KR20080041651A

KR20080041651A - Ｃ형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제

Info

Publication number: KR20080041651A
Application number: KR1020087003833A
Authority: KR
Inventors: 피에르 쟌-마리에 베르나드 라보이쏜; 코크 허만 오거스티너스 드; 산드린 마리 헬렌 벤드빌르; 릴리 후; 드 프레켄 윔 판; 고완 데이비드 크레이그 맥; 아브델라흐 타흐리; 도미니끄 루이스 네스터 기스라인 수레라욱스; 케네스 앨런 심멘
Original assignee: 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2008-05-13
Also published as: CA2617095C; EA014646B1; NZ564541A; JO2768B1; EP1912995B1; CA2617095A1; SG163613A1; JP2009502882A; KR101074673B1; CN101233137B; SV2008002639A; GT200600341A; DK1912995T3; SI1912995T1; EP1912995A1; HK1116772A1; TWI412534B; AU2006274858A1; PE20070221A1; US7989471B2

Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 HCV 억제제, 및 이의 N-옥사이드, 염, 및 입체화학적 이성질체, 화합물 (I)을 포함하는 약제학적 조성물 및 화합물 (I)을 제조하는 방법을 제공한다:

상기식에서,

R¹은 아릴 또는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 5 또는 6원 단환식 또는 8 내지 12원 이환식 복소환계이며, 여기서 환계는 1개의 질소, 및 임의로 1개 내지 3개의 산소, 황 또는 질소를 포함하고; 환계는 임의로 치환될 수 있으며;

L은 직접 결합, -O-, -O-C₁ _- ₄알칸디일-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR^5a- 또는 -O-C(=O)-NR^5a-C_1-4알칸디일-이고;

R²는 수소, -OR⁶, -C(O)OR⁶, -C(=O)R⁷, -C(=O)NR^5aR^5b, -C(=O)NHR^5c, -NR^5aR^5b, -NHR^5c, -NHSO_pNR^5aR^5b, -NR^5aSO_pR⁸, 또는 -B(OR⁶)₂를 나타내며;

R³ 및 R⁴는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나; R³ 및 R⁴는 함께 취해 C₃ _- ₇사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;

n은 3, 4, 5, 또는 6이며;

p는 1 또는 2이고;

아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 각각은 임의로 치환될 수 있고;

Het는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 5 또는 6원 복소환이며, 복소환은 벤젠 환으로 임의로 축합될 수 있고, 전체로서의 기 Het는 임의로 치환될 수 있다.

(a) 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물을 제공한다. 일반식 (I)의 HCV 억제제와 리토나비어의 생체이용성 배합물도 제공된다.

Description

Ｃ형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제 {MACROCYLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS}

본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV)의 복제에 대한 저해 활성을 지니는 마크로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 또한 활성 성분으로서의 이러한 화합물을 함유하는 조성물 뿐만 아니라 이러한 화합물 및 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

C형 간염 바이러스는 전세계적으로 만성 간 질환의 주요 원인이며, 많은 의학 연구의 중심이 되고 있다. HCV는 C형 간염 바이러스 속 중 플라비바이러스 과 바이러스의 구성원이며, 인간 질환, 이를 테면, 뎅기 바이러스 및 황열 바이러스에 관련된 수많은 바이러스를 포함하는 플라비바이러스 속 및 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함하는 동물 페스티바이러스 과와 밀접하게 연관된다. HCV는 약 9,600 염기의 게놈을 갖는 파지티브-센스, 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 게놈은 RNA 2차 구조를 결정하는 5' 및 3' 비번역 영역과 약 3,010-3,030개의 아미노산의 단일 폴리단백질을 암호화하는 중심의 개환 리딩 프레임을 함유한다. 폴리단백질은 숙주와 바이러스 프로테아제에 의해 매개되는, 조정된 일련의 번역과 동시 및 번역후 단백질 내부 분해효소 절단에 의하여 전구 폴리단백질에서 생성되는 10개의 유전자 산물을 암호화한다. 바이러스 구조 단백질은 코어 뉴클레오캡시드 단백질과 두개의 외피 당단백질 E1 및 E2를 포함한다. 비구조(NS) 단백질은 일부 주요한 바이러스 효소 기능(헬리카아제, 폴리머라제, 프로테아제), 뿐 아니라 알려지지 않은 기능의 단백질을 암호화한다. 바이러스 게놈의 복제는 비구조 단백질 5b (NS5B)에 의해 암호화되는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제에 의해 매개된다. 폴리머라제 외에, 이작용성 NS3 단백질에서 암호화된 바이러스 헬리카아제 및 프로테아제 기능은 HCV RNA의 복제에 필수적인 것으로 보인다. NS3 세린 프로테아제 외에, HCV는 NS2 영역에서 메탈로프로테아제도 암호화한다.

최초 급성 감염 후에, HCV가 우선적으로 간세포에서 복제되나, 직접적으로 세포 변성되지 않으므로, 감염된 대부분의 개체에서 만성 간염이 발달한다. 특히, 격렬한 T-림프구 반응의 결여와 돌연변이가 되려는 바이러스의 높은 성향은 만성 감염을 높은 비율로 증진시키는 것으로 나타난다. 만성 간염은 간 경화, 말기 간질환 및 HCC(간세포암종)이 되어 간 이식의 주요 원인이 되는 간 섬유증으로 진행될 수 있다.

6개의 주요 HCV 유전자형과 50개 이상의 아형이 존재하며, 이는 지리적으로 다르게 존재한다. HCV 제1 타입은 유럽과 미국에서 우세한 유전자형이다. HCV의 광범위한 유전적인 이질성은 중요한 진단적 및 임상적 의미를 가지며, 이는 아마도, 백신 개발에 어려움과 치료법에 대하여 결여된 반응을 설명할 것이다.

HCV의 전염은 오염된 혈액 및 혈액 산물, 예를 들면 다음의 혈액 수혈 또는 정맥내 약물 사용으로의 접촉을 통하여 발생할 수 있다. 혈액 스크리닝에서 이용 되는 진단 테스트를 도입하여 수혈-후 HCV 발병률이 낮아지도록 하였다. 그러나 말기 간 질환으로 천천히 진행된다면, 존재하고 있는 감염은 수십년 동안 심각한 의료 및 경제적인 부담을 지속적으로 나타낼 것이다.

현행 HCV 요법들은 리바비린과 배합한 (페길화) 인터페론-알파(IFN-α)를 기초로 한다. 이러한 배합 요법은 제1 유전자 타입 바이러스에 의해 감염된 환자 중 40% 이상과 제2 및 제3 유전자 타입에 의해 감염된 환자들 중 약 80%에서 지속된 바이러스학적 반응을 나타낸다. 제1 HCV 타입에 대한 제한된 효능 이외에, 배합 요법은 유의적인 부작용이 있으며 많은 환자에서 불충분하게 허용된다. 주요 부작용은 인플루엔자류 증후군, 혈액 장애, 및 신경정신병 증후군을 포함한다. 보다 효과적이고, 간편하며 더욱 허용되는 치료법의 개발이 필요하다.

최근에, 2종의 펩티도미메틱 HCV 프로테아제 억제제, 즉, WO 00/59929호 공보에 개시된 BILN-2061 및 WO 03/87092호 공보에 개시된 VX-950도 임상시험단계에 들어가 있는 것으로 여겨진다. 많은 유사한 HCV 프로테아제 억제제도 학술 및 특허 문헌에 제안되어 있다. BILN-2061 또는 VX-950의 서방형 투여가 각각의 약물에 대해 내성이 있는 HCV 돌연변이체, 소위 약물 탈출 돌연변이체(drug escape mutant)를 선택하는 것은 이미 명백해져 있다. 이들 약물 탈출 돌연변이체는 HCV 프로테아제 게놈, 특히 D168V, D168A 및/또는 A156S에서 특징적인 돌연변이를 지닌다. 그러므로, 치료 옵션에 따른 결함 환자를 제공하기 위해 상이한 내성 패턴을 지닌 추가의 약물이 필요하게 될 것이고, 복수의 약물과의 배합 요법은 제 1라인 처치(first line treatment)에 대해서도 장래에 표준으로 되기 쉽다.

HIV 약물 및 특히 HIV 프로테아제 억제제의 경험은 부차적으로 적합한 약물동태학 및 복합제 투약 요법이 신속하게 부적합한 순응 실패를 가져올 것임이 더욱 강조된다. 따라서, 이것은 HIV 요법에 있어서 각각의 약물에 대한 24시간 최저 농도(최소 혈장 농도)가 빈번하게 하루의 대부분에서 IC₉₀ 또는 ED₉₀ 역치 이하로 떨어지게 되는 것을 의미한다. 적어도 IC₅₀, 더욱 현실적으로는 IC₉₀ 또는 ED₉₀의 24시간 최저 레벨이 약물 탈출 돌인변이체의 발달을 늦추는 데 필수적이라고 여겨진다.

이러한 최저 레벨을 얻기 위하여 필요한 약물동태학 및 약물 대사를 얻는 것은 약물 설계에 대한 설득력있는 도전을 제공한다. 다수의 펩타이드 결합을 지닌 종래 기술의 HCV 프로테아제 억제제의 강력한 펩타이드미메틱 성질은 유효한 투여 요법에 대한 약물동태학적 장애를 지닌다.

현재 HCV 치료법의 단점, 이를 테면, 부작용, 제한된 효능, 내성 출현 및 순응 실패를 극복할 수 있는 HCV 억제제가 필요하다.

본 발명은 HCV 억제제로서의 이의 활성 면에서 뿐만 아니라, 이의 양호한 세포 투과성 및 부수적인 생체이용성의 면에서 주목을 끄는 HCV 복제의 억제제에 관한 것이다.

본 발명은 일반식 (I)로 나타낼 수 있는 HCV 복제의 억제제, 이의 N-옥사이드, 염, 및 입체화학적 이성질체에 관한 것이다:

상기식에서,

점선은 원자 C7과 C8 사이의 임의의 이중 결합을 나타내고;

R¹은 아릴 또는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 5 또는 6원 단환식 또는 9 내지 12원 이환식 복소환계이며, 여기서 환계는 1개의 질소, 및 임의로 산소, 황 및 질소로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환원 (ring member)은 탄소 원자이며; 환계는 탄소 또는 질소 환 원자가 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^5aR^5b, -C(=O)R⁷, -C(=O)OR^6a, 및 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^5aR^5b, -NR^5aR^5b, -C(=O)R⁷, -NR^5aC(=O)R⁷, -NR^5aSO_pR⁸, -SOPR⁸, -SO_pNR^5aR^5b, -C(=O)OR⁶, 또는 -NR^5aC(=O)OR^6a로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 복소환의 탄소 원자의 치환기는 또한 -OR⁸, -SR⁸, 할로, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 옥소, 티오, 시아노, 니트로, 아지도, -NR^5aR^5b, -NR^5aC(=O)R⁷, -NR^5aSO_pR⁸, -SOPR⁸, -SO_pNR^5aR^5b, -C(=O)OH, 및 -NR^5aC(=O)OR^6a 중에서 선택될 수 있으며;

n은 3, 4, 5, 또는 6이며;

p는 1 또는 2이고;

각 R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, 할로, C₁ _- ₆알콕시, 시아노, 폴리할로C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이거나; R^5a 및 R^5b는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐을 형성하며; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 임의로 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 치환될 수 있고;

R^5c는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, -O-C₃ _- ₇사이클로알킬, -O-아릴, -O-Het, C_1-6알킬, 또는 C₁ _- ₆알콕시이며, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시는 각각 임의로 -C(=O)OR⁶, C₃ _-7사이클로알킬, 아릴, 또는 Het로 치환될 수 있으며;

R⁶는 수소; C₂ _- ₆알케닐; Het; C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환되는 C₃ _- ₇사이클로알킬; 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^6a는 C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, Het, 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이며;

R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 또는 아릴이고;

R⁸은 수소, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 아릴, Het, C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환되는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 각각은 할로, C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 폴리할로C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐, 아지도, 머캅토, C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C_1-6알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 페닐기, 피리딜기, 티아졸릴기, 피라졸릴기는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 5 또는 6원 복소환이며, 복소환은 벤젠 환으로 임의로 축합될 수 있고, 전체로서의 기 Het는 할로, C₁ _- ₆알킬, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 폴리할로C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 페닐기, 피리딜기, 티아졸릴기, 피라졸릴기는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디C_1-6알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 이의 구조적 유연성이 감소됨에도, 이것이 HCV에 대한 활성 약물이기 때문에 놀랍다. 이는 덜 유연한 마크로사이클릭 환을 갖는 활성이 덜한 약물이 예기되는 현재 지배적인 견해에 상반된다.

또한, 비교적 저분자량을 갖는 본 발명의 화합물은 시판되거나, 당해 기술분야에 공지된 합성방법을 통해 용이하게 얻을 수 있는 출발물질로부터 개시하여 합성하기가 용이하다.

또한, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 착물 및 입체화학적 이성질체의 제조 방법, 이의 중간체 및 일반식 (I)의 화합물의 제조에 있어서의 중간체의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 의약으로 이용하기 위한 일반식 (I)의 화합물 자체, 이의 N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 착물 및 입체화학적 이성질체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 담체 및 본원에 상술한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 항바이러스적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 상술한 화합물과 다른 항HCV 제제의 배합물을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 HCV 감염으로부터 고통받는 대상에 투여하기 위한 상술한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 HCV 복제를 억제하기 위한 의약 제조용 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 착물 또는 입체화학적 이성질체의 용도에 관한 것이다. 또는 본 발명은 일반식 (I)의 화합물, 또는 N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 착물 또는 입체화학적 이성질체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물의 HCV 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.

달리 언급되지 않는 한, 상기 및 하기에서 사용된 하기 정의가 적용된다.

용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 총칭한다.

기 또는 기의 일부로서 용어 "폴리할로C₁ _- ₆알킬"은 예를 들면, 폴리할로-C₁ _- ₆알콕시 중에서, 모노- 또는 폴리할로 치환 C₁ _- ₆알킬, 특히, 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6개 이상의 할로 원자로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 예를 들면, 하나 이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸 또는 에틸, 예를 들면, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸로 정의된다. 바람직한 것은 트리플루오로메틸이다. 또한 포함된 것은 모든 수소 원자가 플루오로 원자로 치환된 C₁ _- ₆알킬 그룹인 퍼플루오로C₁ _- ₆알킬 그룹이고, 예를 들면, 펜타플루오로에틸이다. 폴리할로C₁ _- ₆알킬의 정의내에서, 하나 이상의 할로겐 원자가 알킬기에 부착된 경우, 할로겐 원자는 같거나 또는 다를 수 있다.

본 명세서에 사용된 기 또는 기의 일부로서 "C₁ _- ₄알킬"은 1 ~ 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들면 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필이며; "C₁ _- ₆알킬"은 C₁ _- ₄알킬 라디칼 및 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 고급 동족체, 예를 들면, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 1-헥실, 2-헥실, 2-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 2-에틸-1-부틸, 3-메틸-2-펜틸 등을 포함한다. C₁ _- ₆알킬 중에서 가장 중요한 것은 C₁ _- ₄알킬이다.

기 또는 기의 일부로서, 용어 "C₂ _- ₆알케닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 이중 결합을 갖고, 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들면, 에테닐 (또는 비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 (또는 알릴), 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 2-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-펜테닐 등이다. C_2-6알케닐중에서 가장 중요한 것은 C₂ _- ₄알케닐이다.

기 또는 기의 일부로서, 용어 "C₂ _- ₆알키닐"은 포화 탄소-탄소 결합 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖고, 2 ~ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들면, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등이다. C₂ _- ₆알키닐 중에서 중요한 것은 C₂ _- ₄알키닐이다.

C₃ _- ₇사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 총칭한다. 특히 아릴 또는 Het에서 치환되는 경우의 C₃ _- ₇사이클로알킬은 사이클로프로필이다.

C₁ _- ₆알칸디일은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 및 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하고, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,2-프로판디일, 2,3-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등이다. C₁ _- ₆알칸디일 중에서 중요한 것은 C₁ _- ₄알칸디일이다.

C₁ _- ₆알콕시는 C₁ _- ₆알킬이 상기 정의된 바와 같은 C₁ _- ₆알킬옥시를 의미한다.

본원에서 앞서 사용된 용어 (=O) 또는 옥소는 탄소 원자에 부착될 때 카보닐 부분을, 황 원자에 부착될 때 설폭시드 부분을, 그리고 상기 용어 두개가 황 원자에 부착될 때 술포닐 부분을 형성한다. 환 또는 환계가 옥소기로 치환될 때마다, 옥소가 결합되는 탄소 원자는 포화 탄소이다.

2가 라디칼 L은 -O-C₁ _- ₄알칸디일-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR^5a- 또는 -O-C(=O)-NR^5a-C_1-4알칸디일-일 수 있고; 이들 2가 라디칼은 특히 이들의 산소 원자에 의해 피롤리딘 부분에 결합된다.

라디칼 Het는 본 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같은 헤테로사이클이다. Het의 예로는 예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아지놀릴(티아지놀릴), 이소티아지놀릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 포함), 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 트리아지닐, 또는 벤젠환과 축합되는 이러한 헤테로사이클, 예컨대 인돌릴, 인다졸릴 (특히 1H-인다졸릴), 인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 (특히 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐), 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (특히 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐), 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아지놀릴, 벤즈이소티아지놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조-1,2,3-트리아졸릴, 벤조-1,2,4-트리아졸릴, 벤조테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조피라졸릴 등을 들 수 있다. Het 라디칼 중 주목할 만한 것은 비포화된 것, 특히 방향족성을 갖는 것들이다. 더욱 주목할 만한 것은 단환식인 Het 라디칼이다.

상기 및 하기 단락에 기재된 Het 또는 R¹ 라디칼 각각은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 치환기의 수 및 종류로 임의로 치환될 수 있다. 본 단락 및 하기 단락에 기재된 Het 또는 R¹ 라디칼 일부는 1개, 2개 또는 3개의 하이드록시 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 하이드록시로 치환된 환은 케토기를 갖는 이의 토토머로서 형성될 수 있다. 예를 들면, 3-하이드록시피리다진 부분은 이의 토토머인 2H-피리다진-3-온으로서 형성될 수 있다. 케토 치환된 Het 또는 R¹ 라디칼의 일부 예로는 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온, 1,3-디하이드로-인돌-2-온, 1H-인돌-2,3-디온, 1H-벤조[d]이속사졸, 1H-벤조[d]이소티아졸, 1H-퀴놀린-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 9H-카바졸, 및 1H-퀴나졸린-2-온을 들 수 있다. Het가 피페라지닐인 경우에는, 탄소 원자와 함께 4-질소에 결합되는 치환기에 의해 이의 4 위치에서 치환되는 것이 바람직하며, 예를 들면, 4-C₁ _- ₆알킬, 4-폴리할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시-C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬이 있다.

R¹은 본 명세서 및 청구의 범위에 기재된 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 5 또는 6원 단환식 또는 9 내지 12원 이환식 복소환계일 수 있다. 단환식 또는 이환식 환계의 예로는 라디칼 Het의 예로서 상기 단락에 기재된 환 및 추가로 피리딜 또는 피리미디닐과 축합되는 상기 단락에 기재된 단환식 복소환, 예를 들면, 피롤로피리딘 (특히 1H-피롤로[2,3]-b]피리딘, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘), 나프티리딘 (특히 1,8-나프티리딘), 이미다조피리딘 (특히 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘), 피리도피리미딘, 푸린 (특히 7H-푸린) 등이 있다.

주목할 만한 Het 또는 R¹ 라디칼은 예를 들면, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 포함), 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 또는 벤젠 환과 축합되는 복소환, 예컨대 인돌릴, 인다졸릴 (특히 1H-인다졸릴), 인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 (특히 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐), 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 (특히 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐), 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조 푸라닐, 벤조티에닐을 포함한다.

Het 라디칼인 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-치환된 피페라지닐은 바람직하게는 이들의 질소 원자를 통해 결합된다 (즉, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-치환된 1-피페라지닐).

각각의 "아릴"은 상술한 바와 같고, 바람직하게는 상술한 치환기로 치환되는 페닐이다. 이는 마찬가지로, 아릴C₁ _- ₆알킬에 적용되며, 특히 아릴메틸, 예를 들면, 벤질일 수 있다.

정의에서 사용된 임의의 분자 부분상의 라디칼 위치는 화학적으로 안정하다면 이러한 부분의 어디라도 될 수 있다.

변수의 정의에서 사용된 라디칼은 달리 지시되지 않는 한 모든 가능한 이성질체를 포함한다. 예를 들면 피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함하고; 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.

임의의 구성요소에서 임의의 변수가 1회 이상 발생할 때, 각각의 정의는 독립적이다.

이후 사용될 때마다, 용어 "일반식 (I)의 화합물", 또는 "본 화합물" 또는 유사한 용어는 일반식 (I)의 화합물, 이의 각 서브그룹 및 임의의 서브그룹, 이의 프로드러그, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 착물 및 입체화학적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 일 실시형태는 일반식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹, 및 이의 N-옥사이드, 염, 가능한 입체 이성질체를 포함한다. 다른 실시형태는 일반식 (I)의 화합물 또는 본원에 기술된 일반식 (I)의 화합물의 임의의 서브그룹 및 가능한 이의 입체 이성질체로서의 염을 포함한다.

일반식 (I)의 화합물은 몇몇 키랄 중심을 가지며, 입체화학적 이성질체로 존재한다. 본 명세서에 사용된 용어 "입체화학적 이성질체"는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는, 동일한 결합 시퀀스에 의하지만, 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 가진 동일한 원자 결합으로 구성된 모든 가능한 화합물을 정의한다.

(R) 또는 (S)가 치환기내의 키랄 원자의 절대배치를 지정하는데 사용되는 경우에 관해서는, 전체 화합물을 고려하나, 분리한 치환기는 고려하지 않고 지정된다.

달리 언급되거나, 또는 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 지정은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질체의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 거울상 이성질체를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성질체는 순수한 형태 또는 서로 혼합된 상태 모두, 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에서 언급된 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성질체는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 다른 거울상 이성질체 또는 디아스테레오머가 실질적으로 없는 이성질체로 정의된다. 특히, 용어 "입체 이성질적으로 순수한"은 적어도 80% (즉, 최소 90%의 하나의 이성질체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성질체)에서 100% (즉, 100%의 하나의 이성질체 및 다른 것은 전혀 없음) 이하의 입체 이성질적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체, 특히, 90%에서 100% 이하의 입체 이성질적 과량을 갖고, 특히, 94%에서 100% 이하의 입체 이성질적 과량을 갖고, 가장 특히, 97%에서 100% 이하의 입체 이성질적 과량을 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 "거울상 이성질적으로 순수한" 및 "디아스테레오머적으로 순수한"은 유사한 방식으로 이해되어야 하지만, 중요한 혼합물의 각각의 거울상 이성질적 과량,및 디아스테레오머적 과량을 고려해야 한다.

본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성질체는 해당 분야에 알려져 있는 방법을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들면, 거울상 이성질체는 그들의 디아스테레오머적 염을 광학적으로 활성인 산 또는 염기로 선택적 결정화함으로써 서로 분리될 수 있다. 그의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포술폰산이다. 택일적으로, 거울상 이성질체는 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피 기술로 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한, 적절한 출발 물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있지만, 단, 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게는, 만약 특정한 입체 이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 제조의 입체특이적인 방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 거울상 이성질적으로 순수한 출발 물질을 유리하게 사용할 것이다.

일반식 (I)의 화합물의 디아스테레오머적 라세미 화합물은 통상적인 방법으로 개별적으로 수득될 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은 예를 들면, 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들면, 칼럼 크로마토그래피이다.

일부의 일반식 (I)의 화합물, 이의 N-옥사이드, 염, 용매화물, 사차 아민, 또는 금속 착물 및 그의 제조에 사용되는 중간체에 대하여, 절대 입체화학 배치는 실험적으로 결정될 수 없다. 해당 분야의 숙련자는 이러한 화합물의 절대배치를 해당 분야에 알려져 있는 방법, 예를 들면, X선 회절로 결정할 수 있다.

본 발명은 또한, 본 화합물에서 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 같은 원자 번호를 갖지만, 다른 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서, 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.

