MX2008001397A - Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c - Google Patents

Abstract

Inhibidores de la replicación del VHC de fórmula (I) (ver fórmula (I)) los N-óxidos, sales y formas estereoquímicamente isoméricas deéstos, donde cada línea de puntos (representada por - - - - -) representa un doble enlace opcional;X es N, CH y donde X lleva un doble enlace es C;R1 es arilo o un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros o bicíclico heterocíclico de 9 a 12 miembros donde dicho sistema anular contiene un nitrógeno, y en forma opcional uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y donde el resto de los miembros del anillo sonátomos de carbono;donde dicho sistema anular puede estar sustituido en forma opcionalen cualquierátomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes;L es un enlace directo, -O-, -O-alcandiilo C1-4-, -O-C(=O)-, -O-C(=)-NR4a-u-O-C(=O)-NR4a alcandiilo C1-4;R2 es hidrógeno, - OR5, -C(=O)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR4b, -C(=O)NHR4c, -NR4aR4b, -NHR4c, -NR4aSOpNR4aR4b, -NR4aSOpR7 o B(OR5)2;R3 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R3 también puede ser alquilo C1-6;n es 3,4,5, o 6;p es 1 o 2;arilo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cadauno de los cuales puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes, Het es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionado cada uno en forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, condensados en forma opcional con un anillo bencénico, y donde el grupo Het como un todo puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes;composiciones farmacéuticas que contienen compuestos (I) y procedimientos para preparar los compuestos (I). También se proporcionan combinaciones biodisponibles de los inhibidores del VHC de fórmula (I) con ritonavir.

Description

INHIBIDORES MACROCICLICOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que poseen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (VHC). Además se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos como componentes activos, al igual que procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones. El virus de la hepatitis C es la causa principal de la enfermedad hepática crónica a nivel mundial y se ha convertido en un foco de considerable investigación médica. El VHC es un miembro de la familia Flaviviridae de virus del género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye una cantidad de virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla y con la familia de pestevirus animales, que incluye el virus bovino de la diarrea viral (VBDV). El VHC es un virus de sentido positivo, de ARN de hebra única, con un genoma de alrededor de 9600 bases. El genoma comprende las dos regiones no traducidas 5' y 3' que adoptan estructuras secundarias de ARN y un marco de lectura abierto central que codifica una poliproteina única de alrededor de 3,010-3,030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que se generan a partir de la poliproteína precursora mediante una serie organizada de rupturas endoproteolíticas co- y post-traduccionales mediadas por proteasas del huésped y virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína de nucleocápside central y dos glicoproteínas de envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzímáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), al igual que proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral es mediada por una ARN polimerasa ARN-dependiente, codificada por la proteína no estructural 5b (NS5B). Además de las funciones de polimerasa, se demostró que las funciones de helicasa y proteasa virales, ambas codificadas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicación del ARN de VHC. Además de la serina proteasa NS3, el VHC también codifica una metaloproteinasa en la región NS2. Luego de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollaron la hepatitis crónica debido a que el VHC se replica preferentemente en hepatocitos, pero no es directamente citopático. En especial, la falta de una respuesta vigorosa de los linfocitos T y la elevada tendencia del virus a mutar parecen promover un grado elevado de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a la fibrosis hepática produciendo cirrosis, enfermedad hepática terminal y HCC (carcinoma hepatocelular), convirtíéndola en la principal causa de transplante de hígado. Existen 6 genotipos principales del VHC y más de 50 subtipos, que se distribuyen geográficamente de manera diferente. El VHC de tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en Estados Unidos. La heterogeneidad genética extensiva del VHC posee un diagnóstico importante e implicaciones clínicas, que posiblemente expliquen las dificultades para el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia. La transmisión del VHC se puede producir a través del contacto con sangre contaminada o productos sanguíneos, por ejemplo a continuación de la transfusión de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de pruebas diagnósticas usadas en la evaluación de sangre produjo una tendencia descendente en la incidencia del VHC en la post-transfusión. Sin embargo, dado el lento avance a la enfermedad hepática terminal, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica seria durante décadas. Las terapias actuales contra el VHC se basan en interferón-alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirina. Esta terapia de combinación produce una respuesta virológíca sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por virus del genotipo 1 y alrededor del 80% de aquellos infectados con los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el VHC de tipo 1 , esta terapia de combinación posee efectos secundarios y es escasamente tolerada en muchos pacientes. La mayoría de los efectos secundarios incluyen síntomas similares a la influenza, anormalidades hematológicas y síntomas neuropsiquíatricos. Por lo tanto, existe la necesidad de tratamientos más efectivos, convenientes y mejor tolerados. Recientemente, dos inhibidores de proteasa del VHC péptidomiméticos ganaron la atención como candidatos clínicos, a saber, BILN-2061 descrito en WO00/59929 y VX-950 descrito en WO03/87092. Una cantidad de inhibidores de proteasa del VHC similares también han sido descritos en la literatura académica y de patentes. Ya es evidente que la administración prolongada de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes del VHC que son resistentes al respectivo fármaco, denominados mutantes de escape del fármaco. Estos mutantes de escape del fármaco poseen mutaciones características en el genoma de la proteasa del VHC, notablemente D168V, D168A y/o A156S. Por consiguiente, se requieren fármacos adicionales con diferentes patrones de resistencia para proporcionar a los pacientes que no mejoran opciones de tratamiento y es probable que la terapia de combinación con múltiples fármacos sea la norma en el futuro, aun para el tratamiento de primera línea. La experiencia con fármacos contra el VIH e inhibidores de proteasa del VIH en particular, ha enfatizado que la farmacocinética sub-óptíma y los regímenes de dosificación compleja rápidamente tienen como consecuencia fracasos involuntarios de cumplimiento. Esto a su vez significa que la concentración mínima de 24 horas (concentración plasmática mínima) para los respectivos fármacos en un régimen para VIH con frecuencia disminuye por debajo del umbral de IC90 o EDgo durante gran parte del día. Se considera que un nivel mínimo de 24 horas de al menos la IC o, y de manera más realista, la IC90 o ED90, es esencial para disminuir el desarrollo de los mutantes de escape del fármaco. Alcanzar la farmacocinética y el metabolismo del fármaco, necesarios para permitir tales niveles mínimos proporciona un desafío riguroso para el diseño de los fármacos. La fuerte naturaleza péptidomimética de los inhibidores de proteasa de VHC de la técnica anterior, con múltiples enlaces peptídicos, representa obstáculos farmacocínéticas para regímenes de dosificación efectivos. Existe la necesidad de inhibidores de VHC que puedan superar las desventajas de la terapia del VHC actual, tales como efectos secundarios, eficacia limitada, el surgimiento de resistencia y fallas de cumplimiento. La WO05/010029 describe inhibidores de proteasa serina de hepatitis C macrocíclica de aza-péptidos; composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antes mencionados para administración a un sujeto que sufre infección por VHC; y métodos de tratamiento de una infección por VHC en un sujeto administrando una composición farmacéutica que comprende los compuestos de la presente invención. La presente invención se refiere a inhibidores de replicación del VHC que son atractivos no solo en lo que respecta a su actividad como inhibidores del VHC sino también por su buena permeabilidad celular y biodisponibilidad concomitante. La presente invención se refiere a inhibidores de replicación de VHC, que pueden ser representados por la fórmula (I): (i) los N-óxídos, sales y formas estereoquímicamente isoméricas de éstos, donde cada línea de puntos (representada por ) representa un doble enlace opcional; X es N, CH y donde X lleva un doble enlace es C; R1 es arílo o un sistema anular saturado, parcialmente ¡nsaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros o bicíclíco heterocíclico de 9 a 12 miembros donde dicho sistema anular contiene un nitrógeno, y en forma opcional uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y donde el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; donde dicho sistema anular puede estar sustituido en forma opcional en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de cicloalquilo C3-7, arilo, Het, -C(=O)-NR4aR4b, -C(=O)R6, -C(=O)OR5a, y alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3-7, arilo, Het, -C(=O)NR4aR4b, -NR4aR4b, -C(=O)R6, -NR4aC(=O)R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR aR b, -C(=O)OR5, o -NR4aC(=O)OR5a; y donde los sustituyentes en cada átomo de carbono del anillo heterociclico pueden seleccionarse, además, de -OR8, -SR8, halo, políhaloalquilo C-?