝O)NH-或-O-，或者更特别是其中L是-O-。
优选地，L是-O-，且R1如上面在(a)中所定义。优选地，L是直接的键，且R1如上面在(b)中所定义。优选地，L是二价基团-OC(＝O)-，且R1如上面在(c)中所定义。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L是-O-，且R1是喹啉基(特别是喹啉-4-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)或嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)，每一所述基团独立地任选被一下取代基单取代、二取代或三取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、卤素、三氟甲基、-NR5aR5b、-C(＝O)NR5aR5b、C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR6a；其中所述芳基或Het分别独立地任选被下列基团取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)、硫代吗啉基或吗啉基；并且其中吗啉基、硫代吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L是-O-，且R1是喹啉基(特别是喹啉-4-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)或嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)，每一所述基团独立地任选被一下取代基单取代、二取代或三取代：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟、氯、溴、-NR5aR5b、-C(＝O)NR5aR5b、苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、卤代苯基、吡啶基、C1-4烷基吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基、 哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、C1-4烷基-吡唑基、噻唑基、C1-4烷基噻唑基、环丙基噻唑基或一或二C1-4烷基-氨基噻唑基；并且其中所述吗啉基、硫代吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基(特别是一个或两个甲基)取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是喹啉基，所述喹啉基任选被1、2、3或4个(或1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自如在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中作为R1单环或二环环系上的可能取代基而提及的那些取代基。
本发明的具体实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是
(d-1)下式的基团：
(d-2)下式的基团：
(d-3)下式的基团：
(d-4)下式的基团：
或特别是(d-4-a)下式的基团：
(d-5)下式的基团：
或特别是(d-5-a)下式的基团：
其中在基团(d-1)-(d-5)以及在(d-4-a)和(d-5-a)中：
每一R1a、R1b、R1b’、R1d、R1d’、R1e、R1f独立地为任何取代基，所述取代基选自如在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中作为R1单环或二环环系上的可能取代基而提及的那些取代基；
或者特别是，其中在基团(d-1)-(d-5)以及在(d-4-a)和(d-5-a)中：
R1b和R1b’可独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR5aR5b(特别是氨基或一或二C1-6烷基氨基)、-C(＝O)NR5aR5b(特别是氨基羰基或一或二C1-6烷基氨基羰基)、硝基、羟基、卤素、三氟甲基、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR6a(特别是其中R6a是C1-6烷基)；
其中在上下文中提及的R5a、R5b、R6a独立地如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中所定义；
或者特别是，其中在基团(d-1)-(d-5)以及在(d-4-a)和(d-5-a)中：
R1a是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、氨基、C3-7环烷基、芳基或Het；
更特别地，R1a是C1-6烷氧基、芳基或Het；在值得关注的实施方案中，其中R1a是甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基，所述基团分别如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中所述被取代；在具体实施方案中，所述芳基或Het可分别独立地任选被下列基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、 哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基；并且其中吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代；并且特别是，R1a可以是基团Het；其中Het可包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基；并且其中吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代；
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1a是以下基团
或者特别是，其中R1a选自：
其中，氮可以携带R1c取代基或连接在分子其余部分上的连接基团；每一R1c是任何R1取代基，所述取代基可选自如在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中作为R1单环或二环环系上的可能取代基而提及的那些取代基；
具体地，每一R1c可以是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基(特别是三氟甲基)、-NR5aR5b(特别是氨基或一或二C1-6烷基氨基)、-C(＝O)NR5aR5b(特别是氨基羰基或一或二C1-6烷基氨基羰基)、硝基、羟基、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR6a(特别是其中R6a是C1-6烷基)、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-甲基哌嗪基)；并且其中吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代；
更具体地，每一R1c可以是氢、卤素、C1-6烷基、氨基或一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基；并且其中吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代；并且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个(特别是1或2)分别独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、一或二C1-6烷基氨基；
更具体地，每一R1c可以是氢、卤素、C1-6烷基、氨基或一或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、 哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基；
并且其中吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代；
并且其中R1c是在氮原子上被取代，其优选是含有碳的取代基，并且经由碳原子或一个其碳原子与氮连接；
具体地，每一R1d和R1d’可独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；或者更具体地，(d-3)中的每一R1d可以是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素；
具体地，R1e可以是氢、C1-6烷基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-甲基哌嗪基)；并且其中吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代；
优选地，每一R1b是C1-6烷氧基、更优选是甲氧基；
具体地，R1f可以是氢、C1-6烷基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-甲基哌嗪基)或吗啉基。
本发明的具体实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基，且L是-O-。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是
(e)异喹啉基(特别是1-异喹啉基)，所述基团任选被1、2、3或4个(或1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自如在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中作为R1单环或二环环系上的可能取代基而提及的那些取代基。
具体的实施方案是这样的，其中R1是
(e-1)下式的基团：
或特别是(e-1-a)下式的基团：
其中R9a、R9b、R9c彼此独立地为取代基，所述取代基选自如在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中作为R1单环或二环环系上的可能取代基而提及的那些取代基；特别是
R9a可具有与上述R1a相同的含义；特别是其可以是芳基或Het，所述芳基或Het任选被如在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中作为芳基或Het的取代基而提及的任何基团(包括取代基的数目)取代；具体地，所述芳基或Het可以被1、2或3个(特别是1个)R10取代；其中所述
R10是如在上述式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中作为芳基或Het的取代基而提及的任何基团；或者特别是R10是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、任选被C1-6烷基单取代或二取代的氨基、氨基羰基或一或二C1-6烷基氨基羰基；其中Het还包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)或吗啉基；并且其中吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代；并且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个(特别是1或2个)分别独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、一或二C1-6烷基氨基；
R9b可具有与上述R1b相同的含义；特别是其可以是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、Het、卤素(例如溴、氯或氟)；
R9c可具有与上述R1c相同的含义；特别是其可以是氢或C1-6烷氧基。
特别是，在(e-1)或(1-e-a)下面描述的异喹啉基团中的R9a包括苯基、吡啶基、噻唑基、唑基或吡唑基，所述基团可任选被如上所定义的R10取代，特别是任选被R10取代，并且R10可以是氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)，氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)或吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基或一或二C1-6烷基氨基羰基；并且其中吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代。
优选地，在(e-1)或(1-e-a)下面描述的异喹啉基团中的R9a包括任何上述基团(q)、(q’)、(q’-1)、(q-1)、(q-2)、(q-3)、(q-4)以及：
其中，每一R10是如在上述式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中作为Het的取代基而提及的任何基团；或者特别是R10如上所定义；尤其R10是氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)、吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基或一或二C1-6烷基氨基羰基；并且其中吗啉和哌啶可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代。
还优选地，在(e-1)或(1-e-a)下面描述的异喹啉基团中的R9a包括：
其中每个R10如上所定义，并且尤其是氢、卤素、C1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)，氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)、吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基或一或二C1-6烷基氨基羰基；
并且其中吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代。
在(e-2)下面描述的异喹啉基团中的R9b可以是氢、C1-6烷基、卤素，(例如溴、氯或氟)，尤其是氢或溴。
在(e-2)下面描述的异喹啉基团中的R9b可以是氢或C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是
其中R9b是氢或卤素(例如溴)，且R9c是氢或C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是
其中R9a如式(I)化合物的任何组或亚组中所定义；并且
R9b是氢、卤素或三氟甲基。
本发明的其他优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是
其中R9a是甲氧基、乙氧基或丙氧基；且
R9b是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
本发明的其他实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是
其中R9b是氢、卤素或三氟甲基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是
(f)喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)，所述基团任选被1、2、3或4个(或1、2或3个)取代基取代，所述取代基选自如在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中作为R1单环或二环环系上的可能取代基而提及的那些取代基。
R1的喹唑啉实施方案包括
(f-1)下式的基团：
或特别是(f-1-a)下式的基团：
其中R9a、R9b和R9c具有上文关于是异喹啉基的R1(例如在基团(e-1)、(e-1-a)等中)所述的含义。
其中具体地，R9a是C3-7环烷基、芳基或Het，任何所述基团任选被1、2或3个(特别是1个)R10取代；其中
R10是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、硫代吗啉基或吗啉基、氨基羰基、一或二C1-6烷基氨基羰基；其中哌啶基或吗啉基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代；并且苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个(特别是1或2个)分别独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、一或二C1-6烷基氨基(特别是选自C1-6烷基)；
R9b是氢、卤素、C1-6烷基(特别是甲基)、C3-7环烷基、芳基、Het、卤素(特别是溴、氯或氟)；
R9c是氢或C1-6烷氧基。
对于喹唑啉，R9a的有利实施方案包括芳基或Het，尤其是其中R9a是苯基、吡啶基、噻唑基、唑基或吡唑基，所述基团任选被1、2或3个(特别是1个)如上所定义的R10取代。
对于喹唑啉，R10的实施方案包括是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤素(包括二卤素例如二氟)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)或吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、一或二C1-6烷基氨基羰基或C3-7环烷基(特别是环丙基)。
优选地，在(f-1)或(f-1-a)下面描述的喹唑啉基中的R9a包括任何上述基团(q)、(q’)、(q’-1)、(q-1)、(q-2)、(q-3)、(q-4)、(q-5)、(q-6)、(q-7)、(q-8)；
其中，在这些基团中，R10如上所定义，或者特不是氢、C1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或氨基羰基、一或二C1-6烷基氨基羰基。
对于喹唑啉，R9a可包括
其中R10是氢、卤素、C1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酰氨基、吗啉基或哌啶-1-基，所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代。
对于喹唑啉，另外的R9a实施方案包括苯基，所述苯基被一个或两个R10基团取代，所述R10基团是例如氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、饱和单环氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或氨基羰基、单和二C1-6烷基氨基羰基或卤素(特别是氟)。
对于喹唑啉，R9b的实施方案包括氢、C1-6烷基(特别是甲基)、卤素(例如溴、氯或氟)，尤其是其中R9b是氢或溴。
对于喹唑啉，R9c的实施方案包括氢或C1-6烷氧基(特别是甲氧基)。
式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的具体实施方案是这样的，其中R1是：
其中R9b是氢或甲基；并且每个R10和R9c如上所定义，并且特别是，R9c是氢或C1-6烷氧基(例如甲氧基)。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是
其中R9a如式(I)化合物的任何组或亚组中所定义，R9a优选是对甲氧基苯基或对氟甲基；且
R9b是氢、卤素、甲基或三氟甲基。
本发明的其他优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是
其中R9a是甲氧基、乙氧基或丙氧基；且