본 문헌에 걸쳐 사용된 용어 "프로드러그"는 수득한 유도체의 생체내 생체전환 생성물이 일반식 (I)의 화합물에 정의된 바와 같은 활성 약물이 되도록 하는 약리학적으로 허용가능한 유도체, 예를 들면 에스테르, 아미드 및 포스페이트를 의미한다. 일반적인 프러드러그를 기술한 구드만 (Goodman) 및 길만 (Gilman)에 의한 문헌 (참조: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)은 본원에 포함된다. 바람직하게는, 우수한 수용해성, 증가된 생체이용성을 가진 프로드러그는 생체내에서 활성 억제제로 용이하게 대사된다. 본 발명의 화합물의 프로드러그는 화합물 중에 존재하는 작용기를 일상적인 조작으로, 또는 생체내에서 모 화합물이 분리되는 방식으로 변형시킴으로써 제조될 수 있다.

바람직한 것은 생체내에서 가수분해될 수 있고, 하이드록시기 또는 카복실기를 갖는 일반식 (I)의 화합물로부터 유도되는 약제학적으로 허용가능한 에스테르 프로드러그이다. 생체내에서 가수분해가능한 에스테르는 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모 산 (parent acid) 또는 알콜을 생성하는 에스테르이다. 카복시에 대하여, 적절한 약제학적으로 허용가능한 에스테르는 본 발명의 화합물에서 임의의 카복시기에 형성될 수 있는, C₁ _- ₆알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, C₁ _- ₆알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C₃ _- ₈사이클로알콕시카보닐옥시C₁ _- ₆알킬 에스테르, 예를 들면 1-사이클로헥실카보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C₁ _- ₆알콕시카보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카보닐옥시에틸을 포함한다.

하이드록시기를 함유한 일반식 (I)의 화합물의 생체내에서 가수분해가능한 에스테르는 무기 에스테르, 예를 들면 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르 분해 (breakdown)의 생체내 가수분해가 모 하이드록시기를 제공하는 결과물인 연관된 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 들 수 있다. 하이드록시에 대한 생체내에서 가수분해가능한 에스테르 형성기는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카보닐 (알킬 카보네이트 에스테르 제공), 디알킬카바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카바모일 (카바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카복시아세틸이 선택된다. 벤조일 상의 치환기의 예는 환 질소 원자로부터 메틸렌기를 통해 벤조일 환의 3- 또는 4-위치에 결합된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다.

치료 용도에 대해서는, 일반식 (I)의 화합물의 염은 카운터 이온이 약제학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않는 산 및 염기의 염도 또한 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서의 용도를 발견할 수 있다. 모든 염은 약제학적으로 허용가능하거나 허용가능하지 않거나 본 발명의 범위에 포함된다.

상술한 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은, 예를 들면, 무기산, 예를 들면 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산 (즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산 (즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산 (즉, 하이드록시부탄디오산), 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다.

반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 양성자를 함유하는 일반식 (I)의 화합물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들면, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등을 포함한다.

상기에서 사용된 용어 "부가염"은 또한, 일반식 (I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들면 수화물, 알콜레이트 등이다.

상기에서 사용된 용어 "사차 아민"은 일반식 (I)의 화합물이 일반식 (I)의 화합물의 염기성 질소와, 적절한 사차화제, 예를 들면, 임의로 치환된 알킬할라이드, 아릴할라이드 또는 아릴알킬할라이드, 예를 들면, 메틸아이오다이드 또는 벤질아이오다이드의 반응으로 형성될 수 있는 사차 암모늄 염을 정의한다. 우수한 이탈기를 가진 다른 반응물이 또한 사용될 수 있고, 예를 들면, 알킬 트리플루오로메탄술포네이트, 알킬 메탄술포네이트 및 알킬 p-톨루엔술포네이트이다. 사차 아민은 양전하 질소를 갖는다. 약제학적으로 허용가능한 카운터 이온은 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 포함한다. 선택한 카운터 이온은 이온교환수지를 사용하여 도입될 수 있다.

본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 일반식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

일반식 (I)의 화합물이 금속 결합, 킬레이팅, 착물 형성 특성을 가질 수 있고, 따라서, 금속 착물 또는 금속 킬레이트로 존재할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 이러한 일반식 (I)의 화합물의 메탈레이트된 유도체는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

일부 일반식 (I)의 화합물은 또한, 그의 토토머로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 일반식으로 명시되지 않았음에도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

상술한 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 수개의 비대칭 중심을 갖는다. 각각의 이들 비대칭 중심을 더욱 효율적으로 나타내기 위해, 하기 구조식에 나타낸 바와 같은 넘버링 시스템이 사용될 것이다.

비대칭 중심은 마크로사이클의 위치 1, 4 및 6, 및 피롤리딘 부분, 또는 -L-R¹기를 갖는 프롤린 잔기의 탄소 원자 3'에 존재한다. 이러한 각각의 비대칭 중심은 이의 R 또는 S 배열로 형성될 수 있다.

위치 1의 입체 화학은 바람직하게는 L-아미노산 배열의 입체 화학, 즉, L-프롤린의 입체 화학에 일치한다.

일반식 (I)의 화합물은 하기 구조 프래그먼트로 나타낸 바와 같은 사이클로프로필기를 포함한다:

상기 식에서,

C₇은 위치 7의 탄소를 나타내고, 위치 4 및 6의 탄소는 사이클로프로판 환의 비대칭 탄소 원자이다.

본 발명의 화합물의 다른 세그먼트에서 다른 비대칭 중심이 가능하더라도, 이들 2개의 비대칭 중심의 존재는 화합물이 디아스테레오머의 혼합물로 존재할 수 있음을 의미하고, 예를 들면, 위치 7의 탄소가 하기에 도시된 바와 같이, 카보닐에 대하여 신 (syn)으로, 또는 아미드에 대하여 신으로 배열되는 일반식 (I)의 화합물의 디아스테레오머이다.

일 실시형태는 위치 7의 탄소가 카보닐에 대하여 신으로 배열되는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태는 위치 4의 탄소에서의 배열이 R인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 일반식 (I)의 화합물의 특정한 서브그룹은 위치 7의 탄소가 카보닐에 대하여 신으로 배열되고, 위치 4의 탄소에서의 배열이 R인 것들이다.

일반식 (I)의 화합물은 또한 프롤린 잔기를 포함한다. 1 (또는 5') 위치의 치환기 및 치환기 -L-R¹ (3' 위치)가 트랜스 배열인 일반식 (I)의 화합물이 바람직하다. 특히 중요한 것은 위치 1이 L-프롤린에 대응하는 배열을 갖고, -L-R¹ 치환기가 위치 1에 대하여 트랜스 배열로 되어 있는 일반식 (I)의 화합물이다. 바람직하게는, 일반식 (I)의 화합물은 하기 일반식 (I-a)의 구조로 나타낸 바와 같은 입체화학을 갖는다:

본 발명의 일 실시형태는 하기 조건 중 하나 이상이 적용되는 일반식 (I) 또는 일반식 (I-a)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 화합물에 관한 것이다:

(a) R³ 및 R⁴는 모두 수소이고;

(b) L은 -O-이며;

(c) 이중 결합은 탄소 원자 7과 8 사이에 존재한다.

특정한 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹은 하기 구조식으로 나타내는 것이다:

일반식 (I-b)의 화합물 중에서, 일반식 (I-a)의 화합물의 입체화학적 배열을 갖는 것이 특히 주목할 만하다.

일반식 (I)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 탄소 원자 7과 8 사이의 이중 결합은 시스 또는 트랜스 배열로 될 수 있다. 바람직하게는, 탄소 원자 7과 8 사이의 이중 결합은 일반식 (I-b)에 나타낸 바와 같이, 시스 배열로 구성된다.

또 다른 특정한 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹은 하기 구조식으로 나타낸 것이다:

일반식 (I-c)의 화합물 중에서, 일반식 (I-a)의 화합물의 입체화학적 배열을 갖는 것이 특히 주목할 만하다.

(I-a), (I-b) 및 (I-c)에서, 해당하는 경우, L, n, R¹, R², R³ 및 R⁴는 본 명세서에 규정된 일반식 (I)의 화합물 또는 1 N 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 규정된 바와 같다.

상술한 일반식 (I-a), (I-b) 또는 (I-c)의 화합물의 서브그룹 및 본 명세서에 기재된 다른 서브그룹도 이러한 화합물의 N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 착물 및 입체화학적 이성질체를 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.

n이 2인 경우에는, "n"으로 괄호로 묶은 부분 -CH₂-은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 에탄디일에 해당한다. n이 3인 경우에는, "n"으로 괄호로 묶은 부분 -CH₂-은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 프로판디일에 해당한다. n인 4인 경우에는, "n"으로 괄호로 묶은 부분 -CH₂-은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 부탄디일에 해당한다. n이 5인 경우에는, "n"으로 괄호로 묶은 부분 -CH₂-은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 펜탄디일에 해당한다. n이 6인 경우에는, "n"으로 괄호로 묶은 부분 -CH₂-은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 헥산디일에 해당한다. 특정한 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹은 n이 4 또는 5인 화합물이다.

추가의 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹은 R¹이 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리미디닐, [1,8]나프티리디닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐이고; 모두 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에서 R¹에 관하여 기재된 것 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는, 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

다른 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹은:

(a) R¹이 페닐, 나프틸 (예컨대, 나프트-1-일 또는 나프트-2-일), 퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-4-일), 이소퀴놀리닐 (특히 이소퀴놀린-1-일), 퀴나졸리닐 (특히 퀴나졸린-4-일), 피리딜 (특히 3-피리딜), 피리미디닐 (특히 피리미딘-4-일), 피리다지닐 (특히 피리다진-3-일 및 피리다진-2-일), [1,8]나프티리디닐 (특히 [1,8]나프티리딘-4-일)이고;

(b) R¹이 트리아졸릴 (특히 트리아졸-1-일, 트리아졸-2-일), 테트라졸릴 (특히 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일), 6-옥소-피리다진-1-일, 피라졸릴 (특히 피라졸-1-일), 또는 이미다졸릴 (특히 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일)이며;

(c) R¹이:

중에서 선택되는 복소환이고;

상술한 R¹ 라디칼이 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에서 R¹에 관해 기재된 것 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 실시형태는 L이 직접 결합, -O-, -OC(=O)-, 또는 -OC(=O)NR^5a-이거나, 특히 L이 -OC(=O)NH- 또는 -O-이거나, 특히 L이 -O-인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

바람직하게는 L은 -O-이고, R¹은 (a)에서 상술한 바와 같다. 바람직하게는 L은 직접 결합이고, R¹은 (b)에서 상술한 바와 같다. 바람직하게는 L은 2가 라디칼 -OC(=O)-이고, R¹은 (c)에서 상술한 바와 같다.

본 발명의 실시형태는 L이 -O-이고, R¹이 퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-4-일), 이소퀴놀리닐 (특히 이소퀴놀린-1-일), 퀴나졸리닐 (특히 퀴나졸린-4-일), 또는 피리미디닐 (특히 피리미딘-4-일)이며, 이들은 독립적으로 임의로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 니트로, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, -NR^5aR^5b, -C(=O)NR^5aR^5b, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)OH, 또는 -C(=O)OR^6a로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 아릴 또는 Het가 각각 독립적으로 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (예: 4-메틸피페라지닐), 티오모르폴리닐 또는 모르폴리닐로 임의로 치환되며; 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 및 피페리디닐기가 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 실시형태는 L이 -O-이고, R¹이 퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-4-일), 이소퀴놀리닐 (특히 이소퀴놀린-1-일), 퀴나졸리닐 (특히 퀴나졸린-4-일), 또는 피리미딜 (특히 피리미딘-4-일)이며, 이들은 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 플루오로, 클로로, 브로모, -NR^5aR^5b, -C(=O)NR^5aR^5b, 페닐, 메톡시페닐, 시아노페닐, 할로페닐, 피리딜, C₁ _- ₄알킬피리딜, 피리미딜, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, C₁ _- ₄알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, C₁ _- ₄알킬-피라졸릴, 티아졸릴, C₁ _- ₄알킬티아졸릴, 사이클로프로필티아졸릴, 또는 모노- 또는 디C₁ _- ₄알킬-아미노티아졸릴로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 및 피페리디닐기가 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 (특히 1개 또는 2개의 메틸) 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 실시형태는 R¹이 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 R¹의 단환식 또는 이환식 환계에 대한 가능한 치환기로서 기재된 것 중에서 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개 (또는 1개, 2개 또는 3개) 치환기로 임의로 치환되는 퀴놀리닐인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 구체적인 실시형태는 R¹이,

(d-1) 하기식의 라디칼:

;

(d-2) 하기식의 라디칼:

;

(d-3) 하기식의 라디칼:

;

(d-4) 하기식의 라디칼:

;

또는 특히, (d-4-a) 하기식의 라디칼:

;

(d-5) 하기식의 라디칼:

;

또는 특히, (d-5-a) 하기식의 라디칼:

인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다:

상기식에서, 라디칼 (d-1) 내지 (d-5), 및 (d-4-a) 및 (d-5-a)에서, 각 R^1a, R^1b, R^1b', R^1d, R^1d', R^1e, R^1f가 독립적으로 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 R¹의 단환식 또는 이환식 환계에 대한 가능한 치환기로서 기재된 것 중에서 선택되는 치환기이거나;

특히, 라디칼 (d-1) 내지 (d-5), 및 (d-4-a) 및 (d-5-a)에서:

R^1b 및 R^1b'가 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, -NR^5aR^5b (특히 아미노 또는 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노), -C(=O)NR^5aR^5b (특히 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐), 니트로, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, -C(=O)OH, 또는 -C(=O)OR^6a (특히 R^6a는 C₁ _- ₆알킬이다)일 수 있으며;

상술되거나 후술되는 각각의 R^5a, R^5b, R^6a가 독립적으로 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹에 정의된 바와 같거나;

특히, 라디칼 (d-1) 내지 (d-5), 및 (d-4-a) 및 (d-5-a)에서, R^1a가 수소, C_1-6알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬티오, 모노C₁ _- ₆알킬아미노, 아미노, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 또는 Het이고;

특히, R^1a가 C₁ _- ₆알콕시, 아릴, 또는 Het인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이며; R^1a가 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴이고, 각각 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 바와 치환되며; 구체적인 실시형태에 있어서, 아릴 또는 Het는 각각 독립적으로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐로 임의로 치환될 수 있고; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될수 있으며; 특히 R^1a는 라디칼 Het일 수 있고; Het는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐을 포함할 수 있으며; 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 실시형태는 R^1a가 라디칼:

이거나, 특히 R^1a가:

로 구성되는 그룹 중에서 선택되고;

가능하다면, 질소가 R^1c 치환기 또는 분자의 잔여부분에 대한 결합을 가질 수 있으며; 각 R^1c가 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 R¹의 단환식 또는 이환식 환계에 대한 가능한 치환기로서 기재된 것 중에서 선택될 수 있고;

특히, 각 R^1c가 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 폴리할로C₁ _- ₆알킬 (특히 트리플루오로메틸), -NR^5aR^5b (특히 아미노 또는 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노), -C(=O)NR^5aR^5b, (특히 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐), 니트로, 하이드록시, -C(O)OH, 또는 -C(=O)OR^6a (특히 R^6a는 C₁ _- ₆알킬이다), 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (특히 4-메틸피페라지닐)일 수 있으며; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기가 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;

특히, 각 R^1c가 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬, 아미노, 또는 모노- 또는 디- C₁ _- ₆알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐일 수 있으며; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기가 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆6알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 페닐기, 피리딜기, 티아졸릴기, 피라졸릴기가 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개 (특히 1개 또는 2개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

특히, 각 R^1c가 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬, 아미노, 또는 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐일 수 있고; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기가 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며;

R^1c가 질소 원자에서 치환되고, 바람직하게는 탄소 원자 또는 이의 탄소 원자 중 하나를 통해 질소에 연결되는 탄소 함유 치환기이며;

특히, 각 R^1d 및 R^1d'가 독립적으로 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 또는 할로일 수 있거나;

특히 (d-3)의 각 R^1d가 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 또는 할로일 수 있고;

특히, R^1e가 수소, C₁ _- ₆알킬, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (특히 4-메틸피페라지닐)일 수 있으며; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기가 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고;

바람직하게는 각 R^1b가 C₁ _- ₆알콕시, 더욱 바람직하게는 메톡시이며;

특히, R^1f가 수소, C₁ _- ₆알킬, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (특히 4-메틸피페라지닐), 또는 모르폴리닐일 수 있는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 구체적인 실시형태는 R¹이 7-메톡시-2-페닐-퀴놀린-4-일이고, L이 -O- 인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 실시형태는 R¹이,

(e) 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 R¹의 단환식 또는 이환식 환계에 대한 가능한 치환기로서 기재된 것 중에서 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개 (또는 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환되는 이소퀴놀리닐 (특히 1-이소퀴놀리닐)인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

이러한 구체적인 실시형태는 R¹이 (e-1) 하기식의 라디칼:

또는 특히, (e-1-a) 하기식의 라디칼:

이고;

R^9a, R^9b, R^9c가 서로 독립적으로 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 R¹의 단환식 또는 이환식 환계에 대한 가능한 치환기로서 기재된 것 중에서 선택되는 치환기이며; 특히

R^9a가 상술한 R^1a와 동일한 의미를 가질 수 있고; 특히 아릴 또는 Het일 수 있으며, 각각은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 (치환기의 수를 포함하여) 아릴 또는 Het의 치환기로서 기재된 라디칼로 임의로 치환되며; 특히 아릴 또는 Het가 1개, 2개 또는 3개 (특히 1개)의 라디칼 또는 라디칼 R¹⁰로 치환될 수 있고; R¹⁰이 상술한 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 아릴 또는 Het의 치환기로서 기재된 라디칼이거나; 특히 R¹⁰이 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, C₁ _- ₆알킬로 임의로 일치환 또는 이치환된 아미노, 또는 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐이며; Het가 또한 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (예를 들면, 4-메틸피페라지닐) 또는 모르폴리닐을 포함하고; 모르폴리닐기 또는 피페리디닐기가 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 페닐기, 피리딜기, 티아졸릴기, 피라졸릴기가 C₁ _- ₆알킬, C_1-6알콕시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개 (특히 1개 또는 2개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

R^9b가 상술한 R^1b와 동일한 의미를 가질 수 있고; 특히 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, 할로 (예를 들면, 브로모, 클로로 또는 플루오로)일 수 있으며; R^9c가 상술한 R^1c와 동일한 의미를 가질 수 있고; 특히 수소 또는 C₁ _- ₆알콕시일 수 있는 것이다.

특히 (e-1) 또는 (1-e-a)하에 기재된 이소퀴놀리닐 라디칼의 R^9a는 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴을 포함하며, 이들은 상술한 R¹⁰으로 임의로 치환되고, 특히 수소, C₁ _- ₆알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (예를 들면, 4-메틸피페라지닐), 또는 모르폴리닐, C₁ _- ₆알킬아미노, (C₁ _- ₆알킬)₂아미노, 아미노카보닐, 또는 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐일 수 있는 R¹⁰으로 임의로 치환되며; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.

바람직하게는 (e-1) 또는 (e-1-a)하에 기재된 이소퀴놀리닐 라디칼의 R^9a는 상술한 라디칼 (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4) 및 하기를 포함한다:

상기식에서, 각 R¹⁰은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 Het의 치환기로서 기재된 라디칼이거나; 특히 R¹⁰은 상술한 바와 같고; 특히 R¹⁰은 수소, C₁ _- ₆알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (예를 들면, 4-메틸피페라지닐), 모르폴리닐, C₁ _- ₆알킬아미노, (C₁ _- ₆알킬)₂아미노, 아미노카보닐, 또는 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐이며; 모르폴린 및 피페리딘은 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.

또한 바람직하게는 (e-1) 또는 (e-1-a)하에 기재된 이소퀴놀리닐 라디칼의 R^9a는 하기를 포함한다:

상기식에서, 각 R¹⁰은 상술한 바와 같고, 특히 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬 (예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (예를 들면, 4-메틸피페라지닐), 모르폴리닐, C₁ _- ₆알킬아미노, (C₁ _- ₆알킬)₂아미노, 아미노카보닐, 또는 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐이며; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있다.

(e-2)하에 기재된 이소퀴놀리닐 라디칼의 R^9b는 수소, C₁ _- ₆알킬, 할로 (예를 들면, 브로모, 클로로 또는 플루오로), 특히 수소 또는 브로모일 수 있다.

(e-2)하에 기재된 이소퀴놀리닐 라디칼의 R^9b는 수소 또는 C₁ _- ₆알콕시 (예를 들면, 메톡시)일 수 있다.

본 발명의 실시형태는 R¹이:

이고;

R^9b가 수소 또는 할로 (예를 들면, 브로모)이며, R^9c가 수소 또는 C₁ _- ₆알콕시 (예를 들면, 메톡시)인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 실시형태는 R¹이:

이고;

R^9a가 일반식 (I)의 화합물의 그룹 또는 서브그룹에 정의된 바와 같으며;

R^9b가 수소, 할로, 또는 트리플루오로메틸인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

또한 본 발명의 바람직한 실시형태는 R¹이:

이고;

R^9a가 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이며;

R^9b가 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 트리플루오로메틸인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 추가의 실시형태는 R¹이:

이고;

본 발명의 실시형태는 R¹이,

(f) 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 R¹의 단환식 또는 이환식 환계에 대한 가능한 치환기로서 기재된 것 중에서 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개 (또는 1개, 2개 또는 3개)의 치환기로 임의로 치환되는 퀴나졸리닐 (특히 퀴나졸린-4-일)인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

R¹의 퀴나졸린 실시형태로는:

(f-1) 라디칼:

또는 특히 (f-1-a) 라디칼:

을 포함하며;

R^9a, R^9b 및 R^9c가 이소퀴놀리닐인 R¹에 관하여 상술한 의미를 갖고 (예컨대, 라디칼 (e-1), (e-1-a) 등에서);

특히 R^9a가 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴 또는 Het이며, 이들이 1개, 2개 또는 3개의 (특히 1개) R¹⁰으로 임의로 치환되고; R¹⁰이 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-메틸피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 모르폴리닐, 아미노카보닐, 모노 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐이며; 피페리디닐 또는 모르폴리닐이 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 페닐기, 피리딜기, 티아졸릴기, 피라졸릴기가 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노 (특히 C₁ _- ₆알킬 중에서 선택되는) 중에서 각각 독립적으로 1개, 2개 또는 3개 (또는 1개 또는 2개)의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;

R^9b가 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬 (특히 메틸), C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, 할로 (특히 브로모, 클로로 또는 플루오로)이고;

R^9c가 수소 또는 C₁ _- ₆알콕시인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

퀴나졸린에 대한 R^9a의 바람직한 실시형태는 아릴 또는 Het를 포함하며, 특히 R^9a는 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 피라졸릴이고, 이들은 상술한 1개, 2개 또는 3개 (특히 1개)의 R¹⁰으로 임의로 치환된다.

퀴나졸린에 대한 R¹⁰의 실시형태는 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 할로 (디할로, 예컨대 디플루오로 포함), 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_1-6알킬피페라지닐 (예를 들면, 4-메틸피페라지닐) 또는 모르폴리닐, C₁ _- ₆알킬아미노, (C₁ _- ₆알킬)₂아미노, 아미노 카보닐, 모노 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐, 또는 C3-7사이클로알킬 (특히 사이클로프로필)를 포함한다..

바람직하게는 (f-1) 또는 (f-1-a)하에 기재된 퀴나졸릴의 R^9a는 상술한 라디칼 (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), (q-5), (q-6), (q-7), (q-8)을 포함하고; 이들 라디칼에서 R¹⁰은 상술한 바와 같거나, 특히 수소, C₁ _- ₆알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C_1-6알킬피페라지닐, N-메틸피페라지닐 또는 모르폴리닐, C₁ _- ₆알킬아미노, (C₁ _-6알킬)₂아미노 또는 아미노 카보닐, 모노 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐이다.

퀴나졸린에 대한 R^9a는 하기를 포함할 수 있다:

상기식에서, R¹⁰은 수소, 할로겐, C₁ _- ₆알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸), C₁ _- ₆알킬아미노, (C₁ _- ₆알킬)₂아미노, C₁ _- ₆알킬아미도, 모르폴리닐 또는 피페리딘-1-일이고, 모르폴리닐 및 피페리디닐는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬기로 임의로 치환된다.