-6, oxo, tio, ciano, nitro, azido, -NR4aR4b, -NR4aC(=O)R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR4aR4b, -C(=O)O H, y -NR4aC(=O)OR5a; L es un enlace directo, -O-, -O-alcandiilo C1-4-, -O-C(=O)-, -O- C(=O)-NR4a- o -O-C(=O)-NR4a alcandiilo C1-4; R2 representa hidrógeno, -OR5, -C(=O)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR4b, -C(=O)NHR4c, -NR4aR4 , -NHR4c, -NR4aSOpNR4aR4b, NR4aSOpR7, o B(OR5)2; R3 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R3 también puede ser alquilo C1-6; n es 3, 4, 5, o 6; p es 1 o 2; cada R4a y R4b son, en forma independiente hidrógeno, cicloalquilo C3. , arilo, Het, alquilo d-6 sustituido en forma opcional con halo, alcoxi C1- , ciano, polihaloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-7, arilo, o con Het; o R4a y R4b tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C-i-ß, 4-alquilcarbonil C?.6-piperazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinílo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo Ci. 6', R4c es cicloalquilo C3- l arilo, Het, -O- cícloalquilo C3-7, -O-arílo, -O-Het, alquilo C?_6, o alcoxi C-?-6, donde dicho alquilo C?-6, o alcoxi C-?-6 pueden estar sustituidos, cada uno en forma independiente con -C(=0)OR5, cicloalquilo C3-7, arilo, o Het; R5 es hidrógeno; alquenilo C2-6; Het; cicloalquilo C3-7 sustituido en forma opcional con alquilo C?-6; o alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3- , arilo o Het; R5a es alquenilo C2-6, cícloalquilo C3-7, Het, o alquilo d-6 sustituido en forma opcional con cícloalquilo C3-7, arilo o Het; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, o arilo; R7 es hidrógeno; polihaloalquílo C1-6; arilo; Het; cicloalquilo C3-7 sustituido en forma opcional con alquilo d-ß; o alquilo d-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3-7, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustítuyentes seleccionados de halo, alquilo d-ß, polihaloalquilo d-6, hidroxi, alcoxi d-6, polihaloalcoxi C1-6, alcoxi d-ßalquílo d-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, alcoxicarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamíno C1-6, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo C?-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3-7, fenilo, piridilo, tiazolílo, pirazolilo, pirrolidínilo, piperidínilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazínilo Ci. 6> 4-alquilcarbonil C?-6-p¡perazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C-i-ß; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolílo, pírazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo d-6, alcoxi d-6, halo, amino, mono- o dialquilamino d-6; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente ¡nsaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionado cada uno en forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, dicho anillo heterocíclico está condensado en forma opcional con un anillo bencénico, y donde el grupo Het como un todo puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo d-6, polihaloalquilo d-6, hídroxi, alcoxi C1-6, polihaloalcoxi d-6, alcoxi C1-6alquilo d-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-6, alcoxicarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C1-6, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo d-6, cicloalquílo C3-7, fenilo, piridilo, tiazolílo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpíperazinilo d-6, 4-alquilcarboníl d-6-piperazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo -ß; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo -ß, alcoxi C?-6, halo, amino, mono- o dialquilamino d-6- Los compuestos de la presente invención son sorprendentes porque, a pesar de reducir su flexibilidad estructural, son fármacos activos contra el VHC. Esto es opuesto a la opinión actualmente prevalente que espera fármacos menos activos con menos anillos macrocíclicos flexibles. Los compuestos de la presente invención que tienen peso molecular relativamente bajo son fáciles de sintetizar, comenzando con materiales iniciales que se encuentran disponibles en el mercado o pueden obtenerse fácilmente a través de procedimientos de síntesis conocidos.

La invención se refiere, además, a métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímícamente isoméricas de los anteriores, sus intermediarios, y el uso de los intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I). La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) per se, los ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas ésteroquímicamente de los mismos, para usar como un medicamento. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprende un vehículo y una carga efectiva antivíralmente de un compuesto de fórmula (I), según se especifica en la presente. La invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antes mencionados para administración a un sujeto que sufre infección por VHC. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender combinaciones de los compuestos antes mencionados con otros agentes antí-VHC. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o formas isoméricas estereoquímicamente de los mismos, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del VHC o la invención se refiere a un método para inhibir la replicación del VHC en un animal de sangre caliente dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o un ?/-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o formas isoméricas estereoquímícamente de los mismos. Según se utiliza en lo sucesivo y anteriormente en la presente, las siguientes definiciones se aplican salvo que se especifique de otra manera. El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "políhalo-alquilo d-6" como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo en polihalo-alcoxi d-6, se define como mono- o polihalo alquilo d-6 sustituido, en especial alquilo d-6 sustituido por hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más halo átomos, tales como metilo o etilo por uno o más átomos fluoro, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. También se incluyen los grupos perfluoro-alquilo d-6, que son grupos alquilo d-6 donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos fluoro, por ejemplo pentafluoroetilo. En el caso que se una más de un átomo halógeno a un grupo alquilo en la definición de polihalo-alquilo d-6, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. Según se usa en la presente, "alquilo C-M" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que poseen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propílo; "alquilo d-6" comprende radicales alquilo C- y los homólogos superiores de los mismos que poseen 5 o 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1 -hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1 -butilo, 2-metil-1- pentilo, 2-et?l-1 -butilo, 3-met?l-2-pent?lo y los similares Es de interés entre los alquilo d-6 el alquilo C - El término "alquenilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que poseen enlaces saturados de carbono-carbono y al menos un doble enlace y que poseen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1-propen?lo, 2-propen?lo (o a lo), 1-buten?lo, 2-buten?lo, 3-buten?lo, 2-met?l-2-propen?lo, 2-penten?lo, 3-penten?lo, 2-hexen?lo, 3-hexen?lo, 4-hexen?lo, 2-met?l-2-buten?lo, 2-met?l-2-penten?lo y los similares Es de interés entre los alquenilos C2-6 el alquenilo C2-4 El término "alquinilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que poseen enlaces saturados de carbono-carbono y al menos un enlace triple y que poseen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, 1-prop?n?lo, 2-prop?nilo, 1-but?n?lo, 2-but?n?lo, 3-but?n?lo, 2-pent?n?lo, 3-pent?n?lo, 2-hex?nilo, 3-hexin?lo y los similares Es de interés entre los alquinilos C2-6 el alquinilo C2-4 El cicloalquilo C3 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo El cicloalquilo C3 7 cuando está sustituido en el aplo o Het en particular es ciclopropilo Alcanodulo C,_6 define radicales hidrocarbonados de cadena bivalente recta y ramificada que poseen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etileno, 1 ,3-propanod??lo, 1 ,4-butanod??lo, 1 ,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, 1 ,5-pentandíilo, 1 ,6-hexanodiilo y los similares. Es de interés entre los alcandülos C1 6 el alcandíilo C1 4 Alcoxí C1.6 significa alquiloxi C?