R9b是氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基或三氟甲基。
本发明的其他实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是
其中R9b是氢、卤素或三氟甲基。
在其中R1是如上所述的基团(d-1)-(d-5)、(e-1)-(e-3)、(f-1)-(f-3)、(g-1)-(g-2)的实施方案的化合物亚组中，其中L是-O-的化合物在这些亚组中是优选的。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L是直接的键，并且R1选自1H-吡咯、1H-咪唑、1 H-吡唑、呋喃、噻吩、唑、噻唑、异唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉、喹啉、噌啉、1H-吡咯并[2，3]-b]吡啶、1H-吲哚、1H-苯并咪唑、1H-吲唑、7H-嘌呤、苯并噻唑、苯并唑、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶、1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1，3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮、2，3-二氢-1H-吲哚，1，3-二氢-吲哚-2-酮、1H-吲哚-2，3-二酮、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]异唑、苯并[d]异噻唑、1H-奎诺亭-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、9H-咔唑和1H-喹唑啉-2-酮，每一所述基团任选被式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中所述的R1取代基取代。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L是直接的键，并且R1选自R1选自吡咯烷、4，5-二氢-1H-吡唑、吡唑烷、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2，5-二酮、哌啶-2，6-二酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2，6-二酮、哌嗪-2-酮、哌嗪、吗啉、吡唑烷-3-酮、咪唑烷-2，4-二酮、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷和1，2，3，6-四氢吡啶，每一所述基团任选被式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中所述的R1取代基取代。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L是直接的键，并且R1是如下所示的任选取代的四唑基：
其中R1g是氢、C1-6烷氧基、羟基、-NR5aR5b、-C(＝O)R7、-SOpR8、C3-7环烷基、芳基、Het或C1-6烷基，所述烷基任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代；
R1h是氢、-NR5aR5b，C3-7环烷基、芳基、Het或C1-6烷基，所述烷基任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代；且
R5a、R5b、R7和R8如上所定义。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L是直接的键，并且R1是如下所示的任选取代的三唑基：
其中R1i和R1j分别独立地选自氢、卤素、-C(＝O)NR5aR5b、-C(＝O)R7、C3-7环烷基、芳基、Het和C1-6烷基，所述烷基任选被-NR5aR5b或芳基取代；或者，R1i和R1j与他们所连接的碳原子一起形成选自芳基和Het的环状部分。
对于R1，当L是直接的键时，进一步优选的取代基包括哒嗪酮以及如下所示的其衍生物：
其中Rk、R1l和R1m独立地选自氢、叠氮基、卤素、C1-6烷基、-NR5aR5b、C3-7环烷基、芳基和Het；或者，R1k和R1l或者R1l和R1m可与他们所连接的碳原子一起形成苯基部分，所述苯基部分可任选被叠氮基、卤素、C1-6烷基、-NR5aR5b、C3-7环烷基、芳基或Het取代。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L是-O-(C＝O)-NR5a-，或者特别是其中L是-O-(C＝O)-NH-，且R1是如上所定义的芳基；或者R1是苯基，所述苯基任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自在式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义中作为芳基的可能取代基而提及的那些取代基；尤其是，R1是下式的基团：
其中
R9e是氢、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基或卤素；
R9f是-COOH、-C(＝O)OR6a、卤素、Het或芳基；其中Het和芳基如本文所定义；且
R6a是C1-6烷基，优选R6a是甲基或乙基。
特别是，R9e可以是氢、氟或三氟甲基。
特别是，R9f可是是-COOC1-6烷基(例如-C(＝O)OEt)、苯基、噻唑基、1-哌啶基或1-吡唑基，所述苯基、哌啶基和吡唑基任选被C1-6烷基，特别是甲基取代。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中L是-O-(C＝O)-NR5a-，或者特别是，其中L是-O-(C＝O)-NH-，且R1是下式的基团：
其中R10和R11彼此独立地是氢、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-羰基、氨基、叠氮基、巯基、C1-6烷硫基，多卤代C1-6烷基、芳基或Het；尤其是，R10和R11彼此独立地是氢、卤素、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、叔丁基-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、三氟甲基或氰基；
W是芳基或He，或者W是-COOH或-COOR6a，其中R6a是C1-6烷基，优选甲基或乙基。
式(I)化合物的其他亚组是这样的式(I)化合物或本文描述的式(I)化合物的任何亚组，其中W是苯基、萘基(特别是萘-1-基或萘-2-基)、吡咯基(特别是吡咯-1-基)、吡啶基(特别是3-吡啶基)、嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)、哒嗪基(特别是哒嗪-3-基和哒嗪-2-基)、6-氧代-哒嗪-1-基、三唑基(特别是1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基，更特别是1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基)、四唑基(特别是四唑-1-基、四唑-2-基)、吡唑基(特别是吡唑-1-基、吡唑-3-基)、咪唑基(特别是咪唑-1-基、咪唑-2-基)、噻唑基(特别是噻唑-2-基)、吡咯烷基(特别是吡咯烷-1-基)、哌啶基(特别是哌啶-1-基)、哌嗪基(特别是1-哌嗪基)、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-C1-6烷基哌嗪-1-基，更特别是4-甲基-哌嗪-1-基)、呋喃基(特别是呋喃-2-基)、噻吩基(特别是噻吩-3-基)、吗啉基(特别是吗啉-4-基)；所有这些基团都任选被1或2个选自C1-6烷基、多卤代C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基的取代基取代。
特别是，W可以是苯基、萘-1-基、萘-2-基、吡咯-1-基、3-吡啶基、嘧啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-2-基、6-氧代-哒嗪-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-3-基、四唑-1-基、四唑-2-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、吗啉-4-基；所有这些基团都任选被1或2个选自C1-6烷基、多卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)和C1-6烷氧基羰基的取代基取代。
式(I)化合物的其他亚组是这样的式(I)化合物或本文描述的式(I)化合物的任何亚组，其中W是噻唑-2-基，所述基团任选被一个或两个C1-6烷基例如甲基、乙基、异丙基或叔丁基取代。式(I)化合物的优选亚组是这样的式(I)化合物或本文描述的式(I)化合物的任何亚组，其中W选自下列结构：
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R10和R11彼此独立地是氢、卤素、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、氰基、芳基或Het。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R10和R11彼此独立地是氢、卤素、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、叔丁基-羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、三氟甲基或氰基。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R10和R11当中有一个是氢。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R10和R11当中有一个是卤素(特别是氟)、三氟甲基或C1-6烷基(特别是甲基)。其他优选的实施方案是这样的，其中R10和R11当中有一个是卤素(特别是氟)、三氟甲基或甲基，并且R10和R11当中的另一个是氢。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R10和R11当中有一个是在W基团的对位。本发明的其他优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R10和R11当中有一个是卤素(特别是氟)、三氟甲基或甲基，并且在W基团的对位；R10和R11当中的另一个可如上所定义或者可以是氢。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R2是-NHR5c，特别是其中R5c是C1-6烷基、芳基、Het、C1-6烷氧基、-O-芳基或-O-Het；
(b)R2是-OR6，特别是其中R6是C1-6烷基，例如甲基、乙基或叔丁基，优选地，其中R6是氢；
(c)R2是-NHS(＝O)2R8，特别是其中R8是C1-6烷基、任选被C1-6烷基取代的C3-C7环烷基或芳基，例如其中R8是甲基、环丙基、甲基环丙基或苯基；
(d)R2是-C(＝O)OR6、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR5aR5b或-C(＝O)NHR5c，其中R5a、R5b、R5c、R6或R7如上所定义，且R2优选为-C(＝O)NHR5c，其中R5c是环丙基；
(e)R2是-NHS(＝O)2NR5aR5b，特别是其中R5a和R5b分别独立地是氢、C3-7环烷基或C1-6烷基，例如NHS(＝O)2N(C1-3烷基)2。
本发明的其他实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R2是-NHR5c，且R5c是选自下列的Het基团：
本发明的其他实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R2是-NHR5c，且R5c是被-C(＝O)OR6取代的C1-6烷基。
本发明的其他实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R3和R4都是氢；
(b)R3和R4都是C1-6烷基；
(c)R3和R4与他们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在下面由式(I-d)或(I-e)代表的在大环中具有双键(即在碳7与碳8之间具有双键)的式(I)化合物由3个构件P1、P2、P3构成。构件P1还含有P1’尾端基。
构件P1与P2、P2与P3以及任选P1与P1’的连接涉及形成酰胺键。构件P1’、P1、P2和P3的连接以制备化合物(I-d)或(I-c)可以以任何给定的顺序进行。其中一个步骤涉及环合，由此形成大环。式(I-e)化合物可通过把双键还原而由式(I-b)化合物制得。
下文描述的合成方法意味着可适用于外消旋体、立体化学纯中间体或作为任何立体异构体混合物的终产物。外消旋体或立体化学混合物可在合成方法的任何阶段分离成立体异构体形式。在一个实施方案中，中间体和终产物具有在如上式(I-a)化合物中具体说明的立体化学。
在一个实施方案中，化合物(I-d)通过首先形成酰胺键，随后形成在P3和P1之间的双键连接，并伴随环化成大环来制备。
在优选的实施方案中，其中C7和C8之间的键是双键的式(I)化合物(其是如上所定义的式(I-a)化合物)可如以下反应方案所示来制备：
大环的形成可在合适的金属催化剂，例如由Miller，S.J.Blackwell，H.E.Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996)，9606-9614；Kingsbury，J.S.Harrity，J.P.A.Bonitatebus，P.J.Hoveyda，A.H.J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，791-799；和Huang等人，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，2674-2678报道的基于Ru的催化剂，例如Hoveyda-Grubbs催化剂存在下经烯烃复分解反应来进行。
可使用空气稳定的Ru催化剂，例如氯化二(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基钌(Neolyst M1)或二氯化二(三环己基膦)[(苯硫基)亚甲基1钌(IV)。可使用的其它催化剂是Grubbs第一和第二代催化剂，即分别亚苄基-二(三环己基膦)二氯化钌和(1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯化(苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌。值得特别关注的是Hoveyda-Grubbs第一代和第二代催化剂，它们分别是二氯化(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)-钌(II)和1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯化(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌。含有其他过渡金属例如Mo的其他催化剂也可用于该反应。
复分解反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂是例如醚，例如THF、二氧杂环己烷；卤代烃，例如二氯甲烷、CHCl3、1，2-二氯乙烷等，烃，例如甲苯。在优选的实施方案中，复分解反应在甲苯中进行。这些反应在氮气氛下于高温下进行。
其中大环中C7和C8之间的连接是单键的式(I)化合物，即式(I-e)化合物，可通过将在式(I-a)化合物中的C7-C8双键还原而由式(I-d)化合物制备。还原可用氢气在贵金属催化剂，例如Pt、Pd、Rh、Ru或阮内镍存在下通过催化氢化进行。值得关注的是以氧化铝为载体的Rh。氢化反应优选在溶剂，例如醇如甲醇、乙醇，或醚例如THF或其混合物中进行，也可在这些溶剂或溶剂混合物中加入水。
R2基团可在合成的任何阶段，即环化之前或之后或环化和如上所述的还原之前或之后，连接至P1构件。式(I)化合物，其中R2代表-NR5aR5b、-NHR5c、-NHSOpNR5aR5b、-NR5aSOpR8，这些基团统由-NR2-aR2-b代表，所述化合物由式(I-d-1)代表，可通过形成两个部分之间的酰胺键连接R2基团至P1而制备。类似地，式(I)化合物，其中R2代表-OR6，即化合物(I-d-2)，可通过形成酯键将R2基团连接于P1而制备。在一个实施方案中，-NR2-aR2-b或-OR6基团在如下反应方案所示的化合物(I)合成的最后步骤中引入，其中G代表基团：
可通过酰胺形成反应，例如下文描述的用于形成酰胺键的任何方法，将中间体(III)与胺(IV-a)偶联。特别是，可将(III)用偶联剂例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基六氟磷酸盐(作为PyBOP商购获得)在溶剂中处理，所述溶剂是例如醚，例如THF，或卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，并且与所需(IV-a)反应，优选在(III)与偶联剂反应之后来进行。(III)与(IV-a)的反应优选在碱例如三烷基胺如三乙胺或二异丙基乙胺，或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下进行。也可以将中间体(III)转化成活化形式，例如通式G-CO-Z的活化形式，其中Z代表卤素，或活性酯的其余部分，例如Z是芳氧基，例如苯氧基、对硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等；或者Z可以是混合酸酐的其余部分。在一个实施方案中，G-CO-Z是酰氯(G-CO-C1)或混合酸酐(G-CO-O-CO-R或G-CO-O-CO-OR，在后一式中，R是例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苄基)。将活化形式G-CO-Z与所需(IV-a)反应。
如上面的反应中描述的(III)中的羧酸的活化可以导致内环合反应，生成下式的氮杂内酯
其中L、R1、R3、R4、n如上面所定义，并且其中立体中心可具有如上面所指出的立体化学构型，例如在(I-a)或(I-b)中所指出的。可以使用常规方法从反应混合物中分离出中间体(III-a)，然后将分离的中间体(III-a)与(IV-a)反应，或者，可以将含有(III-a)的反应混合物与(IV-a)进一步反应，而不分离出(III-a)。在一个实施方案中，其中用偶联剂进行的反应是在水不可混溶的溶剂中进行的，可将含有(III-a)的反应混合物用水或弱碱性的水洗涤以除去所以水溶性副产物。然后可将由此获得的洗涤的溶液与(IV-a)反应，而没有另外的纯化步骤。另一方面，中间体(III-a)的分离可以提供一些优点，因为在任选的进一步纯化之后，将分离的产物与(IV-a)反应，能生成较少的副产物，并且反应更易于进行后处理。
可通过酯形成反应将中间体(III)与醇(IV-b)反应。例如，将(III)与(IV-b)在一起反应，采用物理手段除去水，例如通过共沸除去水，或通过使用脱水剂而化学除水。还可以将中间体(III)转化成活化形式G-CO-Z，例如上述活化形式，然后与醇(IV-b)反应。酯形成反应优选在碱存在下进行，所述碱是例如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，或叔胺，例如本文在有关酰胺形成反应中所提及的胺，特别是三烷基胺，例如三乙胺。可以在酯形成反应中使用的溶剂包括醚，例如THF；卤代烃，例如二氯甲烷、CHCl3；烃例如甲苯；极性非质子溶剂例如DMF、DMSO、DMA；等溶剂。