퀴나졸린에 대한 추가의 R^9a는 1개 또는 2개의 R¹⁰기, 예컨대 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 포화 단환식 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, (C₁ _- ₆알킬)₂아미노 또는 아미노카보닐, 모노- 및 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐 또는 할로 (특히 플루오로)롤 치환된 페닐을 포함한다.

퀴나졸린에 대한 R^9b의 실시형태는 수소, C₁ _- ₆알킬 (특히 메틸), 할로 (예를 들면, 브로모, 클로로 또는 플루오로)를 포함하며, 특히 R^9b는 수소 또는 브로모이다.

퀴나졸린에 대한 R^9c의 실시형태는 수소 또는 C₁ _- ₆알콕시 (특히 메톡시)를 포함한다.

일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 구체적인 실시형태로는 R¹이:

인 것이다:

상기식에서, R^9b는 수소 또는 메틸이고; 각각의 R¹⁰ 및 R^9c는 상술한 바와 같으며, 특히 R^9c는 수소 또는 C₁ _- ₆알콕시 (예를 들면, 메톡시)이다.

본 발명의 실시형태는 R¹이 하기식과 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다:

상기식에서, R^9a는 일반식 (I)의 화합물의 그룹 또는 서브그룹에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R^9a는 p-메톡시페닐 또는 p-플루오로메틸이며; R^9b는 수소, 할로, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.

본 발명의 추가의 바람직한 실시형태는 R¹이 하기식과 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다:

상기식에서, R^9a는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이고;

R^9b는 수소, 플루오로, 브로모, 클로로, 요오도, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 트리플루오로메틸이다.

본 발명의 다른 실시형태는 R¹이 하기식과 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다:

상기식에서, R^9b는 수소, 할로, 또는 트리플루오로메틸이다.

R¹이 상술한 라디칼 (d-1) 내지 (d-5), (e-1) 내지 (e-3), (f-1) 내지 (f-3), (g-1) 내지 (g-2)인 실시형태의 화합물의 서브그룹 중에서, L이 -O-인 이들 서브그룹 내의 화합물이 바람직하다.

본 발명의 실시형태는 L이 직접 결합이고, R¹이 1H-피롤, 1H-이미다졸, 1H-피라졸, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 티아졸, 이속사졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 신놀린, 1H-피롤로[2,3]-b]피리딘, 1H-인돌, 1H-벤조 이미다졸, 1H-인다졸, 7H-푸린, 벤조티아졸, 벤족사졸, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘, 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-온, 1,3-디하이드로-벤즈이미다졸-2-티온, 2,3-디하이드로-1H-인돌, 1,3-디하이드로-인돌-2-온, 1H-인돌-2,3-디온, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘, 벤조푸란, 벤조[b]티오펜, 벤조[b]이속사졸, 벤조[b]이소티아졸, 1H-퀴노틴-2-온, 1H-퀴놀린-4-온, 1H-퀴나졸린-4-온, 9H-카바졸, 및 1H-퀴나졸린-2-온으로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 각각 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 R¹ 치환기로 임의로 치환되는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 다른 실시형태는 L이 직접 결합이고, R¹이 피롤리딘, 4,5-디하이드로-1H-피라졸, 피라졸리딘, 이미다졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 피롤리딘-2,5-디온, 피페리딘-2,6-디온, 피페리딘-2-온, 피페라진-2,6-디온, 피페라진-2-온, 피페라진, 모르폴린, 피라졸리딘-3-온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘으로 구성되는 그룹 중에서 선택되며, 각각 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에 기재된 R¹ 치환기로 임의로 치환되는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 실시형태는 L이 직접 결합이고, R¹이 하기에 나타내는 임의로 치환된 테트라졸릴인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다:

상기식에서, R^1g는 수소, C₁ _- ₆알콕시, 하이드록시, -NR^5aR^5b, -C(=O)R⁷, -SO_PR⁸, C_3-7사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^1h는 수소, -NR^5aR^5b, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이며;

R^5a, R^5b, R⁷, 및 R⁸는 상술한 바와 같다.

본 발명의 실시형태는 L이 직접 결합이고, R¹이 하기에 나타내는 임의로 치환된 트리아졸릴인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다:

상기식에서, R¹ⁱ 및 R^1j는 각각 독립적으로 수소, 할로, -C(=O)NR^5aR^5b, -C(=O)R⁷, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, 및 -NR^5aR^5b 또는 아릴로 임의로 치환되는 C_1-6알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R¹ⁱ 및 R^1j는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해, 아릴 및 Het로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 환상 부분을 형성할 수 있다.

일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

L이 직접 결합인 경우의 R¹에 대한 추가의 바람직한 치환기로는 하기에 나타낸 피리다지논 및 이의 유도체를 들 수 있다:

상기식에서, R^1k, R^1l 및 R^1m은 독립적으로 수소, 아지도, 할로, C₁ _- ₆알킬, -NR^5aR^5b, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 및 Het로 구성되는 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R^1k 및 R^1l, 또는 R^1l 및 R^1m은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해, 페닐 부분을 형성할 수 있고, 차례로 아지도, 할로, C₁ _- ₆알킬, -NR^5aR^5b, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환될 수 있다.

본 발명의 실시형태는 L이 -O-(C=O)-NR^5a-이거나, 특히 L이 -0-(C=O)-NH-이고, R¹이 상술한 바와 같이 아릴이거나; R¹이 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹의 정의에서와 같이 라디칼 아릴의 가능한 치환기로서 기재된 것 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 페닐이며; 특히 R¹이 하기식의 라디칼인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다:

상기식에서,

R^9e는 수소, C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로이고;

R^9f는 -COOH, -C(=O)OR^6a, 할로, Het 또는 아릴이며; 여기서, Het 및 아릴은 상술한 바와 같고;

R^6a는 C₁ _- ₆알킬이며, 바람직하게는 R^6a는 메틸 또는 에틸이고;

특히, R^9e는 수소, 플루오로 또는 트리플루오로메틸일 수 있으며;

특히, R^9f는 -COOC₁ _- ₆알킬 (예를 들면, -C(=O)OEt), 페닐, 티아졸릴, 1-피페리디닐 또는 1-피라졸릴일 수 있고, 페닐기, 피페리디닐기 및 피라졸릴기는 C₁ _- ₆알킬, 특히 메틸로 임의로 치환된다.

본 발명의 다른 실시형태는 L이 -O-(C=O)-NR^5a-이거나, 특히 L이 -0-(C=O)-NH-이고, R¹이 하기식의 라디칼인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다:

상기식에서, R¹⁰ 및 R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₁ _- ₆알콕시-카보닐, 아미노, 아지도, 머캅토, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 아릴 또는 Het이고; 특히 R¹⁰ 및 R¹¹은 서로 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 카복실, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, t-부톡시, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐, t-부틸-카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, t-부톡시카보닐, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, t-부틸티오, 트리플루오로메틸, 또는 시아노이며;

W는 아릴 또는 Het이거나, W는 -COOH 또는 -COOR^6a이고, 여기서 R^6a는 C₁ _- ₆알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.

다른 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹은 W가 페닐, 나프틸 (특히 나프트-1-일, 또는 나프트-2-일), 피롤릴 (특히 피롤-1-일), 피리딜 (특히 3-피리딜), 피리미딜 (특히 피리미딘-4-일), 피리다지닐 (특히 피리다진-3-일 및 피리다진-2-일), 6-옥소-피리다진-1-일, 트리아졸릴 (특히 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 특히 1,2,3-트리아졸-2-일, l,2,4-트리아졸-3-일), 테트라졸릴 (특히 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일), 피라졸릴 (특히 피라졸-1-일, 피라졸-3-일), 이미다졸릴 (특히 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일), 티아졸릴 (특히 티아졸-2-일), 피롤리디닐 (특히 피롤리딘-1-일), 피페리디닐 (특히 피페리딘-1-일), 피페라지닐 (특히 1-피페라지닐), 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (특히 4-C₁ _- ₆알킬피페라진-1-일, 특히 4-메틸-피페라진-1-일), 푸라닐 (특히 푸란-2-일), 티에닐 (특히 티엔-3-일), 모르폴리닐 (특히 모르폴린-4-일)이고; 모두 C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 또는 C₁ _- ₆알콕시카보닐 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환되는 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

특히, W는 페닐, 나프트-1-일, 나프트-2-일, 피롤-1-일, 3-피리딜, 피리미딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-2-일, 6-옥소-피리다진-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 테트라졸-1-일, 테트라졸-2-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 푸란-2-일, 티엔-3-일, 모르폴린-4-일일 수 있으며; 모두 C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸) 및 C₁ _- ₆알콕시카보닐 중에서 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된다.

추가의 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹은 W가 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸로 치환되는 티아졸-2-일인 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다. 바람직한 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹은 W가 하기 구조 중에서 선택되는 본 명세서에 기재된 일반식 (I)의 화합물, 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다:

.

본 발명의 실시형태는 R¹⁰ 및 R¹¹이 서로 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 카복실, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐, C₁ _- ₆알킬티오, 폴리할로C_1- ₆알킬, 시아노, 아릴 또는 Het인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 실시형태는 R¹⁰ 및 R¹¹이 서로 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 카복실, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, tert-부톡시, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐, tert-부틸- 카보닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, tert-부톡시카보닐, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, tert-부틸티오, 트리플루오로메틸, 또는 시아노인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 바람직한 실시형태는 R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나가 수소인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 바람직한 실시형태는 R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나가 할로 (특히 플루오로), 트리플루오로메틸 또는 C₁ _- ₆알킬 (특히 메틸)인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다. 다른 바람직한 실시형태는 R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나가 할로 (특히 플루오로), 트리플루오로메틸 또는 메틸이고, R¹⁰ 및 R¹¹ 중 다른 하나가 수소인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 바람직한 실시형태는 R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나가 W기에 대하여 파라 위치에 있는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다. 추추가의 바람직한 실시형태는 R¹⁰ 및 R¹¹ 중 하나가 할로 (특히 플루오로), 트리플루오로메틸 또는 메틸이고, W기에 대하여 파라 위치에 있고; R¹⁰ 및 R¹¹ 중 다른 하나가 상술한 바와 같거나 수소일 수 있는 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

본 발명의 실시형태는,

(a) R²가 -NHR^5c이고, 특히 R^5c가 C₁ _- ₆알킬, 아릴, Het, C₁ _- ₆알콕시, -O-아릴, 또는 -O-Het이며;

(b) R²가 -OR⁶이고, 특히 R⁶이 C₁ _- ₆알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이며, 바람직하게는 R⁶이 수소이고;

(c) R²가 -NHS(O)₂R⁸이며, 특히 R⁸이 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환되는 C₃-C₇사이클로알킬, 또는 아릴이고, 예를 들면 R⁸이 메틸, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 또는 페닐이며;

(d) R²가 -C(=O)OR⁶, -C(=O)R⁷, -C(=O)NR^5aR^5b, 또는 -C(=O)NHR^5c이고, R^5a, R^5b, R^5c, R⁶, 또는 R⁷이 상술한 바와 같으며, R²가 바람직하게는 -C(=O)NHR^5c이고, R^5c가 사이클로프로필이고;

(e) R²가 -NHS(=O)₂NR^5aR^5b이며, 특히 R^5a 및 R^5b가 각각 독립적으로 수소, C₃ _- ₇사이클로알킬 또는 C₁ _- ₆알킬, 예를 들면 NHS(=O)₂N(C₁ _- ₃알킬)₂인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

추가의 본 발명의 실시형태는 R²가 -NHR^5c이고, R^5c가 하기식 중에서 선택되는 Het기인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다:

추가의 본 발명의 실시형태는 R²가 -NHR^5c이고, R^5c가 -C(=O)OR⁶로 치환된 C₁ _- ₆알킬인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

추가의 본 발명의 실시형태는,

(a) R³ 및 R⁴가 모두 수소이고;

(b) R³ 및 R⁴가 모두 C₁ _- ₆알킬이며;

(c) R³ 및 R⁴가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 취해, 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 또는 사이클로헥실기인 일반식 (I)의 화합물 또는 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹이다.

하기 일반식 (I-d) 또는 (I-e)로 나타내는 마크로사이클 (즉, 탄소 원자 7과 8 사이)의 이중 또는 단일 결합을 갖는 일반식 (I)의 화합물은 3개의 빌딩 블록 P1, P2, P3로 구성된다. 빌딩 블록 P1은 추가로 P1' 테일 (tail)을 포함한다. 빌딩 블록 P1과 P2, P3와 P2, 및 임의로 P1과 P1'의 결합은 아미드 결합을 형성하는 것을 포함한다. 화합물 (I-d) 또는 (I-c)을 제조하기 위한 빌딩 블록 P1, P1', P2 및 P3의 결합은 임의의 소정의 시퀀스로 행해질 수 있다. 단계 중 하나는 고리화에 의해 마크로사이클을 형성하는 것을 포함한다. 일반식 (I-e)의 화합물은 이중 결합의 환원에 의해, 일반식 (I-b)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

후술하는 합성 절차는 또한 라세미 화합물, 입체화학적으로 순수한 중간체 또는 최종 생성물, 및 입체 이성질체 혼합물에 적용가능한 것을 의미한다. 라세미 화합물 또는 입체화학적 혼합물은 합성 절차의 임의의 단계에서 입체 이성질체로 분리될 수 있다. 일실시형태에 있어서, 중간체 및 최종 생성물은 일반식 (I-a)의 화합물에서 상술한 입체 화학을 갖는다.

일실시형태에 있어서, 화합물 (I-d)은 아미드 결합을 형성하고, 계속해서 마크로사이클로의 동시 고리화 반응과 함께 P3와 P1 사이에 이중 결합을 형성함으로써 제조된다.

바람직한 실시형태에 있어서, 상술한 바와 같은 일반식 (I-a)의 화합물인 C₇과 C₈ 사이의 결합이 이중 결합인 화합물 (I)은 하기 반응 도식에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다:

.

마크로사이클의 형성은 적절한 금속 촉매, 예컨대 문헌 [참조: Miller, S. J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; and Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678]에 기재된 Ru계 촉매; 예를 들면, 호베이다-그럽 촉매 (Hoveyda-Grubbs catalyst)의 존재하에, 올레핀 메타세시스 반응을 통해 행해질 수 있다.

공기 중에서 안정한 루테늄 촉매, 예컨대 비스(트리사이클로헥실포스핀)-3-페닐-1H-인덴-1-일리덴 루테늄 클로라이드 (네올리스트 (Neolyst) M1^®) 또는 비스(트리사이클로헥실포스핀)-[(페닐티오)메틸렌]루테늄 (IV) 디클로라이드가 사용될 수 있디. 사용될 수 있는 다른 촉매는 각각 그럽 1차 및 2차 촉매, 즉, 벤질리덴-비스(트리사이클로헥실포스핀)디클로로루테늄 및 (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)-(트리사이클로헥실포스핀)루테늄이다. 특히 주목할 만한 것은 호베이다-그럽 1차 및 2차 촉매로, 이들은 각각 디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)-루테늄(II) 및 1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리리디닐리덴)디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄이다. 또한 다른 전이금속, 예컨대 Mo을 함유하는 다른 촉매는 이 반응에 사용될 수 있다.

메타세시스 반응은 적절한 용매, 예컨대, 에테르, 예를 들면 THF, 디옥산; 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, CHCl₃, 1,2-디클로로에탄 등 중에서 행해질 수 있다. 바람직한 실시형태에 있어서, 메타세시스 반응은 톨루엔 중에서 행해진다. 이들 반응은 승온에서 질소 분위기하에 행해진다.

마크로사이클의 C7과 C8 사이의 결합이 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물, 즉 일반식 (I-e)의 화합물은 일반식 (I-a)의 화합물의 C7-C8 이중 결합의 환원반응에 의해 일반식 (I-d)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 환원반응은 귀금속 촉매, 예컨대 Pt, Pd, Rh, Ru 또는 라니 니켈의 존재하에 수소로 촉매 수소화에 의해 행해질 수 있다. 알루미나 상의 Rh가 주목할 만하다. 수소화 반응은 바람직하게는 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등의 알콜, 또는 THF 등의 에테르, 또는 이들의 혼합물 중에서 행해진다. 물도 이들 용매 또는 용매 혼합물에 가해질 수 있다.

R²기는 합성의 임의의 단계에서, 즉 상술한 바와 같이 고리화 반응 전후에, 또는 고리화 반응 및 환원반응 전후에 P1 빌딩 블록에 연결될 수 있다. R²가 -NR^5aR^5b, -NHR^5c, -NHSO_pNR^5aR^5b, -NR^5aSO_pR⁸를 나타내고, 이들 기가 -NR² ^- ^aR² ^-b로 총칭하여 나타내어지며, 일반식 (I-d-1)로 나타내는 일반식 (I)의 화합물은 양 부분간에 아미드 결합을 형성하여, R²기를 P1에 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 유사하게는, R²가 -OR⁶를 나타내는 일반식 (I)의 화합물, 즉, 화합물 (I-d-2)은 에스테르 결합을 형성하여, R²기를 P1에 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 일실시형태에 있어서, -NR² ^- ^aR² ^-b기 또는 -OR⁶기는 G가 하기 기 (a)를 나타내는 하기 반응 도식에 개요된 바와 같이 화합물 (I)의 합성의 최종 단계에 도입된다:

중간체 (III)는 후술하는 아미드 결합의 형성에 관한 절차 등의 아미드 형성 반응에 의해 아민 (IV-a)과 결합될 수 있다. 특히, (III)은 용매, 예컨대 에테르, 예를 들면 THF, 또는 할로겐화 탄화수소, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 중에서 커플링제, 예를 들면 N,N'-카보닐디이미다졸 (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI, 또는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®로서 시판)로 처리된 다음에, 바람직하게는 (III)을 커플링제와 반응시킨 후에 원하는 (IV-a)와 반응시킬 수 있다. (III)과 (IV-a)의 반응은 바람직하게는 염기, 예를 들면 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재하에 행해진다. 중간체 (III)도 활성형, 예를 들면 Z가 할로, 또는 활성 에스테르의 잔여부를 나타내고, 예를 들면 Z가 아릴옥시기, 예컨대 페녹시, p.니트로페녹시, 펜타플루오로페녹시, 트리클로로페녹시, 펜타클로로페녹시 등이거나; Z가 혼합 무수물의 잔여부일 수 있는 일반식 G-CO-Z의 활성형으로 전환활 수 있다. 일실시형태에 있어서, G-CO-Z는 산염화물 (G-CO-Cl) 또는 혼합 산무수물 (G-CO-O-CO-R 또는 G-CO-O-CO-OR, 후자의 R은 예를 들면, C₁ _- ₄알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, i-부틸, 또는 벤질)이다. 활성형 G-CO-Z는 원하는 (IV-a)와 반응한다.

상기 반응에 기재된 (III)의 카복실산의 활성화 반응은 하기 일반식의 아자락톤 중간체로의 내부 고리화 반응으로 유도될 수 있다:

상기식에서, L, R¹, R³, R⁴, n은 상술한 바와 같고, 입체 중심은 상술한, 예를 들면 (I-a) 또는 (I-b)에 기재된 입체화학적 배열을 가질 수 있다.

중간체 (III-a)는 통상적인 방법을 이용하여, 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 그 다음에 분리된 중간체 (III-a)는 (IV-a)와 반응하거나, (III-a)을 함유하는 반응 혼합물은 또한 (III-a)를 분리하지 않고 (IV-a)과 반응할 수 있다. 일실시형태에 있어서, 커플링제와의 반응이 물에 대한 비혼화성 용매 중에서 행해지는 경우에는, (III-a)을 함유하는 반응 혼합물은 모든 수용성 부산물을 제거하도록 수세하거나 약염기성 물로 세정될 수 있다. 그 다음에, 이렇게 하여 얻어진 세정된 용액은 추가의 정제 단계없이 (IV-a)와 반응할 수 있다. 한편, 중간체 (III-a)의 분리는 임의의 추가의 정제 후에 분리된 생성물이 (IV-a)와 반응하여, 부산물이 덜 생성되고 반응의 워크업이 훨씬 더 용이하다는 점에서 이점을 제공할 수 있다.

중간체 (III)는 에스테르 형성 반응에 의해 알콜 (IV-b)과 결합될 수 있다. 예를 들면, (III) 및 (IV-b)는 물리적으로, 예를 들면 공비 탈수, 또는 탈수제를 이용하여 화학적으로 물의 제거와 함께 반응한다. 중간체 (III)도 활성형 G-CO-Z, 예컨대 상술한 활성형으로 전환되고, 계속해서 알콜 (IV-b)과 반응할 수 있다. 에스테르 형성 반응은 바람직하게는 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들면, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 삼차 아민, 예컨대 아미드 형성 반응에 관하여 본 명세서에 기재된 아민, 특히 트리알킬아민, 예를 들면, 트리에틸아민의 존재하에 행해진다. 에스테르 형성 반응에 사용될 수 있는 용매는 에테르, 예컨대 THF; 할로겐화 탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, CHCl₃; 탄화수소, 예컨대 톨루엔; 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, DMSO, DMA 등을 포함한다.

R²가 수소를 나타내는 일반식 (I)의 화합물, 즉, 화합물 (I-d-4)은 R⁶가 C₁ _- ₄알킬인 일반식 (I-d-2)의 중간체인 에스테르 (I-d-2-a)로부터 제조될 수 있고, 예를 들면 복합 금속 수소화물, 예컨대 LiAlH₄ 또는 NaBH₄로 대응하는 알콜 (I-d-3)의 환원반응 후에, 마일드한 산화제, 예를 들면 MnO₂와의 산화반응에 의해 얻어질 수 있으며, 이렇게 하여 중간체 (I-d-4)를 얻을 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 또한 여러 라디칼이 상술한 의미를 갖고, C₁ _-4Alk가 C_1-4알칸디일을 나타내는 하기 반응 도식에 개요된 바와 같이, 중간체 (V)를 중간체 (VI-a) 내지 (VI-e)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:

.

(VI-a)의 X는 하이드록시 또는 이탈기, 예컨대 할로겐화물, 예를 들면 브롬화물 또는 염화물, 또는 아릴술포닐기, 예를 들면, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트 등을 나타낸다.

일실시형태에 있어서, (V)와 (VI-a)의 반응은 O-아릴화 반응이고, X는 이탈기를 나타낸다. 이 반응은 문헌 [참조: E. M. Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885)에 기재된 절차를 따라 행해질 수 있다. 특히, 이 반응은 염기, 바람직하게는 강염기의 존재하에, 반응 불활성 용매, 예를 들면 아미드 결합의 형성에 기재된 용매 중 하나 중에서 행해진다.

특정한 실시형태에 있어서, 출발물질 (V)은 하이드록시기로부터 수소를 떨어뜨리는데 충분히 강한 염기, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수소화물, 예컨대 LiH 또는 수소화나트륨, 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 메톡사이드 또는 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드의 존재하에, 양극성 비양성자성 용매와 같은 반응 불활성 용매, 예를 들면, DMA, DMF 등 중에서 (VI-a)와 반응시킨다. 얻어진 알콜레이트는 X가 상술한 적절한 이탈기인 아릴화제 (VII)와 반응한다. 이러한 타입의 O-아릴화 반응을 이용한 (V)의 (I)로의 전환반응에 의해서는 하이드록시 또는 -L-R¹기를 포함하는 탄소에서의 입체화학적 배열을 변화시키지 않는다.

또는, (V)와 (VI-a)의 반응도 미츠노부 반응을 통해 행해질 수 있다 (참조문헌: Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). 이 반응은 트리페닐포스핀 및 활성화제, 예컨대 디알킬 아조카복실레이트, 예를 들면, 디에틸 아조디카복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD) 등의 존재하에서의 중간체 (V)와, X가 하이드록실인 (VI-a)의 반응을 포함한다. 미츠노부 반응은 하이드록시 또는 -L-R¹기를 포함하는 탄소에서의 입체화학적 배열을 변화시킨다.