_6 donde alquilo C?_6 es según se definió anteriormente. Según se usa en la presente, anteriormente, el término (=O) o oxo forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre. Siempre que un anillo o un sistema anular se sustituye por un grupo oxo, el átomo de carbono al cual el oxo se encuentra unido es un carbono saturado. El radical bivalente L puede ser -O-alcandiilo C1- -, -O-CO-, -O-C(=O)-NR5a- o -O-C(=O)-NR5a-alcandiílo C-M-; estos radicales bivalentes en particular están ligados al resto pirrolidina por su átomo de oxígeno. El radical Het es un heterociclo como se específica en esta memoria descriptiva y sus reivindicaciones. Algunos ejemplos de Het comprenden, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazinolilo, isotiazinolilo, tiazolílo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (incluyendo 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienílo, piridilo, pirimídilo, piridazinilo, triazinilo, o cualquiera de dichos heterociclos condensados con un anillo bencénico, tales como indolilo, indazolilo (en particular 1 H-indazolilo), indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo (en particular 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), isoquinolinilo, tetrahidroísoquinolinilo (en particular 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), quinazolinilo, quinoxalínilo, cinnolinilo, ptalazinílo, bencimidazolílo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazinolilo, bencísotiazínolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo-1 ,2,3-triazolilo, benzo-1 ,2,4-triazolílo, benzotetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzopirazolilo, y similares. Son de interés entre los radicales Het aquellos que no son saturados, en particular aquellos que tienen un carácter aromático. Son de mayor interés aquellos radicales Het que son monocíclicos. Cada uno de los radicales Het o R1 mencionados en el párrafo que antecede y en el que sigue puede estar sustituido en forma opcional con el número y la clase de sustituyentes mencionados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Algunos de los radicales Het o R1 mencionados en este y en el siguiente párrafo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes hidroxi. Dichos anillos sustituidos con hidroxí pueden ocurrir como su forma tautomérica que lleva grupos ceto. Por ejemplo un resto 3-hidroxipiridazina puede ocurrir en su forma tautomérica 2H-pirídazin-3-ona. Algunos ejemplos de radicales Het o R1 ceto-sustituidos son 1 ,3-dihidro-bencimidazol-2-ona, 1 ,3-dihídro-indol-2-ona, 1H-indol-2,3-diona, 1/-/-benzo[c soxazol, 1H-benzo[d]isotiazol, 1H-quínolin-2-ona, 1/-/-quinolin-4-ona, 1/-/-quínazolin-4-ona, 9H-carbazol, y 1/-/-quínazolin-2-ona. Donde Het es piperazinílo, con preferencia está sustituido en su posición 4 por un sustituyente ligado al 4-nitrógeno con un átomo de carbono, por ejemplo, 4-alquilo C-?-6, 4- polihaloalquilo d-6, alcoxi C1-6alquílo C1-6, alquilcarbonilo C?-6, cicloalquílo C3.7. R1 puede ser un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros o bicíclico heterocíclíco de 9 a 12 miembros como se especifica en esta memoria descriptiva y sus reivindicaciones. Algunos ejemplos de dicho sistema anular monociclico o bicíclico comprenden cualquiera de los anillos mencionados en el párrafo anterior como ejemplos del radical Het y en forma adicional cualquiera de los heterocíclos monocíclicos mencionados en el párrafo anterior que están condensados con piridilo o pirimidinilo tales como, por ejemplo, pirrolopiridina (en particular 1/-/-pirrolo[2,3-¿?]piridina, 1H-pirrolo[2, 3-cjpiridína), naftiridina (en particular 1 ,8-naftiridina), imidazopíridína (en particular 1 -/-imidazo[4, 5-c]piridina, 1/-/-¡midazo[4,5-£>]p¡r¡dina), piridopirimidina, purina (en particular 7 -/-purina) y similares. Los radicales Het o R1 de interés, comprenden, por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (incluyendo 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, píridazinilo, pirazolilo, triazinilo, o cualquiera de tales heterociclos condensados con un anillo bencéníco, tal como indolilo, indazolilo (en especial 1 H-indazolilo), indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo (en especial 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), isoquinolinílo, tetrahidroisoquinolinílo (en especial 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquínolinílo), quinazolinilo, ftalazinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolílo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo. Donde Het es pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinílo, piperazínilo, piperazinílo 4-sustituido, estos radicales con preferencia están ligados a través de su átomo de nitrógeno (es decir 1-pirrolidínilo, 1-píperidinilo, 4-morfolinilo, 1 -piperazinilo, 4-substituted piperazin-1-ilo). Cada "arílo" es como se especificó con anterioridad y con preferencia es fenilo sustituido con los sustituyentes especificados con anterioridad. Esto se aplica por igual a arilalquilo d-6, que puede ser, en particular, arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Se debe observar que las ubicaciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden encontrarse en cualquier lugar sobre dicho resto, siempre que sea químicamente estable. Los radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros posibles, salvo que se indique de otra manera. Por ejemplo, piridilo incluye 2-píridílo, 3-piridilo y 4-piridílo; pentilo incluye 1-pentílo, 2-pentilo y 3-pentilo. Cuando se produce cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Siempre que se usa en la presente en lo sucesivo, el término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o términos similares, se pretende incluir los compuestos de fórmula (I), cada uno de sus sub-grupos, sus pro-fármacos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas estereoquímicas. Una modalidad comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se específica en la presente, al igual que los N-óxidos, sales, como las posibles formas estereoisomérícas de los mismos. Otra modalidad comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, al igual que las sales como sus posibles formas estereoisoméricas. Los compuestos de fórmula (I) poseen varios centros de quíralidad y existen como formas isoméricas estereoquímicas. El término "formas isoméricas estereoquímicas" según se usa en la presente, define todos los posibles compuestos preparados de los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces, pero que poseen diferentes estructures tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). En referencia a las instancias en las cuales (R) o (S) se usa para designar la configuración absoluta de un átomo quiral en un sustituyente, la designación se lleva a cabo considerado el compuesto completo y no el sustituyente aislado. Salvo que se mencione o indique de otra manera, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicas posibles, que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas isoméricas estereoquímicas de los compuestos de la presente invención que requieren ambas, la forma pura o combinada entre sí, se encuentren comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas puras estereoisoméricas de los compuestos e intermediarios según se mencionan en la presente se definen como isómeros esencialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En especial, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermediarios que poseen un exceso estereoisomérico de al menos 80% (es decir 90% de mínimo de un isómero y un máximo del 10% de otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir 100% de un isómero y ninguno de los otros), más en especial, los compuestos e intermediarios que poseen un exceso estereoisomérico del 90% hasta 100%, aún más especialmente que poseen un exceso estereoisomérico del 94% hasta 100% y aún más especialmente que poseen un exceso estereoísomérico del 97% hasta 100%. Se deberían entender los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" de manera similar, pero considerando el exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico, respectivamente, de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los intermediarios de la presente invención se pueden obtener medíante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar entre sí mediante la cristalización selectiva de sus sales díastereoméricas con ácidos o bases óptimamente activos.

Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido díbenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. De manera alternativa, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas puras isoméricas estereoquímicas también pueden derivar de las formas puras isoméricas estereoquímicas correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetiza mediante métodos específicos de preparación. Estos métodos utilizarán de manera ventajosa los materiales de partida enantiomérícamente puros. Los racematos diastereoméricos de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por separado mediante métodos convencionales. Los métodos físicos de separación apropiados que se pueden emplear de manera ventajosa son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, por ejemplo cromatografía en columna. Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus ?/-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, o complejos metálicos y los intermediarios usados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no se determinó de manera experimental. Una persona idónea en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. También se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que se producen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que poseen la misma cantidad atómica pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14. El término "pro-fármaco", según se usa a lo largo del presente texto, significa los derivados aceptables farmacéuticamente tales como esteres, amidas y fosfatos, de manera que el producto resultante de biotransformación en vivo del derivado es el fármaco activo, según lo definido en los compuestos de fórmula (I). Mediante la presente, se incorpora la referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) que en general describe profármacos. Los pro-fármacos preferentemente poseen excelente solubilidad acuosa, incremento de bíodisponibilídad y se metabolizan con facilidad en los inhibidores activos en vivo. Los pro-fármacos de un compuesto de la presente invención se pueden preparar por medio de la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto, de manera que se escindan las modificaciones, ya sea mediante manipulación de rutina o en vivo, para el compuesto progenitor. Se prefieren los profármacos de éster aceptables farmacéuticamente que son hidrolízables en vivo y que derivan de aquellos compuestos de fórmula (I) que poseen un hídroxi o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable en vivo es un éster, que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Los esteres adecuados aceptables farmacéuticamente para carboxí incluyen esteres de alcoximetilo C1-6, por ejemplo metoxi-metílo, esteres de alcanoíloxímetilo d-6 por ejemplo pívaloiloximetilo, ftalidil esteres, esteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-8-alquilo C?-6 por ejemplo 1-ciclohexílcarboniloxietilo; 1 ,3-dioxolen-2-onílmetil esteres, por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarboníloxietilo d-6 por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, que se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable en vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres orgánicos tales como esteres de fosfato y a-aciloxíalquil éteres y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis en wVo de la ruptura del éster se quiebran para dar el grupo hidroxi progenitor. Ejemplos de a-aciloxialquil éteres incluyen acetoximetoxí y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de éster hidrolizable en vivo que forma grupos para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenílacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetíl)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), díalquilamínoacetilo y carboxiacetílo. Ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino unidos a partir de un átomo de nitrógeno anular medíante un grupo metíleno a la posición 3 o 4 del anillo benzoilo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contra-ión es aceptable farmacéuticamente. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son aceptables farmacéuticamente también se pueden usar, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable farmacéuticamente. Todas las sales, ya sean aceptables farmacéuticamente o no se incluyen en el ámbito de la presente invención. Las sales de adición con ácidos y bases son aceptables farmacéuticamente según se mencionaron anteriormente en la presente pretenden comprender las formas de sales de adición con ácidos y bases no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición acidas aceptables farmacéuticamente se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídríco, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvíco, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succíníco (es decir ácido butanodioíco), maleico, fumárico, málico (es decir ácido hidroxibutanodioíco), tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, tales formas salinas se pueden transformar mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también se puede transformar en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas mediante el tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Las formas salinas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino-térreo, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo benzatina, ?/-metíl-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. El término sal de adición, según se usó anteriormente en la presente, también comprende los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar, al igual que las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término "amina cuaternaria" según se utilizó anteriormente en la presente, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo haluro de arilo o haluro arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria posee un nitrógeno cargado positivamente. Los contra-iones aceptables farmacéuticamente incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio iónico.

Las formas de ?/-óxido de los presentes compuestos pretender comprender los compuestos de fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para el denominado ?/-óxido. Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer propiedades de formación de unión metálica, quelante, compleja y, por lo tanto, pueden existir como complejos metálicos o quelatos metálicos. Se pretende que tales derivados metálicos de los compuestos de fórmula (I) se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, aunque no se indican de manera explícita en la fórmula anterior, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Según se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) poseen varios centros asimétricos. Para hacer referencia de modo más eficiente a cada uno de estos centros asimétricos, se usará el sistema de numeración, según se indica en la siguiente fórmula estructural. (i) INHIBIDORES MACROCICLICOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C Los centros asimétricos están presentes en las posiciones 1 , 4 y 6 del monociclo como también en el átomo de carbono 3' en el anillo de 5 miembros, átomo de carbono 2' cuando el sustituyente R3 es alquilo d-6, y un átomo de carbono Y cuando X es CH. Cada uno de estos centros asimétricos puede ocurrir en su configuración R o S. La estereoquímica en la posición 1 con preferencia corresponde a la de una configuración de L-aminoácido, es decir la de L-prolina. Cuando X es CH, los 2 grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1' y 5' del anillo cíclopentano con preferencia se encuentran en una configuración trans. El carbonilo sustituido en la posición 5' con preferencia se encuentra en aquella configuración que corresponde a la configuración de L-prolina. Los grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1' y 5' con preferencia son como se muestra a continuación en la estructura de la siguiente fórmula (I-a).

Los compuestos de fórmula (I) incluyen un grupo ciclopropilo según se representa en el fragmento estructural que sigue: donde C representa el carbono en la posición 7 y los carbonos en la posición 4 y 6 son átomos de carbono asimétricos del anillo ciclopropano. No obstante otros posibles centros asimétricos en otros segmentos de los compuestos de fórmula (I), la presencia de estos dos centros asimétricos significa que los compuestos pueden existir como mezclas de diasterómeros, tales como los díasterómeros de los compuestos de fórmula (I) donde el carbono en la posición 7 está configurado tanto como syn para el carbonílo o syn para la amida como se muestra a continuación.

C7 syn a carbonilo C7 syn a amida Una modalidad se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde el carbono en la posición 7 está configurado syn para el carbonilo. Otra modalidad se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde la configuración en el carbono en la posición 4 es R. Un sub-grupo específico de los compuestos de fórmula (I) son aquellos donde el carbono en la posición 7 está configurado syn para el carbonilo y donde la configuración en el carbono en la posición 4 es R. Los compuestos de fórmula (I) pueden incluir un residuo de prolina (cuando X es N) o un residuo de ciclopentilo o ciclopentenilo (cuando X es CH o C). Se prefieren los compuestos de fórmula (I) donde el sustituyente en la posición 1 (o 5') y el sustituyente -L-R1 (en la posición 3') se encuentran en una configuración trans. Son de particular interés los compuestos de fórmula (I) en los cuales la posición 1 tiene la configuración correspondiente a L-prolina y el sustituyente -L-R1 se encuentra en una configuración trans con respecto a la posición 1. Con preferencia los compuestos de fórmula (I) tienen la estereoquímica como se indica en la estructura de fórmula (l-b) como se muestra a continuación: (I-b) Una modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o de fórmulas (I-a), (l-b), o de cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I), donde se aplican una o más de las siguientes condiciones: (a) R3 es hidrógeno; (b) X es nitrógeno; (c) L es -O-; (d) un doble enlace está presente entre los átomos de carbono 7 y 8. Una modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o de fórmulas (I-a), (l-b), o de cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I), donde se aplican una o más de las siguientes condiciones: (a) R3 es hidrógeno; (b) X es CH; (c) L es -O-; (d) un doble enlace está presente entre los átomos de carbono 7 y 8. Los sub-grupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos representados por las siguientes fórmulas estructurales: Entre los compuestos de fórmula (l-c) o (l-d), aquellos que tienen la configuración estereoquímica de los compuestos de fórmulas (I-a) y (l-b) son de particular interés. El doble enlace entre los átomos de carbono 7 y 8 en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I), puede encontrarse en una configuración cis o trans. Con preferencia el doble enlace entre los átomos de carbono 7 y 8 se encuentra en una configuración cis, como se muestra en las fórmulas (l-c) y (l-d). Un doble enlace entre los átomos de carbono 1' y 2' puede estar presente en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I), como se muestra en la fórmula (I-e) a continuación.

Incluso otro sub-grupo particular de los compuestos de fórmula s representados por las siguientes fórmulas estructurales: (l-f) (i-g) (l-h) Entre los compuestos de fórmulas (l-f), (l-g) o (l-h), aquellos que tienen la configuración estereoquímica de los compuestos de fórmulas (l-a) y (l-b) son de particular interés. En (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (I-e), (l-f), (l-g) y (l-h), donde corresponda, L, X, n, R1, R2, y R3 son como se los especificó en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí. Se debe entender que los sub-grupos definidos con anterioridad de los compuestos de fórmulas (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (I-e), (l-f), (l-g) o (l-h), como también cualquier otro sub-grupo definido aquí, también pretenden comprender cualquier ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas éstereoquímicamente isoméricas de dichos compuestos.