其中R2代表氢的式(I)化合物，即化合物(I-d-4)可由酯(I-d-2-a)制得，该酯是其中R6是C1-4烷基的式(I-d-2)中间体，可通过还原反应生成相应的醇(I-d-3)，例如采用络合金属氢化物例如LiAlH4或NaBH4进行氢化，然后用弱氧化剂例如MnO2进行氧化反应，由此获得中间体(I-d-4)。
式(I)化合物还可以如下面的反应方案中所示，通过将中间体(V)与中间体(VI-a)-(VI-e)反应而制得，其中各变量具有上述含义，并且C1-4Alk代表C1-4烷二基：
(VI-a)中的X表示羟基或离去基团，例如卤化物，例如溴化物或氯化物，或芳基磺酰基，例如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯等。
在一个实施方案中，(V)与(VI-a)的反应是O-芳基化反应，X代表离去基团。该反应可根据E.M.Smith等人(J.Med.Chem.(1988)，31，875-885)描述的方法进行。该反应尤其在碱，优选强碱存在下在反应惰性溶剂例如上述用于酰胺键形成的溶剂之一中进行。
在一个具体实施方案中，原料(V)与(VI-a)在足够强以由羟基转移氢原子的碱，例如碱性碱金属氢化物，例如LiH或氢化钠或碱性碱金属醇盐，例如甲醇或乙醇钠或钾、叔丁醇钾存在下，在反应惰性溶剂，例如偶极非质子溶剂，例如DMA、DMF等中反应。将所生成的醇盐与芳基化试剂(VII)反应，其中X是如上所述合适的离去基团。用此类型O-芳基化反应将(V)转化为(I)不改变携带羟基或-L-R1基团的碳上的立体化学构型。
或者，(V)与(VI-a)的反应还可以经由Mitsunobu反应来进行(Mitsunobu，1981，Synthesis，January，1-28；Rano等人，Tetrahedron Lett.1995，36，22，3779-3792；Krchnak等人，Tetrahedron Lett.1995，36，5，6193-6196；Richter等人，Tetrahedron Lett.1994，35，27，4705-4706)。该反应包括用其中X是羟基的(VI-a)在三苯基膦和活化剂，例如偶氮二甲酸二烷基酯，例如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等存在下处理中间体(V)。Mitsunobu反应改变携带羟基或-L-R1基团的碳上的立体化学构型。
其中L是尿烷基团(L是-O-C(＝O)-NR5a-)的式(I)化合物可通过将(V)与(VI-b)或(VI-c)在羰基引入剂存在下反应而制得。所述羰基引入剂包括试剂例如光气或光气衍生物例如羰基二咪唑(CDI)。在一个实施方案中，将(V)与光气反应，由此提供相应的氯甲酸酯，所述氯甲酸酯与胺、R1-NH2或H-NR1R5a反应，获得氨基甲酸酯，即L是-OC(＝O)NH-或-OC(＝O)NR5a-。所述氯甲酸酯与胺的反应优选使用下述酰胺键形成所提及的相同溶剂和碱，特别是关于(III)与(IV-a)的反应而提及的相同溶剂或碱来进行。具体的碱是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，或叔胺例如三烷基胺如三乙胺。
醇(V)与酸(VI-d)的反应生成酯，即L是-O-C(＝O)-。该酯形成反应可以使用类似于关于(III)和(IV-b)的反应所述的方法来进行。特别是，将酸(VI-d)转化成相应的酰化剂，例如酸酐或酰氯，例如酰氯(R1-C(＝O)C1)。
其中L是-O-C1-4烷二基-的式(I)化合物可通过与(VI-e)进行醚形成反应来进行。醚形成可通过共沸除去水或者通过化学方法除去水例如通过Williamson反应来进行。
或者，为了制备式(I)化合物，首先在构件P2与P1之间形成酰胺键，然后将P3构件与P1-P2中的P1部分偶联，随后在P3与P2-P1-P3中的P2部分之间形成酰胺键，伴随着闭环。同样，可以将P1’尾端基与P1构件在式(I)化合物合成的任何阶段键合，例如，在构件P2与P1偶联之前或者之后；在构件P3与P1偶联之前或者之后；或者在构件P3与P2偶联之前或者之后，伴随着闭环。
另一合成方法是，在构件P2与P3之间形成酰胺键，然后将构件P1与P3偶联，最后在P1与P2之间形成酰胺键，同时闭环。同样，可以将P1’尾端基与P1构件在式(I)化合物合成的任何阶段键合，在这种方法中，在构件P2与P3偶联之前或者之后；在构件P1与P3偶联之前或者之后；或者在构件P1与P2偶联之前或者之后，伴随着闭环。
构件P1与P3可通过在碳7与碳8之间形成双键来连接，如果需要的话，然后将C7-C8双键还原。可将由此形成的P1-P3构件与构件P2偶联，然后通过形成酰胺键来环合。在优选的实施方案中，不将构件P1-P3还原，并且以这样的形式与P2偶联，环合，生成化合物(I-1)。
在任一上述方法中，构件P 1和P3可通过双键形成，例如通过下文描述的烯烃复分解反应或Wittig型反应来连接。
可以首先制备各个构件。然后偶联在一起，或者，可以将构件的前体偶联在一起，并且在以后的步骤修饰，以得到所需的分子组成。
可以将在每一个构件中的官能团保护起来以避免副反应。
酰胺键的形成可以使用标准方法，例如在肽合成中用于偶联氨基酸的方法来进行。后一方法包括一个反应物的羧基与另一个反应物的氨基的脱水偶联，以形成酰胺键。酰胺键形成可以这样进行：在偶联剂存在下将原料反应，或者，将羧基官能团转化成活性形式例如活性酯或酰氯或酰溴。关于这样的偶联反应以及其中所使用的试剂的一般描述可以参见肽化学的一般教科书，例如M.Bodanszky，“PeptideChemistry”，2nd rev ed.Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993)，下文简称为Bodanszky，其内容引入本文以供参考。
形成酰胺键的偶联反应的实例包括叠氮化物方法，混合碳酸-羧酸酐(氯甲酸异丁酯)方法，碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺例如N-乙基-N′-[(3-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)方法，活性酯(对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚氨基酯)方法，Woodward试剂K-方法，羰基二咪唑方法，磷试剂或氧化-还原方法。这些方法当中的某一些可以通过加入合适的催化剂来促进，例如，在碳二亚胺方法中，通过加入1-羟基苯并三唑、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.O]十一碳-7-烯)或4-DMAP来促进反应。另外的偶联剂是(苯并三唑-1-基基)三-(二甲基氨基)六氟磷酸盐，单独使用或者在1-羟基苯并三唑或4-DMAP存在下；或者2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐，或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐。这些偶联反应可以在溶液(液相)或固相中进行。
优选的酰胺键形成方法采用N-乙基氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)或N-异丁氧基-羰基-2-异丁氧基-1，2-二氢喹啉(IIDQ)来进行。与经典的酸酐方法不同，EEDQ和IIDQ不需要碱，也不用低反应温度。方法通常包括使等摩尔量的羧基与胺组分在有机溶剂(可使用多种不同溶剂)反应，随后加入过量EEDQ或IIDQ，并且将混合物在室温下搅拌。
偶联反应优选在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂是例如卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿，偶极非质子溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、HMPT，醚例如四氢呋喃(THF)。
在很多情况下，偶联反应是在合适的碱存在下进行，所述碱是例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、4-DMAP或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应温度可以为O℃-50℃，并且反应时间可以为15分钟-24小时。
可以将可连接在一起的构件中的官能团保护以防止形成不需要的键。可使用的合适的保护基列在例如Greene，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley&Sons，New York(1999)和“ThePeptides：Analysis，Synthesis，Biology”，Vol.9，Academic Press，NewYork(1987)中。
羧基可以作为酯被保护，可以将酯裂解以给出羧酸。可使用的保护基包括1)烷基酯例如甲基、三甲基甲硅烷基和叔丁基酯；2)芳烷基酯例如苄基和取代的苄基酯；或3)可通过弱碱或弱还原手段裂解的酯，例如三氯乙基和苯甲酰甲基酯。
氨基可通过多种N-保护基保护，例如
1)酰基例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；
2)芳族氨基甲酸酯基团例如苄基氧基羰基(Cbz或Z)和取代的苄基氧基羰基，和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；
3)脂族氨基甲酸酯基团例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基-羰基和烯丙氧基羰基；
4)环烷基氨基甲酸酯基团，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；
5)烷基例如三苯基甲基，苄基或取代的苄基例如4-甲氧基苄基；
6)三烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；和
7)含有巯基的基团例如苯硫基羰基和二硫代琥珀酰基。优选的氨基保护基是Boc和Fmoc。
优选地，在下一个偶联步骤之前，将氨基保护基裂解。N-保护基可使用本领域已知方法来除去。当使用Boc基团时，选择的方法是三氟乙酸，单独使用或者在二氯甲烷中，或者HCl在二氧杂环己烷或乙酸乙酯中的溶液。然后将所得铵盐在偶联之前或者在原位用碱溶液中和，所述碱溶液是例如水缓冲液，或者叔胺在二氯甲烷或乙腈或二甲基-甲酰胺中的溶液。当使用Fmoc基团时，选择的试剂是在二甲基甲酰胺中的哌啶或取代的哌啶，但是可以使用任何仲胺。脱保护在0℃-室温，通常在15-25℃或20-22℃温度下进行。
会干扰构件的偶合反应的其他官能团也可以被保护。例如羟基可保护成苄基或取代的苄基醚，例如4-甲氧基苄基醚、苯甲酰基或取代的苯甲酰基酯，例如4-硝基苯甲酰基酯，或用三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)保护。
另外的氨基可以通过可选择性地裂解的保护基保护起来。例如，当Boc用作α-氨基保护基时，下列侧链保护基是合适的：对甲苯磺酰基(对甲苯磺酰基)部分可用于保护另外的氨基；苄基(Bn)醚可用于保护羟基；并且苄基酯可用于保护另外的羧基。或者，当选择Fmoc用于α-氨基保护，通常基于叔丁基的保护基是可接受的。例如，Boc可用于另外的氨基；叔丁基醚用于羟基；并且叔丁基酯用于另外的羧基。
任何保护基可以在合成操作的任何阶段除去，但是优选地，不参与反应步骤的任何官能团的保护基在大环构建完成之后被除去。保护基的除去可以通过保护基的选择所指示的方法来进行，所述方法是本领域技术人员已知的。
式(II)中间体可以如下面的反应方案所示，通过将中间体(VII)与烯烃羧酸或其衍生物(VIII)反应来进行。
使用上述用于酰胺键形成的方法将中间体(VII)与链烯基酸(VIII)反应。
或者，中间体(II)可如下所示制得：
PG1是O-保护基，其可以是本文所述的任何基团，并且特别是苯甲酰基或取代的苯甲酰基例如4-硝基苯甲酰基。
(VIII)与(IX)反应，生成中间体(X)。将这些中间体脱保护，特别是使用上述反应条件脱保护。例如，当PG1是苯甲酰基或取代的苯甲酰基时，通过与碱金属氢氧化物(LiOH、NaOH、KOH)反应来除去该基团，特别是，当PG1是4-硝基苯甲酰基是，与LiOH在包含水和水溶性有机溶剂例如链烷醇(甲醇、乙醇)和THF的含水介质中反应。按照上文关于(V)与(VI-a)-(VI-e)的反应所述，将所得醇(XI)与中间体(VI-a)-(VI-e)反应，该反应生成中间体(II)。
式(III)中间体可这样制得：如下所示，首先将开环酯(XII)环合成大环酯(XIII)，然后将其转化成相应的大环羧酸(III)：
L如上所述，且PG2是羧基保护基，例如一个上述羧基保护基，特别是C1-4烷基或苄基酯，例如甲基、乙基或叔丁基酯。(X)与(XI)的反应是复分解反应，并且是如上所述进行的。按照也如上所述的方法除去基团PG2。当PG1是C1-4烷基酯时，通过碱水解来将其除去，例如采用NaOH或优选LiOH，在含水溶剂例如C1-4醇/水混合物中。苄基可通过催化氢化来除去。
在另一个合成中，中间体(III)可如下所示制得：
PG1基团可使用本领域已知的方法除去，例如甲基酯或乙基酯可通过用碱金属氢氧化物在含水介质中处理除去，叔丁基酯可以使用弱酸除去，苄基酯可使用强酸或通过催化氢化除去。当L是基团(a)时，该反应生成中间体(III)。这些中间体可通过将是O-保护基的L除去，并且如上所述将由此形成的醇用中间体(VI-a)醚化来制得。
首先，将中间体(XIV)环合成大环酯(XV)，通过除去PG1基团来把(XV)脱保护，生成(XVI)，将其与中间体(VI-a)-(VI-e)反应，生成中间体(XIII)，然后除去羧基保护基PG2，获得中间体(III)。PG1和PG2的环合、脱保护以及与(VI-a)-(VI-e)的偶联可如上所述进行。
R2基团可在合成的任何阶段，作为上述最后步骤，或者较早的步骤，在大环形成之前引入。在下列的反应方案中，基团-NR2-aR2-b如上所定义：
L和PG2如上所定义，且L2是氮保护基(PG，如上所定义)，或者L2是基团
其中R3、R4和n如上所定义。其中L1代表基团(b)的中间体(XIX-a)和(XIX-b)相当于中间体(II)，并且可以如上所述进一步处理。
P1和P2构件的偶联
将P1和P2构件按如上所述方法用酰胺形成反应连接，P1构件可具有羧基保护基团PG2(如在(XVI-a)中)或可以已经连接于P1’基团(如在(XVI-b)中)。L3是羟基、-OPG1或如上所述的基团-L-R1。在任何如下反应方案中，在每个反应步骤前，L3是羟基，其可作为基团-OPG1保护，并且如果需要，随后脱保护生成游离羟基官能团。类似地，羟基官能团可转化为基团-L-R1。
在上述方案的方法中，使用酰胺形成反应例如上述标准肽偶联条件将环丙基氨基酸(XXI-a)或(XXI-b)与P2构件的酸官能团偶联，得到中间体(XVII)或(XXII)。在后者中，某些相当于先前反应方案中的中间体(XIX-a)或(XIX-b)。采用用于所述保护基的合适条件除去(XVII)中的酸保护基团，随后如上所述与胺HNR2-aR2-b(IV-a)或HOR6(IV-b)偶联，同样得到中间体(XXII)，其中-COR1是酰胺或酯基团。
在一个实施方案中，L2是基团(b)，并且这些反应涉及P1与P2-P3的偶联，这生成上述中间体(X)或(II)。在另一个实施方案中，L2是如上所述的N-保护基PG，并且偶联反应生成中间体(XXII-a)，可使用如上所述的反应条件除去基团PG而由其获得中间体(XVII-a)，其是其中L2是氢的如上所定义的中间体(XVII)。
在一个实施方案中，反应中的PG是BOC基团。此外，当L3是羟基时，原料是Boc-L-羟基脯氨酸。
在上述反应方案中，基团L3可以是基团-O-PG1，其引入到原料(XX)中，其中L3是羟基。在这种情况下，选择PG1，使得其朝着基团PG而被选择性地裂解。
P3和P2构件的偶联
按照上述关于(VII)与(VIII)偶联的方法，使用酰胺形成反应，来连接P3和P2构件。下面的反应方案中呈现了一种一般方法，其中L3如上所定义，并且L4是基团-O-PG2或以下基团
其中(XXIII)中的L4是基团-OPG2，可将PG2基团除去，并且把所得酸与环丙基氨基酸(XXI-a)或(XXI-b)偶联，生成中间体(XVII)或(XXII)其中L2是基团(b)。
用于制备式(I)化合物的构件P1、P1’、P2和P3可由已知的中间体制备，下文更详细说明了多种这样的合成。
合成P2构件
P2构件含有被基团-L-R1取代的吡咯烷部分。可在本发明化合物合成的任何适宜阶段将R1基团与吡咯烷环偶联。一种方法是，首先将R1基团与吡咯烷环偶联，然后加入其他所需的构件，即P1(任选具有P1’尾端基)和P3，之后形成大环。另一种方法是将不携带R1取代基的构件P2分别与P1和P3偶联，并且在大环形成之前或之后加入R1基团。
构件P2可通过将羟基脯氨酸衍生物(XXV)与中间体(VI-a)-(VI-e)反应来制得，这如上面关于由(V)合成(I)所述来进行。下面的反应方案呈现了该反应，其中L5是羟基或基团-OPG2，或者L5可代表P1基团例如如上所定义的基团(b)和(c)，并且其中基团L2和PG2如上所述。在一个实施方案中，L2是PG，即N-保护基。
在一个实施方案中，基团L2是PG，其中PG是叔丁氧基羰基(Boc)，L5是羟基，且原料(XXV)是商购获得的Boc-羟基脯氨酸或其任何其他立体异构形式，例如Boc-L-羟基脯氨酸，特别是其反式异构体。
当(XXVI)中的L5是-OPG2时，可按照上述方法除去羧基保护基，以生成羟基脯氨酸衍生物(XXVII)。在一个实施方案中，L2是Boc，且L5是-OPG2，其中PG2是低级烷基酯，特别是甲基或乙基酯。可通过标准方法将所述酯水解成酸，例如使用HCl在甲醇或乙醇中的溶液进行酸水解，或者用碱金属氢氧化物，例如NaOH，特别是LiOH水解。
中间体(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)和(VI-e)是本领域已知化合物，或者可以按照本领域已知方法，使用已知原料制得。
是喹啉衍生物的中间体(VI-a)，例如其中R1是基团(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)、(d-4-a)、(d-5)或(d-5-a)的那些，可如下所示制得：
在溶剂例如二氯甲烷中，在一种或多种路易斯酸例如三氯化硼和三氯化铝存在下，使用酰化剂例如乙酰氯等将商购获得或通过本领域已知方法制备的3-甲氧基苯胺(XXVIII)进行Friedel-Craft酰化，获得(XXIX)。将(XXIX)与4-异丙基-噻唑-2-甲酸(XXX)在碱性条件下偶联，例如在吡啶中，在羧酸基团活化剂例如POCl3存在下进行偶联，然后在碱性条件例如叔丁醇钾在叔丁醇中的溶液下进行闭环和脱水，获得喹啉衍生物(VI-a-1)。可将后者转化成其中LG是离去基团的(VI-a-2)，例如将(VI-a-1)与卤化剂如磷酰氯等反应，或者与芳基磺酰氯例如甲苯磺酰氯反应。
取代的苯胺(XXVIII)可商购获得，或者可以由适当取代的苯甲酸(XXXII)制得，将其与二苯基磷酰叠氮在高温下反应，然后用C1-4链烷醇，特别是叔丁醇处理，获得C1-4烷氧基羰基胺，例如化合物(XXXIII)。将化合物(XXXIII)脱保护，获得取代的苯胺(XXVIII)。
或者，取代的苯胺(XXVIII)可以由相应的硝基苯通过在酸存在下用元素锌、锡或铁还原而制得。
多种具有通式(XXX)的羧酸可用于上述合成。这些酸可商购获得或者通过本领域已知方法制得。按照Berdikhina等人在Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Transl.)(1991)，427-433中描述的制备2-(取代的)氨基羧基-氨基噻唑衍生物的一个实例显示在以下反应方案中，其举例说明了2-羧基-4-异丙基-噻唑(XXX-a)的制备：
将硫代草氨酸乙酯(XXXIV)与β-溴酮(XXXV)反应以形成噻唑基甲酸酯(XXXVI)，将其水解成相应的酸(XXX-a)。将在这些中间体中的乙酯用如上所定义的其他羧基保护基PG2替代。
溴代酮(XXXV)可由3-甲基-丁-2-酮(MIK)与硅化剂(例如TMSCl)在合适的碱(特别是LiHMDS)和溴存在下制得。
式(XXVIII-a)代表的具有甲氧基取代基的中间体(XXVIII)可按照Brown等人J.Med.Chem.1989，32，807-826中描述的方法或在以下反应方案中描绘的方法制得。