L이 우레탄기 (L은 -O-C(=O)-NR^5a-이다)인 일반식 (I)의 화합물은 카보닐 도입제의 존재하에 (V)를 (VI-b) 또는 (VI-c)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 후자는 시약, 예컨대 포스겐 또는 포스겐 유도체, 예컨대 카보닐 디이미다졸 (CDI)을 포함한다. 일실시형태에 있어서, (V)는 아민, R¹-NH₂, 또는 H-NR¹R^5a와의 반응시에 대응하는 클로로포메이트를 제공하는 포스겐과 반응하여, 즉, L이 -OC(O)NH- 또는 -OC(=O)NR^5a-인 카바메이트를 제공한다. 클로로포메이트와 아민과의 반응은 바람직하게는 후술하는 아미드 결합 형성에 관해 기재된 동일한 용매 및 염기, 특히 (III)과 (IV-a)의 반응에 관하여 기재된 것을 사용하여 행해진다. 특정한 염기는 알칼리 금속 탄산염 또는 탄산수소염, 예를 들면, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨, 또는 삼차 아민, 예컨대 트리알킬아민, 예를 들면 트리에틸아민이다.

알콜 (V)과 산 (VI-d)의 반응은 즉, L이 -O-C(=O)-인 에스테르를 산출한다. 이러한 에스테르 형성 반응은 (III)과 (IV-b)의 반응에 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 행해질 수 있다. 특히, 산 (VI-d)은 대응하는 아실화제, 예를 들면, 산무수물 또는 산할로겐화물, 예를 들면 산염화물 (R¹-C(=O)Cl)로 전환된다.

L이 -O-C₁ _- ₄알칸디일-인 일반식 (I)의 화합물은 (VI-e)와의 에테르 형성 반응에 의해 제조될 수 있다. 에테르 형성은 공비 탈수, 또는 화학적으로, 예를 들면 윌리암슨 반응 (Williamson reaction)에 의해 이뤄질 수 있다.

또는, 일반식 (I)의 화합물을 제조하기 위해, 처음에 빌딩 블록 P2와 P1 사이의 아미드 결합이 형성된 다음에, P3 빌딩 블록을 P1-P2의 P1 부분에 커플링하고, 이어서 동시 폐환반응과 함께 P3와 P2-P1-P3의 P2 부분 사이의 아미드 결합 형성을 행한다. 또한, 테일 P1'은 일반식 (I)의 화합물의 합성의 임의의 단계에서, 예를 들면 빌딩 블록 P2와 P1의 커플링 전후에; 빌딩 블록 P1에 대한 P3 빌딩 블록의 커플링 전후에; 또는 빌딩 블록 P3와 P2의 커플링 및 동시 폐환반응 전후에, P1 빌딩 블록에 결합될 수 있다.

또 다른 대안의 합성 방법은 빌딩 블록 P2와 P3 간의 아미드 결합 형성 후에, 빌딩 블록 P3에 빌딩 블록 P1을 커플링하고, 최후에 동시 폐환반응과 함께 P1과 P2 간의 아미드 결합 형성을 행하는 것이다. 또한, 테일 P1'은 일반식 (I)의 화합물의 합성의 임의의 단계에서, 즉, 이 경우에는 빌딩 블록 P2와 P3의 커플링 전후에; 빌딩 블록 P1과 P3의 커플링 전후에; 동시 폐환반응과 함께 P1과 P2의 커플링 전후에, P1 빌딩 블록에 결합될 수 있다.

빌딩 블록 P1 및 P3는 탄소 7 및 8에서의 이중 결합 형성 후에, 필요에 따라, C7-C8 이중 결합의 환원반응에 의해 결합될 수 있다. 이렇게 하여 형성된 P1-P3 블록은 빌딩 블록 P2에 커플링되고, 이어서 아미드 결합을 형성하여 고리화된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 빌딩 블록 P1-P3은 환원되지 않으며, 그 자체로서 P2와 커플링되어, 고리화되어, 화합물 (I-1)을 생성한다.

이전의 방법에서의 빌딩 블록 P1 및 P3는 이중 결합 형성을 통해, 예를 들면후술하는 올레핀 메타세시스 반응 또는 비티히 타입 반응 (Wittig type reaction)에 의해 결합될 수 있다.

각각의 빌딩 블록이 처음에 제조된 다음에, 이어서 함께 커플링되거나, 또는 빌딩 블록의 전구체가 함께 커플링되거나, 후기 단계에서 원하는 분자 조성물로 변형될 수 있다.

각 빌딩 블록의 작용기는 부반응을 피하도록 보호될 수 있다.

아미드 결합의 형성은 표준 절차, 예컨대 펩타이드 합성에서 아미노산을 커플링하는데 사용되는 절차를 이용하여 행해질 수 있다. 후자는 한 반응물의 카복실기와 다른 반응물의 아미노기의 탈수성 (dehydrative) 커플링에 의해 링킹 (linking) 아미드 결합을 형성하는 것을 포함한다. 아미드 결합 형성은 커플링제의 존재하에 출발물질을 반응시키거나, 카복실 작용기를 활성형, 예컨대 활성 에스테르, 혼합 무수물 또는 카복실산 염화물 또는 브롬화물로 전환함으로써 행해질 수 있다. 이러한 커플링 반응 및 본 명세서에 사용된 시약의 개요는 펩타이드 화학에 대한 일반 테스트북, 예를 들면 문헌 [참조: M. Bodanszky, "Petide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993)]에서 찾을 수 있다.

아미드 결합 형성을 이용한 커플링 반응의 예로는 아지드 법, 혼합 무수 탄산-카복실산무수물 (이소부틸 클로로포메이트) 법, 카보디이미드 (di사이클로헥실카보디이미드, 디이소프로필카보디이미드, 또는 수용성 카보디이미드, 예컨대 N-에틸-N'-[(3-디메틸아미노)프로필]카보디이미드) 법, 활성 에스테르 (p-니트로페닐 에스테르, N-하이드록시숙신산이미도 에스테르) 법, 우드워드 (Woodward) 시약 K 법, 1,1-카보닐디이미다졸 (CDI 또는 N,N'-카보닐-디이미다졸) 법, 인 시약 또는 산화환원법을 들 수 있다. 이들 방법 중 일부는 적절한 촉매를 가해, 예를 들면, 카보디이미드 법에서 1-하이드록시벤조트리아졸, DBU (1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔), 또는 4-DMAP를 가해 개선될 수 있다. 추가의 커플링제는 그 자체로 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 또는 4-DMAP의 존재하에서의 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트; 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트, 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다. 이러한 커플링 반응은 용액 (액상) 또는 고상에서 행해질 수 있다.

바람직한 아미드 결합 형성은 N-에틸옥시카보닐-2-에틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ) 또는 N-이소부틸옥시-카보닐-2-이소부틸옥시-1,2-디하이드로퀴놀린 (IIDQ). 전형적인 무수물 절차와는 달리, EEDQ 및 IIDQ는 염기 또는 저 반응온도를 필요로 하지 않는다. 전형적으로, 절차는 유기 용매 (다양한 용매가 사용될 수 있다) 중에서 등몰량의 카복실 및 아민 성분을 반응시키는 것을 포함한다. 그 다음에, EEDQ 또는 IIDQ는 과량으로 가해지고, 혼합물은 실온에서 교반된다.

커플링 반응은 바람직하게는 불활성 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 양극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, DMSO, HMPT, 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란 (THF) 중에서 행해진다.

다수의 경우에는, 커플링 반응은 적절한 염기, 예컨대 삼차 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘, 4-DMAP 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재하에 행해진다. 반응 온도는 0℃ 내지 50℃의 범위일 수 있고, 반응 시간은 15 분 내지 24 시간의 범위일 수 있다.

함께 결합되는 빌딩 블록의 작용기는 원하지 않는 결합의 형성을 피하도록 보호될 수 있다. 사용될 수 있는 적절한 보호기는 예를 들면, 문헌 [참조: Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1999) and "The Petides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 9, Academic Press, New York (1987)]에 기재되어 있다.

카복실기는 분해되어, 카복실산을 형성할 수 있는 에스테르로서 보호될 수 있다. 사용될 수 있는 보호기는 1) 알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 트리메틸실릴 및 tert-부틸; 2) 아릴알킬 에스테르, 예컨대 벤질 및 치환된 벤질; 또는 3) 마일드한 염기 또는 마일드한 환원 수단, 예컨대 트리클로로에틸 및 페나실 에스테르에 의해 분해될 수 있는 에스테르를 포함한다.

아미노기는 다양한 N-보호기, 예컨대:

1) 아실기, 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴, 및 p-톨루엔술포닐;

2) 방향족 카바메이트기, 예컨대 벤질옥시카보닐 (Cbz 또는 Z) 및 치환된 벤질옥시카보닐, 및 9-플루오레닐메틸옥시카보닐 (Fmoc);

3) 지방족 카바메이트기, 예컨대 tert-부틸옥시카보닐 (Boc), 에톡시카보닐, 디이소프로필메톡시-카보닐, 및 알릴옥시카보닐;

4) 환상 알킬 카바메이트기, 예컨대 사이클로펜틸옥시카보닐 및 아다만틸옥시카보닐;

5) 알킬기, 예컨대 트리페닐메틸, 벤질 또는 치환된 벤질, 예컨대 4-메톡시벤질;

6) 트리알킬실릴, 예컨대 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴; 및

7) 티올 함유기, 예컨대 페닐티오카보닐 및 디티아숙시노일에 의해 보호될 수 있다.

주목할 만한 아미노 보호기는 Boc 및 Fmoc이다.

바람직하게는 아미노 보호기는 다음 커플링 단계 이전에 분해된다. N-보호기의 제거는 당해 기술분야에 공지된 절차에 따라 행해질 수 있다. Boc기가 사용되는 경우에는, 선택 방법은 순수하거나 또는 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산, 또는 디옥산 또는 아세트산에틸 중의 HCl이다. 그 다음에, 얻어진 암모늄 염은 염기성 용액, 예컨대 수성 완충액, 또는 디클로로메탄 또는 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드 중의 삼차 아민으로 커플링 전에 또는 그대로 그 자리에서 중화된다. Fmoc기가 사용되는 경우에는, 선택 시약은 디메틸포름아미드 중의 피페리딘 또는 치환된 피페리딘이지만, 임의의 이차 아민이 사용될 수 있다. 탈보호는 0℃ 내지 실온, 통상 약 15 내지 25℃, 또는 20 내지 22℃의 온도에서 행해진다.

빌딩 블록의 커플링 반응에 개입할 수 있는 다른 작용기도 보호될 수 있다. 예를 들면, 하이드록실기는 벤질 또는 치환된 벤질 에테르, 예를 들면 4-메톡시벤질 에테르, 벤조일 또는 치환된 벤조일 에스테르, 예를 들면, 4-니트로벤조일 에스테르로서, 또는 트리알킬실릴기 (예를 들면, 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴)로 보호될 수 있다.

추가의 아미노기는 선택적으러 분해될 수 있는 보호기에 의해 보호될 수 있다. 예를 들면, Boc가 α-아미노 보호기로서 사용되는 경우에는, 하기 측쇄 보호기가 적절하며: p-톨루엔술포닐 (토실) 부분은 추가의 아미노기를 보호하도록 사용될 술 있고; 벤질 (Bn) 에테르는 하이드록시기를 보호하도록 사용될 수 있으며; 벤질 에스테르는 추가의 카복실기르 보호하도록 사용될 수 있다. 또는 Fmoc가α-아미노 보호를 위해 선택되는 경우에는, 통상 tert-부틸계 보호기가 허용가능하다. 예를 들면, Boc는 추가의 아미노기에 사용될 숫 있고; tert-부틸 에테르는 하이드록실기에 사용될 수 있으며; tert-부틸 에스테르는 추가의 카복실기에 사용될 수 있다.

보호기는 합성 절차의 임의의 단계에서 제거될 수 있으나, 바람직하게는 반응 단계에 관여하지 않는 작용기의 보호기는 마크로사이클의 빌드업의 완료 후에 제거된다. 보호기의 제거는 보호기의 선택에 의해 지시되는, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 방식으로도 행해질 수 있다.

일반식 (II)의 중간체는 하기 반응 도식에 개요된 바와 같이 중간체 (VII)와 알켄 카복실산 또는 이의 유도체 (VIII)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

중간체 (VII)는 반응 절차를 상술한 아미드 결합 형성에 적용하여, 알케닐산 (VIII)과 반응시킨다.

중간체 (II)는 대신에 하기와 같이 제조될 수 있다:

.

PG¹은 본 명세서에 기재된 임의의 기일 수 있는 O-보호기이고, 특히 벤조일기 또는 치환된 벤조일기, 예컨대 4-니트로벤조일이다.

(VIII)과 (IX)의 반응은 중간체 (X)를 형성한다. 이들은 특히, 상술한 반응 조건을 이용하여, 탈보호된다. 예를 들면, PG¹이 벤조일 또는 치환된 벤조일인 경우에는, 이 기는 알칼리 금속 수산화물 (LiOH, NaOH, KOH)과의 반응에 의해 제거되며, 특히 PG¹이 4-니트로벤조일인 경우에는, 물 및 수용성 유기 용매, 예컨대 알칸올 (메탄올, 에탄올) 및 THF를 포함하는 수성 용매 중에서 LiOH와의 반응에 의해 제거된다. 얻어진 알콜 (XI)은 (V)와 (VI-a)-(VI-e)의 반응에 대하여 상술한 중간체 (VI-a)-(VI-e)와 반응하고, 이러한 반응에 의해, 중간체 (II)를 얻는다.

일반식 (III)의 중간체는 하기와 같이 처음에 개방형 에스테르 (XII)를 마크로사이클릭 에스테르 (XIII)로 고리화하여, 대응하는 마크로사이클릭 카복실산 (III)으로 전환됨으로써 제조될 수 있다:

.

L은 상술한 바와 같고, PG²는 카복실 보호기, 예를 들면 상술한 카복실 보호기 중 하나, 특히 C₁ _- ₄알킬 또는 벤질 에스테르, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 t-부틸 에스테르이다. (X)의 (XI)으로의 반응은 메타세시스 반응으로, 상술한 바와 같이 행해진다. 기 PG²도 상술한 절차에 따라 제거된다. PG¹이 C₁ _- ₄알킬 에스테르인 경우에는, 예를 들면, 수성 용매, 예를 들면 C₁ _- ₄알칸올/물 혼합물 중에서 NaOH 또는 바람직하게는 LiOH로 알칼리 가수분해에 의해 제거된다. 벤질기는 촉매 수소화에 의해 제거될 수 있다.

별도의 합성에 있어서, 중간체 (III)는 하기와 같이 제조될 수 있다:

.

PG¹기는 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면 수성 용매 중에서 알칼리 금속 수산화물 처리에 의한 메틸 또는 에틸 에스테르, 약산 처리에 의한 t-부틸 에스테르 및 강산 처리 또는 촉매 수소화에 의한 벤질 에스테르를 이용하여 제거될 수 있다. L이 라디칼 (a)인 경우에는, 이 반응 시퀀스에 의해, 중간체 (III)를 얻는다. 이는 또한 상술한 바와 같이, O-보호기인 L을 제거하고, 이렇게 하여 형성된 알콜을 중간체 (VI-a)로 에테르화하여 제조될 수 있다.

처음에, 중간체 (XIV)는 마크로사이클릭 에스테르 (XV)로 고리화되고, (XV)는 PG¹기의 제거에 의해 (XVI)로 탈보호되어, 이는 중간체 (VI-a) 내지 (VI-e)와 반응하여, 중간체 (XIII)로 된 다음에, 카복실 보호기 PG²의 제거에 의해 중간체 (III)가 얻어진다. 고리화, PG¹ 및 PG²의 탈보호 및 (VI-a)-(VI-e)과의 커플링은 상술한 바와 같이 행해질 수 있다.

R²기는 마크로사이클 형성 전에, 상술한 바와 같이 최종 단계 또는 그 이전의 단계로서의 합성의 임의의 단계에서 도입될 수 있다. 하기 반응 도식에서, 기 -NR^2-aR^2-b는 상술한 바와 같다:

.

L 및 PG²는 상술한 바와 같고, L²는 질소 보호기 (상술한 PG)이거나, L²는 하기식의 기:

이며, R³, R⁴ 및 n은 상술한 바와 같다. L¹이 기(b)를 나타내는 중간체 (XIX-a) 및 (XIX-b)는 중간체 (II)에 해당하고, 상술한 바와 같이 처리될 수 있다.

P1 및 P2 빌딩 블록의 커플링:

P1 및 P2 빌딩 블록은 상술한 절차에 따라 아미드 형성 반응을 이용하여 결합된다. P1 빌딩 블록은 카복실 보호기 PG2를 가질 수 있거나 ((XVI-a)에서와 같이), 이미 P1'기에 결합될 수 있다 ((XVI-b)에서와 같이). L³는 상술한 바와 같은 하이드록시, -OPG¹ 또는 기 -L-R¹이다. 하기 반응 도식에서, L³가 하이드록시인 경우에는, 각 단계 이전에, 기 -OPG¹로 보호되어, 필요에 따라, 계속해서 다시 유리 하이드록시 작용기로 탈보호될 수 있다. 유사하게는, 하이드록시 작용기는 기 -L-R¹으로 전환될 수 있다.

상기 반응 도식의 절차에서, 사이클로프로필 아미노산 (XXI-a) 또는 (XXI-b)는 상술한 아미드 형성 반응, 예컨대 표준 펩타이드 커플링 조건을 이용하여, P2 빌딩 블록의 산성 작용기에 커플링된다. 중간체 (XVII) 또는 (XXII)가 얻어진다. 후자의 일부는 이전의 반응 도식의 중간체 (XIX-a) 또는 (XIX-b)에 해당한다. 사용된 보호기에 대한 적절한 조건을 이용하여, (XVII)의 산 보호기의 제거 후에, 상술한 바와 같은 아민 HNR² ^- ^aR² ^-b (IV-a) 또는 HOR⁶ (IV-b)와의 커플링에 의해, -COR²가 아미드기 또는 에스테르기인 중간체 (XXII)를 얻는다.

일실시형태에 있어서, L²는 기 (b)이고, 이러한 반응은 P1을 P2-P3에 대하여 커플링하는 것을 포함하며, 상술한 중간체 (X) 또는 (II)가 얻어진다. 또 하나의 실시형태에 있어서, L²는 상술한 N-보호기 PG이고, 커플링 반응에 의해 중간체 (XXII-a)가 얻어지며, 또한 상술한 반응 조건을 이용하여, 이로부터 기 PG를 제거하여, L²가 수소인 상술한 중간체 (XVII)인 중간체 (XVII-a)가 얻어질 수 있다.

일실시형태에 있어서, 본 반응의 PG는 BOC기이다. 추가로 L³가 하이드록시인 경우에는, 출발물질은 Boc-L-하이드록시프롤린이다.

상기 반응 도식에서, 기 L³는 출발물질 (XX)에 도입되는 기 -O-PG¹이고, 여기서 L³는 하이드록시이다. 이 경우에는, PG¹은 기 PG에 대하여 선택적으로 분해가능하도록 선택된다.

P3 및 P2 빌딩 블록의 커플링:

P3 및 P2 빌딩 블록은 (VII)와 (VIII)의 커플링에 대하여 상술한 절차에 따라 아미드 형성 반응을 이용하여 결합된다. 일반적인 절차는 L³가 상술한 바와 같고, L⁴가 기 -O-PG², 또는 하기식의 기인 하기 반응 도식으로 나타낸다:

.

(XXIII)의 L⁴가 기 -OPG²인 경우에는, PG²기는 제거될 수 있고, 얻어진 산은 사이클로프로필 아미노산 (XXI-a) 또는 (XXI-b)과 커플링하여, L²가 라디칼 (b)인 중간체 (XVII) 또는 (XXII)를 얻을 수 있다.

일반식 (I)의 화합물의 제조에 사용된 빌딩 블록 P1, P1', P2 및 P3는 당해 기술분야에 공지된 중간체로부터 제조될 수 있다. 다수의 이러한 합성은 하기에 상세히 기술된다.

P2 빌딩 블록의 합성:

P2 빌딩 블록은 기 -L-R¹으로 치환된 피롤리딘 부분을 포함한다. R¹기는 본 발명의 화합물의 합성에 대한 임의의 편의 단계에서 피롤리딘 환에 커플링될 수 있다. 한 방법은 처음에 R¹기를 피롤리딘 환에 커플링하고, 이어서 다른 원하는 빌딩 블록, 즉, P1 (임의로 P1' 테일을 갖는) 및 P3를 가해, 마크로사이클 형성한다. 다른 방법은 R¹ 치환기를 갖지 않는 빌딩 블록 P2를 각각의 P1 및 P3와 커플링하고, 마크로사이클 형성 전후에 R¹기를 가하는 것이다.

빌딩 블록 P2는 (V)로부터, (I)의 합성에 대하여 상술한 바와 같이, 하이드록시프롤린 유도체 (XXV)를 중간체 (VI-a)-(VI-e)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 하기 반응 도식으로 나타내며, L⁵는 하이드록시 또는 기 -OPG²이거나, 또는 L⁵는 P1기, 예컨대 상술한 기 (b) 및 (c)를 나타낼 수 있으며, 또한 기 L² 및 PG²는 상술한 바와 같다. 일실시형태에 있어서, L²는 PG, 즉, N-보호기이다:

.

일실시형태에 있어서, 기 L²는 PG이고, 후자는 t-부톡시카보닐 (Boc)이며, L⁵는 하이드록시이고, 출발물질 (XXV)은 시판되는 Boc-하이드록시프롤린, 또는 이의 다른 입체 이성질체, 예를 들면 Boc-L-하이드록시프롤린, 특히 후자의 트랜스 이성질체이다.

(XXVI)의 L⁵가 -OPG²인 경우에는, 카복실 보호기는 상술한 절차에 따라 제거되어, 하이드록시프롤린 유도체 (XXVII)로 될 수 있다. 일실시형태에 있어서, L²는 Boc이고, L⁵는 -OPG²이며, PG²는 저급 알킬 에스테르, 특히 메틸 또는 에틸 에스테르이다. 후자 에스테르의 산으로의 가수분해는 표준절차, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중의 염산 또는 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 NaOH, 특히 LiOH를 사용한 산가수분해에 의해 행해질 수 있다.

중간체 (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d) 및 (VI-e)는 당해 기술분야에 공지된 화합물이거나, 공지된 출발물질을 사용하여 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

퀴놀린 유도체인 중간체 (VI-a), 예컨대 R¹이 상술한 라디칼 (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-4-a), (d-5) 또는 (d-5-a)인 것은 하기에 나타내는 바와 같이 제조될 수 있다:

.

디클로로메탄과 유사한 용매 중에서 하나 이상의 루이스산, 예컨대 삼염화붕소 및 삼염화알루미늄의 존재하에, 아실화제, 예컨대 염화아세틸을 사용하여, 시판되거나 당해 기술분야에 공지된 절차를 통해 얻어질 수 있는 3-메톡시아닐린 (XXVIII)의 프리델-크라프트 (Friedel-Craft) 아실화 반응에 의해, (XXIX)를 얻는다. 카복실레이트기에 대한 활성화제, 예를 들면 POCl₃의 존재하에, 바람직하게는 염기성 조건하에, 예컨대 피리딘 하에서의 (XXIX)와 4-이소프로필-티아졸-2-카복실산 (XXX)의 커플링에 이어서, tert-부탄올 중의 칼륨 tert-부톡사이드와 같은 염기성 조건하에서의 폐환 및 탈수에 의해, 퀴놀린 유도체 (VI-a-1)를 얻는다. 후자는 예를 들면, (VI-a-1)와, 할로겐화제, 예를 들면 포스포릴 클로라이드 등 또는 아릴술포닐 클로라이드, 예를 들면 토실 클로라이드의 반응에 의해, LG가 이탈기인 (VI-a-2)로 전환될 수 있다.

치환된 아닐린 (XXVIII)은 시판되거나, 적절한 치환된 벤조산 (XXXII)으로부터 제조될 술 있으며, 이는 승온에서 디페닐포스포릴아지드와 반응하고, 이어서 C₁ _-4알칸올, 특히 t-부탄올과 반응하여, C₁ _- ₄알콕시카보닐아민, 예컨대 화합물 (XXXIII)을 얻는다. 화합물 (XXXIII)의 탈보호에 의해, 치환된 아닐린 (XXVIII)을 얻는다.

또는, 치환된 아닐린 (XXVIII)은 대응하는 치환된 니트로벤젠으로부터, 이를 산의 존재하에 원소 아연, 주석 또는 철로 환원시킴으로써 제조될 수 있다.