Donde n es 2, el resto -CH2- entre paréntesis con "n" corresponde a etandiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de los compuestos de fórmula (I). Cuando n es 3, el resto -CH2- entre paréntesis con "n" corresponde a propandiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I). Donde n es 4, el resto -CH2- entre paréntesis con "n" corresponde a butandiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I). Donde n es 5, el resto -CH2- entre paréntesis con "n" corresponde a pentandiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I). Donde n es 6, el resto -CH2- entre paréntesis con "n" corresponde a hexandiílo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I). Los sub-grupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos donde n es 4 o 5. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los cuales R1 es fenilo, naftilo, piridilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinílo, pirimidinilo, [1 ,8]naftirídinilo, indolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahídroisoquinolinilo; todos sustituidos en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados con relación a R1 en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aqui, en los cuales (a) R1 es fenilo, naftílo (tales como naft-1-ilo, o naft-2-ilo), quinolinilo (en particular quinolin-4-ílo), isoquínolinilo (en particular isoquinolin-1 -ilo), quinazolínilo (en particular quinazolin-4-ilo), piridilo (en particular 3-piridilo), pirimidinilo (en particular pirimídin-4-ilo), piridazinilo (en particular piridazin-3-ilo y pirídazin-2-ilo), [1 ,8]naftir¡din¡lo (en particular [1 ,8]naftiridin-4-ilo); (b) R1 es triazolilo (en particular triazol-1-ilo, triazol-2-ilo), tetrazolilo (en particular tetrazol-1-ílo, tetrazol-2-ilo), 6-oxo-piridazin-1-ilo, pirazolilo (en particular pirazol-1-ilo), o ¡midazolilo (en particular imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo); (c) R1 es un heterociclo seleccionado de y donde cada uno de los radicales R1 mencionados con anterioridad puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados con relación a R1 en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo, -O-, -OC(=O) -, o -OC(=O)NR a-, o en particular en los cuales L es -OC(=O)NH- o -O-, o más en particular en los cuales L es -O-. Con preferencia L es -O-, y R1 es como se especificó con anterioridad en (a). Con preferencia L es un enlace directo, y R1 es como se especificó con anterioridad en (b). Con preferencia L es un radical bivalente -OC(=O)-, y R1 es como se especificó con anterioridad en (c). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O- y R1 es quinolinílo (en particular quínolin-4-ilo), isoquinolinilo (en particular ¡soquinolin-1-ilo), quínazolinilo (en particular quínazolin-4-ilo), o pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ílo), cualquiera de los cuales es, independientemente, en forma opcional mono, di, o tri sustituido con alquilo C?-6, alcoxi C?-6, nitro, hidroxí, halo, trifluorometilo, -NR4aR4b, -C(=O)NR4aR4b, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, -C(=O)OH, o -C(=O)OR5a; donde el a lo o Het están, cada uno en forma independíente, sustituidos en forma opcional con halo, alquilo d-6, alcoxí d-6, amino, mono- o dialquilamino d-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6 (por ej,4-metilpiperazinilo), tiomorfolinilo o morfolinilo; y donde los grupos morfolinilo, tiomorfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C Cß- Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O- y R1 es quinolinilo (en particular quínolin-4-ilo), isoquinolinilo (en particular isoquinolin-1-ilo), quinazolinilo (en particular quinazolin-4-ilo), o pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ilo), cualquiera de los cuales es, independientemente, en forma opcional mono, di, o tri sustituido con metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, trífluorometilo, trífluorometoxi, fluoro, cloro, bromo, -NR4aR4b, -C(=O)NR aR4b, fenilo, metoxifenilo, cianofenilo, halofenilo, piridilo, alquilpiridilo C , pirimidinílo, piperidinilo, morfolinílo, piperazinilo, alquilpiperazinilo CM, pirrolidinilo, pirazolilo, alquil C?-6-pirazolílo, tiazolílo, alquilo C-?-6t¡azol¡lo, ciclopropíltiazolílo, o mono- o dialquil d-6-aminotiazolilo; y donde los grupos morfolinílo, tiomorfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos alquilo d-C6 (en particular uno o dos metilo) radicales. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es quínolinílo, sustituido en forma opcional con 1 , 2, 3 o 4 (o con 1 , 2 o 3) sustítuyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos de R1, como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Son modalidades específicas de la invención aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es (d-1) un radical de fórmula (d-2) un radical de fórmula (d-3) un radical de fórmula (d-4) un radical de fórmula o en particular, (d-4-a) un radical de fórmula (d-5) un radical de fórmula o en particular, (d-5-a) un radical de fórmula (d-5-a) donde en los radicales (d-1) - (d-5), como también en (d-4-a) y (d-5-a): cada R1a, R1b, R1b', R1d, R1d', R1e, R1f son, en forma independiente, cualquiera de los sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclícos o bicíclícos de R1, como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); o, en particular, donde en los radicales (d-1) - (d-5), como también en (d-4-a) y (d-5-a): R1b y R1b pueden ser, en forma independiente hidrógeno, alquilo C?-6, alcoxí C1.6, -NR4aR4b (en particular amíno o mono- o dialquilamino C?-6), - C(=O)NR4aR4 , (en particular amínocarbonilo o mono- o dialquilaminocarbonílo C1-6), nitro, hidroxi, halo, trifluorometilo, -C(=O)OH, o -C(=O)OR5a (en particular donde R5a es alquilo d-6); donde cada R4a, R4b, R5a mencionado con anterioridad o a continuación es, en forma independiente, como se definió en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); o, en particular, donde en los radicales (d-1) - (d-5), como también en (d-4-a) y (d-5-a): R1a es hidrógeno, alquilo d-6, alcoxi d-6, alquiltio C1-6> monoalquilamíno C1-6, amino, cicloalquilo C3-7, arilo, o Het; más específicamente R1a es alcoxi d-6, arílo o Het; resultan de interés las modalidades en las cuales R1a es metoxi, etoxi, propoxi, fenilo, piridilo, tiazolílo, pirazolilo, cada uno sustituido como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); en modalidades específicas dicho arilo o Het pueden sustituirse, cada uno en forma independiente y opcional con alquilo d-6, alcoxi C-?-6, amino, mono- o dialquilamino C1-6, pirrolidinilo, piperidínilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C1-6; y en particular R1a pueden ser un radical Het; donde Het puede incluir pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpíperazinilo C-?-6; y donde los grupos morfolínilo, tíomorfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C-\.e, Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1a es un radical o, en particular, donde R se selecciona del grupo que consiste en: (q-1) (q-2) (q-3) (q-4) donde, cuando es posible un nitrógeno puede llevar un sustituyente R1c o una ligadura al resto de la molécula; cada R1c es cualquiera de los sustituyentes R1 puede seleccionarse de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclícos o bicíclícos de R1, como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); específicamente cada R c puede ser hidrógeno, halo, alquilo d-6, alcoxi C-?-6, polihaloalquilo C1-6 (en particular trifluorometilo), -NR4aR4b (en particular amino o mono- o dialquilamino C?-6), -C(=O)NR4aR4b, (en particular aminocarbonilo o mono- o dialquilaminocarbonilo C1-6), nitro, hidroxi, -C(=O)OH, o -C(=O)OR5a (en particular donde R5a es alquilo C1-6), fenilo, píridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazínilo, 4-alquilpiperazínilo d-6 (en particular 4-metilpiperazinilo); y donde los grupos morfolínilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C1-6; más específicamente cada R1c puede ser hidrógeno, halo, alquilo C-?-6, amino, o mono- o di-alquílamino d-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpíperazinilo d-6; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C?.6¡ y los grupos fenílo, piridilo, tiazolilo, pirazolílo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 (en particular con 1 o 2) sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo d. 6, alcoxi C1-6, halo, amino, mono- o dialquilamino d-6; más específicamente cada R1c puede ser hidrógeno, halo, alquilo C-?-6, amino, o mono- o di-alquilamino d-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpíperazinílo d-6; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-ß; y donde R1c se sustituye en un átomo de nitrógeno, con preferencia es un sustítuyente que contiene carbono que está conectado al nitrógeno a través de un átomo de carbono o uno de sus átomos de carbono; específicamente cada R1d y R1d puede ser en forma independiente hidrógeno, alquilo d-6, alcoxi C-?