将商购获得的原料乙酰乙酸乙酯和乙氧基亚甲基丙二腈在合适的碱例如乙醇钠以及溶剂例如乙醇等存在下反应。该反应获得了中间体(XXXVI)。将该中间体水解，例如用碱如碱金属氢氧化物例如NaOH或LiOH在合适的溶剂例如乙醇/水中水解，以获得(XXXVII)。将中间体(XXXVII)脱羧形成中间体(XXXVIII)，该反应在高温下进行直至气体释放停止，优选在碱性溶剂例如喹啉中进行。在合适的溶剂(例如DMF等)中，在合适的碱(例如K2CO3)存在下，用特别是甲基化剂例如MeI将中间体(XXXVIII)甲基化，获得(XXXIX)。可将中间体(XXXIX)与格氏试剂例如MeMgBr在合适的溶剂(例如THF)中反应，然后水解，例如用盐酸水解，获得中间体(XXVIII-a)。
其他羧酸(XXX)，特别是取代的氨基噻唑羧酸(XXX-b)的合成如下所示：
具有不同烷基取代基R’的硫脲(XLII)可这样形成：将合适的胺(XL)与异硫氰酸叔丁酯在碱例如二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如二氯甲烷中反应，然后在酸性条件下除去叔丁基。之后将硫脲衍生物(XLII)与3-溴丙酮酸缩合，获得噻唑羧酸(XXX-b)。
其中杂环R1基团经由环氮直接与吡咯烷环连接，即通式(I)中L是直接的键的本发明化合物或构件P2可使用置换反应制得，其中吡咯烷环上的合适的离去基团被含氮环状基团置换。这可在构件阶段或装配和/或环合构件之后进行。在一种方法中，将吡咯烷衍生物(V)、(XI)、(XVI)、(XXV)或具有是羟基的L3基团的任何中间体与离去基团引入试剂例如卤化剂如磷酰氯等或者与芳基磺酰氯例如甲苯磺酰氯反应。然后将由此形成的中间体与具有被氢取代的环氮(即N-H)的杂环反应。
其中L是直接的键，并且R1是经由碳原子与吡咯烷部分连接的环系的式(I)化合物可通过由羟基化合物构建环而制得。这可在构件阶段或装配和/或环合构件之后进行。例如，可将羟基官能团转化成离去基团，离去基团可被氰基取代。可将该氰基进一步转化成所需杂环。例如，其中四唑衍生物是经由四唑环的碳原子连接的化合物可通过直接在吡咯烷环前体上构建四唑部分而适宜地制得。这可以通过将由此引入的氰基缩合，然后与叠氮化物试剂例如叠氮化钠反应来实现。三唑衍生物还可以直接在氮环前体上构建，这可例如这样进行：将氮环前体的羟基转化成叠氮化物基团，然后将所获得的叠氮化物与合适的炔烃衍生物进行3+2环加成反应。
用于上述反应以引入R1基团的结构上不同的四唑化合物可以通过将商购获得的腈化合物与叠氮化钠反应来制得。三唑衍生物可通过将炔烃化合物与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应来制得。有用的炔烃化合物可商购获得，或者他们可例如根据Sonogashira反应制得，即伯炔烃、芳基卤和三乙胺在PdCl2(PPh)3与CuI存在下的反应，描述在例如A.Elangovan，Y.-H.Wang，T.-I.Ho，Org.Lett.2003，5，1841-1844中。当连接在P2构件上时，还可以在P2构件与其他构件偶联之前或者之后来将杂环取代基修饰。
制备其中L是一个键，且R1是任选取代的杂环的另一方法可参见例如WO2004/072243。
合成P1构件
用于制备P1片段的环丙烷氨基酸可商购获得或者可以使用已知方法制得。
氨基-乙烯基-环丙基乙酯(XXI-a)可以按照WO 00/09543中描述的方法获得或者如下面的反应方案所示制得，其中PG2是如上所定义的羧基保护基：
将商购获得的或者易于获得的亚胺(XLIII)用1，4-二卤代丁烯在碱存在下处理，生成(XLIV)，将其水解后获得具有与羧基呈顺式的烯丙基取代基的环丙基氨基酸(XXI-a)。拆分对映体混合物(XXI-a)，获得(XXI-a-1)。所述拆分使用本领域已知方法进行，例如酶分离；用手性酸结晶；或化学衍生；或手性柱色谱。可以如上所述将中间体(XXI-a)或(XXI-a-1)与合适的脯氨酸衍生物偶联。
如下面的反应方案所示，引入N-保护基PG和除去PG2，生成环丙基氨基酸(XXI-c)，将其转化成酰胺(XXI-b-1)或酯(XXI-b-2)，其中R2-a、R2-b和PG如上所定义。
(XXI-c)与胺(IV-a)的反应是酰胺形成方法。与(IV-b)的类似反应是酯形成反应。这两种反应都可以按照上述方法来进行。该反应生成中间体(XXI-d-1)或(XXI-d-2)，通过标准方法例如上述方法将氨基保护基从所述中间体中除去。这导致形成所需中间体(XXI-b-1)。原料(XXI-c)可通过首先引入N-保护基PG以及随后除去基团PG3而由中间体(XXI-a)制得。
特别是(XXI-c)与(IV-a)的反应这样进行：在溶剂例如THF中，用偶联剂例如N，N’-羰基-二咪唑(CDI)等处理氨基酸，然后与(IV-a)在碱例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下反应。或者，可将氨基酸用(IV-a)在碱例如二异丙基乙胺存在下处理，然后用偶联剂例如苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基六氟磷酸盐(作为PyBOP商购获得)处理，以引入磺酰胺基团。
可以如上所述将中间体(XXI-b-1)或(XXI-b-2)与合适的脯氨酸衍生物偶联。
合成P3构件
P3构件可以商购获得，或者根据本领域已知方法制得。下面的反应方案举例说明了P3构件的制备。
可在酸或碱存在下将酯(XLV)转化成相应的酸(IX)。R3、R4和n如上所定义。
将合适的P3构件与P2-P 1部分或单独的P2部分偶联可以通过如上所述形成酰胺键((XXIII)与(IX)的反应)来完成。
P3构件与单独的P1部分(具有或不具有P1’尾端基)的偶联可以通过如上所述的复分解反应来实现。
可按照本领域已知的官能团转化反应，将式(I)化合物彼此转化。
可按照本领域已知的用于将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法将式(I)化合物转化成相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般通过将式(I)原料与合适的有机或无机过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过苯甲酸或卤素取代的过苯甲酸如3-氯过苯甲酸，过氧链烷酸例如过乙酸，烷基过氧化氢，例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水，低级醇如乙醇等，烃例如甲苯，酮例如2-丁酮，卤代烃例如二氯甲烷，以及这样的溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯的非对映体可通过使用本领域已知的方法来获得。非对映体可通过物理分离方法例如选择性结晶和色谱技术，例如逆流分布、液相色谱法等来分离。
式(I)化合物可作为对映体的对映体的外消旋混合物获得，其可通过本领域已知的拆分方法彼此分离开。通过分别与合适的手性酸或手性碱反应，可钾具有足够碱性或酸性的外消旋式(I)化合物转化成相应的非对映体盐形式。然后通过例如选择性或分步结晶将所述非对映体盐形式分离，并且通过碱或酸由其释放出对映体。分离式(I)化合物的对映体形式的另一方法涉及液体色谱法，特别是使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学对映体形式还可以衍生自适当起始原料的相应纯立体化学对映体形式，条件是反应以立体特异性方式发生。优选地，如果特异性的立体异构体是希望的，所述化合物可通过立体特异性制备方法来合成得到。这些方法将有利地使用对映体纯的起始原料。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或任何亚组的如本文所定义的式(I)化合物与可药用载体。在上下文中，治疗有效量是指，在感染个体或者有感染危险的个体中，足以预防性地抵抗、稳定或减轻病毒感染，特别是HCV病毒感染的量。在另一个方面，本发明涉及制备如本文所述的药物组合物的方法，所述方法包括将可药用载体与治疗有效量的如本文所定义的式(I)化合物或任何亚组的如本文所定义的式(I)化合物充分混合。
因此，为了给药目的，可将本发明化合物或其任何亚组配制呈各种药物形式。作为合适的组合物，可提及的是通常用于全身施用药物的所有组合物。为了制备本发明药物组合物，将作为活性组分的任选呈加成盐形式或金属络合物形式的特定化合物与可药用载体充分混合，根据给药所需的制剂形式，所述载体可呈多种形式。理想起见，这些药物组合物呈适于口服、直肠、经皮或通过胃肠外注射给药的单位剂型。例如，为了制备口服剂型的组合物，可使用任何常用的药物介质，对于口服液体制剂例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液，药物介质是例如水，二醇，油，醇等；或者，对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，药物介质是固体载体，例如淀粉、糖、陶土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服单位剂型，在这种情况下，显然采用固体药物载体。对于胃肠外给药用组合物，他们的载体通常包括无菌水，至少大部分无菌水，也可以加入其他组分来例如促进溶解。例如，可制备注射液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制得可注射悬浮液，在这种情况下，可采用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括用于在临用之前转化成液体形式制剂的固体形式制剂。在适于经皮给药的组合物中，载体任选包含渗透促进剂和/或合适的润湿剂，任选与次要比例的合适的任何性质的添加剂联合使用，所述添加剂不对皮肤产生显著不利影响。
本发明化合物还可以通过经口吸入或吹入来给药，这是采用本领域用于经由该方式给药所使用的方法和制剂。因此，本发明化合物一般可以以溶液、悬浮液或干粉形式对肺给药，溶液是优选的。用于通过经口吸入或吹入来递送溶液、悬浮液或干粉的所开发的任何系统都适用于给药本发明化合物。
因此，本发明还提供了适于经由口通过吸入或吹入来给药的药物组合物，所述组合物包含式(I)化合物和可药用载体。优选地，本发明化合物在喷雾化或气雾化剂量中通过溶液的吸入来给药。
特别有利的是，将上述药物组合物配制成易于给药剂量一致性的单位剂型。本文使用的单位剂型是指适于用作单位剂量的物理上不连续的单位，每个单位含有经计算产生所需疗效的预定量的活性组分与所需药物载体。这样的单位剂型的实例有片剂(包括加刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、栓剂、粉末小包、糯米纸囊剂、注射液或悬浮液等，及其被分隔的多个部分。
式(I)化合物表现出抗病毒性质。能够使用本发明化合物治疗的病毒感染及其相关疾病包括HCV和其他致病性黄病毒属带来的感染，例如是黄热病、登革热(类型1-4)、圣路易士脑炎、日本脑炎、摩累谷脑炎、西尼罗病毒和库京病毒。与HCV相关的疾病包括渐进性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病和HCC；与其他黄病毒属病毒相关的疾病包括黄热病、登革热、出血性发热和脑炎。此外，多种本发明化合物具有抗HCV的突变株的活性。另外，很多本发明化合物表现出有利的药动学性质，并且在生物利用度方面具有有吸引力的性质，包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)和峰值，并且没有不利的现象，例如不足的快速释放和组织保留。
在基于Lohmann等人(1999)Science 285：110-113的细胞HCV复制子系统中，并且按照Krieger等人(2001)Journal of Virology 75：4614-4624(引入本文以供参考)的描述做进一步改进，测试式(I)化合物的抗HCV的体外抗病毒活性，在实施例部分中对此进一步举例说明。该模型虽然不是完全的HCV感染模型，但是已经被广泛接受为目前可使用的最有力和高效的自动HCV RNA复制模型。在该细胞模型中表现出抗-HCV活性的化合物视为候选物，来用于治疗哺乳动物中HCV感染的进一步开发。应当理解，区别开以下两类化合物是很重要的：特异性地干扰HCV功能的化合物，以及在HCV复制子模型中施加细胞毒性或细胞抑制作用，并且作为结果引起HCV RNA或相关报道基因酶浓度下降的化合物。在本领域中，用于评估细胞毒性的试验是已知的，其基于例如线粒体酶的活性，使用产生荧光的氧化还原染料例如刃天青。此外，有细胞计数筛选来评估相关报道基因活性，例如萤火虫荧光素酶的非选择性抑制。可通过其表达依赖于构成型活性基因启动子的荧光素酶报道基因稳定转染来装配合适的细胞类型，并且这样的细胞可用作计数筛选以消除非选择性抑制剂。
由于其抗病毒性质，特别是其抗-HCV性质，式(I)化合物或其亚组、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和其立体化学异构体形式可用于治疗表现出病毒感染，特别是HCV感染的个体，以及用于预防这些感染。一般，本发明化合物可用于治疗被病毒，特别是黄病毒属病毒，例如HCV感染的温血动物。
因此，本发明化合物或其任意亚组可用作药物。所述用作药物或者治疗方法包括对感染病毒的个体全身给药有效量的化合物，以抵御与病毒感染，特别是HCV感染相关的病症。
本发明还涉及本发明化合物或其任何亚组在制备用于治疗或预防病毒感染，特别是HCV感染的药物中的应用。
此外，本发明还涉及治疗被病毒感染，或者有病毒，特别是HCV感染危险的温血动物的方法，所述方法包括施用抗病毒有效量的如本文所定义的式(I)化合物或如本文所定义的任何亚组的式(I)化合物。
同样地，已知抗-HCV化合物和式(I)化合物的组合也可以在联合治疗中作为药物使用，所述已知抗-HCV化合物例如是干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化(pegylated)的干扰素-α和/或利巴韦林。术语“联合治疗”涉及必须包含下述成分的产品：(a)式(I)化合物，和(b)任选的其他抗-HCV化合物，其作为一种组合制品同时、分开或连续使用用于治疗HCV感染，特别是用于治疗HCV感染。
抗-HCV化合物包含选自HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、在HCV生命周期中的其它目标的抑制剂、免疫调节剂、抗病毒剂及其组合的活性剂。
HCV聚合酶抑制剂包括但不限于NM283(valopicitabine)、R803、JTK-109、JTK-003、HCV-371、HCV-086、HCV-796和R-1479。
HCV蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)包括但不限于WO02/18369的化合物(参见例如第273页第9-22行和第274页第4行至第276页第11行)；BILN-2061、VX-950、GS-9132(ACH-806)、SCH-503034和SCH-6。可使用的其他活性剂是在下列专利中公开的那些：WO98/17679、WO-00/056331(Vertex)；WO98/22496(Roche)；WO99/07734(Boehringer Ingelheim)、WO2005/073216、WO2005073195(Medivir)，和结构上类似的活性剂。
在HCV生命周期中其它目标的抑制剂，包括NS3解螺旋酶、金属蛋白酶抑制剂、反义寡核苷酸抑制剂，例如ISIS-14803、AVI-4065等。siRNA’s，例如SIRPLEX-140-N等，载体编码的短发夹RNA(shRNA)；DAN酶；HCV特异性核酶，例如heptazyme、RPI.13919等；进入抑制剂，例如HepeX-C、HuMax-HepC等；α-葡糖苷酶抑制剂，例如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN401。
免疫调节剂包括但不限于：天然和重组干扰素同种型化合物，包括α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、ω-干扰素等，例如Intron A、Roferon-A、Canferon-A3OO、Advaferon、Infergen、Humoferon、Sumiferon MP、Alfaferone、IFN-beta、Feron等；聚乙二醇衍生的(聚乙二醇化)干扰素化合物，例如PEG干扰素-α-2a(Pegasys)、PEG干扰素-α-2b(PEG-Intron)、聚乙二醇化IFN-α-conl等；干扰素化合物长效制剂和衍生物，例如白蛋白融合的干扰素albuferon α等；刺激干扰素在细胞内合成的化合物，例如雷西莫特等；白介素类；提高1型辅助T细胞反应的发展的化合物，例如SCV-07等；TOLL样受体激动剂，例如CpG-10101(actilon)、isatoribine等；胸腺素α-1；ANA-245；ANA-246；组胺二盐酸盐；propagermanium；tetrachlorodecaoxide；聚肌胞；IMP-321；KRN-7000；抗体，例如civacir、XTL-6865等；和预防和治疗疫苗，例如InnoVac C、HCVE1E2/MF59等。
其它抗病毒药剂包括但不限于利巴韦林、金刚胺、三唑核苷、硝唑尼特；汰比夫定；NOV-205；他立伟林(taribavirin)；内核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如US5,807,876、US6,498,178、US6,344,465、US6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物，和霉酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-950、merimepodib(VX-497)、VX-148和/或VX-944)；或上述的任何组合。
因此，为了抵抗或治疗HCV感染，式(I)化合物可以和例如下列活性剂联合给药：干扰素-α(IFN-α)，聚乙二醇化的干扰素-α和/或利巴韦林以及基于抗体的治疗，所述抗体针对的是HCV抗原决定簇，小干扰性RNA(SiRNA)，核酶，DNA酶，反义RNA，例如NS3蛋白酶，NS3解螺旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂。
因此，本发明涉及如上所定义的式(I)化合物或其任何亚组在制备用于在感染HCV病毒的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的应用，其中所述药物是在联合治疗中使用，所述联合治疗优选包含式(I)化合物和另一种HCV抑制化合物，例如(聚乙二醇化)IFN-α和/或利巴韦林。
在另一方面，提供了本文所定义的式(I)化合物与抗HIV化合物的组合。后者优选是具有对药物代谢和/或改善生物利用度的药物动学具有正面影响的HIV抑制剂。这样的HIV抑制剂的实例是利托那韦。
同样，本发明还提供了含有(a)式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其可药用盐与(b)利托那韦或其可药用盐的组合。
化合物利托那韦和其可药用的盐及其制备方法描述在WO94/14436中。对于利托那韦的优选剂型，参见US6,037,157和其中引用的文献：US5,484,801、US08/402,690和WO95/07696以及WO95/09614。利托那韦具有如下通式：
在其它实施方案中，包括(a)式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其可药用盐和(b)利托那韦或其可药用盐的组合还包括选自如本文所述化合物的另外的抗HCV化合物。
在本发明的一个实施方案中，其提供制备如上所述组合的方法，所述方法包括混合式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其可药用盐与利托那韦或其可药用盐。本发明的另一个实施方案提供了方法，其中所述组合包括一种或多种另外的如本文所述的活性剂。