일반 구조체 (XXX)를 갖는 다양한 카복실산은 상술한 합성에서 사용될 수 있다. 이들 산은 시판되거나, 당해 기술분야에 공지된 절차를 통해 제조될 수 있다. 문헌 [참조: Berdikhina et al. in Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.)(1991), 427-433]에 기재된 절차에 따른 2-(치환된)아미노카복시아미노티아졸 유도체의 제조에 일례는 2-카복시-4-이소프로필-티아졸 (XXX-a)의 제조를 예시하는 하기 반응 도식에 나타낸다:

.

에틸 티오옥사메이트 (XXXIV)는 β-브로모케톤 (XXXV)과 반응하여, 티아졸릴 카복실산 에스테르 (XXXVI)를 형성하고, 이는 대응하는 산 (XXX-a)으로 가수분해된다. 이들 중간체의 에틸 에스테르는 상술한 바와 같이, 다른 카복실 보호기 PG²로 치환될 수 있다.

브로모케톤 (XXXV)은 적절한 염기 (특히 LiHMDS) 및 브롬의 존재하에 실리레이팅제 (sililating agent; 예컨대, TMSCl)를 사용하여, 3-메틸-부탄-2-온 (MIK)로부터 제조될 수 있다.

메톡시 치환기를 갖고, 일반식 (XXVIII-a)로 나타내는 중간체 (XXVIII)는 문헌 [참조: Brown et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 807-826]에 기재된 바와 같이, 또는 하기 반응 도식에 개요된 바와 같이 제조될 수 있다.

시판되는 출발물질, 에틸아세틸 아세테이트 및 에톡시메틸렌 말로노니트릴은 적절한 염기, 예컨대 나트륨 에톡사이드 및 용매, 예컨대 에탄올 등의 존재하에 반응된다. 이러한 반응에 의해, 중간체 (XXXVI)를 얻는다. 후자는 예를 들면, 적절한 용매, 예컨대 에탄올/물 중에서 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 NaOH 또는 LiOH로 가수분해되어, (XXXVII)가 얻어진다. 중간체 (XXXVII)의 중간체 (XXXVIII)로의 탈카복실화는 비등이 중지될 때까지 승온에서, 바람직하게는 염기성 용매, 예컨대 퀴놀린의 존재하에 행해진다. 적절한 용매 (예컨대, DMF 등) 중에서 적절한 염기 (예를 들면, K₂CO₃)의 존재하에서, 특히 메틸화제, 예컨대 MeI를 사용한 중간체 (XXXVIII)의 메틸화에 의해, (XXXIX)가 얻어진다. 후자는 적절한 용매 (예를 들면, THF)의 존재하에 그리냐르 시약, 예컨대 MeMgBr과 반응한 후, 예를 들면 HCl 수용액으로 가수분해하여, 중간체 (XXVIII-a)를 얻는다.

다른 카복실산 (XXX), 특히 치환된 아미노 티아졸 카복실산 (XXX-b)의 합성은 하기에 예시된다:

.

여러 알킬 치환기 R'를 갖는 티오우레아 (XLII)는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 적절한 아민 (XL)을 tert-부틸이소티오시아네이트와 반응시킨 후에, 산성 조건하에서 tert-부틸기를 제거함으로써 형성될 수 있다. 계속해서, 3-브로모피루브산으로 티오우레아 유도체 (XLII)을 축합하여, 티아졸 카복실산 (XXX-b)을 얻는다.

헤테로사이클릭 R¹기가 환 질소를 통해 피롤리딘 환에 직접 결합되는, L이 일반식 (I)의 직접 결합인 본 발명의 화합물 또는 빌딩 블록 P2는 예를 들면, 피롤리딘 환의 적절한 이탈기가 질소 함유 환상기로 치환되는 치환반응에 의해 제조될 수 있다. 이는 빌딩 블록 단계에서, 또는 빌딩 블록을 어셈블리 및/또는 고리화한 후에 행해질 수 있다. 하나의 절차에서, 피롤리딘 유도체 (V), (XI), (XVI), (XXV) 또는 하이드록시인 L³기를 갖는 중간체는 이탈기 도입 시약, 예컨대 할로겐화제, 예를 들면 포스포릴 클로라이드 등, 또는 아릴술포닐 클로라이드, 예를 들면 토실 클로라이드와 반응한다. 그 다음에, 이렇게 하여 형성된 중간체는 수소로 치환된 환 질소 (즉, N-H)를 갖는 복소환과 반응한다.

L이 직접 결합이고, R¹이 탄소 원자를 통해 피롤리딘 부분에 연결되는 환계인 일반식 (I)의 화합물은 하이드록시 화합물로부터 빌딩업에 의해 제조될 수 있다. 이는 빌딩 블록 단계에서 또는 빌딩 블록을 어셈블리 및/또는 고리화한 후에 행해질 수 있다. 예를 들면, 하이드록시 작용기는 이탈기로 전환될 수 있으며, 이탈기는 시아노기로 치환된다. 이러한 시아노기는 또한 원하는 복소환으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 테트라졸 유도체가 테트라졸 환의 탄소 원자를 통해 결합되는 화합물은 편리하게는 테트라졸 부분을 직접 피롤리딘 환 전구체에 빌딩업함으로써 제조된다. 이는 예를 들면, 이렇게 하여 도입된 시아노기를 축합한 후에, 아지화나트륨과 같은 아지드 시약과 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 트리아졸 유도체도 예를 들면, 질소-환 전구체의 하이드록시기를 아지드기로 변형한 후에, 얻어진 아지드를 적절한 알킨 유도체로 3+2 고리화 첨가 반응시켜서, 질소-환 전구체에 직접 빌드업될 수 있다.

R¹기를 도입하도록 상기 반응에 사용되는 구조적으로 상이한 테트라졸은 시판되는 니트릴 화합물과 아지화나트륨을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 트리아졸 유도체는 알킨 화합물과 트리메틸실릴 아지드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 유용한 알킨 화합물은 시판되거나, 예를 들면 소노가시라 (Sonogashira) 반응, 즉,예를 들면 문헌 [참조: A. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-I. Ho, Org. Lett., 2003, 5, 1841-1844]에 기재된 바와 같이 PdCl₂(PPh)₃ 및 CuI의 존재하에서의 일차 알킨, 아릴 할라이드 및 트리에틸아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 헤테로사이클릭 치환기도 P2 빌딩 블록의 다른 빌딩 블록에 대한 커플링 전후에 P2 빌딩 블록에 결합되는 경우에 변형될 수 있다.

L이 결합이고, R¹이 임의로 치환된 복소환인 화합물의 또 다른 대안으로는 예를 들면, WO2004/072243에서 찾을 수 있다.

P1 빌딩 블록의 합성:

P1 프래그먼트의 제조에 사용되는 사이클로프로판 아미노산은 시판되거나, 당해 기술분야에 공지된 절차를 이용하여 제조될 수 있다.

아미노-비닐-사이클로프로필 에틸 에스테르 (XXI-a)는 WO 00/09543에 기재된 절차에 의해, 또는 PG²가 상술한 카복실 보호기인 하기 반응 도식에 예시된 바와 같이 얻어질 수 있다:

.

시판되거나 용이하게 얻을 수 있는 이민 (XLIII)을 염기의 존재하에 1,4-디할로부텐으로 처리하여,(XLIV)를얻고, 가수분해 후에 카복실기에 대하여 신으로 배열되는 알킬 치환기를 갖는 사이클로프로필 아미노산 (XXI-a)을 얻는다. 거울상 이상질체 혼합물 (XXI-a)의 분해에 의해, (XXI-a-1)을 얻는다. 분해는 당해 기술분야에 공지된 절차, 예컨대 효소 분리; 키랄산으로의 결정화; 또는 화학 유도체화를 이용하거나; 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의해 행해진다. 중간체 (XXI-a) 또는 (XXI-a-1)는 상술한 바와 같이 적절한 프롤린 유도체에 커플링될 수 있다.

N-보호기 PG의 도입 및 PG²의 제거에 의해, 사이클로프로필 아미노산 (XXI-c)를 얻어, 하기 반응 도식에 개요된 바와 같이, 아미드 (XXI-b-1) 또는 에스테르 (XXI-b-2)로 전환되며, R² ^-a, R² ^-b 및 PG는 상술한 바와 같다.

(XXI-c)와 아민 (IV-a)의 반응은 아미드 형성 절차이다. (IV-b)와의 유사한 반응은 에스테르 형성 반응이다. 이들 모두 상술한 절차를 따라 행해질 수 있다. 이 반응으로, 중간체 (XXI-d-1) 또는 (XXI-d-2)가 형성되고, 이들로부터 아미노 보호기가 표준 방법, 예컨대 상술한 방법에 의해 제거된다. 이것에 의해, 원하는 중간체 (XXI-b-1)를 얻는다. 출발물질 (XXI-c)은 처음에 N-보호기 PG를 도입하고, 이어서 기 PG²를 제거함으로써 중간체 (XXI-a)로부터 제조될 수 있다.

특히, (XXI-c)와 (IV-a)의 반응은 아미노산을 THF와 같은 용매 중에서 커플링제, 예를 들면 N,N'-카보닐-디이미다졸 (CDI) 등으로 처리한 후에, 염기, 예컨대 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU)의 존재하에 (IV-a)과 반응시켜 행해진다. 또는, 아미노산을 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 (IV-a)으로 처리한 후에, 커플링제, 예컨대 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®로서 시판)로 처리하여, 술폰아미드기를 도입할 수 있다.

중간체 (XXI-b-1) 또는 (XXI-b-2)는 상술한 바와 같이 적절한 프롤린 유도체에 커플링될 수 있다.

P3 빌딩 블록의 합성:

P3 빌딩 블록은 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 하기 반응 도식은 P3 빌딩 블록의 제조를 예시한다.

에스테르 (XLV)는 산 또는 염기의 존재하에서의 가수분해에 의해 대응하는 산 (IX)으로 변환될 수 있다. R³, R⁴, 및 n은 상술한 바와 같다.

P2-P1 부분 또는 P2 부분 단독에 대한 적절한 P3 빌딩 블록의 커플링은 상술한 바와 같이 아미드 결합을 형성함으로써 달성될 수 있다 ((XXIII)와 (IX)의 반응).

P1 부분 단독에 대한 P3 빌딩 블록의 커플링 (P1' 테일을 갖거나 갖지 않음)은 본 명세서에 상술한 올레핀 메타세시스 반응을 통해 달성될 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 하기의 작용기 변환반응을 통해 서로 전환될 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환하는 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화수소, 과산화 알칼리금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하며; 적절한 유기 과산화물은 과산화산, 예를 들면, 벤젠카보-퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들면, 3-클로로벤젠-카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들면, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들면, tert-부틸 하이드로-퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들면, 물, 저급 알코올, 예를 들면, 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 케톤, 예를 들면, 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 디클로로메탄 및 그러한 용매의 혼합물이다.

일반식 (I) 화합물의 순수한 입체화학적 이성질체는 공지된 과정을 적용하여 수득될 수 있다. 디아스테레오머는 물리적 방법, 이를 테면 선택적 결정화 및 크로마토그래프법, 예를 들면, 역류 분배법, 액체 크로마토그래피 등에 의하여 분리될 수 있다.

일반식 (I)의 화합물은 공지된 분해 방법에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물로 수득될 수 있다. 충분하게 염기성이거나 산성인 일반식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산, 각각 키랄 염기와 반응하여 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 그 다음 상기 디아스테레오머 염 형태가 예를 들면 선택 또는 분별 결정에 의해 분리되며, 거울상 이성질체는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 해방된다. 일반식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체를 분리하는 선택적인 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체는 또한, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체로부터 유도될 수 있으나, 단, 반응은 입체특이적으로 발생한다. 바람직하게는, 만약 특이 입체이성질체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법으로 합성할 수 있다. 이들 방법은 유리하게 거울상 이성질적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.

다른 면에서, 본 발명은 본원에 상술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 본원에 상술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 임의의 화합물의 치료적 유효량과 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서 치료적 유효량은 감염된 대상 또는 감염될 위험에 있는 대상에서 바이러스 감염 및 특히 HCV 바이러스 감염에 예방적으로 활성이 있거나, 이를 안정하게 하거나, 이를 감소시키기에 충분한 양이다. 또 다른 면에서, 본 발명은 본원에 상술된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 이는 약제학적으로 허용가능한 담체를 본원에 상술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 본원에 상술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물의 서브그룹 중 임의의 화합물의 치료적 유효량과 혼합하는 것을 포함한다.

따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹은 투여 목적을 위하여 다양한 약제학적 형태로 제제화될 수 있다. 적절한 조성물은 보통 전신 투여 약물로 사용되는 것으로 언급된 모든 조성물일 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 특정 화합물의 유효량, 임의로 부가 염 형태 또는 금속 착물는 약제학적으로 허용가능한 담체와 잘 혼합된 혼합물로 결합되고, 이러한 담체는 투여에 바람직한 제조 형태에 의존하여 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 투여 또는 비경구 주사에 적합한 단위 제형이 바람직하다. 예를 들면 경구 제형으로 조성물을 제조하는데 있어서, 임의의 통상 약제 매질은 이를 테면 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 환약, 캡슐, 및 정제의 경우 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 사용될 수 있다. 이들의 투여 용이성으로, 정제와 캡슐이 가장 유용한 경구 단위 제형을 대표하며, 이 경우 고체 약제 담체가 분명히 사용된다. 비경구 조성물을 위해, 담체는 다른 성분, 예를 들면 용해도를 돕는 성분이 포함될 수 있지만, 통상 무균수를 적어도 대부분 포함할 것이다. 예를 들면, 담체가 식염수, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 적합한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있는 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 사용 직전 액체 제제로 전환되는 고체 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 증진제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 임의로 어떠한 특성의 적합한 첨가제와 소량 비율로 배합되며, 첨가제는 피부 상에 상당한 유해 효과를 유발하지 않는다.

본 발명의 화합물은 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여하기 위하여 본 분야에 이용된 방법과 제제의 수단으로 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수 있다. 이에 따라, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐로 투여될 수 있으며, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기를 통하여 용액, 현탁액 또는 건조 분말을 전달하기 위해 발달된 임의의 시스템은 본 화합물의 투여에 적합하다.

따라서, 본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하며 경구 흡입 또는 통기에 의해 투여되기 적합한 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 연무된 용량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.

상기 언급된 약제학적 조성물은 투여 용이성과 투여량의 균일성을 위해 단위 제형으로 제제화되는 것이 특히 바람직하다. 본원에 이용된 단위 제형은 단위 투여량으로 적합한 물리적 분할 단위를 뜻하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합되어 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 성분의 일정량을 함유한다. 이 단위 제형의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환제, 좌제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁액 등, 및 그의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이다.

일반식 (I)의 화합물은 항바이러스성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하여 치료할 수 있는 바이러스 감염과 그의 연관된 질환은 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스, 이를 테면 황열, 뎅기열(1-4형), 세인트루이스 뇌염, 일본 뇌염, 머레이계곡 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 및 쿤진 바이러스에 의한 감염을 포함한다. HCV와 연관된 질환은 경화증, 말기 간 질환 및 HCC를 유발하는 진행성 간 섬유증, 염증 및 괴사를 포함하며; 다른 병인성 플라비바이러스에서 질환은 황열, 뎅기열, 출혈열 및 뇌염을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 수많은 화합물은 HCV의 돌연변이 스트레인 (strain)에 대하여 활성이 있다. 또한, 본 발명의 많은 화합물은 바람직한 약물동태학적 프로필을 나타내며, 허용되는 반감기, AUC (곡선 아래 영역) 및 피크치를 포함하는 생체이용성에서 유용한 특성을 가지며, 바람직하지 않은 현상, 이를 테면 불충분하게 빠른 개시 및 조직 잔류가 없다.

일반식 (I)의 화합물의 HCV에 대한 시험관내 항바이러스성을 문헌 [참조: Lohmann et al.(1999) Science 285:110-113]을 기준으로 하고, 문헌 [참조: Krieger et al.(2001) Journal of Virology 75: 4614-4624; 또한 실시예 섹션에 예시됨)에 의해 변형된 세포 HCV 레플리콘 (replicon) 시스템에서 시험하였다. 이 모델은 HCV에 대한 완전 감염 모델이 아니지만, 현재 이용가능한 자기 HCV RNA 복제의 가장 확고하고 효율적인 모델로서 널리 인정되고 있다. 이 세포 모델에서 항HCV 활성을 지닌 화합물은 포유 동물에서 HCV 감염의 치료에 추가 개발을 위한 후보군으로서 고려된다. HCV 레플리콘 모델에서 세포독성 또는 세포 증가 억제 효과를 나타내며 그 결과 HCV RNA 또는 연결된 리포터 효소 농도의 감소를 야기하는 화합물들로부터 HCV 기능을 특이하게 간섭하는 화합물들을 구분하는 것은 중요하다고 이해될 것이다. 예를 들면 레사주린과 같은 플루오로게닉 레독스 염료를 이용하여 미토콘드리아 효소의 활성을 기초로 세포의 세포독성을 평가하는 분석이 본 분야에서 알려져 있다. 또한, 세포의 카운터-스크린은 연결된 리포터 유전자 활성, 이를테면 반딧불이 루시퍼라제의 비선택적 억제 평가를 위해 존재한다. 적합한 세포형은 발현이 구조적으로 활성인 유전자 프로모터에 의존하는 루시퍼라제 리포터 유전자의 안정한 형질감염에 의해 구비될 수 있으며, 이러한 세포는 비선택적 억제제를 제거하기 위해 카운터스크린으로서 사용될 수 있다.

그의 항바이러스성, 특히 항HCV 특성 때문에, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 착물 및 입체화학적 이성질체는 바이러스 감염, 특히 HCV 감염된 개체의 치료와 이러한 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 HCV와 같은 플라비바이러스에 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹은 의약으로 이용될 수 있다. 상기 의약으로서 용도 또는 치료 방법은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염과 연관된 증상을 없애기 위하여 유효량을 바이러스 감염 대상에, 또는 바이러스 감염에 감수성인 대상에 전신 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 HCV 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서 본 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이다.

게다가, 본 발명은 바이러스에 의해 감염된, 또는 바이러스, 특히 HCV에 의해 감염될 위험에 있는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본원에 상술한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 본원에 상술한 바와 같은 일반식 (I) 화합물의 임의의 서브그룹의 화합물의 항바이러스적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

또한 공지된 항HCV 화합물, 이를 테면, 인터페론-α (IFN-α), 페길화 인터페론-α 및/또는 리바비린과 일반식 (I)의 화합물의 배합물이 배합 요법에서 의약으로 이용될 수 있다. 용어 "배합 요법"은 바이러스 감염의 치료에서 특히 HCV 감염의 치료에서, 동시, 분리 또는 연속적 이용을 위하여 배합된 제제로, 필수로 (a) 일반식 (I)의 화합물 및 임의로 (b) 또 다른 항HCV 화합물을 함유하는 산물에 관한 것이다.

항HCV 화합물은 HCV 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV 라이프 사이클에서 또 다른 표적의 억제제 및 면역조절제, 항바이러스제 및 이의 배합물로부터 선택된 제제를 함유한다.

HCV 폴리머라제 억제제는 NM283 (발로피시타빈), R803, JTK-109, JTK-003, HCV-371, HCV-086, HCV-796 및 R-1479를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

HCV 프로테아제의 억제제 (NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제)는 WO02/18369의 화합물 (참조예, 페이지 273, 9-22째줄 및 페이지 274, 4째줄 내지 페이지 276, 11째줄); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034 및 SCH-6를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이용될 수 있는 또 다른 제제는 WO-98/17679, WO-00/056331 (Vertex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO2005073195 (Medivir) 및 구조적으로 유사한 제제에 개시되었다.

HCV 라이프 사이클에서 다른 표적의 억제제는 NS3 헬리카제; 메탈로-프로테아제 억제제; 안티센스 올리고뉴클레오티드 억제제, 이를 테면 ISIS-14803, AVI-4065 등; siRNA's 이를 테면 SIRPLEX- 140-N 등; 벡터-암호화된 짧은 헤어핀 RNA (shRNA); DNAzymes; HCV 특이적 리보자임 이를 테면 헵타자임, RPI.13919 등; 침입 억제제 이를 테면 HepeX-C, HuMax-HepC 등; 알파 글루코시다제 억제제, 이를 테면 셀고시비르(celgosivir), UT-231B 등; KPE-02003002; 및 BIVN 401을 포함한다.

면역조절제는 천연 및 재배합 인터페론 아형 화합물, 이를 테면 α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, ω-인터페론 등, 이를 테면 Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® 등; 폴리에틸렌 글리콜 유도체화 (페길화) 인터페론 화합물, 이를 테면 PEG 인터페론-α-2a (Pegasys®), PEG 인터페론-α-2b (PEG-Intron®), 페길화 IFN-α-con1 등; 인터페론 화합물의 지속성 제제 및 유도체, 이를 테면, 알부민-융합 인터페론 알부페론 α 등; 세포에서 인터페론의 합성을 자극하는 화합물, 이를 테면 레지퀴모드(resiquimod) 등; 인터류킨; 제 1형 헬퍼 T 세포 반응의 발달을 증진시키는 화합물, 이를 테면 SCV-07 등; TOLL-유사 수용체 작용제 이를 테면 CpG-10101 (액틸론), 이자토리빈 등; 티모신 α-1; ANA-245; ANA-246; 히스타민 디하이드로클로라이드; 프로파게르마늄; 테트라클로로데카옥사이드; 앰플리젠; IMP-321; KRN-7000; 항체, 이를 테면 씨바시르(civacir), XTL-6865 등; 및 예방 및 치료 백신, 이를 테면 InnoVac C, HCV E1E2/MF59 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

다른 항바이러스제는 리바비린, 아만타딘, 비라미딘, 니타족사니드; 텔비부딘; NOV-205; 타리바비린; 내부 리보좀 침입의 억제제; 넓은-스펙트럼 바이러스 억제제, 이를 테면 IMPDH 억제제 (예를 들면, US5,807,876, US6,498,178, US6,344,465, US6,054,472, WO97/40028, WO98/40381, WO00/56331의 화합물 및 마이코페놀산 및 이의 유도체이며, VX-950, 메리메포디브 (VX-497), VX-148, 및/또는 VX-944를 포함하나 이에 한정되지 않는다); 또는 상기한 것 중 임의의 배합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

따라서, HCV 감염을 없애거나 치료하기 위하여, 일반식 (I)의 화합물은 예를 들면 인터페론-α (IFN-α), 페길화 인터페론-α 및/또는 리바비린, 뿐 아니라 HCV 에피토프에 대하여 표적화된 항체, 소간섭 RNA (Si RNA), 리보자임, DNAzyme, 안티센스 RNA, 예를 들면 NS3 프로테아제, NS3 헬리카제 및 NS5B 폴리머라제의 소분자 길항제에 기초한 치료제와 배합되어 공동-투여될 수 있다.

따라서, 본 발명은 HCV 바이러스에 감염된 포유동물에서 HCV 활성을 억제하는 데 유용한 의약을 제조하기 위한, 상기에서 정의된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹의 용도에 관한 것이며, 여기에서 상기 의약은 배합 요법으로 이용되고, 상기 배합 요법은 바람직하게는 일반식 (I)의 화합물 및 또 다른 HCV 억제 화합물, 예를 들면 (페길화) IFN-α 및/또는 리바비린을 포함한다.

또 다른 면에서, 본원에 상술된 바와 같은 일반식 (I)의 화합물과 항HIV 화합물의 배합물이 제공된다. 후자는 바람직하게는 생체 이용률을 개선시키는 약물 대사 및/또는 약물동태학에 긍정적인 효과를 가지는 HIV 억제제이다. 그러한 HIV 억제제의 예는 리토나비어이다.

이와 같이, 본 발명은 (a) 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물을 제공한다.

화합물 리토나비어 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 그것의 제조 방법은 WO94/14436에 공지되어 있다. 리토나비어의 바람직한 제형에 대하여 US6,037, 157 및 여기에 인용된 문서: US5,484,801, US08/402,690, 및 WO95/07696 및 WO95/09614를 참조한다. 리토나비어는 다음 일반식을 갖는다:

다른 실시형태에서, (a) 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물은 본원에 설명된 바와 같은 화합물에서 선택된 추가의 항HCV 화합물을 포함한다.