-6, o halo; o en forma más específica cada R1d en (d-3) puede ser hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi d-6 o halo; específicamente R1e puede ser hidrógeno, alquilo C-?-6, amino, mono- o díalquilamíno d.6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazínilo, 4-alquilpiperazinilo d.6 (en particular 4-metílpiperazinilo); y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-6; con preferencia cada R1b es alcoxi d-6, con mayor preferencia metoxi; específicamente R1f puede ser hidrógeno, alquilo d-6, amino, mono- o dialquílamino d-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinílo, 4-alquilpíperazinilo C?-6 (en particular 4-metilpiperazinilo), o morfolinílo. Representan modalidades específicas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es 7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-ilo y L es -O-. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es (e) ¡soquinolinilo (en particular 1-¡soqu¡nolinilo), sustituido en forma opcional con 1 , 2, 3 o 4 (o con 1 , 2 o 3) sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustítuyentes en los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos de R1, como se específica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Dichas modalidades específicas son aquellas en las cuales R1 es (e-1) un radical de fórmula: o en particular (e-1-a) un radical de fórmula: (e-1 -a) donde R9a, R9 , R9c en forma independiente entre sí son cualquiera de los sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustítuyentes en los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos de R1, como se específica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); en particular R9a pueden tener los mismos significados que R1a como se especificó con anterioridad; en particular puede ser arilo o Het, cualquiera de los cuales está sustituido en forma opcional con cualquiera de los radicales mencionados como sustituyentes de arilo o of Het como definiciones específicas de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) (incluyendo el número de sustítuyentes); específicamente dicho arilo o Het pueden estar sustituidos con 1 , 2 o 3 (en particular con uno) radical o radicales R10; donde dicho R10 es cualquiera de los radicales mencionados como sustituyentes de arilo o Het como definiciones específicas de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) como se definió con anterioridad; o en particular R10 es hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-7, fenílo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, amino en forma opcional mono o disustituido con alquilo C1-6, o aminocarbonilo o mono- o dialquilaminocarbonilo d-ß; donde Het también incluye pirrolidinilo, piperidínilo, píperazinilo, 4-alquílpiperazinilo C?_6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo), o morfolinilo; y donde los grupos morfolinilo, o piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C-?-6; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolílo, pírazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 (en particular con 1 o 2) sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independíente, de alquilo d-6, alcoxi d.6, halo, amíno, mono- o dialquilamíno C1-6; R9b puede tener los mismos significados que R1b como se especificó con anterioridad; en particular puede ser hidrógeno, alquilo d.6, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, halo (por ejemplo, bromo, cloro o fluoro); R9c puede tener los mismos significados que R1c como se especificó con anterioridad; en particular puede ser hidrógeno o alcoxi d-6. En particular R9a en el radical isoquinolinilo especificado bajo (e-1) o (1-e-a) incluye fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo o pirazolilo cualquiera de los cuales está sustituido en forma opcional con R10 como se definió con anterioridad, en particular sustituido en forma opcional con un R 0 que puede ser hidrógeno, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), amino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C?-6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo), o morfolinilo, alquilamino d-6, (alquil aminocarbonílo, o mono- o dialquilaminocarbonilo d-6; y donde los grupos morfolínilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-6. Con preferencia R9a en el radical isoquinolinilo especificado bajo (e-1) o (e-1-a) incluye cualquiera de los radicales (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4) especificados con anterioridad como también: (q-5) (q-6) (q-7) (q-8) donde cada R10 es cualquiera de los radicales mencionados como sustítuyentes de Het como se específica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); o en particular R10 es como se definió con anterioridad; en especial R10 es hidrógeno, alquilo C?_6 (por ejemplo, metilo, etilo, ¡sopropilo, ter-butilo), amino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo), morfolinilo, alquilamino C?-6, (alquil aminocarbonílo, o mono- o díalquilamínocarbonilo d. 6¡ y donde la morfolina y la piperidina pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C?-6. Además, con preferencia R9a en el radical isoquinolinilo especificado bajo (e-1) o (e-1 -a) incluye: donde cada R10 es como se definió con anterioridad, y en especial es hidrógeno, halo, alquilo d-6 (por ejemplo, metilo, etilo, ¡sopropilo, ter-butilo), amino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpíperazinilo C1-6 (por ejemplo, 4-metilpíperazinilo), morfolinílo, alquilamino d-6l (alquil d. 6)2amino, aminocarbonilo, o mono- o dialquilaminocarbonílo C1-6; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C1-6. R9b en el radical ¡soquinolinílo especificado bajo (e-2) puede ser hidrógeno, alquilo C?-6, halo (por ejemplo, bromo, cloro o fluoro), en especial hidrógeno o bromo. R9b en el radical isoquinolinilo especificado bajo (e-2) puede ser hidrógeno o alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es (e-2) (e-3) donde R9b es hidrógeno o halo (por ejemplo, bromo) y R9c es hidrógeno o alcoxi d-6 (por ejemplormetox¡). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es donde R9a es como se definió en cualquiera de los grupos o subgrupos de los compuestos de fórmula (I); y R9b es hidrógeno, halo, o trifluorometilo. Representan modalidades adicionales preferidas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es: (e-4) donde R9a es metoxí, etoxí o propoxi; y R9b es hidrógeno, fluoro, bromo, cloro, iodo, metilo, etilo, propilo, o trifluorometilo. Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es: (e-5) donde R9b es hidrógeno, halo, o trifluorometilo. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es (f) quinazolinilo (en particular quinazolin-4-ilo), sustituido en forma opcional con 1 , 2, 3 o 4 (o con 1 , 2 o 3) sustítuyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclicos o bicíclícos de R1, como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Las modalidades de quinazolina de R1 incluyen (f-1) un radical: o en particular (f-1 -a) un radical (f-1 -a) donde R9a, R9b y R9c tienen los significados indicados con anterioridad con relación a que R1 es isoquinolinílo (tales como en los radicales (e-1), (e-1-a), etc ). donde específicamente R9a es cicloalquilo C3.7, arílo o Het, cualquiera de los cuales está sustituido en forma opcional con uno, dos o tres (en particular con uno) R10; donde R10 es hidrógeno, alquilo d-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperídinilo, piperazinilo, 4-metilpíperazinílo, tiomorfolinilo o morfolinilo, aminocarbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo d-6; donde the piperidinilo, morfolinilo puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-e; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 (o con 1 o 2) sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo d. 6, alcoxí C-?-6, halo, amino, mono- o dialquilamino .6 (seleccionado en particular de alquilo d-ß); R9b es hidrógeno, halógeno, alquilo d-6 (con preferencia metilo), cicloalquilo C3. , arilo, Het, halo (en particular bromo, cloro o fluoro); R9c es hidrógeno o alcoxi C1-6. Las modalidades favoritas de R9a para las quinazolinas incluyen arilo o Het, en especial donde R9a es fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo o pirazolilo cualquiera de los cuales está sustituido en forma opcional con uno, dos o tres (en particular con uno) R10 como se definió. Las modalidades de R10 para quinazolina incluyen es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, halo (incluyendo dihalo, tales como dífluoro), pirrolidinílo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d.6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo) o morfolinilo, alquilamino d-6, (alquil C -6)2amino, amino carbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo d-6, o cicloalquilo C3-7 (en particular ciclopropílo). Con preferencia R9a en el radical quinazolilo especificado bajo (f-1) o (f-1-a) incluye cualquiera de los radicales (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), (q-5), (q-6), (q-7), (q-8) especificado con anterioridad; donde R10 en estos radicales es como se definió con anterioridad o en particular es hidrógeno, alquilo d-6 (tales como metilo, etilo, ¡sopropilo, ter-butílo), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6, N-metilpiperazinílo o morfolinílo, alquílamino C^, (alquil C?.6)2amino o amino carbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo d-6. R9a para las quinazolínas puede incluir donde R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo d-6 (tales como metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, alquilamino d-6, (alquil C?