本发明的组合还可用作药物，所述作为药物的用途或治疗方法包括向HCV感染的个体全身给药有效对抗与HCV和其它致病黄病毒和瘟病毒有关的病症的量。因此，本发明的组合可用于制备在哺乳动物中用于治疗、预防或对抗感染或与HCV感染有关的疾病，尤其是用于治疗与HCV和其它致病黄病毒和瘟病毒有关的病症的药物。
在本发明的一个实施方案中，获得了药物组合物，其含有本文所述任一个实施方案所定义的组合与可药用赋形剂。本发明尤其提供了药物组合物，其含有(a)治疗有效量的式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其可药用盐，(b)治疗有效量的利托那韦或其可药用盐，和(c)可药用赋形剂。药物组合物任选还含有另外的活性剂，其选自HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中的其他目标的抑制剂和免疫调节剂、抗病毒剂及其组合。
组合物可配制成合适的药物剂型，例如如上所述的剂型。每种活性成分可分别配制，制剂可以共同给药，或一种制剂含有两者，并且如果需要，还可以提供另外的活性成分。
用于本文的术语“组合物”是指包括产品，其含有特定的组分以及任何产物，其直接或间接产生自特定组分的组合。
在一个实施方案中，本文提供的组合还可配制成用于同时、分别或依次用于HIV治疗的联合制剂。在此情况下，通式(I)化合物或其任何亚组配制在含有其他可药用赋形剂的药物组合物中，并且利托那韦分别配制成含有其它可药用赋形剂的药物组合物中。方便的是，此两种单独的药物组合物可以是用于同时、分别或依次使用的药盒的部分。
因此，本发明组合的各个组分可在治疗过程中分别在不同时间给药或同时以分开或单一联合形式给药。因此，本发明应理解为包含同时或交替治疗的所有方案，从而解释了术语“给药”。在优选实施方案中，单独的剂型大致同时给药。
在一个实施方案中，本发明的组合包括一定量的利托那韦或其可药用盐，相对于式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂单独给药时的生物利用度，其足以在临床上改善所述式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的生物利用度。
在另一个实施方案中，本发明的组合包含一定量的利托那韦或其可药用盐，相对于式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂单独给药时的至少一个药动学变量，其足以改善所述式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的至少一个药动学变量，所述变量选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、在12小时的AUC或在24小时的AUC。
其它实施方案涉及提高HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的生物利用度的方法，所述方法包括向需要该提高的个体给药如上所定义的组合，所述组合含有治疗有效量的所述组合的每种组分。
在另一个实施方案中，本发明涉及利托那韦或其可药用盐作为式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的至少一个药动学变量的改善剂的用途，所述变量选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小时的AUC或24小时的AUC，其前提是，所述用途不实施于人体或动物体。
用于本文的术语“个体”是指已成为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人体。
生物利用度定义为给药的剂量达到系统循环的分数，t1/2表示半衰期或血浆浓度下降至原始值一半时所需的时间。Css是稳定状态浓度，即在药物输入速率等于排除速率时的浓度。Cmin定义为在给药间隔中测量的最低(最小)浓度，Cmax表示在给药间隔中测量的最高(最大)浓度。AUC定义为对确定的时间周期血浆浓度-时间曲线下的面积。
本发明的组合可以所述组合中所包含的每个组分特定的剂量范围向人体给药。包含在所述组合中的组分可一起或单独给药。式(I)的NS3/4a蛋白酶抑制剂或其任何亚组和利托那韦或其可药用盐或酯可以具有约每天0.02-5.0g的剂量水平。
当式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦联合给药时，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比合适地是在约40∶1-约1∶15的范围，或约30∶1-约1∶15，或约15∶1-约1∶15，典型地为约10∶1-约1∶10，更典型地为约8∶1-约1∶8。同样有用的是，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比范围为约6∶1-约1∶6，或约4∶1-约1∶4，或约3∶1-约1∶3，或约2∶1-约1∶2，或约1.5∶1-约1∶1.5。一方面，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的重量等于或大于利托那韦的重量，其中式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比合适地在约1∶1-约15∶1范围，典型地为约1∶1-约10∶1，更典型地为约1∶1-约8∶1。同样有用的是，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比的范围为约1∶1-约6∶1，或约1∶1-约5∶1，或约1∶1-约4∶1，或约3∶2-约3∶1，或约1∶1-约2∶1或约1∶1-约1.5∶1。
用于本文的术语“治疗有效量”是指活性化合物或组分或药物活性剂的量，根据本发明，其在组织、系统、动物或人体中产生研究者、兽医、医师或其它临床医生寻求的生物学或医学反应，其包括减轻所治疗疾病的症状。由于本发明涉及包含两种或多种活性剂的联合，“治疗有效量”是指活性剂联合在一起的量，因而联合效果产生所需生物学或医学反应。例如，含有(a)式(I)化合物和(b)利托那韦的组合物的治疗有效量应是在一起给药时具有联合效果，即是治疗有效的式(I)化合物的量和利托那韦的量。
通常预期的是抗病毒有效日剂量将为0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选为0.1mg/kg-50mg/kg体重。合适的是所需剂量作为整天内以合适间隔的2、3、4或更多亚剂量。所述亚剂量可作为单位剂型配制，例如每个单位剂型含有1-1000mg，尤其是5-200mg活性成分。
给药的精确剂量和频率取决于所用的特定式(I)化合物，所治疗的严重程度，特定患者的年龄、体重、性别、病症和一般身体状况的程度，以及个体可采用的其他药物，这是本领域技术人员众所周知的。此外，根据治疗个体的反应和/或根据开本发明化合物处方的医生的评估，显然所述有效日剂量可以降低或增加。因此，上述有效日剂量仅是指导性的。
根据一个实施方案，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那韦可一天一次或两次同时给药，优选口服，其中每剂量式(I)化合物的量为约1-约2500mg，每剂量利托那韦的量是1-约2500mg。在另一实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量的量为约50-约1500mg式(I)化合物和约50-约1500mg利托那韦。在另一个实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量的量为约100-约1000mg式(I)化合物和约100-约800mg利托那韦。在另一个实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量的量为约150-约800mg式(I)化合物和约100-约600mg利托那韦。在另一个实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量的量为约200-约600mg式(I)化合物和约100-约400mg利托那韦。在另一实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量的量为约200-约600mg式(I)化合物和约20-约300mg利托那韦。在另一个实施方案中，用于每天一次或两次共同给药的每剂量的量为约100-约400mg式(I)化合物和约40-约100mg利托那韦。
用于一次或两次日剂量的式(I)化合物(mg)/利托那韦(mg)组合的实例包括50/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200和1200/1200。用于一次或两次日剂量的式(I)化合物(mg)/利托那韦(mg)组合的其他实例包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50和200/50。
在本发明的一项实施方案中，其提供产品，其包括有效治疗HCV感染或抑制HCV的NS3蛋白酶的组合物和包装材料，包括说明组合物可用于治疗HCV感染的标签，其中组合物含有如上所述的式(I)化合物或其任何亚组，或如本文所述的组合。
本发明的另一实施方案涉及药盒或容器，其含有在确定潜在药物抑制HCV NS3/4a蛋白酶、HCV生长或两者的能力测试或试验中用作标准或试剂的有效量的式(I)化合物或其任何亚组或本发明的组合，所述组合包含式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其可药用盐和利托那韦或其可药用盐。本发明的此方面可发现其在药物研究程序中的用途。
本发明的化合物和组合可用于高通量目标分析物试验，例如用于测定所述组合在HCV治疗中的效力的那些物质。
实施例
下列实施例是为了举例说明本发明，而不是将本发明限制于此。
实施例1：合成18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10.
步骤A
向Boc-羟基脯氨酸1(5g，22mmol)在无水DMF(200mL)内的搅拌着的溶液中加入1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯甲苯磺酸盐2(8g，24mmol)和二异丙基乙胺(7g，54mmol)。将该溶液冷却至0℃，然后加入HATU(9g，24mmol)。将该反应混合物在0℃于氮气下搅拌30分钟，然后在RT(室温)搅拌4小时。将该反应混合物用水(250mL)稀释，并用EtOAc(3×150mL)萃取。将有机层合并，并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化(梯度DCM to EtOAc)，获得了7.7g(97％)所需产物3：m/z＝369(M+H)+。
步骤B
在-20℃于氮气下，向醇3(7.7g，20.9mmol)、对硝基苯甲酸(5.23g，31.3mmol)和三苯基膦(8.22g，31.3mmol)在无水THF(200mL)内的溶液中滴加DIAD(6.34g，31.35mmol)。在-20℃保持1小时后，将该反应混合物温热至RT。3天后，将该反应混合物过滤，并且将沉淀用洗涤EtOAc。将滤液用EtOAc稀释，并用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱纯化(EtOAc(0-10％)在CH2Cl2中的混合物梯度)，获得了8.45g(78％)所需产物4，为无色油状物：m/z＝518(M+H)+。
步骤C
向Boc-保护的脯氨酸衍生物4(1.25g，2.17mmol)在CH2Cl2(20mL)内的搅拌着的溶液中加入三氟乙酸(2.48g，21.7mmol)。在室温反应30分钟之后，将该反应混合物浓缩并且将残余物在NaHCO3饱和溶液与EtOAc与之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了0.9g所需产物5，为无色油状物：m/z＝418(M+H)+。
步骤D
向脯氨酸衍生物5(734mg，1.76mmol)在无水DMF(20mL)内的搅拌着的溶液中加入壬烯酸(330mg，2.11mmol)和二异丙基乙胺(455mg，3.52mmol)。然后在0℃于氮气下加入HATU(802mg，2.11mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌4小时，然后用水(25mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。将有机层合并，并且依次用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化(EtOAc(0-20％)在DCM中的混合物梯度)，获得了950mg(97％)所需产物6：m/z＝556(M+H)+。
步骤E
在0℃将氢氧化锂(300mg，7.02mmol)在水(10mL)中的溶液加到6(1.95g，3.51mmol)在THF(30mL)内的搅拌着的溶液中。在0℃反应2小时后，将该反应混合物用1M HCl酸化(pH＝6)，并用AcOEt萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了1.3g(91％)所需产物7，为无色油状物：m/z＝407(M+H)+。
步骤F
在-20℃于氮气下向醇7(0.5g，1.23mmol)、2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-醇(0.48g，1.6mmol)和三苯基膦(0.45g，1.72mmol)在无水THF(15mL)内的溶液中滴加DIAD(0.37g，1.85mmol，1.5eq)。在-20℃反应1小时后，将该反应混合物温热至RT。20小时后，将该混合物倒入冰/水中，并用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过柱色谱纯化(CH2Cl2/EtOAc，80∶20)，获得了535mg(63％)所需产物8，为黄色泡沫状物：m/z＝689(M+H)+。
步骤G
将8(540mg，0.78mmo)和Hoveyda-Grubbs第一代催化剂(45mg，0.07mmol)在CH2Cl2(540mL)中的溶液于氮气下在70℃搅拌19小时。将该反应混合物蒸发并且通过快速色谱纯化(AcOEt(0-20％)在CH2Cl2中的混合物梯度)，获得了390mg(76％)所需大环9：m/z＝661(M+H)+。
步骤H
将氢氧化锂(1g，23.6mmol)在水(15mL)中的溶液加到酯9(390mg，0.59mmol)在THF(30mL)和MeOH(20mL)内的搅拌着的溶液中。在室温反应16小时后，将该反应混合物用饱和NH4Cl中止反应，减压浓缩，用HCl 1N酸化至pH 3，并用CH2Cl2萃取，干燥(MgSO4)并蒸发，获得了325mg(84％)18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10，为油状物，其缓慢地结晶。将产物从乙醚中重结晶：m/z＝633(M+H)+。
实施例2：合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11.
将羧酸10(100mg，0.158mmol)和羰基二咪唑(38mg，0.237mmol)在无水THF(8mL)中的溶液在回流下于氮气下搅拌2小时。可任选将氮杂内酯衍生物分离。将该反应混合物冷却至室温，并且加入环丙基磺酰胺(29mg，0.237mmol)和DBU(36mg，0.237mmol)。将该溶液在50℃加热5小时。然后将该反应混合物在室温冷却，并减压浓缩。将残余物在CH2Cl2与HCl 1N之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，获得了180mg无色油状物。通过快速色谱纯化(梯度of EtOAc(0-+ to 20％)在DCM)，获得了90mg(74％)本标题产物11，为白色粉末：m/z＝736(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.9-1.6(m，18H)，1.80-1.96(m，3H)，2.20-2.28(m，1H)，2.37(t，1H，J＝12Hz)，2.45-2.72(m，4H)，2.88-2.95(m，1H)，3.20(q，1H，J＝6Hz)，3.96(s，3H)，4.0(d，1H，J＝11Hz)，4.11(dd，1H，J＝3.8Hz，11Hz)，4.6(t，1H，J＝8Hz)，5.0(t，1H，J＝10Hz)，5.52(宽的s，1H)，5.73(dd，1H，J＝8Hz，18Hz)，6.68(s，1H)，7.05(s，1H)，7.12(dd，1H，J＝2.5Hz，9Hz)，7.38(d，1H，J＝2.5Hz)，7.57(s，1H)，7.94(d，1H，J＝9Hz)，10.23(s，1H)。
实施例3：合成18-[2-[2-(异丙基氨基)噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸12
本标题化合物是由4-羟基-2-[2-(异丙基氨基)噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉和中间体7，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤F-H)制得的：m/z＝648(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：1.01-1.41(m，12H)，1.81-1.95(m，3H)，2.11-2.30(m，3H)，2.43(m，1H)，2.55(m，1H)，2.91(m，1H)，3.47(m，2H)，3.60(m，1H)，3.94(s，3H)，4.27(M，1H)4.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.52-5.70(m，3H)，7.10(d，1H，J＝8.6Hz)，7.32(s，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.96(d，1H，J＝8.6Hz)，9.5(s，1H)。
实施例4：合成N-[[18-[2-[2-(异丙基氨基)噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺13
将18-[2-[2-(异丙基氨基)噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(12，54mg，0.083mmol)和羰基二咪唑(20mg，0.125mmol，1.5eq)在无水THF(4mL)中的溶液在回流下于氮气下搅拌2小时。可任选将氮杂内酯衍生物分离。将该反应混合物冷却至室温，并且加入环丙基磺酰胺(15mg，0.125mmol)和DBU(19mg，0.125mmol)。将该溶液在50℃加热16小时。然后将该反应混合物在室温冷却，并减压浓缩。将残余物在CH2Cl2与HCl 1N之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过快速色谱纯化(EtOAc(0-50％)在DCM中的混合物梯度)，获得了45mg(72％)本标题产物，将其从水中重结晶，获得了12mg所需产物，为浅黄色粉末。m/z＝751(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.8-1.9(m，21H)，2.17(m，1H)，2.28-2.56(m，4H)，2.65(m，1H)，2.86，(m，1H)，3.55(m，1H)，3.87(m，4H)，4.10(m，1H)，4.57(m，1H)，4.94(t，J＝9.5Hz，1H)，5.43(m，2H)，5.64(m，1H)，6.92(宽的s，1H)，6.98(dd，J＝9.0Hz，3.0Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.37(s，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)。
实施例5：合成18-[1，3-二氢异吲哚-2-基羰基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸18.