본 발명의 일실시형태에서, 본원에 설명된 바와 같은 배합물의 제조 방법이 제공되며, 이는 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 배합하는 단계를 포함한다. 본 발명의 선택적인 실시형태는 배합물이 본원에 설명된 바와 같은 하나 이상의 부가 제제를 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명의 배합물은 의약으로 이용될 수 있다. 상기 의약으로의 용도 또는 치료 방법은 HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스 및 페스티바이러스와 연관된 증상을 없애기에 유효한 양을 HCV-감염된 대상에 전신 투여하는 것을 포함한다. 결과적으로, 본 발명의 배합물은 포유동물에서 HCV 감염과 연관된 감염 또는 질환을 치료, 예방 또는 없애는데, 특히, HCV 및 다른 병원성 플라비바이러스 및 페스티바이러스와 연관된 증상을 치료하기에 유용한 의약의 제조에서 이용될 수 있다.

본 발명의 일실시형태에서, 약제학적으로 허용가능한 부형제와 본원에 개시된 실시형태 중 임의의 것에 따른 배합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 특히, 본 발명은 (a) 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 (b) 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량 및 (c) 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 임의로, 약제학적 조성물은 HCV 폴리머라제 억제제, HCV 프로테아제 억제제, HCV 라이프 사이클에서 또 다른 표적의 억제제 및 면역조절제, 항바이러스제 및 이의 배합물에서 선택된 추가 제제를 더 포함한다.

조성물은 적합한 약제학적 제형, 이를 테면 상기 개시된 제형으로 제제화될 수 있다. 각각의 활성 성분은 개별적으로 제제화될 수 있으며, 제제는 공동-투여되거나 둘다를 포함하는 하나의 제제로 투여될 수 있고, 필요에 따라 다른 활성 성분이 제공될 수 있다.

본원에 이용된 바와 같은 용어 "조성물"은 특정 성분을 함유하는 산물, 뿐 아니라 특정 성분의 배합물로부터 직접적으로 또는 간접적으로 만들어지는 산물을 포함하는 것을 의미한다.

일실시형태에서, 본원에 제공된 배합물은 HIV 치료법에서 동시, 분리 또는 연속적 이용을 위한 결합된 제제로 제제화될 수도 있다. 그러한 경우, 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹은 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제학적 조성물로 제제화되며, 리토나비어는 개별적으로 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제학적 조성물로 제제화된다. 통상적으로, 이러한 두 분리된 약제학적 조성물은 동시, 분리 또는 연속적 이용을 위한 키트의 부분일 수 있다.

따라서, 본 발명의 배합물의 개별 성분은 분리된 또는 단일 배합 형태로 동시에 또는 치료법을 진행하는 동안 다른 시간에 개별적으로 투여될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 모든 연속적인 또는 교대의 치료 요법을 포함하는 것으로 이해될 것이며, 용어 "투여"는 적절하게 이해될 것이다. 바람직한 실시형태에서, 분리 제형은 거의 동시에 투여된다.

일실시형태에서, 본 발명의 배합물은 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제가 단독으로 투여될 때의 생체이용성과 비교하여 상기 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 생체이용성을 임상적으로 개선시키기에 충분한 양의 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명의 배합물은 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제가 단독으로 투여될 때의 적어도 하나의 약물동태학적 변수와 비교하여, 12 시간에 t₁ _/2, C_min, C_max, C_ss, AUC 또는 24시간에 AUC로부터 선택되는 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 적어도 하나의 약물동태학적 변수를 증가시키기에 충분한 양의 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다.

다른 실시형태는 본원에 정의된 바와 같으며 치료적 유효량의 상기 배합물의 성분을 포함하는 배합물을 개선이 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하여 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 생체이용성을 개선시키는 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시형태에서, 본 발명은 12 시간에 t₁ _/2, C_min, C_max, C_ss, AUC 또는 24시간에 AUC로부터 선택되는 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 적어도 하나의 약물동태학적 변수의 개선제로써 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이나; 단, 상기 용도는 인간 또는 동물 몸에서 시험되지 않는다.

본원에서 이용된 용어 "개체"는 치료, 관찰 또는 실험의 목적인 동물, 바람직하게는는 포유 동물, 가장 바람직하게는는 인간을 나타낸다.

생체이용성은 체순환에 도달하는 투여량의 부분으로 정의된다. t₁ _/2은 혈장 농도가 본래 값의 반으로 떨어지는 시간 또는 반감기를 나타낸다. C_ss는 항정 상태 농도, 예를 들면, 약물의 주입 속도와 제거 속도가 같은 농도이다. C_min은 투여 기간 동안 측정된 가장 낮은 농도 (최소)로 정의된다. C_max는 투여 기간 동안 측정된 가장 높은 농도 (최고)로 정의된다. AUC는 정의된 기간의 시간 동안 혈장 농도-시간 곡선 아래 영역으로 정의된다.

본 발명의 배합물은 이 배합물에 구성된 특정 투여 범위의 각 성분이 인간에 투여될 수 있다. 상기 배합물에 구성된 성분은 함께 또는 분리하여 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 이의 임의의 서브그룹 및 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 일일 당 0.02 내지 5.0 그램 정도의 투여 레벨을 가질 수 있다.

일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 및 리토나비어가 배합되어 투여될 때, 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 대 리토나비어의 중량비는 적절하게 약 40:1 내지 약 1:15, 또는 약 30:1 내지 약 1:15, 또는 약 15:1 내지 약 1:15, 전형적으로 약 10:1 내지 약 1:10, 및 더욱 전형적으로 약 8:1 내지 약 1:8 범위이다. 약 6:1 내지 약 1:6, 또는 약 4:1 내지 약 1:4, 또는 약 3:1 내지 약 1:3, 또는 약 2:1 내지 약 1:2, 또는 약 1.5:1 내지 약 1:1.5의 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 대 리토나비어의 중량비가 또한 유용하다. 일면에서, 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 중량은 리토나비어의 중량과 동일하거나 이보다 더 크며, 여기에서, 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 대 리토나비어의 중량비는 적절하게 약 1:1 내지 약 15:1, 전형적으로 약 1:1 내지 약 10: 1, 및 더욱 전형적으로 약 1:1 내지 약 8:1의 범위이다. 약 1:1 내지 약 6:1, 또는 약 1:1 내지 약 5:1, 또는 약 1:1 내지 약 4:1, 또는 약 3:2 내지 약 3:1, 또는 약1:1 내지 약 2:1 또는 약 1:1 내지 약 1.5:1 범위의 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 대 리토나비어의 중량비가 또한 유용하다.

본원에 이용된 용어 "치료적 유효량"은 본 발명의 관점 내에서, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사되는 조직, 계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해내는 활성 화합물 또는 성분 또는 약제학적 제제의 양을 의미하며, 이는 치료되는 질환 징후의 경감을 포함한다.

본 발명이 둘 이상의 제제를 포함하는 배합물을 의미하기 때문에, "치료적 유효량"은 결합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 도출해낼 수 있도록 함께 취한 약제의 양이다. 예를 들면, (a) 일반식 (I)의 화합물 및 (b) 리토나비어를 포함하는 조성물의 치료적 유효량은 함께 취하여 치료적으로 유효한 결합된 효과를 지닐 때 일반식 (I)의 화합물 및 리토나비어의 양일 것이다.

일반적으로, 하루에 항바이러스에 효율적인 양은 체중 kg당 0.01 mg 내지 500 mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 0.1 mg 내지 50 mg라고 고려된다. 필요량을 하루 중 적절한 간격으로 2, 3, 4회 이상의 서브 용량 (sub-dose)으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브 용량은 예를 들면, 단위 제형 당 1 내지 1000 mg 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단일 제형으로 제제화될 수 있다.

투여의 정확한 용량과 빈도는 이용되는 일반식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 나이, 체중, 성별, 장애의 범위 및 특정 환자의 일반적 신체 상태, 뿐 아니라 개체가 취하고 있는 다른 의약에 의존하며, 본 분야의 숙련자에게 공지된 것에 따른다. 더욱이, 상기 하루 유효량은 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 판단에 따라 더 낮아지거나 더 증가될 수 있다. 이에 따라, 상기 언급된 하루 유효량은 가이드라인일 뿐이다.

일 실시형태에 따르면, 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 및 리토나비어는 일일 한번 또는 두번, 바람직하게는는 경구로 공동-투여될 수 있으며, 여기에서 투여량 당 일반식 (I)의 화합물의 양은 약 1 내지 2500 mg이며, 투여량 당 리토나비어의 양은 약 1 내지 2500 mg이다. 또 다른 실시형태에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 50 내지 약 1500 mg의 일반식 (I)의 화합물과 약 50 내지 약 1500 mg의 리토나비어이다. 또 다른 실시형태에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 100 내지 약 1000 mg의 일반식 (I)의 화합물과 약 100 내지 약 800 mg의 리토나비어이다. 다른 실시형태에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 150 내지 약 800 mg의 일반식 (I)의 화합물과 약 100 내지 약 600 mg의 리토나비어이다. 또 다른 실시형태에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 200 내지 약 600 mg의 일반식 (I)의 화합물과 약 100 내지 약 400 mg의 리토나비어이다. 또 다른 실시형태에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 200 내지 약 600 mg의 일반식 (I)의 화합물과 약 20 내지 약 300 mg의 리토나비어이다. 또 다른 실시형태에서, 하루 한번 또는 두번 공동-투여되는 투여량은 약 100 내지 약 400 mg의 일반식 (I)의 화합물과 약 40 내지 약 100 mg의 리토나비어이다.

하루 한번 또는 두번의 투여량을 위한 일반식 (I) 의 화합물(mg)/리토나비어 (mg)의 바람직한 배합물은 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, 및 1200/1200를 포함한다. 하루 한번 또는 두번의 투여량을 위한 일반식 (I)의 화합물(mg)/리토나비어 (mg)의 바람직한 배합물은 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, 및 200/50을 포함한다.

본 발명의 일실시형태에서, HCV 감염을 치료하거나 HCV의 NS3 프로테아제를 억제하는 데 효율적인 조성물; 및 조성물이 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하는 데 이용될 수 있음을 설명하는 표지를 포함하는 포장재를 포함하는 제품이 제공되며, 여기에서 상기 조성물은 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹 또는 본원에 기술된 바와 같은 배합물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시형태는 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 임의의 서브그룹 또는 일반식 (I)의 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 리토나비어 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 결합한 본 발명에 따른 배합물을 HCV NS3/4a 프로테아제, HCV 성장 또는 둘다를 억제하는 제약의 잠재력을 결정하는 테스트 또는 분석에서 표준 또는 시약으로 이용하기에 유효한 양으로 포함하는 키트 또는 용기에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 면은 약제학적 연구 프로그램에서 그의 용도를 찾을 수 있다.

본 발명의 화합물 및 배합물은 고효율 표적-분석 물질 분석, 이를 테면, HCV 치료에서 상기 배합물의 효능 측정을 위한 것에 이용될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 이것에 한정하는 것은 아니다.

실시예 1: 18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10의 합성

단계 A:

무수 DMF (200 mL) 중의 Boc-하이드록시프롤린 1 (5g, 22 mmol)의 교반 용액에, 1-아미노-2-비닐사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 토실레이트 2 (8g, 24 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (7g, 54 mmol)을 가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각한 다음에, HATU (9g, 24 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 0℃에서 30 분간 교반한 후에, RT (실온)에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석하여, EtOAc (3 × 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, NaHCO₃의 포화 용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 칼럼 크 로마토그래피 (그래디언트 DCM/EtOAc)로 정제하여, 원하는 생성물 3를 7.7 g (97%) 얻었다: m/z = 369 (M+H)⁺.

단계 B:

무수 THF (200 mL) 중의 알콜 3 (7.7g, 20.9 mmol), 파라-니트로벤조산 (5.23 g, 31.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (8.22 g, 31.3 mmol)의 용액에, -20℃에서 질소 하에 DIAD (6.34 g, 31.35 mmol)를 적가하였다. -20℃에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3 일후에, 반응 혼합물을 여과하여, 침전물을 EtOAc로 세정하였다. 여액을 EtOAc로 희석하여, 수세하고, 건조시켜 (MgSO₄), 여과하여, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중의 EtOAc (0 내지 10%)의 그래디언트)로 정제하여, 무색 오일로서의 원하는 생성물 4을 8.45 g (78%) 얻었다: m/z = 518 (M+H)⁺.

단계 C:

CH₂Cl₂ (20 mL) 중의 Boc 보호된 프롤린 유도체 4 (1.25 g, 2.17 mmol)의 교반 용액에, 트리플루오로아세트산 (2.48 g, 21.7 mmol). 실온에서 30 분후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 잔사를 NaHCO₃의 포화 용액과 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 농축시켜, 무색 오일로서의 원하는 생성물 5를 0.9 g 얻었다: m/z = 418 (M+H)⁺.

단계 D:

무수 DMF (20 mL) 중의 프롤린 유도체 5 (734 mg, 1.76 mmol)의 교반 용액에, 노네노산 (nonenoic acid) (330 mg, 2.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (455 mg, 3.52 mmol)을 가하였다. 그 다음에, HATU (802 mg, 2.11 mmol)를 질소하에 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반한 후에, 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음에, 물 (25 mL)로 희석하여, EtOAc (3×15 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, 연속적으로 NaHCO₃ 포화 용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO₄로 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 N DCM 중의 EtOAc (0 내지 20%)의 그래디언트)로 정제하여, 원하는 생성물 6를 950 mg (97%) 얻었다: m/z = 556 (M+H)⁺.

단계 E:

물 (10 mL) 중의 수산화리튬 (300 mg, 7.02 mmol)의 용액을, 0℃에서 THF (30 mL) 중의 6 (1.95 g, 3.51 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 0℃에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 1 M HCl (pH = 6)로 산성화하여, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 NaHCO₃ 포화 용액으로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 농축시켜, 무색 오일로서의 원하는 생성물 7을 1.3 g (91%) 어었다: m/z = 407 (M+H)⁺.

단계 F:

무수 THF (15 mL) 중의 알콜 7 (0.5 g, 1.23 mmol), 2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-올 (0.48 g, 1.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.45 g, 1.72 mmol)의 용액에, 질소하에 -20℃에서 DIAD (0.37 g, 1.85 mmoles, 1.5 eq)를 적가하였다. -20℃에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 20 시간 후에, 혼합물을 얼음/물에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO₄), 감압하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/EtOAc, 80:20)로 정제하여, 황색 폼으로서의 원하는 생성물 8을 535 mg (63%) 얻었다: m/z = 689 (M+H)⁺.

단계 G:

CH₂Cl₂ (540 mL) 중의 8 (540 mg, 0.78 mmo) 및 호베이다-그럽 1차 촉매 (Hoveyda-Grubbs catalyst 1^st generation) (45 mg, 0.07 mmol)의 용액을, 질소하에 70℃에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 플래시 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중의 AcOEt (0 내지 20%)의 그래디언트)로 정제하여, 원하는마크로사이클 9을 390 mg (76%) 얻었다: m/z = 661 (M+H)⁺.

단계 H:

물 (15 mL) 중의 수산화리튬 (1 g, 23.6 mmol)의 용액을, THF (30 mL) 및 MeOH (20 mL) 중의 에스테르 9 (390 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 실온에서 16 시간 후에, 반응 혼합물을 NH₄Cl 포화 용액으로 켄칭 (quenching)하여, 감압하에 농축시키고, HCl 1 N으로 pH 3로 산성화시켜, CH₂Cl₂로 추출하여, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜, 서서히 결정화되는 오일로서의 18-[2-[4-(이소프로필)-티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]-노나데스-7-엔-4-카복실산 10을 325 mg (84%) 얻었다. 생성물을 에테르로 재결정하였다: m/z = 633 (M+H)⁺.

실시예 2: N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐] (사이클로프로필)술폰아미드 11의 합성

무수 THF (8 mL) 중의 카복실산 10 (lOOmg, 0.158 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (38 mg, 0.237 mmol)의 용액을 질소하에 2 시간 동안 환류 교반하였다. 임의로, 필요에 따라, 아자락톤 유도체를 분리할 수 있다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 사이클로프로필술폰아미드 (29 mg, 0.237 mmol) 및 DBU (36 mg, 0.237 mmol)를 가하였다. 이 용액을 50℃에서 5 시간 동안 가열시켰다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂ 및 HCl 1 N에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 증발시켜, 무색 오일 180 mg을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 EtOAc (0 내지 20%)의 그래디언트)로 정제하여, 백색 분말로서의 표제 화합물 11을 90 mg (74%) 얻었다: m/z = 736 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.9-1.6 (m, 18H), 1.80-1.96 (m, 3H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.37 (t, 1H, J = 12 Hz), 2.45-2.72 (m, 4H), 2.88-2.95 (m, 1H), 3.20 (q, 1H, J = 6 Hz), 3.96 (s, 3H), 4.0 (d, 1H, J = 11 Hz), 4.11 (dd, 1H, J = 3.8 Hz, 11 Hz), 4.6 (t, 1H, J = 8 Hz), 5.0 (t, 1H, J = 10 Hz), 5.52 (브로드 s, 1H), 5.73 (dd, 1H, J = 8 Hz, 18 Hz), 6.68 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 9 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 9 Hz), 10.23 (s, 1H).

실시예 3: 18-[2-[2-(이소프로필아미노)티아졸-4-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 12의 합성

18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16- 디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재된 절차 (단계 F 내지 H)를 행하여, 4-하이드록시-2-[2-(이소프로필아미노)티아졸-4-일]-7-메톡시퀴놀린 및 중간체 7로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 648 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 1.01-1.41 (m, 12H), 1.81-1.95 (m, 3H), 2.11-2.30 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.27 (M, 1H), 4.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.52-5.70 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.32 (s, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.96 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 9.5 (s, 1H).

실시예 4: N-[[18-[2-[2-(이소프로필아미노)티아졸-4-일]-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필) 술폰아미드 13의 합성

무수 THF (4 mL) 중의 18-[2-[2-(이소프로필아미노)티아졸-4-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (12, 54 mg, 0.083 mmol) 및 카보닐디이미다졸 (20 mg, 0.125 mmol, 1.5 eq)의 용액을 질소하에 2 시간 동안 환류 교반하였다. 임의로, 아자락톤 유도체를 필요에 따라 분리할 수 있다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 사이클로프로필술폰아미드 (15 mg, 0.125 mmol) 및 DBU (19 mg, 0.125 mmol)를 가하였다. 이 용액을 50℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂ 및 HCl 1 N에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO₄), 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 EtOAc (0 내지 50%)의 그래디언트)로 정제하여, 표제 화합물 45 mg (72%)을 얻은 후에, 물로 재결정하여, 담황색 분말로서의 원하는 생성물을 12 mg 얻었다: m/z = 751 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.8-1.9 (m, 21 H), 2.17 (m, 1H), 2.28-2.56 (m, 4H), 2.65 (m, 1H), 2.86, (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.87 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.94 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.43 (m, 2H), 5.64 (m, 1H), 6.92 (브로드 s, 1H), 6.98 (dd, J = 9.0 Hz, 3.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 1H).

실시예 5: 18-[1,3-디하이드로이소인돌-2-일카보닐옥시]-2,15-디옥소-3,16- 디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 18의 합성

무수 THF (10 mL) 중의 알콜 7 (300 mg, 0.738 mmole), 파라니트로벤조산 (123 mg, 1 eq) 및 트리페닐포스핀 (194 mg, 1 eq)의 용액에, 질소하에 -20℃에서 DIAD (149 mg, 1 eq)를 적가하였다. -20℃에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하여, 수세하고, 건 조시켜 (MgSO₄), 여과하여 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂ 중의 EtOAc 0 내지 10% 그래디언트)로 정제하여, 무색 오일로서의 원하는 생성물을 200 mg (50%) 얻었다. m/z = 556 (M+H⁺).

THF (3 mL) 중에 용해시켜, 0℃로 냉각시킨 파라니트로벤조산 에스테르 14 (200 mg, 0.23 mmole)에, 물 (1 mL)에 용해된 LiOH 일수화물 (30 mg, 2 eq)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음에, HCl (pH=6)의 희석액으로 산성화시켜, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 NaHCO₃ 포화 용액으로 추출하여, 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO₄), 증발시켰다. 얻어진 무색 오일을 고진공하에 건조시켜, 백색 고체로서의 원하는 생성물을 140 mg (98%) 얻었다: m/z = 407 (M+H⁺).

알콜 15 (140 mg, 0.344 mmole)와, CDI (56 mg, 1 eq)를 DCM (3 mL) 중에서 혼합하여, 실온에서 교반하였다. 16 시간 후에, 아민 (45 mg, 2.5 eq)을 가해, LC-MS로 나타낸 것으로서 완료될 때까지, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그 다음에, RM (반응 혼합물)을 수중의 HCl 1 M로 추출하여, 염수로 세정하고, 건조시켜, 여과하여, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 EtOAc 0 내지 20%)로 정제하여, 원하는 생성물을 50 mg 얻었다: m/z = 552 (M+H⁺).

N₂ 하에서 디클로로에탄 (9 mL - 0.01 M)에 용해된 디엔 16 (50 mg, 0.091 mmole)에, 호베이다-그럽 2차 촉매 (2.8 mg, 0.05 eq)를 가하였다. 반응 혼합물을 N₂ 하에서 하룻밤 동안 격벽을 이용하여 80℃에서 가열하였다. 15 시간 후에, RM을 농축시켜, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (DCM 중의 EtOAc 0 내지 20%)로 정제하여, 무색 오일로서의 원하는 생성물 17을 30 mg (63%) 얻었다. m/z = 524 (M+H⁺).

물 (1 mL) 중의 LiOH 일수화물 17 (98 mg, 2.292 mmoles)의 용액을, MeOH/THF (1/1) 중의 에틸 에스테르 (30 mg, 0.057 mmole)의 용액에 가하였다. RM을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, pH 4 내지 5가 될 때까지, 희석된 HCl로 산성화하여, EtOAc (3×)로 추출하였다. 유기층을 합해, 염수로 세정하여, MgSO₄로 건조시키고, 여과하여, 농축시켜, 무색 고체로서의 원하는 생성물 18을 30 mg 얻었다: m/z = 496 (M+H⁺).

실시예 6: N-[18-[1,3-디하이드로이소인돌-2-일카보닐옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 19의 합성

무수 THF (3 mL) 중의 카복실산 18 (30 mg, 0.06 mmole) 및 CDI (20 mg, 2 eq)의 혼합물을 질소하에 2 시간 30 분간 환류 교반하였다. 임의로, 아자락톤 유도체를 필요에 따라 분리할수 있다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하 여, 사이클로프로필술폰아미드 (15 mg, 2 eq) 및 DBU (18 mg, 2 eq)를 가하였다. LC-MS로 나타낸 것으로서 완료될 때까지, 반응 혼합물을 50℃에서 교반하였다. ㄱ그 다음에, RM을 농축시켜, DCM에 재용해시키고, HCl 1 M으로 추출한 다음에, 염수로 추출하여, 건조시켜, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 원하는 생성물 19를 얻었다. m/z = 599 (M+H⁺).

실시예 7: 18-[2-(티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 25의 합성

단계 A:

트리에틸아민 (42.4 mL, 302 mmol)을 무수 톨루엔 (800 mL) 중의 3-메톡시-2-메틸벤조산 (45.6 g, 274 mmol)의 현탁액에 가하였다. 맑은 용액을 얻었다. 그 다음에, 톨루엔 (100 mL) 중의 디페닐포스포릴아지드 (dppa) (65.4 mL, 302 mmol)를 서서히 가하였다. 실온에서 1 시간 후에, 반응 혼합물을 연속적으로 50℃에서 0.5 시간, 70℃에서 0.5 시간, 다음에 100℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이 용액에, 톨루엔 (40 mL) 중의 t-BuOH (30.5 g, 411 mmol)를 100℃에서 가해, 얻어진 혼합물을 7 시간 동안 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시킨 다음에, 연속적으로 물, 0.5 N HCl, 0.5 N NaOH 및 염수로 세정하여, 건조시키고 (Na₂SO₄), 증발 시켜, 타겟 생성물 20을 67 g 얻었다: m/z = 237 (M)⁺.

단계 B:

TFA (40.7 mL, 548 mmol)를 디클로로메탄 (500 mL) 중의 N-tert-부틸옥시카보닐)-3-메톡시-2-메틸아닐린 (33)의 용액에 가하였다. 실온에서 2 시간 후에, TFA (40.7 mL, 548 mmol)를 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음에, 휘발물을 증발시켰다. 잔사를 톨루엔 (100 mL) 및 디이소프로필에테르 (250 mL)로 트리튜레이션 (trituration)하여, 여과하고, 디이소프로필 에테르 (100 mL)로 세정하여, TFA 염으로서의 표제 화합물 21을 56.3 g 얻었다: m/z = 138 (M+H)⁺. TFA 염을 NaHCO₃로 처리하여, 유리 아닐린으로 변환시켰다.

단계 C:

BCl₃ 용액 (CH₂Cl₂ 중의 1.0 M, 194 mL)을, 크실렌 (300 mL) 중의 3-메톡시-2-메틸아닐린 (21, 25.4 g, 185 mmol)의 용액에, 20 분간에 걸쳐서 아르곤 압력하에 0℃에서 캐뉼러로 적가하였다. 첨가를 완료할 때까지, 온도를 0℃ 내지 10℃로 유지하였다. 0℃에서 추가로 30분 후에, 아세토니트릴 (12.6 mL, 241 mmol)을 적 가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 얻어진 현탁액을 적하 깔때기로 옮켜, CH₂Cl₂ (40 mL)로 희석하였다. 이 혼합물을 0℃에서 아르곤하에 20 분간에 걸쳐서, CH₂Cl₂ (40 mL) 중의 AlCl₃ (25.9 g, 194 mmol)의 현탁액에 가하였다. 얻어진 오렌지 용액을 오일욕 중에서 70℃에서 질소 기류하에 12 시간 동안 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-냉수 및 CH₂Cl₂를 가하였다. 이 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열시킨 다음에, 실온으로 냉각시켰다. 12 시간 후에, pH를 6 N NaOH를 사용하여 0℃에서 3으로 조절하였다. 용액을 CH₂Cl₂로 추출하여, 연속적으로 물, 1 N NaOH, 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하여, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르 (50 mL) 중에서 실온에서 0.5 시간 동안 트리튜레이션하였다. 그 다음에, 현탁액을 0℃로 냉각시켜, 여과하고, 소량의 디이소프로필 에테르로 세정하여, 고진공하에 건조시켜, 원하는 생성물 22를 15.4 g (46%) 얻었다: m/z = 180 (M+H)⁺.

단계 D:

EDCI (257 mg, 1.34 mmol) 및 HOAt (152 mg, 1.12 mmol)를, CH₂Cl₂ (10 mL) 및 무수 DMF (1 mL) 중의 22 (200 mg, 1.12 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 얻어 진 용액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂ 및 1 N NaHCO₃에 분배하였다. 유기층을 연속적으로 1 N NH₄Cl 및 물로 세정하여, 건조시켜 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (그래디언트 AcOEt/헵탄, 10:90 내지 50:50)로 정제하여, 타겟 생성물 23를 62 mg (19%) 얻었다: m/z = 291 (M+H)⁺.

단계 E: 4-하이드록시-7-메톡시-8-메틸-2-(티아졸-2-일)퀴놀린 (24)의 합성

t-BuOK (50 mg, 0.448 mmol)를, t-BuOH (5 mL) 중의 아세토페논 23 (62 mg, 0.213 mmol)의 현탁액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음에, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하여, KHSO₄로 산성화하고, 연속적으로 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na₂SO₄) 증발시켜, 백색 분말로서의 타겟 생성물 24를 43 mg (74%) 얻었다: m/z = 273 (M+H)⁺.

단계 F: 18-[2-(티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 25의 합성

18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재한 절차 (단계 F 내지 H)를 행하여, 퀴놀린 24 및 중간체 7로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 605 (M+H)⁺.

실시예 8: N-[18-[2-(티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카보닐]-(사이클로프로필)술폰아미드 (26)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 18-[2-(티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 25로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 708 (M+H)⁺.

실시예 9: 18-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (29)의 합성

단계 A:

디옥산 (50 mL) 중의 (2-아미노-4-메톡시-3-메틸페닐)(메틸)케톤 (22, 18.6 g, 104 mmol)의 용액을, 질소하에 디옥산 (250 mL) 중의 4-이소프로필티아졸-2-카보닐클로라이드의 현탁액에 가하였다. 실온에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 그 다음에, 잔사를 NaHCO₃ 수용액 및 AcOEt에 분배하고, 유기층을 염수로 세정하여, 건조시켜 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 잔사를 디이소프로필 에테르 중에서 트리튜레이션하여, 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물 27을 30.8 g (90%) 얻었다: m/z = 333 (M+H)⁺.

단계 B:

칼륨 tert-부톡사이드 (21.8 g, 195 mmol)를, tert-부탄올 중의 2'-[[(4-이소프로필티아졸-2-일)(옥소)메틸]아미노]-4'-메톡시-3'-메틸아세토페논 (27, 30.8 g, 92.7 mmol)의 현탁액에 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여, 에테르 (100 mL)로 희석하였다. 침전물을 여과하고, Et₂O로 세정하여, 분말 (분획 A)을 얻었다. 모액을 진공하에 농축시키고, 에테르 중에서 트리튜레이션하여, 여과하고, 에테르로 세정하여, 분말 (분획 2)을 얻었다. 분획 1 및 2를 혼합하여, 물 (250 mL)에 부었다. 얻어진 용액의 pH를 HCl 1 N으로 6 내지 7로 조절하였다 (pH 페이퍼로 컨트롤). 침전물을 여과하고, 수세하여, 건조시켰다. 그 다음에, 고체를 디이소프로필 에테르 중에서 트리튜레이션하고, 여과하여, 건조시켜, 갈색을 띤 고체로서의 표제 화합물 28을 26 g (88%) 얻었다: m/z = 315 (M+H)⁺.

단계 C: 18-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산의 합성

18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재된 절차 (단계 F 내지 H)를 행하여, 퀴놀린 28 및 중간체 7로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 647 (M+H)⁺.

실시예 10: N-[18-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 (30)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 18-[2-(4-이소프로필 티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (29)로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 750 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.90-1.00 (m, 1H), 1.1-1.2 (m, 4H), 1.4 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.4-1.6 (m, 4H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.6-2.7 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.15-3.5 (m, 7H), 3.95 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (dd, J = 11.5 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 4.6 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.5 (t, J = 3.14 Hz, 1H), 5.7-5.8 (dd, J = 18.2 및 J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.2 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 10.5 (br s, 1H).

실시예 11: 18-[7-메톡시-2-(티아졸-2-일)퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (31)의 합성

18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재 된 절차 (단계 F 내지 H)를 행하여, 4-하이드록시-7-메톡시-2-(티아졸-2-일)퀴놀린 및 중간체 7로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 591 (M+H)⁺.

실시예 12: N-[18-[7-메톡시-2-(티아졸-2-일)퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 (32)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필) 술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 18-[7-메톡시-2-(티아졸-2-일)퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (31)으로부터 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 694 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.90-1.5 (m, 9H), 1.6-1.8 (m, 8H), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.9-3 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 11.6 Hz, J = 3.7 Hz, 1H), 5.1 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 9 Hz, 1H), 5.48 (t, J = 2.9 Hz, 1H), 5.7 (dd, J = 18.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7 (br s, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.4 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.5 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.9 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 10.3 (br s, 1H).

실시예 13: 18-[6-메톡시-3-(피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (33)의 합성

18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재된 절차 (단계 F 내지 H)를 행하여, 1-하이드록시-6-메톡시-3-(피라졸-1-일)-이소퀴놀린 및 중간체 7로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 574 (M+H)⁺.

실시예 14: N-[18-[6-메톡시-3-(피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카보닐] (사이클로프로필)술폰아미드 (34)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필) 술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 18-[6-메톡시-3-(피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4, ⁶]노나데스-7-엔-4-카복실산 (33)으로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 677 (M+H)⁺.

실시예 15: 18-[7-메톡시-2-(티아졸-4-일)퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (35)의 합성

18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재 된 절차 (단계 F 내지 H)를 행하여, 4-하이드록시-7-메톡시-2-(티아졸-4-일)퀴놀린 및 중간체 7로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 591 (M+H)⁺.

실시예 16: N-[18-[7-메톡시-2-(티아졸-4-일)퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 (36)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 18-[7-메톡시-2-(티아졸-4-일)퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (35)으로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 694 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.80-1.55 (m, 13H), 1.80-1.98 (m, 3H), 2.19-2.28 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 1H), 2.47-2.62 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 1H), 3.97 (9s, 3H), 4.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.4 Hz, J = 3.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 5.70-5.77 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.2 (br s, 1H).

실시예 17: 18-[8-브로모-7-메톡시-2-(티아졸-2-일)퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (41)의 합성

단계 A:

CH₃OH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중의 2-브로모-1-메톡시-3-니트로벤젠 (500 mg, 2.16 mmol)의 용액을, 물 (5 mL) 중의 NH₄Cl (572 mg, 10.7 mmol)의 용액에 가하였다. 그 다음에, 철 (325 메쉬, 601 mg, 10.7 mmol)을 가해, 얻어진 혼합물을 질소하에 70℃로 가열하였다. 2.5 시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 규조토로 여과하여, AcOEt로 희석하고, 계속해서 물 및 염수 중의 NaHCO₃ 포화 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시켜 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중에서 트리튜레이션하고, 여과하여, 베이지색 고체로서의 타겟 생성물 37을 390 mg (89%) 얻었다.

단계 B:

중간체 22의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 2-브로모-m-아니시딘 (37)으로부터, 중간체 38을 제조하였다.

단계 C:

중간체 38 (11.2 g, 45.9 mmol)을, 질소하에 무수 디옥산 (500 mL) 중의 티아졸-2-카복실릭 클로라이드.HCl (1.5 eq, 68.8 mmol)의 현탁액에 가하였다. 실온에서 12 시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 그 다음에, 에테르 (200 mL)를가해, 얻어진 혼합물 0℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세정하여, 고체 분획 A를 얻었다. 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 AcOEt 및 1 N NaHCO₃에 분배하고, 건조시켜 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/AcOEt, 1:1)로 정제하여, 황색 분말로서의 타겟 생성물 39을 9.8 g (60%)얻었다: m/z = 355, 357.

단계 D: 8-브로모-4-하이드록시-7-메톡시-2-(티아졸-2-일)퀴놀린 (40)의 합성

4-하이드록시-7-메톡시-8-메틸-2-(티아졸-2-일)퀴놀린 (24)의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 중간체 39으로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 337, 339.

단계 E: 18-[8-브로모-7-메톡시-2-(티아졸-2-일)퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (41)의 합성

8-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재된 절차 (단계 F 내지 H)를 행하여, 8-브로모-4-하이드록시-7-메톡시-2-(티아졸-2-일)퀴놀린 (40) 및 중간체 7로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 670 (M+H)⁺.

실시예 18: N-[18-[8-브로모-2-(티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카보닐]-(사이클로프로필)술폰아미드 (42)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필) 술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 18-[8-브로모-7-메톡시-2-(티아졸-2-일)-퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (41)으로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 773 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.90-0.98 (m, 1H), 1.05-2.0 (m, 2H), 1.27-1.58 (m, 9H), 1.80-1.97 (m, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 2.48-2.62 (m, 2H), 2.69-2.73 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 1H), 4.01 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 11.5 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.47-5.60 (m, 1H), 5.70-5.77 (m, 1H), 6.69 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.98 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H).

실시예 19: 18-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-14,14-디메틸-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (49)의 합성

단계 A: (2-아미노-3-클로로-4-메톡시페닐)(메틸)케톤 (44)의 합성

CH₂Cl₂ 중의 BCl₃ (1.0 M, 138 mL, 138 mmol)의 용액을, 질소하에 크실렌 (225 mL) 중의 2-클로로-3-메톡시아닐린 43 (20.6 g, 131 mmol)의 용액에 서서히 가하였다. 온도를 첨가시에 모니터하여, 10℃ 이하로 유지하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 무수 아세토니트릴 (9.0 mL, 170 mmol)을 5℃에서 가하였다. 5℃에서 0.5 h 시간 후에, 용액을 적하 깔때기로 옮겨, 5℃에서 CH₂Cl₂ (80 mL) 중의 AlCl₃ (18.4 g, 138 mmol)의 현탁액에 서서히 가하였다. 5℃에서 45 분 후에, 반응 혼합물을 질소 기류하에 70℃로 가열시켰다. CH₂Cl₂ 증발 후에, 반응 혼합물의 온도는 65℃에 달하였다. 65℃에서 12 시간 후에, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 얼음 (200 g)에 부어, 7 시간 동안 서서히 가열 환류시켰다. 실온에서 2 일 후에, 6 N NaOH (25 mL) 및 CH₂Cl₂ (100 mL)를가하였다. 혼합물을 여과하여, 여과물을 CH₂Cl₂로 세정하였다. 유기층을 옮겨 따르 고, 연속적으로 물, 1 N NaOH, 및 염수로 세정하여, 건조시켜 (Na₂SO₄), 증발시켰다. 잔사를 0℃에서 디이소프로필 에테르 중에서 트리튜레이션하여, 여과하고, 디이소프로필에테르로 세정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 44를 19.0 g (73%) 얻었다: m/z = 200 (M+H)⁺.

단계 B: 2'-[[(4-이소프로필티아졸-2-일)(옥소)메틸]아미노]-3'-클로로-4'-메톡시아세토페논 (45)의 합성

중간체 39에 대하여 기재된 절차를 행하여, (2-아미노-3-클로로-4-메톡시페닐)-(메틸)케톤 (44)으로부터, 표제 화합물 45를 제조하였다 (79%): m/z = 353 (M+H)⁺.

단계 C: 8-클로로-4-하이드록시-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-퀴놀린 (46)의 합성

4-하이드록시-7-메톡시-8-메틸-2-(티아졸-2-일)퀴놀린 (24)에 대하여 기재된 절차를 행하여, 2'-[[(4-이소프로필티아졸-2-일)(옥소)- 메틸]아미노]-3'-클로로- 4'-메톡시아세토페논 (45)으로부터, 표제 화합물 46를 제조하였다 (58%): m/z = 335 (M+H)⁺.

단계 D: 4,8-디클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린 (47)의 합성

POCl₃ (10 mL) 중의 8-클로로-4-하이드록시-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-퀴놀린 (46, 2.0 g, 5.973 mmol)의 용액을 85℃에서 30 분간 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 빙냉수 (20 mL)에 붓고, pH를 50% NaOH로 10으로 조절하여, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조시켜 (MgSO₄), 여과하고, 증발시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물 47을 2.05 g (97%) 얻었다: m/z = 353 (M+H)⁺.

단계 E: 4-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 (48)의 합성

NaH (광유 중에서 60%, 679 mg, 17.0 mmol)를 질소하에 무수 DMF (50 mL) 중의 Boc-트랜스-하이드록시-L-프롤린 (2.0 g, 5.66 mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 30 분 후에, 무수 DMF (5 mL) 중의 4,8-디클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린 (47, 1.38 g, 5.94 mmol)의 용액을 가하였다. 실온에서 12 시간 후에, 반응 혼합물을 pH 2가 될 때까지, 희석된 HCl로 켄칭하여, EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세정하여, 건조시켜 (MgSO₄), 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조생성물 3.2 g을 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (그래디언트 AcOEt/DCM, 0:100 내지 50:50)로 정제하여, 표제 화합물 48을 2.35 g (75%) 얻었다: m/z = 549 (M+H)⁺.

단계 F: 4-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2-(1-에톡시카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (49)의 합성

무수 DMF (50 mL) 중의 4-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-tert-부틸 에스테르 (48, 3.4 g, 6.20 mmol)의 교반 용액에, (1R,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 토실레이트 (2.23 g, 6.82 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (2.70 mL, 17.1 mmol)을 가하였다. 그 다음에, HATU (2.59 g, 6.82 mmol)를 0℃에서 질소하에 가하였다. 0℃에서 30 분 후에, 반응 혼합물을 계속해서 실온까지 4 시간 동안 가온시킨 다음에, 물 (150 mL)로 희석하여, EtOAc (3×150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해, NaHCO₃ 포화 용액, 물 및 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (그래디언트 EtOAc/CH₂Cl₂, 0:1 내지 2:8)로 정제하여, 표제 화합물 49을 3.O g (70%) 얻었다: m/z = 685 (M+H)⁺.

단계 G: 1-[[4-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-비닐사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (50)의 합성

CH₂Cl₂ (8 mL) 중의 4-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2-(1-에톡시카보닐-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (49, 0.7 g, 1.02 mmol)의 교반 용액에, 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 가하였다. 실온에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 잔사 를 NaHCO₃ 포화 용액 및 DCM에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 농축시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (50)을 580 mg (97%) 얻었다: m/z = 585 (M+H)⁺.

단계 H: 2,2-디메틸논-8-에노산에틸 에스테르 (51)의 합성

헥산 중의 n-BuLi 2.5 M의 용액 (3.79 mL, 9.48 mmol)을, -78℃에서 질소하에 무수 THF (10 mL) 중의 디이소프로필아민 (1.33 mL, 9.46 mmol)의 용액에 가하였다. 15 분 후에, 무수 THF (5.0 mL) 중의 이소부티르산에틸 (1.0 g, 8.61 mmol)의 용액을 서서히 가하였다. -78℃에서 30 분 후에, HMPA (2.0 mL) 중의 7-브로모헵트-1-엔 (1.68 g, 9.47 mmol)의 용액을 적가하여, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 희석된 HCl로 켄칭하여, AcOEt로 추출하고, 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/헵탄, 2:8)로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (51)을 800 mg (44%) 얻었다. TLC (DCM/헥산 1/1): Rf= 0.7.

단계 I: 2,2-디메틸논-8-에노산 (52)의 합성

THF/MeOH/물, 1:1:0.5 중의 2,2-디메틸논-8-에노산에틸 에스테르 (51, 800 mg, 3.77 mmol) 및 LiOH (806 mg, 18.9 mmol)의 용액을 50℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 그 다음에, 추가의 LiOH (1.6O g, 10 eq)를 가하였다. 15 시간 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사의 pH를 HCl 1 N으로 3으로 조절하여, CH₂Cl₂로 추출하고, 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 농축시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (52)을 650 mg (94%) 얻었다.

단계 J: 1-[[4-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-1-(2,2-디메틸논-8-에노일)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-비닐사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (53)의 합성

무수 CH₂Cl₂ (10 mL) 중의 2,2-디메틸논-8-에노산(52, 239 mg, 1.3 mmol)의 용액에, 염화옥살릴 (165 mg, 2.6 mmol) 및 DMF 2 방울을 가하였다. 실온에서 3 시간 후에, 반응 혼합물을 농축시켜, 톨루엔으로 동시 증발시켰다. 이러한 조제의 산염화물을 계속해서 CH₂Cl₂에 재용해시켜, CH₂Cl₂ (30 mL) 중의 1-[[4-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-비닐사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (50, 380 mg, 0.65 mmol) 및 트리에틸 아민 (264 ㎕, 1.95 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 1.5 시간 후에, 얻어진 용액을 연속적으로 NaHCO₃ 포화 용액 및 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여, 감압하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (그래디언트 EtOAc/CH₂Cl₂ 0:1 내지 2:8)로 정제하여, 무색 오일로 (490 mg, 100%)서의 표제 화합물 (53)을 얻었다: m/z = 751 (M+H)⁺.

단계 K: 18-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-14,14-디메틸-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (54)의 합성

18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재된 절차 (단계 G 및 H)를 행하여, 1-[[4-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-1-(2,2-디메틸논-8-에노일)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-비닐사이클로프로판카복실산에틸 에스테르 (53)로부터, 표제 화합물을 제조하였 다: m/z = 695 (M+H)⁺.

실시예 20: N-[18-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-14,14-디메틸-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 (55)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필) 술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 18-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-14,14-디메틸-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 (54)으로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 798 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.96 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.23-1.36 (m, 7H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.75-1.94 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.56 (m, 3H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 3.7 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.52 (m, 1H), 5.80 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.3 (s, 1H).

실시예 21: 17-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (56)의 합성

18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재된 절차 (단계 D 내지 H)를 행하여, 8-클로로-4-하이드록시-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린 (46), 옥트-7-에노산 및 중간체 5로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 653 (M+H)⁺.

실시예 22: N-[17-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카보 닐]-(사이클로프로필)술폰아미드 (57)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 17-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (56)으로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 756 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.90-0.98 (m, 1H), 1.05-2.0 (m, 2H), 1.3-1.4 (m, 9H), 1.5-1.6 (m, 2H), 1.6-1.65 (m, 1H), 1.75-1.9 (m, 5H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.8 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 11.15 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 4.7 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.2 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 5.5 (br s, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 6.9 (br s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.6 (s, 1H), 8 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 10.8 (br s, 1H).

실시예 23: 17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-일 옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (58)의 합성

18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재된 절차 (단계 D 내지 H)를 행하여, 4-하이드록시-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린 (28), 옥트-7-에노산 및 중간체 5로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 633 (M+H)⁺.

실시예 24: N-[17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카보닐]-(사이클로프로필)술폰아미드 (59)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (58)으로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 736 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.90-1.01 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 1H), 1.15-1.45 (m, 5H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.4-1.55 (m, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.15- 2.25 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.9-3 (m, 1H), 3-3.1 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (dd, J = 11.3 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.6 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 5.5 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 5.60-5.70 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.2 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.9 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11 (br s, 1H).

실시예 25: N-[17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4- 일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카보닐]-(1-메틸사이클로프로필)술폰아미드 (60)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐]-(사이클로프로필)술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (58) 및 1-메틸사이클로프로필술폰아미드로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 750 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.90-1.01 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 1H), 1.15-1.45 (m, 4H), 1.45 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.4-1.5 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.3-2.4 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 1H), 2.6-2.7 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3-3.1 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (dd, J = 11.3 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.6 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 5.5 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.60-5.70 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.2 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.9 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 11 (br s, 1H).

실시예 26: N-[17-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카보닐]-(1-메틸사이클로프로필)술폰아미드 (61)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐]-(사이클로프로필) 술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 17-[8-클로로-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (56) 및 1-메틸사이클로프로필술폰아미드로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 770 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.90-0.98 (m, 1H), 1.05-2.0 (m, 2H), 1.3-1.4 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.5 (s, 3H), 1.55- 1.7 (m, 2H), 1.75-1.9 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.4-2.5 (m, 2H), 2.6- 2.7 (m, 2H), 3-3.1 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.3-3.4 (m, 1H), 3.6-3.7 (m, 1H), 3.9 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.6 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.2 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 5.5 (br s, 1H), 5.6-5.7 (m, 1H), 6.9 (br s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 10.8 (br s, 1H).

실시예 27: 17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸-퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (62)의 합성

18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-카복실산 10에 대하여 기재된 절차 (단계 D 내지 H)를 행하여, 4-하이드록시-2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린, 옥트-7-에노산 및 중간체 5로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 619 (M+H)⁺.

실시예 28: N-[17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카보닐]-(사이클로프로필) 술폰아미드 (63)의 합성

N-[[18-[2-[4-(이소프로필)티아졸-2-일]-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자트리사이클로[14.3.0.0^4,6]노나데스-7-엔-4-일]카보닐](사이클로프로필)술폰아미드 11의 합성에 대하여 기재된 절차를 행하여, 17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시-8-메틸퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카복실산 (62)으로부터, 표제 화합물을 제조하였다: m/z = 722 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.99-1.77 (m, 17H), 1.94 (dd, J = 6.0 Hz, J = 9.7 Hz, 1H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 7.3 Hz, 16.4 Hz, 1H), 2.57-2.71 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 4.14 (dd, J = 3.7 Hz, 11.3 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 5.66 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.5 Hz, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 10.8 (br s, 1H).