在-20℃于氮气下，向醇7(300mg，0.738mmole)、对硝基苯甲酸(123mg，1eq)和三苯基膦(194mg，1eq)在无水THF(10mL)内的溶液中滴加DIAD(149mg，1eq)。在-20℃反应1小时后，将该反应混合物温热至室温。16小时后，将该反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过柱色谱纯化(EtOAc 0-10％在CH2Cl2中的混合物梯度)，获得了200mg(50％)所需产物，为无色油状物。m/z＝556(M+H+)
向溶解在THF(3mL)中并冷却至0℃的对硝基苯甲酸酯14(200mg，0.23mmole)中加入溶解在水(1mL)中LiOH一水合物(30mg，2eq)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后将其用HCl稀溶液酸化(pH＝6)，并用AcOEt萃取。将有机层用饱和NaHCO3溶液萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将所获得的无色油状物在高度真空下干燥，获得了140mg(98％)所需产物，为白色固体。m/z＝407(M+H+)。
将醇15(140mg，0.344mmole)和CDI(56mg，1eq)在DCM(3mL)中混合，并且在室温搅拌。16小时后，加入胺(45mg，2.5eq)，并且将该反应混合物在室温搅拌，直至LC-MS表明反应完全。然后将RM(反应混合物)用HCl 1M的水溶液萃取，用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化(EtOAc在DCM中的混合物，0-20％)，获得了50mg所需产物。m/z＝552(M+H+)。
在氮气下，向溶解在二氯乙烷(9mL-0.01M)内的二烯16(50mg，0.091mmole)中加入Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(2.8mg，0.05eq)。用隔膜将该反应混合物在80℃于氮气下加热过夜。15小时后，将RM浓缩并且通过快速硅胶色谱纯化(EtOAc 0-20％在DCM中的混合物)，获得了30mg(63％)所需产物17，为无色油状物。m/z＝524(M+H+)。
将LiOH一水合物17(98mg，2.292mmol)在水(1mL)中的溶液加到乙酯(30mg，0.057mmole)在MeOH/THF(1/1)内的溶液中。将该RM在室温搅拌20小时。然后将其用稀HCl酸化直至pH 4-5，并用EtOAc萃取(3X)。将有机层合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得了30mg所需产物18，为无色固体。m/z＝496(M+H+)。
实施例6：合成N-[18-[1，3-二氢异吲哚-2-基羰基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺19.
将羧酸18(30mg，0.06mmole)和CDI(20mg，2eq)在无水THF(3mL)中的混合物在回流下于氮气下搅拌搅拌2小时30分钟。可任选将氮杂内酯衍生物分离。然后将该反应混合物在室温冷却，并且加入环丙基磺酰胺(15mg，2eq)和DBU(18mg，2eq)。将该反应混合物在50℃搅拌直至LC-MS表明反应完全。然后将该RM浓缩，再溶解在DCM中，并用萃取HCl 1M then盐水，干燥并浓缩。通过快速色硅胶谱纯化，获得了所需产物19。m/z＝599(M+H+)。
实施例7：合成18-[2-(噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸25.
步骤A：
将三乙胺(42.4mL，302mmol)加到3-甲氧基-2-甲基苯甲酸(45.6g，274mmol)在无水甲苯(800mL)内的悬浮液中。获得了澄清溶液。缓慢地加入在甲苯(100mL)中的二苯基磷酰叠氮(dppa)(65.4mL，302mmol)。在室温反应1小时后，将该反应混合物依次在50℃加热0.5小时，在70℃搅拌0.5小时，然后在100℃搅拌1小时。在100℃向该溶液中加入在甲苯(40mL)中的t-BuOH(30.5g，411mmol)，并且将所得混合物回流7小时。将该溶液冷却至室温，然后依次用水、0.5NHCI、0.5N NaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发，获得了67g目标产物20：m/z＝237(M)+。
步骤B
将TFA(40.7mL，548mmol)加到N-(叔丁基氧基羰基)-3-甲氧基-2-甲基苯胺(33)在二氯甲烷(500mL)内的溶液中。在室温保持2小时后，加入TFA(40.7mL，548mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌过夜。然后把挥发性物质蒸发。将残余物用甲苯(100mL)和二异丙基醚(250mL)研制，过滤，并用二异丙基醚(100mL)洗涤，获得了56.3g本标题产物21，为TFA盐：m/z＝138(M+H)+。通过用NaHCO3处理将TFA盐转化成游离苯胺。
步骤C
在0℃于氩气下，通过插管用20分钟将BCl3溶液(1.0M在CH2Cl2中的溶液，194mL)滴加到3-甲氧基-2-甲基苯胺(21，25.4g，185mmol)在二甲苯(300mL)内的溶液中。将该温度在0℃-10℃保持直至加入完成。在0℃反应30分钟后，在0℃于氩气下滴加乙腈(12.6mL，241mmol)。在0℃保持30分钟后，将所得悬浮液转移到滴液漏斗中，并且用CH2Cl2(40mL)稀释。在0℃于氩气下用20分钟将该混合物加到AlCl3(25.9g，194mmol)在CH2Cl2(40mL)内的悬浮液中。将所得橙色溶液在油浴中于70℃和氮气流下加热12小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并且加入冰-冷水和CH2Cl2。将该混合物加热回流6小时，然后冷却至室温。12小时后，在0℃用6N NaOH将pH调节至3。将该溶液用CH2Cl2萃取，依次用水、1N NaOH和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物于室温在二异丙基醚(50mL)中研制0.5小时，然后将该悬浮液在0℃冷却，过滤，并用二异丙基醚以少量多次的方式洗涤，并在高度真空下干燥，获得了15.4g(46％)所需产物22：m/z＝180(M+H)+。
步骤D
将EDCI(257mg，1.34mmol)和HOAt(152mg，1.12mmol)加到22(200mg，1.12mmol)在CH2Cl2(10mL)和无水DMF(1mL)内的搅拌着的溶液中。将所得溶液在室温搅拌3天。然后将该反应混合物在CH2Cl2与1N NaHCO3之间分配。将有机层依次用1N NH4Cl和水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过快速色谱纯化(梯度AcOEt/庚烷，10∶90-50∶50)，获得了62mg(19％)目标产物23：m/z＝291(M+H)+。
步骤E.合成4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基)喹啉(24)
将tBuOK(50mg，0.448mmol)加到苯乙酮23(62mg，0.213mmol)在tBuOH (5mL)内的悬浮液中。将所得混合物在80℃搅拌过夜，然后在室温冷却。将该反应混合物用AcOEt稀释，用KHSO4酸化，依次用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，获得了43mg(74％)目标产物24，为白色粉末：m/z＝273(M+H)+。
步骤F.合成18-[2-(噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸25.
本标题化合物是由喹啉24和中间体7，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤F-H)制得的：m/z＝605(M+H)+。
实施例8：合成N-[18-[2-(噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羰基]-(环丙基)磺酰胺(26)
本标题化合物是由18-[2-(噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸25，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝708(M+H)+。
实施例9：合成18-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(29)
步骤A
于氮气下将(2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯基)(甲基)酮(22，18.6g，104mmol)在二氧杂环己烷(50mL)中的溶液加到4-异丙基噻唑-2-羰基氯在二氧杂环己烷(250mL)内的悬浮液中。在室温反应2小时后，将该反应混合物浓缩至干。然后将残余物在碳酸氢钠水溶液与AcOEt之间分，并且将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物在二异丙基醚中研制，过滤，并用二异丙基醚洗涤，获得了30.8g(90％)本标题产物27：m/z＝333(M+H)+。
步骤B
将叔丁醇钾(21.8g，195mmol)加到2’-[[(4-异丙基噻唑-2-基)(氧代)甲基]氨基]-4’-甲氧基-3’-甲基苯乙酮(27，30.8g，92.7mmol)在叔丁醇内的悬浮液中。将所得反应混合物在100℃加热过夜。然后将该反应混合物在室温冷却，并且用乙醚(100mL)稀释。将沉淀过滤，并用Et2O洗涤，获得了粉末(级份A)。将母液真空浓缩，在乙醚中研制，过滤，并用乙醚洗涤，获得了粉末(级份2)。将级份1与2混合，并且倒入水(250mL)内。用HCl 1N将将所得溶液的pH调节至6-7(用pH试纸对照)。将沉淀过滤，用水洗涤并干燥。然后将该固体在二异丙基醚中研制，过滤并干燥，获得了26g(88％)本标题产物28，为棕色固体：m/z＝315(M+H)+。
步骤C.合成18-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(29)
本标题化合物是由喹啉28和中间体7，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤F-H)制得的：m/z＝647(M+H)+。
实施例10：合成N-[18-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(30)
本标题化合物是由18-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(29)，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝750(M+H)+。1HNMR(CDCl3)：0.90-1.00(m，1H)，1.1-1.2(m，4H)，1.4(d，J＝6.9Hz，6H)，1.4-1.6(m，4H)，2.15-2.25(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，2.45-2.55(m，2H)，2.65(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.15-3.5(m，7H)，3.95(d，J＝10.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.1(dd，J＝11.5Hz，J＝3.8Hz，1H)，4.6(t，J＝8Hz，1H)，5.0(t，J＝9Hz，1H)，5.5(t，J＝3.14Hz，1H)，5.7-5.8(dd，J＝18.2and J＝8.2Hz，1H)，6.85(s，1H)，7.02(s，1H)，7.2(d，J＝9.5Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，10.5(br s，1H)。
实施例11：合成18-[7-甲氧基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(31)
本标题化合物是由4-羟基-7-甲氧基-2-(噻唑-2-基)喹啉和中间体7，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤F-H)制得的：m/z＝591(M+H)+。
实施例12：合成N-[18-[7-甲氧基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(32).
本标题化合物是由18-[7-甲氧基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(31)，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝694(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.90-1.5(m，9H)，1.6-1.8(m，8H)，2.1-2.4(m，2H)，2.45-2.55(m，2H)，2.6-2.7(m，1H)，2.9-3(m，1H)，3.9(s，3H)，4.12(dd，J＝11.6Hz，J＝3.7Hz，1H)，5.1(t，J＝7.9Hz，1H)，5.00(t，J＝9Hz，1H)，5.48(t，J＝2.9Hz，1H)，5.7(dd，J＝18.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，7(br s，1H)，7.15(dd，J＝9.1Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.4(d，J＝2.4Hz，1H)，7.5(d，J＝3.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.9(d，J＝3.2Hz，1H)，7.9(d，J＝9.1Hz，1H)，10.3(br s，1H)。
实施例13：合成18-[6-甲氧基-3-(吡唑-1-基)异喹啉-1-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(33).
本标题化合物是由1-羟基-6-甲氧基-3-(吡唑-1-基)异喹啉和中间体7，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤F-H)制得的：m/z＝574(M+H)+。
实施例14：合成N-[18-[6-甲氧基-3-(吡唑-1-基)异喹啉-1-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(34).
本标题化合物是由18-[6-甲氧基-3-(吡唑-1-基)异喹啉-1-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(33)，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝677(M+H)+。
实施例15：合成18-[7-甲氧基-2-(噻唑-4-基)喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(35).
本标题化合物是由4-羟基-7-甲氧基-2-(噻唑-4-基)喹啉和中间体7，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤F-H)制得的：m/z＝591(M+H)+。
实施例16：合成N-[18-[7-甲氧基-2-(噻唑-4-基)喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(36).
本标题化合物是由18-[7-甲氧基-2-(噻唑-4-基)喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(35)，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝694(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.80-1.55(m，13H)，1.80-1.98(m，3H)，2.19-2.28(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.47-2.62(m，2H)，2.63-2.75(m，2H)，2.88-2.96(m，1H)，3.97(9s，3H)，4.02(d，J＝11.5Hz，1H)，4.11(dd，J＝11.4Hz，J＝3.8Hz，1H)，4.60(t，J＝7.9Hz，1H)，5.00(t，J＝9.5Hz，1H)，5.49(br s，1H)，5.70-5.77(m，1H)，6.68(s，1H)，7.12(dd，J＝2.5Hz，J＝9.1Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.96(d，J＝9.1Hz，1H)，8.35(d，J＝2.1Hz，1H)，8.94(d，J＝2.1Hz，1H)，9.2(br s，1H)。
实施例17：合成18-[8-溴-7-甲氧基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(41)
步骤A
将2-溴-1-甲氧基-3-硝基苯(500mg，2.16mmol)在CH3OH(5mL)和THF(5mL)内的溶液加到NH4Cl(572mg，10.7mmol)在水(5mL)内的溶液中。然后加入铁(325mesh，601mg，10.7mmol)，并且将所得混合物于氮气下加热至70℃。2.5小时后，将该反应混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤，用AcOEt稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物在CH2Cl2中研制，过滤，获得了390mg(89％)目标产物37，为米色固体。
步骤B
中间体38是由2-溴间甲氧基苯胺(37)，按照关于合成中间体22而描述的方法制得的。
步骤C
于氮气下将中间体38(11.2g，45.9mmol)噻唑-2-甲酰氯.HCl(1.5eq，68.8mmol)在无水二氧杂环己烷(500mL)内的悬浮液中。在室温反应12小时后，将该反应混合物减压浓缩。然后加入乙醚(200mL)，并且将所得混合物冷却至0℃。将沉淀过滤，并用乙醚洗涤，获得了固体级份A。将滤液减压浓缩。将残余物在AcOEt与1N NaHCO3之间分配，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过柱色谱纯化(庚烷/AcOEt，1∶1)，获得了9.8g(60％)目标产物39，为黄色粉末：m/z＝355，357。
步骤D.合成8-溴-4-羟基-7-甲氧基-2-(噻唑-2-基)喹啉(40).
本标题化合物是由中间体39，按照关于合成4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基)喹啉(24)而描述的方法制得的：m/z＝337，339。
步骤E.合成18-[8-溴-7-甲氧基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(41)
本标题化合物是由8-溴-4-羟基-7-甲氧基-2-(噻唑-2-基)喹啉(40)和中间体7，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤F-H)制得的：m/z＝670(M+H)+。
实施例18：合成N-[18-[8-溴-2-(噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(42)
本标题化合物是由18-[8-溴-7-甲氧基-2-(噻唑-2-基)喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(41)，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝773(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.90-0.98(m，1H)，1.05-2.0(m，2H)，1.27-1.58(m，9H)，1.80-1.97(m，3H)，2.18-2.24(m，1H)，2.29-2.38(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.88-2.94(m，1H)，4.01(d，J＝11.8Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.12(dd，J＝11.5Hz，J＝3.6Hz，1H)，4.61(t，J＝7.9Hz，1H)，5.00(t，J＝9.5Hz，1H)，5.47-5.60(m，1H)，5.70-5.77(m，1H)，6.69(br s，1H)，7.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.55(d，J＝3.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.98(d，J＝3.2Hz，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，8.20(br s，1H)。
实施例19：合成18-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-14，14-二甲基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(49).
步骤A：合成(2-氨基-3-氯-4-甲氧基苯基)(甲基)酮(44).
于氮气下，将BCl3(1.0M，138mL，138mmol)在CH2Cl2中的溶液缓慢地加到2-氯-3-甲氧基苯胺43(20.6g，131mmol)在二甲苯(225mL)内的溶液中。在加入期间监测温度，并且把温度保持在10℃以下。将该反应混合物在5℃搅拌0.5h。然后在5℃加入无水乙腈(9.0mL，170mmol)。在5℃反应0.5小时后，将该溶液转移到滴液漏斗中，并且在5℃加到AlCl3(18.4g，138mmol)在CH2Cl2(80mL)内的悬浮液中。在5℃反应45分钟后，于氮气流下将该反应混合物在70℃加热。把CH2Cl2蒸发后，该反应混合物的温度达到65℃。在65℃保持12小时后，将该反应混合物冷却至0℃，倒入冰(200g)上，并且加热回流7小时。在室温保持2天后，加入6N NaOH(25mL)和CH2Cl2(100mL)。将该混合物过滤，用CH2Cl2洗涤滤液。将有机层倾析出来，并且依次用水、1N NaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。将残余物在二异丙基醚中于0℃研制，过滤，并用二异丙基醚洗涤，获得了19.0g(73％)本标题产物44，为白色固体：m/z＝200(M+H)+。
步骤B.合成2’-[[(4-异丙基噻唑-2-基)(氧代)甲基]氨基]-3’-氯-4’-甲氧基苯乙酮(45)
本标题产物45是由(2-氨基-3-氯-4-甲氧基苯基)-(甲基)酮(44)，按照关于中间体39而描述的方法制得的(79％)：m/z＝353(M+H)+。
步骤C.合成8-氯-4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉(46).
本标题产物46是由2’-[[(4-异丙基噻唑-2-基)(氧代)-甲基]氨基]-3’-氯-4’-甲氧基苯乙酮(45)，按照关于4-羟基-7-甲氧基-8-甲基-2-(噻唑-2-基)喹啉(24)而描述的方法制得的(58％)：m/z＝335(M+H)+。
步骤D：合成4，8-二氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉(47)
将8-氯-4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉(46，2.0g，5.973mmol)在POCl3(10mL)中的溶液于85℃加热30分钟。然后将该反应混合物减压浓缩。将残余物倒入冰冷的水(20mL)内，使用50％NaOH把pH调节至10，并用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，获得了2.05g(97％)本标题化合物47，为黄色固体：m/z＝353(M+H)+。
步骤E.合成4-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(48)
在氮气下，将NaH(60％在矿物油中的分散液，679mg，17.0mmol)加到Boc-反式-羟基-L-脯氨酸(2.0g，5.66mmol)在无水DMF(50mL)内的溶液中。在室温保持30分钟后，加入4，8-二氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉(47，1.38g，5.94mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。在室温保持12小时后，将该反应混合物用稀HCl处理直至pH 2，用EtOAc萃取两次，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，获得了3.2g粗产物。通过快速色谱纯化(梯度AcOEt/DCM，0∶100-50∶50)，获得了2.35g(75％)本标题产物48：m/z＝549(M+H)+。
步骤F.合成4-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(49)
向4-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(48，3.4g，6.20mmol)在无水DMF(50mL)内的搅拌着的溶液中加入(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯甲苯磺酸盐(2.23g，6.82mmol)和二异丙基乙胺(2.70mL，17.1mmol)。然后在0℃于氮气下加入HATU(2.59g，6.82mmol)。在0℃保持30分钟后，让该反应混合物逐渐温热至室温并保持4小时，然后用水(150mL)稀释，并用EtOAc(3×150mL)萃取。将有机层合并，并用饱和NaHCO3溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化(梯度EtOAc/CH2Cl2，0∶1-2∶8)，获得了3.0g(70％)本标题产物49：m/z＝685(M+H)+。
步骤G.合成1-[[4-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(50).
向4-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(49，0.7g，1.02mmol)在CH2Cl2(8mL)内的搅拌着的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)。在室温保持2小时后，将该反应混合物浓缩，并且将残余物在饱和NaHCO3溶液与DCM之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了580mg(97％)本标题产物(50)，为无色油状物：m/z＝585(M+H)+。
步骤H.合成2，2-二甲基壬-8-烯酸乙酯(51).
在-78℃于氮气下，将n-BuLi 2.5M在己烷中的溶液(3.79mL，9.48mmol)加到二异丙基胺(1.33mL，9.46mmol)在无水THF(10mL)内的溶液中。15分钟后，缓慢地加入异丁酸乙酯(1.0g，8.61mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液。在-78℃保持30分钟后，滴加7-溴庚-1-烯(1.68g，9.47mmol)在HMPA(2.0mL)中的溶液，并且将该反应混合物温热至室温。16小时后，将该反应混合物用稀HCl处理，用AcOEt萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化(DCM/庚烷，2∶8)，获得了800mg(44％)本标题产物(51)，为无色油状物。TLC(DCM/己烷s 1/1)：Rf＝0.7。
步骤I：合成2，2-二甲基壬-8-烯酸(52).
将2，2-二甲基壬-8-烯酸乙酯(51，800mg，3.77mmol)和LiOH(806mg，18.9mmol)在THF/MeOH/水，1∶1∶0.5中的溶液于50℃加热2.5小时。然后加入另外的LiOH(1.60g，10eq)。15小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物的pH用HCl1N调节至3，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得了650mg(94％)本标题产物(52)，为无色油状物。
步骤J.合成1-[[4-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-1-(2，2-二甲基壬-8-烯酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(53).
向2，2-二甲基壬-8-烯酸(52，239mg，1.3mmol)在无水CH2Cl2(10mL)内的溶液中加入草酰氯(165mg，2.6mmol)和2滴DMF。在室温保持3小时后，将该反应混合物浓缩并且与甲苯共蒸发。将该酰氯粗产物逐渐再溶解在CH2Cl2中，并且加到1-[[4-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]吡咯烷-2-羰基]氨基]-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(50，380mg，0.65mmol)和三乙胺(264μL，1.95mmol)在CH2Cl2(30mL)内的搅拌着的溶液中。1.5小时后，将所得溶液依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过快速色谱纯化(梯度EtOAc/CH2Cl2 0∶1-2∶8)，获得了本标题产物(53)，为无色油状物(490mg，100％)：m/z＝751(M+H)+。
步骤K.合成18-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-14，14-二甲基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(54).
本标题化合物是由1-[[4-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-1-(2，2-二甲基壬-8-烯酰基)吡咯烷-2-羰基]氨基]-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(53)，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤G和H)制得的：m/z＝695(M+H)+。
实施例20：合成N-[18-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-14，14-二甲基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(55).
本标题化合物是由18-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-14，14-二甲基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸(54)，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]-九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝798(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.96(m，1H)，1.05-1.15(m，2H)，1.17(s，3H)，1.32(s，3H)，1.23-1.36(m，7H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H)，1.43-1.53(m，2H)，1.75-1.94(m，3H)，2.39(m，1H)，2.56(m，3H)，2.85-2.95(m，1H)，3.20(m，1H)，4.02(s，3H)，4.15(dd，J＝3.7Hz，J＝11.6Hz，1H)，4.23(d，J＝11.6Hz，1H)，4.73(t，J＝7.5Hz，1H)，4.99(t，J＝9.4Hz，1H)，5.52(m，1H)，5.80(q，J＝8.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.17(m，2H)，7.54(s，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，10.3(s，1H)。
实施例21：合成17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(56)
本标题化合物是由8-氯-4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉(46)、辛-7-烯酸和中间体5，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤D-H)制得的：m/z＝653(M+H)+。
实施例22：合成N-[17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基]-(环丙基)磺酰胺(57).
本标题化合物是由17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(56)，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝756(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.90-0.98(m，1H)，1.05-2.0(m，2H)，1.3-1.4(m，9H)，1.5-1.6(m，2H)，1.6-1.65(m，1H)，1.75-1.9(m，5H)，2.2-2.3(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，2.45-2.55(m，2H)，2.6-2.7(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.8(d，J＝11.2Hz，1H)，4.15(s，3H)，3.25(dd，J＝11.15Hz，J＝4.5Hz，1H)，4.7(t，J＝7.1Hz，1H)，5.2(t，J＝10.4Hz，1H)，5.5(br s，1H)，5.6-5.7(m，1H)，6.9(br s，1H)，7.1(s，1H)，7.21(d，J＝9.5Hz，1H)，7.6(s，1H)，8(d，J＝9.5Hz，1H)，10.8(brs，1H)。
实施例23：合成17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(58).
本标题化合物是由4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉(28)、辛-7-烯酸和中间体5，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤D-H)制得的：m/z＝633(M+H)+。
实施例24：合成N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基]-(环丙基)磺酰胺(59).
本标题化合物是由17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(58)，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝736(M+H)+。1HNMR(CDCl3)：0.90-1.01(m，1H)，1.05-1.15(m，1H)，1.15-1.45(m，5H)，1.45(d，J＝6.9Hz，6H)，1.4-1.55(m，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.3-2.4(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.65(s，3H)，2.9-3(m，1H)，3-3.1(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.85(d，J＝10.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.1(dd，J＝11.3Hz，J＝3.6Hz，1H)，4.6(t，J＝8.0Hz，1H)，5.0(t，J＝10.6Hz，1H)，5.5(t，J＝3.2Hz，1H)，5.60-5.70(m，1H)，6.75(s，1H)，7.02(s，1H)，7.2(d，J＝9.2Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.9(d，J＝9.2Hz，1H)，11(br s，1H)。
实施例25：合成N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基]-(1-甲基环丙基)磺酰胺(60).
本标题化合物是由17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(58)和1-甲基环丙基磺酰胺，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11的方法而制得的：m/z＝750(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.90-1.01(m，1H)，1.05-1.15(m，1H)，1.15-1.45(m，4H)，1.45(d，J＝6.9Hz，6H)，1.4-1.5(m，3H)，1.55(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.3-2.4(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.65(s，3H)，2.9-3.0(m，1H)，3-3.1(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.85(d，J＝10.8Hz，1H)，3.95(s，3H)，4.1(dd，J＝11.3Hz，J＝3.6Hz，1H)，4.6(t，J＝8.0Hz，1H)，5.0(t，J＝10.6Hz，1H)，5.5(t，J＝3.3Hz，1H)，5.60-5.70(m，1H)，6.75(s，1H)，7.02(s，1H)，7.2(d，J＝9.2Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.9(d，J＝9.2Hz，1H)，11(br s，1H)。
实施例26：合成N-[17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基]-(1-甲基环丙基)磺酰胺(61).