실시예 29: N-[17-[2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데칸-4-카보닐]-(사이클로프로필) 술폰아미드 (64)의 합성

80℃로 가열된 MeOH (3.0 mL) 중의 올레핀 N-[ 17- [2-(4-이소프로필티아졸-2-일)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시]-2,14-디옥소-3,15-디아자트리사이클로[13.3.0.0^4,6]옥타데스-7-엔-4-카보닐](사이클로프로필)-술폰아미드 (63, 100 mg, 0.139 mmole)의 용액에, 수시간에 걸쳐서 2,4,6-트리이소프로필벤젠 술포노하이드라지드 (TrisNHNH₂) 및 트리에틸아민을 조금씩 가하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂ 및 NaHCO₃ 포화 용액에 분배하고, 연속적으로 HCl 1 N 및 염수로 세정하여, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하여 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (AcOEt/CH₂Cl₂의 그래디언트, 0:1 내지 1:9)로 정제한 후, 이소프로필에 테르/석유 에테르로 재결정한 다음에, 분취용 HPLC로 분석한 결과, 백색 분말로서의 표제 화합물 (59)을 6 mg (6%) 얻었다: m/z = 724 (M+H)⁺. ¹H NMR (CDCl₃): 0.90-1.70 (m, 21H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.96 (m, 5H), 4.15 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.53 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.5 Hz, 9.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 10.8 (br s, 1H).

실시예 30: P2 빌딩 블록 2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-3-메틸-벤조산메틸 에스테르 (65)로서의 퀴나졸린의 합성

4-플루오로 벤조산 (700 mg, 5 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 및 피리딘 (2 ml)에 용해시켰다. 2-아미노-4-메톡시-3-메틸-벤조산메틸 에스테르 (878 mg, 4.5 mmol)를 가해, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 물을 가해, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 여과하여 증발시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에테르-펜탄 1:1으로 용리하여, 순수한 표제 화합물 (870 mg, 61%)을 얻었다. MS (M+H⁺) 318.

2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-3-메틸-벤조산 (66)

LiOH (1 M, 4 mL)를, 테트라하이드로푸란 (15 ml), 물 (7.5 ml) 및 메탄올 (7.5 ml) 중의 2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-3-메틸-벤조산메틸 에스테르 (65) (870 mg, 2.7 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 50℃로 4 시간 동안 가열하였다. 그 다음에, 물 (30 ml)을 가해, 체적을 절반으로 줄였다. 아세트산으로 산성화한 후, 여과하여, 순수한 표제 화합물 (830 mg, 100%)을 얻었다. MS (M+H⁺) 304.

2-(4-플루오로-페닐)-7-메톡시-8-메틸-퀴나졸린-4-올 (67)

2-(4-플루오로-벤조일아미노)-4-메톡시-3-메틸-벤조산 (66) (830 mg, 2.7 mmol)을 포름아미드 (20 ml) 중에서 4 시간 동안 150℃로 가열하였다. 과잉량의 포름아미드를 증류로 제거하였다. 물을 가해, 침전된 생성물을 여과하여, 순수한 표제 화합물 (642 mg, 83%)을 얻었다. MS (M+H⁺) 285.

실시예 31: 치환된 퀴나졸린-4-올의 제조에 관한 일반적인 절차

무수 THF (60 ml) 중의 치환된 2-아미노-벤즈아미드 [A] (1 eq)의 현탁액에, 피리딘 (2 eq)을 가해, 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 산염화물 [B] (1.25 eq)을 서서히 가해, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시킨 다음에, 수 중에서 현탁시켰다. 화합물을 여러 시간 동안에 수 중에 정치시켜, 여과하여, 냉수 및 디에틸에테르로 세정하였다. 생성물 [C]을 진공하에 건조시켰다. 수율: 90 내지 100%.

사용된 산염화물 [B]가 니코티닐 클로라이드 염산염이면, 피리딘 2.5 eq을 사용하여, 혼합물을 하룻밤 대신에 실온에서 2 내지 3 일간 교반하였다.

생성된 아미드 [C] (1 eq)를, 물과 EtOH의 1:1 혼합물 중의 탄산나트륨 (2.5 eq)의 현탁액에 가해, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. EtOH를 감암하에 제거하고, 5% 시트르산 용액을 가해, 혼합물을 하룻밤 동안 정치시켰다. 생성물 [D]을 여과에 의해 분리한 다음에, 물 및 디에틸에테르로 세정하여, 진공하에 건조시켰다.

실시예 32: 7-메톡시-8-메틸-2-피리딘-3-일-퀴나졸린-4-올 (68)

벤즈아미드 유도체로서 2-아미노-4-메톡시-3-메틸 벤즈아미드를, 산염화물로서 니코티닐 클로라이드 염산염을 사용하여, 실시예 31에 기재된 일반적인 절차를 행하여, 표제 화합물 (2.5 g, 92%)을 얻었다: [M+H]=268.

실시예 33: 7-메톡시-8-메틸-2-피리딘-4-일-퀴나졸린-4-올 (69)

벤즈아미드 유도체로서 2-아미노-4-메톡시-3-메틸 벤즈아미드를, 산염화물로서 이소니코티노일 클로라이드 염산염을 사용하여, 실시예 31에 기재된 일반적인 절차를 행하여, 표제 화합물 (1.6 g, 60%)을 얻었다: [M+H]=268.

실시예 34: 7-메톡시-8-메틸-2-에틸-퀴나졸린-4-올 (70)

벤즈아미드 유도체 [A]로서 2-아미노-4-메톡시-3-메틸 벤즈아미드를, 산염화물 [B]로서 염화아세트산을 사용하여, 실시예 31에 기재된 일반적인 절차를 행하여, 표제 화합물 (2.2 g, 100%)을 얻었다.

¹H-NMR DMSO-D₆ δ 1.2 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.88 (s, 1H).

실시예 35: 7-메톡시-8-메틸-2-(4-메톡시페닐)-퀴나졸린-4-올 (71)

벤즈아미드 유도체 [A]로서 2-아미노-4-메톡시-3-메틸 벤즈아미드를, 산염화물 [B]로서 4-메톡시벤조산 클로라이드를 사용하여, 실시예 31에 기재된 일반적인 절차를 행하여, 표제 화합물 (5.5 g, 92%)을 얻었다.

¹H-NMR DMSO-D₆ δ 2.38 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 12.18 (s, 1H).

실시예 36: 8-메톡시-2-페닐-퀴나졸린-4-올 (72)

벤즈아미드 유도체 [A]로서 2-아미노-4-메톡시-3-메틸 벤즈아미드를, 산염화물 [B]로서 벤조일 클로라이드를 사용하여, 실시예 31에 기재된 일반적인 절차를 행하여, 표제 화합물 (2.0 g, 80%)을 얻었다: [M+H]=253.

¹H-NMR DMSO-D₆ δ 3.97 (s, 3H), 7.39-7.72 (m, 6H), 8.19 (m, 2H), 12.48 (s, 1H).

실시예 37: 2-(3-플루오로-페닐)-7-메톡시-8-메틸-퀴나졸린-4-올 (73)

벤즈아미드 유도체 [A]로서 2-아미노-4-메톡시-3-메틸 벤즈아미드를, 산염화물 [B]로서 3-플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여, 실시예 31에 기재된 일반적인 절차를 행하여, 표제 화합물 (2.1 g, 73%)을 얻었다: [M+H]=271.

실시예 38: 2-(3,5-디플루오로-페닐)-7-메톡시-8-메틸-퀴나졸린-4-올 (74)

벤즈아미드 유도체 [A]로서 2-아미노-4-메톡시-3-메틸 벤즈아미드를, 산염화물 [B]로서 3,5-디플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여, 실시예 31에 기재된 일반적인 절차를 행하여, 표제 화합물 (2.1 g, 85%)을 얻었다: [M+H]=3O3.

실시예 39: 7-메톡시-8-메틸-퀴나졸린-4-올 (75)

일반적인 절차에서 폐환 반응, 단계 [B] 내지 [C]가 EtOH 보다는 DMF 중에서 행해지는 경우에, 표제 화합물을 부산물로서 생성하였다.

실시예 40: 일반식 (I)의 화합물의 활성

레플리콘 분석:

세포 분석에 있어서의 HCV RNA 복제의 억제에 있어서의 일반식 (I)의 화합물의 활성에 대하여 조사하였다. 분석에 의해, 일반식 (I)의 화합물이 세포 배양에 유효한 HCV 레플리콘에 대하여 활성을 나타내는 것으로 입증되었다. 세포 분석은 멀티타겟 스크리닝 스트래터지 (multi-target screening strategy)에서 문헌 [참조: Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624]에 기재된 변형물을 이용하여, 문헌 [참조: Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113]에 기재된 비시스트로닉 발현 컨스트럭트 (bicistronic expression construct)에 기초를 두었다. 본질적으로, 그 방법은 다음과 같았다.

분석은 안정하게 도입된 세포주 Huh-7 luc/neo를 이용하였다 (이하, Huh-Luc라 칭한다). 이 세포주는 리포터 부분 (FfL-루시페라아제) 및 선택가능한 마커 부분 (neo^R, 네오마이신 포스포트란스페라아제)이 선행되고, 뇌심근염 바이러스 (EMCV)의 내부 리포솜 침입 부위 (Internal Ribosome Entry Site; IRES)로부터 번역되는 HCV 타입 1b의 와일드 타입 NS3-NS5B 영역을 포함하는 비시스트로닉 발현 컨스트럭트를 코딩하는 RNA를 기생시켰다. 컨스트럭트는 HCV 타입 1b의 5' 및 3' NTR (비번역 영역)에 인접 (border)하였다. G418 (neo^R)의 존재하의 레플리콘 세포의 연속 배양은 HCV RNA의 복제에 의존하였다. 그 중에서도 특히 루시페라아제를 코딩하는 HCV RNA를 발현하는 자율적으로 고 레벨로 복제하는 안정하게 도입된 레플리콘 세포를 항바이러스성 화합물을 스크린하는데 사용하였다.

레플리콘 세포를 여러가지 농도로 첨가되는 테스트 및 대조 화합물의 존재하 에 384 웰 플레이트에 두었다. 3일간의 인큐베이션 후에, 루시페라아제 활성을 분석하여, HCV 복제를 측정하였다 (표준 루시페라아제 분석 기질 (standard luciferase assay substrate) 및 시약과, Perkin Elmer ViewLux^Tm ultraHTS 마이크로플레이트 이미저를 사용). 대조 배지의 레플리콘 세포는 억제제의 부재하에 고도의 루시페라아제 발현을 나타냈다. 루시페라아제 활성에 대한 화합물의 저해 활성은 각 테스트 화합물에 대한 용량 반응 곡선을 가능하게 하는 Huh-Luc 세포에 대하여 모니터하였다. 그 다음에, EC₅₀값을 계산하였다. 이 값은 검출된 루시페라아제 활성의 레벨, 또는 특히 유전적으로 관계가 있는 HCV 레플리콘 RNA의 복제 능력을 50%로 감소시키는데 요구되는 화합물의 양을 나타낸다.

하기 표 1은 상기 실시예 중 어느하나에 따라 제조된 화합물을 기재한다. 화합물은 실시예 1 내지 29에 주어진 동일한 숫자로 넘버링되어 있다. 테스트된 화합물의 활성도 나타낸다

표 1:

실시예 41: 리토나비어에 의한 HCV NS3/4a 프로테아제 억제제의 시험관 내에서의 대사 저해

부스터로서 작용하는 10 μM 리토나비어와 함께, 3 μM 테스트 화합물을 사용하여, 표 1의 화합물 번호 11을 대사 저해 실험에서 테스트하였다.

테스트 화합물 및 리토나비어를, 인산칼륨 완충제 (pH = 7.4)에 현탁된 인간 간 마이크로솜 (단백질 농도 1 mg/ml)에 가해, 3 μM 테스트 화합물 및 10 μM 리토나비어의 최종 반응 혼합물 농도를 갖게 되었다. 비부스터된 병행 (parallel) 반응에서는, 리토나비어를 첨가하지 않았다. 보일드된 인간 간 마이크로솜을 블랭크 실험에 사용하였다. 2% NaHCO₃ 중의 β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (β-NADP, 0.5 mg/ml, 653.2 μM), D-글루코스-6-포스페이트 (2 mg/ml, 7.1 mM), 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제 (1.5 U/ml)로 구성되는 보조 인자 (cofactor) 혼합물의 첨가 (1:3 비율로) 후에, 반응 혼합물을 37℃에서 30 분간 또는 120 분간 인큐베이션한 후에, 온도를 95℃로 증가시켜, 반응을 정지시켰다. 테스트 화합물 농도를 HPLC-MS를 이용하여 측정하였다.

결과를 하기 표 2에 용약한다. 수치는 초기 테스트 화합물 농도와 비교한, 지시된 인큐베이션 시간 후에 검출된 테스트 화합물의 비율이다. 각 수치는 2개의 독립 실험의 결과의 평균이다.

표 2:

화합물 번호	30'		120'
	% 검출된 화합물		% 검출된 화합물
	부스터 없음	리토나비어	부스터 없음	리토나비어
11	28	79	0	91

본 실험은 10 μM 리토나비어의 첨가에 의해, 테스트 화합물 (3 μM) 대사를 거의 완전히 억제함을 보여준다.

Claims

일반식 (I)을 갖는 화합물, 이의 N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 착물, 및 입체화학적 이성질체:

상기식에서,

점선은 원자 C7과 C8 사이의 임의의 이중 결합을 나타내고;

R¹은 아릴 또는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 5 또는 6원 단환식 또는 9 내지 12원 이환식 복소환계이며, 여기서 환계는 1개의 질소, 및 임의로 산소, 황 및 질소로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환원 (ring member)은 탄소 원자이며; 환계는 탄소 또는 질소 환 원자가 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^5aR^5b, -C(=O)R⁷, -C(=O)OR^6a, 및 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)NR^5aR^5b, -NR^5aR^5b, -C(=O)R⁷, -NR^5aC(=O)R⁷, -NR^5aSO_pR⁸, -SOPR⁸, -SO_pNR^5aR^5b, -C(=O)OR⁶, 또는 -NR^5aC(=O)OR^6a로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 복소환의 탄소 원자의 치환기는 또한 -OR⁸, -SR⁸, 할로, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 옥소, 티오, 시아노, 니트로, 아지도, -NR^5aR^5b, -NR^5aC(=O)R⁷, -NR^5aSO_pR⁸, -SOPR⁸, -SO_pNR^5aR^5b, -C(=O)OH, 및 -NR^5aC(=O)OR^6a 중에서 선택될 수 있으며;

L은 직접 결합, -O-, -O-C₁ _- ₄알칸디일-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR^5a- 또는 -O-C(=O)-NR^5a-C_1-4알칸디일-이고;

R²는 수소, -OR⁶, -C(O)OR⁶, -C(=O)R⁷, -C(=O)NR^5aR^5b, -C(=O)NHR^5c, -NR^5aR^5b, -NHR^5c, -NHSO_pNR^5aR^5b, -NR^5aSO_pR⁸, 또는 -B(OR⁶)₂를 나타내며;

R³ 및 R⁴는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이거나; R³ 및 R⁴는 함께 취해 C₃ _- ₇사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;

n은 3, 4, 5, 또는 6이며;

p는 1 또는 2이고;

각 R^5a 및 R^5b는 독립적으로 수소, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, 할로, C₁ _- ₆알콕시, 시아노, 폴리할로C₁ _- ₆알콕시, C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, 또는 Het로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이거나; R^5a 및 R^5b는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 취해 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐을 형성하며; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 임의로 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 치환될 수 있고;

R^5c는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴, Het, -O-C₃ _- ₇사이클로알킬, -O-아릴, -O-Het, C_1-6알킬, 또는 C₁ _- ₆알콕시이며, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시는 각각 임의로 -C(=O)OR⁶, C₃ _-7사이클로알킬, 아릴, 또는 Het로 치환될 수 있으며;

R⁶는 수소; C₂ _- ₆알케닐; Het; C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환되는 C₃ _- ₇사이클로알킬; 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이고;

R^6a는 C₂ _- ₆알케닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, Het, 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이며;

R⁷은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇사이클로알킬, 또는 아릴이고;

R⁸은 수소, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 아릴, Het, C₁ _- ₆알킬로 임의로 치환되는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 또는 C₃ _- ₇사이클로알킬, 아릴 또는 Het로 임의로 치환되는 C₁ _- ₆알킬이며;

기 또는 기의 일부로서의 아릴은 페닐, 나프틸, 인다닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸이고, 각각은 할로, C₁ _- ₆알킬, 폴리할로C₁ _- ₆알킬, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 폴리할로C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐, 아지도, 머캅토, C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐, 4-C_1-6알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C_1-6알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 페닐기, 피리딜기, 티아졸릴기, 피라졸릴기는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;

기 또는 기의 일부로서의 Het는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 완전히 불포화된 5 또는 6원 복소환이며, 복소환은 벤젠 환으로 임의로 축합될 수 있고, 전체로서의 기 Het는 할로, C₁ _- ₆알킬, 폴리할로-C₁ _- ₆알킬, 하이드록시, C₁ _- ₆알콕시, 폴리할로C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알콕시C₁ _- ₆알킬, 카복실, C₁ _- ₆알킬카보닐, C₁ _- ₆알콕시카보닐, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노카보닐, C₃ _- ₇사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬카보닐-피페라지닐, 및 모르폴리닐로 구성되는 그룹 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 페닐기, 피리딜기, 티아졸릴기, 피라졸릴기는 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로, 아미노, 모노- 또는 디C_1-6알킬아미노 중에서 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
제 1 항에 있어서, 일반식 (I-a)을 갖는 화합물:

.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L은 -O-, -O-CO- 또는 직접 결합인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, L은 -O-이고, R¹은 퀴놀리닐 (특히 퀴놀린-4-일), 이소퀴놀리닐 (특히 이소퀴놀린-1-일), 퀴나졸리닐 (특히 퀴나졸린-4-일), 또는 피리미디닐 (특히 피리미딘-4-일)이며, 이들은 독립적으로 임의로 C₁ _- ₆알킬, C_1-6알콕시, 니트로, 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, -NR^5aR^5b, -C(=O)NR^5aR^5b, C_3-7사이클로알킬, 아릴, Het, -C(=O)OH, 또는 -C(=O)OR^6a로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 아릴 또는 Het는 각각 독립적으로 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (예: 4-메틸피페라지닐), 또는 모르폴리닐로 임의로 치환되며; 모르폴리닐기 및 피페리디닐기는 1개 또는 2개의 C₁ _- ₆알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있는 화합물.
제 4 항에 있어서, L은 -O-이고, R¹은,

(d-1) 하기식의 라디칼:

;

(d-2) 하기식의 라디칼:

;

(d-3) 하기식의 라디칼:

;

(d-4) 하기식의 라디칼:

;

또는 특히, (d-4-a) 하기식의 라디칼:

;

(d-5) 하기식의 라디칼:

;

또는 특히, (d-5-a) 하기식의 라디칼:

인 화합물:

상기식에서, 라디칼 (d-1) 내지 (d-5), 및 (d-4-a) 및 (d-5-a)에서, 각 R^1a, R^1b, R^1b', R^1d, R^1d', R^1e, R^1f는 독립적으로 제 1 항에 기재된 R¹의 단환식 또는 이환식 환계에 대한 가능한 치환기로서 기재된 것 중에서 선택되는 임의의 치환기이다.
제 4 항에 있어서, L은 -O-이고, R¹은 하기식의 라디칼인 화합물:

상기식에서, R^1f는 수소, C₁ _- ₆알킬, 아미노, 모노- 또는 디C₁ _- ₆알킬아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-C₁ _- ₆알킬피페라지닐 (특히 4-메틸피페라지닐), 또는 모르폴리닐이다.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, (f) R²는 -NHR^5c이고, R^5c는 C_1-6알킬, 아릴, Het, C₁ _- ₆알콕시, -O-아릴, 또는 -O-Het이거나;

(g) R²는 -OR⁶이고, R⁶는 수소, 메틸, 에틸, 또는 tert-부틸이거나;

(h) R²는 -NHS(O)₂R⁸이고, R⁸은 메틸, 사이클로프로필, 메틸사이클로프로필, 또는 페닐이거나;

(i) R²는 -C(=O)OR⁶, -C(=O)R⁷, -C(=O)NR^5aR^5b, 또는 -C(=O)NHR^5c이고, R^5a, R^5b, R^5c, R⁶, 또는 R⁷은 제 1 항에 기재된 바와 같으며, R^5c는 사이클로프로필이거나;

(j) R²는 -NHS(=O)₂NR^5aR^5b이고, R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 수소, C₃ _- ₇사이클로알킬 또는 C₁ _- ₆알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R³ 및 R⁴는 모두 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, n은 4 또는 5인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, N-옥사이드 또는 염 이외의 화합물.
(a) 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 및

(b) 리토나비어, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 배합물.
담체, 및 활성 성분으로서, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 배합물의 항바이러스적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
약제로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 배합물.
HCV 복제를 억제하는 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 11 항의 배합물의 용도.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량 또는 제 11 항의 배합물의 각 성분의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물의 HCV 복제를 억제하는 방법.
(a) 하기 반응 도식에 개요된 바와 같이, 특히 마크로사이클로의 동시 고리화 반응과 함께, 올레핀 메타세시스 반응을 통해 C7과 C8 사이에 이중결합을 형성함으로써, C7과 C8 사이의 결합이 이중 결합인 일반식 (I)의 화합물, 즉, 일반식 (I-d)의 화합물을 제조하거나;

(b) 일반식 (I-d)의 화합물을, 일반식 (I-d)의 화합물의 C7-C8 이중 결합의 환원 반응에 의해, 마크로사이클의 C7과 C8 사이의 결합이 단일 결합인 일반식 (I)의 화합물, 즉, 일반식 (I-e)의 화합물로 전환시키거나:

(c) 중간체 (III)와 H-NR² ^- ^aR² ^-b (IV-a) 사이에 아미드 결합을 형성함으로써, R²가 -NR^5aR^5b, -NHR^5c, -NHSO_pNR^5aR^5b, -NR^5aSO_pR⁸를 나타내고, 이들 기가 -NR² ^- ^aR² ^-b로 총칭하여 나타내어지며, 일반식 (I-d-1)로 나타내는 일반식 (I)의 화합물을 제조하거나, G가 하기 기 (a)를 나타내는 하기 반응 도식에 개요된 바와 같이, 중간체 (III)와 알콜 (IV-b) 사이에 에스테르 결합을 형성함으로써, R²가 -OR⁶를 나타내는 일반식 (I)의 화합물, 즉, 화합물 (I-d-2)을 제조하거나;

(d) R⁶가 C₁ _- ₄알킬인 일반식 (I-d-2)의 중간체인 에스테르 (I-d-2-a)로부터, 대응하는 알콜 (I-d-3)로의 환원 반응 후에, 마일드한 산화제를 사용한 산화반응에 의해, R²가 수소를 나타내는 일반식 (I)의 화합물, 즉, 화합물 (I-d-4)을 제조하거나;

(e) 여러 라디칼이 제 1 항에 기재된 의미를 갖고, C₁ _-4Alk가 C₁ _- ₄알칸디일을 나타내는 하기 반응 도식에 개요된 바와 같이, 중간체 (V)를 중간체 (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d) 또는 (VI-e)와 반응시키거나;

(f) 특히 포스겐 또는 포스겐 유도체를 포함하는 카보닐 도입제의 존재하에 중간체 (V)를 아민 (VI-b) 또는 (VI-c)와 반응시킴으로써, L이 우레탄기 (L은 -O- C(=O)-NR^5a-이다)인 일반식 (I)의 화합물을 제조하거나;

(g) 알콜 (V)과 산 (VI-d) 또는 이의 활성 유도체, 예컨대 대응하는 아실화제, 특히 산무수물 또는 산할로겐화물과 반응시킴으로써, L이 -O-C(=O)-인 일반식 (I)의 화합물을 제조하거나;

(h) (V)와 (VI-e) 사이의 에테르 형성 반응에 의해, L이 -O-C₁ _- ₄알칸디일-인 일반식 (I)의 화합물을 제조하거나;

(i) 일반식 (I)의 화합물을 작용기 변환반응에 의해 서로 전환시키거나;

(j) 일반식 (I)의 화합물의 유리 형태를 산 또는 염기와 반응시켜 염 형태를 제조하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.

.

상기식에서, (VI-a)의 X는 하이드록시 또는 이탈기를 나타내고; 특히 (V)와 (VI-a)의 반응은 O-아릴화 반응 (여기서, X는 이탈기를 나타낸다) 또는 미츠노부 반응 (여기서, X는 하이드록시이다)이다.