本标题化合物是由17-[8-氯-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(56)和1-甲基环丙基磺酰胺，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝770(M+H)+。1H NMR(CDCl3)：0.90-0.98(m，1H)，1.05-2.0(m，2H)，1.3-1.4(d，J＝6.9Hz，6H)，1.45-1.55(m，2H)，1.5(s，3H)，1.55-1.7(m，2H)，1.75-1.9(m，2H)，1.9-2.1(m，2H)，2.1-2.4(m，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，3-3.1(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.3-3.4(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，3.9(d，J＝11.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，4.6(t，J＝8.0Hz，1H)，5.2(t，J＝10.6Hz，1H)，5.5(br s，1H)，5.6-5.7(m，1H)，6.9(br s，1H)，7.1(s，1H)，7.2(d，J＝9.3Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.95(d，J＝9.3Hz，1H)，10.8(br s，1H)。
实施例27：合成17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(62)
本标题化合物是由4-羟基-2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉、辛-7-烯酸和中间体5，按照关于18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-甲酸10而描述的方法(步骤D-H)制得的：m/z＝619(M+H)+。
实施例28：合成N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(63)
本标题化合物是由17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-8-甲基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-甲酸(62)，按照关于合成N-[[18-[2-[4-(异丙基)噻唑-2-基]-7-甲氧基喹啉-4.-基氧基]-2，15-二氧代-3，16-二氮杂三环[14.3.0.04，6]十九碳-7-烯-4-基]羰基](环丙基)磺酰胺11而描述的方法制得的：m/z＝722(M+H)+。1HNMR(CDCl3)：0.99-1.77(m，17H)，1.94(dd，J＝6.0Hz，J＝9.7Hz，1H)，2.12-2.26(m，2H)，2.37(dd，J＝7.3Hz，16.4Hz，1H)，2.57-2.71(m，3H)，2.96(m，1H)，3.04(m，1H)，3.22(m，1H)，3.92(m，1H)，3.96(s，3H)，4.14(dd，J＝3.7Hz，11.3Hz，1H)，4.58(t，J＝7.9Hz，1H)，5.05(t，J＝10.6Hz，1H)，5.53(m，1H)，5.66(m，1H)，6.58(s，1H)，7.06(s，1H)，7.12(dd，J＝2.5Hz，J＝9.1Hz，1H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，10.8(br s，1H)。
实施例29：合成N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八烷-4-羰基](环丙基)磺酰胺(64)
向烯烃N-[17-[2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基]-2，14-二氧代-3，15-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-4-羰基](环丙基)磺酰胺(63，100mg，0.139mmole)在MeOH(3.0mL)内的于80℃加热的溶液中用几小时分批加入加入2，4，6-三异丙基苯磺酰肼(TrisNHNH2)和三乙胺。然后将该反应混合物减压浓缩。将残余物在CH2Cl2与饱和NaHCO3溶液之间分配，依次用HCl 1N和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。通过快速色谱纯化(AcOEt/CH2Cl2，0∶1-1∶9的梯度)，然后从异丙基醚/石油醚中重结晶，之后通过制备HPLC纯化，获得了6mg(6％)本标题产物(59)，为白色粉末：m/z＝724(M+H)+。1HNMR(CDCl3)：0.90-1.70(m，21H)，1.95-2.03(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.63-2.68(m，2H)，2.99(m，1H)，3.22(m，1H)，3.41(m，1H)，3.96(m，5H)，4.15(d，J＝15Hz，1H)，4.60(t，J＝7.9Hz，1H)，5.53(m，1H)，6.57(s，1H)，7.05(s，1H)，7.12(dd，J＝2.5Hz，9.1Hz，1H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.93(d，J＝9.1Hz，1H)，10.8(br s，1H)。
实施例30：合成作为P2构件的喹唑啉
2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(65)
将4-氟苯甲酸(700mg，5mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)和吡啶(2ml)中。加入2-氨基-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(878mg，4.5mmol)，并且将该混合物回流5小时。加入水，并且将该混合物用二氯甲烷萃取。将有机相干燥，过滤并蒸发，将获得的残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙醚-戊烷1∶1洗脱，获得了纯的本标题化合物(870mg，61％)。MS(M+H+)318。
2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(66)
将LiOH(1M，4mL)加到2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(65)(870mg，2.7mmol)在四氢呋喃(15ml)、水(7.5ml)和甲醇(7.5ml)内的溶液中。将该混合物在50℃加热4小时。然后加入水(30ml)，并且将体积浓缩至一半。用乙酸酸化，然后过滤，获得了纯的本标题化合物(830mg，100％)。
MS(M+H+)304。
2-(4-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(67)
将2-(4-氟-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(66)(830mg，2.7mmol)在甲酰胺(20ml)中于150℃加热4小时。将过量甲酰胺通过蒸馏除去。加入水并且将沉淀产物过滤，获得了纯的本标题化合物(642mg，83％)。
MS(M+H+)285。
实施例31：制备取代的喹唑啉-4-醇的一般方法
向取代的2-氨基-苯甲酰胺[A](1eq)在无水THF(60ml)内的悬浮液中加入吡啶(2eq)，并将该混合物冷却至5℃。缓慢地加入酰氯[B](1.25eq)，并且将该混合物在室温搅拌过夜。将该混合物减压蒸发，然后悬浮在水找。将化合物在水中放置几小时，过滤并用冷水和乙醚洗涤。将产物[C]真空干燥。产率：90-100％。
当所使用的酰氯[B]是烟酰氯盐酸盐时，则使用2.5当量吡啶，并且将该混合物在室温搅拌2-3天来代替过夜。
将所形成的酰胺[C](1eq)加到碳酸钠(2.5eq)在水与EtOH的1∶1混合物内的悬浮液中，并且将该混合物回流2小时。将EtOH减压除去，加入5％柠檬酸溶液，并且将该混合物静置过夜。将产物[D]通过过滤来分离，然后用水和乙醚洗涤，并且真空干燥。
实施例32：7-甲氧基-8-甲基-2-吡啶-3-基-喹唑啉-4-醇(68)
按照实施例31中描述的一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物，以及使用烟酰氯盐酸盐作为酰氯，获得了本标题化合物(2.5g，92％)，[M+H]＝268。
实施例33：7-甲氧基-8-甲基-2-吡啶-4-基-喹唑啉-4-醇(69)
按照实施例31中描述的一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物，以及使用异烟酰氯盐酸盐作为酰氯，获得了本标题化合物(1.6g，60％)，[M+H]＝268。
实施例34：7-甲氧基-8-甲基-2-乙基-喹唑啉-4-醇(70)
按照实施例31中描述的一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，以及使用乙酰氯作为酰氯[B]，获得了本标题化合物(2.2g，100％)。
1H-NMR DMSO-D6δ1.2(m，3H)，2.38(s，3H)，2.6(m，2H)，3.90(s，3H)，7.18(d，2H)，7.96(d，2H)，11.88(s，1H)。
实施例35：7-甲氧基-8-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-喹唑啉-4-醇(71)
按照实施例31中描述的一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，以及使用4-甲氧基苯甲酰氯作为酰氯[B]，获得了本标题化合物(5.5g，92％)。
1H-NMR DMSO-D6δ2.38(s，3H)，3.82(s，3H)，3.92(s，3H)，7.04(d，2H)，7.20(d，1H)，8.00(d，1H)，8.20(d，2H)，12.18(s，1H)。
实施例36：8-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-醇(72)
按照实施例31中描述的一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，以及使用苯甲酰氯作为酰氯[B]，获得了本标题化合物(2.0g，80％)，[M+H]＝253。
1H-NMR DMSO-D6δ3.97(s，3H)，7.39-7.72(m，6H)，8.19(m，2H)，12.48(s，1H)。
实施例37：2-(3-氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(73)
按照实施例31中描述的一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，以及使用3-氟-苯甲酰氯作为酰氯[B]，获得了本标题化合物(2.1g，73％)，[M+H]＝271。
实施例38：2-(3，5-二氟-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(74)
按照实施例31中描述的一般方法，使用2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺作为苯甲酰胺衍生物[A]，以及使用3，5-二氟-苯甲酰氯作为酰氯[B]，获得了本标题化合物(2.1g，85％)，[M+H]＝303。
实施例39：7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(75)
当在该一般方法中，闭环反应步骤[B]至[C]是在DMF中而不是在EtOH中进行时，本标题化合物是作为副产物形成的。
实施例40：式(I)化合物的活性
复制子试验
在细胞试验中测定式(I)化合物抑制HCV RNA复制的活性。本试验证明了式(I)化合物在细胞培养中具有抗HCV复制子功能的活性。细胞试验是基于双顺反表达构建体，如Lohmann等人(1999)Science vol.285pp.110-113，Krieger等人(2001)Journal of Virology 75：4614-4624在多靶筛选策略方面作了改进。该方法基本上如下文所述。
该试验利用了稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(此后被称作Huh-Luc)。该细胞系包含用于编码双顺反表达构造的RNA，所述表达构建体包含HCV 1b型的野生型NS3-NS5B区域，由脑心肌炎病毒(EMCV)的内核糖体进入位点(IRES)翻译而来，其前面是报道分子部分(FfL-荧光素酶)和可选标记部分(neoR、新霉素磷酸转移酶)之后。该构建体通过5′和3′NTRs (非翻译区)与HCV 1b型接壤。在G418(neoR)的存在下，复制子细胞的连续培养依赖于HCV RNA的复制。表达HCVRNA的稳定转染的复制子细胞被用于筛选抗病毒化合物，所述HCVRNA自动复制并达到高水平，其尤其是编码荧光素酶。
将复制子细胞平铺在添加有不同浓度的试验和对照化合物的384孔板上。培养3天后，通过测定荧光素酶的活性(使用标准荧光素酶测定底物和试剂，Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS微量培养板图像仪)，来测定HCV的复制。在对照培养物中的复制子细胞在不存在任何抑制剂的情况下具有高的荧光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监测化合物对于荧光素酶活性的抑制活性，对于每个测定化合物得到了剂量-反应曲线。然后计算EC50值，该值代表了使被检测的荧光素酶的活性水平或者更特别是在遗传上相关联的HCV复制子RNA的复制能力降低50％所需要的化合物的量。
下表1列出了根据上面的实施例制备的化合物。化合物以与实施例1-29中提供的相同数字编号。还描绘了所测试的化合物的活性。
表1
实施例31：利托那韦对于HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的体外代谢阻断
使用3μM受试化合物与作为加强剂化合物的10μM利托那韦，在代谢阻断实验中测试表1中的化合物11。
将受试化合物和利托那韦加到悬浮在磷酸钾缓冲液(pH＝7.4)内的人肝脏微粒体(蛋白浓度1mg/ml)中，以在最终的反应混合物中达到3μM受试化合物和10μM利托那韦的浓度。在未加强的平行反应中，不加入利托那韦。使用人肝脏微粒体来用于空白实验。加入由β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(β-NADP，0.5mg/ml，653.2μM)、D-葡萄糖-6-磷酸(2mg/ml，7.1mM)、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(1.5U/ml)在2％NaHCO3内组成的辅因子混合物(以1∶3的比例)之后，将该反应混合物在37℃培养30或120分钟，然后通过把温度提高至95℃来停止该反应。使用HPLC-MS测定受试化合物浓度。
结果总结在下表2中。值是在指定培养时间之后，与初始受试化合物浓度相比，测定的受试化合物的百分比。每个值是两个独立实验的结果的平均值。
表2
| 化合物序号 | 30’ | 120’ | ||
| ％测定的化合物 | ％测定的化合物 | |||
| 没有加强剂 | 利托那韦 | 没有加强剂 | 利托那韦 | |
| 11 | 28 | 79 | 0 | 91 |
实验表明，通过加入10μM利托那韦，受试化合物(3μM)的代谢几乎被完全阻断了。
Claims (16)
1.具有下式的化合物：
及其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体异构形式，其中虚线代表原子C7与C8之间的任选双键；
R1是芳基或饱和、部分不饱和或全不饱和5或6元单环或9-12元二环杂环环系，其中所述环系含有一个氮以及任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子，并且其中其余环单元是碳原子；其中所述环系可任选在任何碳或氮环原子上被1、2、3或4个分别独立地选自下列的取代基取代：C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR5aR5b、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR6a和C1-6烷基，所述烷基任选被下列基团取代：C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR5aR5b、-NR5aR5b、-C(＝O)R7、-NR5aC(＝O)R7、-NR5aSOpR8、-SOpR8、-SOpNR5aR5b、-C(＝O)OR6或-NR5aC(＝O)OR6a；并且其中在杂环的任何碳原子上的取代基还可以选自-OR8、-SR8、卤素、多卤代-C1-6烷基、氧代基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、-NR5aR5b、-NR5aC(＝O)R7、-NR5aSOpR8、-SOpR8、-SOpNR5aR5b、-C(＝O)OH和-NR5aC(＝O)OR6a；
L是直接的键，-O-、-O-C1-4烷二基-、-O-CO-、-O-C(＝O)-NR5a-或-O-C(＝O)-NR5a-C1-4烷二基-；
R2代表氢-OR6、-C(＝O)OR6、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR5aR5b、-C(＝O)NHR5c、-NR5aR5b、-NHR5c、-NHSOpNR5aR5b、-NR5aSOpR8或-B(OR6)2；
R3和R4是氢或C1-6烷基；或者R3和R4可一起形成C3-7环烷基环；
n是3、4、5或6；
p是1或2；
每个R5a和R5b独立地为氢、C3-7环烷基、芳基、Het、C1-6烷基，所述烷基任选被下列基团取代：卤素、C1-6烷氧基、氰基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基或Het；或者R5a和R5b与他们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代；
R5c是C3-7环烷基、芳基、Het、-O-C3-7环烷基、-O-芳基、-O-Het，C1-6烷基或C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基分别可任选被-C(＝O)OR6、C3-7环烷基、芳基或Het取代；
R6是氢；C2-6链烯基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
R6a是C2-6链烯基、C3-7环烷基、Het或任选被以下基团取代的C1-6烷基：C3-7环烷基、芳基或Het；
R7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基；
R8是氢，多卤代C1-6烷基，芳基，Het，任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基，或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
作为基团或基团一部分的芳基是苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢萘基，每一所述基团可任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、氨基羰基、一或二C1-6烷基氨基羰基、叠氮基、巯基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代；并且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、一或二C1-6烷基氨基；
作为基团或基团一部分的Het是5或6元饱和、部分不饱和或全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个分别独立地选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选与苯环稠合，并且其中作为整体的基团Het可任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、氨基羰基、一或二C1-6烷基氨基羰基、C3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代；并且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个分别独立地选自下列的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、一或二C1-6烷基氨基。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(I-a)：
3.权利要求1-2任一项的化合物，其中L是-O-、-O-CO-或直接的键。
4.权利要求1-2任一项的化合物，其中L是-O-，且R1是喹啉基(特别是喹啉-4-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)或嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)，每一所述基团独立地任选被下列取代基单取代、二取代或三取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、卤素、三氟甲基、-NR5aR5b、-C(＝O)NR5aR5b、C3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)OH或-C(＝O)OR6a；其中所述芳基或Het分别独立地任选被下列取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪基)或吗啉基；并且其中吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基基团取代。
5.权利要求4的化合物，其中L是-O-，且R1是
(d-1)下式的基团：
(d-2)下式的基团：
(d-3)下式的基团：
(d-4)下式的基团：
或特别是，(d-4-a)下式的基团：
(d-5)下式的基团：
其中在基团(d-1)-(d-5)以及在(d-4-a)和(d-5-a)中：
每个R1a、R1b、R1b’、R1d、R1d’、R1e、R1f独立地为选自在权利要求1的定义中作为R1单环或二环环系上可能取代基而提及的基团的取代基。
6.权利要求4的化合物，其中L是-O-，且R1是下式的基团
其中R1f是氢、C1-6烷基、氨基、一或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-甲基哌嗪基)或吗啉基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2是-NHR5c，其中R5c是C1-6烷基、芳基、Het、C1-6烷氧基、-O-芳基或-O-Het；或
R2是-OR6，其中R6是氢、甲基、乙基或叔丁基；或者
R2是-NHS(＝O)2R8，其中R8是甲基、环丙基、甲基环丙基或苯基；或者
R2是-C(＝O)OR6、-C(＝O)R7、-C(＝O)NR5aR5b或-C(＝O)NHR5c，其中R5a、R5b、R5c、R6或R7如权利要求1中所定义，并且其中R5c是环丙基；或者
R2是-NHS(＝O)2NR5aR5b，其中R5a和R5b分别独立地为氢、C3-7环烷基或C1-6烷基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中其中R3和R4都是氢。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中n是4或5。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中所述化合物不是N-氧化物或盐。
11.一种组合，所述组合包含
(a)权利要求1-10任一项所定义的化合物或其可药用盐；和
(b)利托那韦或其可药用盐。
12.药物组合物，所述组合物包含载体与作为活性组分的抗病毒有效量的权利要求1-10任一项所定义的化合物或权利要求11的组合。
13.用作药物的权利要求1-10任一项的化合物或权利要求11的组合。
14.权利要求1-10任一项的化合物或权利要求11的组合在制备用于抑制HCV复制的药物中的应用。
15.在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1-10任一项的化合物或有效量的权利要求11的组合的各个组分。
16.制备如权利要求1-10任一项所定义的化合物的方法，其中所述方法包括：
(a)制备其中C7与C8之间的键是双键的式(I)化合物，所述化合物是式(I-d)化合物，包括通过特别是烯烃复分解反应在C7与C8之间形成双键，同时环合形成大环，如下面的反应方案所示：
(b)通过将式(I-d)化合物中的C7-C8双键还原，将式(I-d)化合物转化成其中在大环中C7与C8之间的键是单键的式(I)化合物，即式(I-e)化合物：
(c)制备式(I)化合物，其中R2代表-NR5aR5b、-NHR5c、-NHSOpNR5aR5b、-NR5aSOpR8，这些基团统由-NR2-aR2-b代表，所述化合物由式(I-d-1)代表，包括在中间体(III)与H-NR2-aR2-b(IV-a)之间形成酰胺键；或者制备式(I)化合物，其中R2代表-OR6，即化合物(I-d-2)，包括在中间体(III)与醇(IV-b)之间形成酯键，如下面的反应方案所示，其中G代表基团：
(d)由酯(I-d-2-a)制备其中R2代表氢的式(I)化合物，即化合物(I-d-4)，酯(I-d-2-a)是式(I-d-2)的中间体，其中R6是C1-4烷基，包括通过还原反应由酯(I-d-2-a)生成相应的醇(I-d-3)，然后用弱氧化剂进行氧化反应：
(e)如下面的反应方案所示，将中间体(V)与中间体(VI-a)、(VI-b)、(VI-c)、(VI-d)或(VI-e)反应，其中各个基团具有如上所述的含义，并且C1-4Alk代表C1-4烷二基：
并且其中(VI-a)中的X代表羟基或离去基团；所述反应特别是O-芳基化反应，其中X代表离去基团，或Mitsunobu反应，其中X是羟基；
(f)制备式(I)化合物，其中L是尿烷基团(L是-O-C(＝O)-NR5a-)，包括将中间体(V)与胺(VI-b)或(VI-c)在羰基引入剂存在下反应，所述羰基引入剂特别包括光气或光气衍生物；
(g)制备式(I)化合物，其中L是-O-C(＝O)-，包括将醇(V)与酸(VI-d)或其活性衍生物，例如相应的酰化剂，特别是酸酐或酰卤反应；
(h)制备式(I)化合物，其中L是-O-C1-4烷二基-，包括在(V)与(VI-e)之间进行醚形成反应；
(i)通过功能团转化反应将式(I)化合物彼此转化；或者
(j)通过将游离形式的式(I)化合物与酸或碱反应来制备盐形式。
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