-6)2amíno, alquilo C?-6amido, morfolinilo o piperidin-1-ilo, el morfolinilo y piperidinilo están sustituidos en forma opcional con uno o dos grupos alquilo d-6. Las modalidades adicionales de R9a para las quinazolinas incluyen fenilo sustituido con uno o dos grupos R10 tales como es hidrógeno, metilo, etilo, ¡sopropilo, ter-butilo, metoxí, amino monocíclico saturado, alquilamino d-6, (alquil C1-6)2amino o aminocarbonílo, mono- y díalquilaminocarbonilo d-6 o halo (en particular fluoro). Las modalidades de R9b para las quinazolinas incluyen hidrógeno, alquilo d-6 (en particular metilo), halo (por ejemplo, bromo, cloro o fluoro) en especial donde R9b es hidrógeno o bromo. Las modalidades de R9c para las quinazolinas incluyen hidrógeno o alcoxi C?_6 (en particular metoxi). Las modalidades específicas de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos donde R1 es: (f-2) (f-3) donde R10 y R9c son como se los especificó con anterioridad y en particular y R9c es hidrógeno o alcoxi d-6 (por ejemplo, metoxi). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es donde R9a es como se definió en cualquiera de los grupos o subgrupos de los compuestos de fórmula (I), con preferencia R9a es p-metoxifenilo o p-fluorometílo; y R9b es hidrógeno, metilo, halo, o trifluorometilo. Representan modalidades adicionales preferidas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es: donde R9a es metoxi, etoxi o propoxi; y R9b es hidrógeno, fluoro, bromo, cloro, iodo, metilo, etilo, propilo, o trífluorometilo. Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es: (g-2) donde R9b es hidrógeno, halo, o trifluorometilo. Los preferidos entre los sub-grupos de los compuestos de las modalidades donde R1 es un radical (d-1) - (d-5), (e-1) - (e-3), (f-1) - (f-3), (g-1) - (g-2) como se especificó con anterioridad, son aquellos compuestos dentro de estos sub-grupos donde L es -O-. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo y R1 se selecciona del grupo que consiste en 1H-pírrol, 1 /-/-imidazol, 1 /-/-pirazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, piridina, pirídazina, pirimidina, pirazina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, quinolina, cinolina, 1/-/-pirrolo[2,3]-b]piridina, 1/-/-¡ndol, 1H-benzoimidazol, 1/-/-indazol, 7/-/-purina, benzotiazol, benzoxazol, 1/-/-imidazo[4, 5-c]piridina, 1/-/-imidazo[4,5-b]piridína, 1 , 3-dihídro-bencimidazol-2-ona, 1 ,3-dihidrobencimídazol-2-tiona, 2, 3-dihidro-1 H-indol, 1 ,3-dihidro-indol-2-ona, 1H-indol-2,3-diona, 1/-/-pirrolo[2, 3-c]píridina, benzofurano, benzo[b]tiofeno, benzo[d isoxazol, benzo[d]isotíazol, 1H-quinolin-2-ona, 1/7-quinolin-4-ona, 1/-/-quinazolin-4-ona, 9/-/-carbazol, y 1/-/-quinazolin-2-ona, cada uno sustituido en forma opcional con los sustituyentes R especificados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo y R1 se selecciona del grupo que consiste en pirrolidina, 4,5-dihidro-1H-pírazol, pirazolidina, imidazolídin-2-ona, pírrolidin-2-ona, pirrolidin-2,5-diona, piperidin-2,6-diona, piperidin-2-ona, piperazina-2,6-diona, piperazin-2-ona, piperazina, morfolina, pírazolidin-3-ona, imidazolidín-2,4-diona, piperidína, tetrahidrofurano, tetrahidrpirano, 1 ,4-dioxano, y 1 ,2,3,6-tetrahidropíridina, cada uno sustituido en forma opcional con los sustituyentes R1 especificados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo y R1 está sustituido en forma opcional tetrazolilo como se muestra a continuación: donde R1g es hidrógeno, alcoxi C1-6, hidroxi, -NR4aR b, -C(=O)R6, -SOpR7, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, o alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3-7, arílo, o Het; R1 h es hidrógeno, -NR4aR4b, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, o alquilo d-6 sustituido en forma opcional con cícloalquilo C3-7, arilo, o Het; y R4a, R b, R6, y R7 son como se los definió con anterioridad. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo y R1 está sustituido en forma opcional triazolilo como se muestra a continuación: donde R1 ? y R1j se seleccionan, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -C(=O)NR4aR4b, -C(=0)R6, cicloalquilo C3. , arilo, Het, y alquilo d-6 sustituido en forma opcional con - NR aR b, o arílo; o en forma alternativa, R1? y R1j tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un resto cíclico seleccionado del grupo que consiste en arilo y Het. Los sustítuyentes preferidos adicionales para R1 cuando L es un enlace directo, incluyen piridazinona y sus derivados como se muestra a continuación: donde R1k, R1, y R1 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, azido, halo, d-C6alkilo, -NR4aR4b, cicloalquilo C3-7, arilo, y Het; o en forma alternativa, R1k y R11 o R11 y R1m tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un resto fenílo, que a su vez puede estar sustituido en forma opcional con azido, halo, alquilo d-C6, -NR4aR4b, cicloalquilo C3-7, arilo o Het. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O-(C=O)-NR5a- o en particular en los cuales L es -O-(C=O)-NH- y R1 es arilo como se definió con anterioridad; o R1 es fenilo sustituido en forma opcional con 1 , 2 o tres sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustítuyentes del radical arilo como en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de fórmula (I); específicamente R1 es un radical de fórmula: donde R9e es hidrógeno, alquilo d-6, polihaloalquilo C1-6 o halo; R9Í es - COOH,-C(=O)OR6a, halo, Het o arilo; donde Het y arílo son como se define aquí y R6a es H o alquilo d-6, con preferencia R6a es metilo o etilo; En particular, R9e puede ser hidrógeno, fluoro o trifluorometilo. En particular, R9f puede ser -COO alquilo d-6 (por ejemplo, - C(=O)OEt), fenilo, tiazolilo, 1-piperidinilo o 1-pirazolilo, los grupos fenilo, piperidinilo y pirazolilo están sustituidos en forma opcional con alquilo C?-6, en particular con metilo. Representan otras modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O-(C=O)-NR5a- o, en particular, donde L es -O-(C=0)-NH-y R1 es un radical de fórmula: donde R10 y R11 en forma independíente entre sí son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C?-6, alcoxi d.6, alcoxi C-?-6alquilo C?.6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxi d-6-carbonilo, amíno, azído, mercapto, alquiltio C1-6, polihaloalquilo C-?-6, arilo o Het; en especial R10 y R11 en forma independíente entre sí son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxí, etoxi, isopropoxi, t-butoxi, metílcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, t-butil-carbonílo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, t-butiltio, trifluorometilo, o ciano; W es arilo o Het, o W es -COOH o -COOR6a, donde R6a es alquilo d-6, con preferencia metilo o etilo. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los cuales W es fenilo, naftilo (en particular naft-1-ilo, o naft-2-ilo), pirrolilo (en particular pirrol-1-ilo), piridilo (en particular 3-piridilo), pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ilo), piridazinílo (en particular pirídazin-3-ilo y piridazin-2-ilo), 6-oxo-pirídazin-1-ilo, triazolilo (en particular 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, más particularmente 1 ,2,3-tríazol-2-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo), tetrazolilo (en particular tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo), pirazolilo (en particular pírazol-1-ilo, pirazol-3-ilo), ¡midazolilo (en particular imídazol-1-ilo, ¡midazol-2-ílo), tiazolilo (en particular tiazol-2-ílo), pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo), piperazinílo (en particular 1 -piperazinilo), 4-alquilpiperazinilo C-?-6 (en particular 4-alquilpiperazin C1-6-1-ilo, más particularmente 4-metil-p¡perazin-1-ílo), furanilo (en particular furan-2-ilo), tienilo (en particular tíen-3-ilo), morfolinilo (en particular morfolin-4-ilo); todos sustituidos en forma opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C?-6, polihaloalquilo C-?.6, o alcoxi d. ecarbonilo. En particular W puede ser fenilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, pirrol-1-ilo, 3-píridilo, pirímidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-2-ílo, 6-oxo-pirídazin-1-ilo, 1 ,2,3-tríazol-2-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, tíazol-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1 -ilo, furan-2-ilo, tíen-3-ilo, morfolin-4-ilo; todos sustituidos en forma opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo d-6, polihaloalquilo d-6 (tales como trifluorometílo) y alcoxi d-6carbonilo. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los cuales W es tiazol-2-ilo sustituido con uno o dos alquilo d_6, tales como metilo, etilo, isopropilo o ter-butilo. Los subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los cuales W se selecciona de las siguientes estructuras: Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R10 y R11 en forma independiente entre sí son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, alquilo C-?-6, alcoxi C-t.6, alquilcarbonilo C?-6, alcoxi d.6-carbonilo, alquiltio C1-6, polihaloalquilo d.6, ciano, arilo o Het. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R10 y R11 en forma independiente entre sí son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, ¡sopropoxi, ter-butoxi, metilcarbonilo, etilcarbonílo, isopropilcarbonilo, ter-butil-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonílo, ter-butoxicarbonilo, metiltio, etiltio, ¡sopropiltio, ter-butiltío, trifluorometilo, o ciano. Representan modalidades preferidas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R10 y R11 es hidrógeno. Representan modalidades preferidas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R10 y R 1 es halo (en particular fluoro), trifluorometilo o alquilo C1-6 (en particular metilo). Otras modalidades preferidas son aquellas donde uno de R10 y R11 es halo (en particular fluoro), trifluorometílo o metilo, y el otro de R10 y R11 es hidrógeno. Representan modalidades preferidas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R10 y R11 se encuentra en la posición para con respecto al grupo W. Representan modalidades preferidas adicionales los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R10 y R11 es halo (en particular fluoro), trífluorometilo o metilo, y se encuentra en la posición para con respecto al grupo W; el otro de R10 y R11 puede ser como se definió con anterioridad o puede ser hidrógeno. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales (a) R2 es -NHR4c, en particular donde R4c es alquilo d-6, arilo, Het, alcoxi C-?-6, -O-arilo, o -O-Het; (b) R2 es -OR5, en particular donde R5 es alquilo C-?-6, tales como metilo, etilo, o ter-butilo y con preferencia donde R5 es hidrógeno; (c) R2 es -NHS(=O)2R7, en particular donde R7 es alquilo d-ß, C3-C7cicloalkilo sustituido en forma opcional con alquilo d.6, o arilo, por ejemplo, donde R7 es metilo, cíclopropilo, metilciclopropilo, o fenilo; (d) R2 es -C(=O)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR b, o -C(=O)NHR c, donde R a, R4b, R4c, R5, o R6 son como se los definió con anterioridad, y R2 con preferencia es -C(=O)NHR4c donde R4c es ciclopropilo; (e) R2 es -NHS(=O)2NR4aR4b en particular donde R a y R4b son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, cícloalquilo C3-7 o alquilo C?-6, por ejemplo, NHS(=O)2N(alquil C1.3)2. Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 es -NHR4c, y R4c es un grupo Het seleccionado de Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R es -NHR 4c , y R >4c es un alquilo C-?_6 sustituido con -C(=O)OR5. Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales (a) R3 es hidrógeno; (b) R3 es alquilo d-6, con preferencia metilo. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales (a) X es N, C (X está ligado a través de un doble enlace) o CH (X está ligado a través de un enlace simple) y R3 es hidrógeno; (b) X es C (X está ligado a través de un doble enlace) y R3 es alquilo d-6, con preferencia metilo. Los compuestos de fórmula (I) consisten en tres bloques de construcción P1 , P2, P3, que están delimitados, cada uno, por una línea curva. El bloque de construcción P1 contiene, además, una cola P1 '. El enlace de los bloques de construcción P1 con P2, y en forma opcional P1 con P1 \ implica la formación de un enlace amida. El enlace de los bloques de construcción P3 con P2 implica una acilación cuando P2 es un anillo de pirrolidina. La ligadura de los bloques P1 y P3 implica formación de un doble enlace. El enlace de los bloques de construcción P1 , P1', P2 y P3 para preparar los compuestos de fórmula (I) puede realizarse en cualquier secuencia determinada. Uno de los pasos implica una delación por la cual se forma el macrociclo. Compuestos de fórmula (l-j) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (I-i) por reducción del doble enlace, por ejemplo, con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble tal como Rh, Pd o Pt. (l-i) (l-j) Los procedimientos de síntesis descritos con anterioridad pretenden aplicarse también para los racematos, intermediarios éstereoquímicamente puros o productos terminados, o cualquier mezcla estereoisomérica. Los racematos o mezclas estereoquímicas pueden separarse en forma estereoisomérica en cualquier etapa de los procedimientos de síntesis. En una modalidad, los intermediarios y productos terminados tienen la estereoquímica especificada con anterioridad en los compuestos de fórmula (l-b). En una modalidad, los compuestos (l-i) se preparan primero formando el enlace amida entre P2 y P1 , acoplando el resto P3 a P2, y posteriormente formando la ligadura de doble enlace entre P3 y P1 con la ciclación concomitante al macrociclo. En una modalidad preferida, los compuestos (I) donde el enlace entre C7 y C8 es un doble enlace, que son los compuestos de fórmula (l-i), como se definió con anterioridad, pueden prepararse como se define en el siguiente esquema de reacción: (1a) La formación del monociclo puede llevarse a cabo a través de una reacción de metátesis de olefina en presencia de un catalizador metálico apropiado tal como por ejemplo, el catalizador basado en Ru informado por Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121 , (1999), 791-799; y Huang et al., J. Am. Chem.

Soc. 121 , (1999), 2674-2678; por ejemplo un catalizador de Hoveyda-Grubbs. Los catalizadores de rutenio estables al aire tales como cloruro de bis(tríciclohexilfosfin)-3-fenil-1H-¡nden-1-iliden rutenio (Neolyst M1®) o dicloruro de bis(triciclohexilfosf¡n)-[(feniltio)met¡len]rutenio (IV) pueden usarse. Otros catalizadores que pueden usarse son catalizadores de Grubbs de primera y segunda generación, es decir Bencilíden-bis(triciclohexilfosfin)díclororutenio y (1 ,3-bis-(2,4,6-trimetilfeníl)-2-imídazolid¡niliden)dicloro(fenilmet¡len)-(tr¡ciclohexilfosfin)rutenio, respectivamente. Son de particular interés los catalizadores de Hoveyda-Grubbs de primera y segunda generación, que son dicloro(o-isopropoxifenilmetilen)(tric¡clohexilfosf¡n)-rutenio(ll) y 1 ,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilíden)dicloro(o-isopropoxifenilmetilen)rutenio respectivamente. Además, pueden usarse para esta reacción otros catalizadores que contienen otros metales de transición tales como Mo. Las reacciones de metátesis pueden conducirse en un solvente apropiado tal como por ejemplo éteres, por ejemplo, THF, dioxano; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, CHCI3, 1 ,2-dicloroetano y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno. En una modalidad preferida, la reacción de metátesis se conduce en tolueno. Estas reacciones se conducen a temperaturas crecientes bajo atmósfera de nitrógeno. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir compuestos de fórmula (l-j), pueden prepararse a partir los compuestos de fórmula (l-i) por una reducción del doble enlace C7-C8 en los compuestos de fórmula (l-i). Esta reducción puede conducirse por hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble tal como, por ejemplo, Pt, Pd, Rh, Ru o níquel de Raney. Resulta de interés el Rh sobre alúmina. La reacción de hidrogenación con preferencia se conduce en un solvente como, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, o un éter tal como THF, o mezclas de los anteriores. También puede agregarse agua a estos solventes o mezclas de solventes. El grupo R2 puede conectarse al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis, es decir antes o después de la ciclación, o antes o después de la ciclación y reducción como se describió aquí con anterioridad. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 representa -NR4aR4b, -NHR4c, -NHSOpNR4aR4b, -NR5aSOpR7, estos grupos están representados de manera colectiva por -NR2 aR2 b, dichos compuestos representados por la fórmula (l-d-1), pueden prepararse enlazando el grupo R2 a P1 mediante la formación de un enlace amida entre ambos restos. En forma similar, los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 representa -OR5, es decir los compuestos (l-d-2), pueden prepararse enlazando el grupo R2 a P1 mediante formación de un enlace éster. En una modalidad, the -NR2 aR2 b o -OR5 grupos se introducen en el último paso de la síntesis de los compuestos (I) como se define en el siguiente esquema de reacción donde G representa un grupo: (a) O G-COOH + HNR2-aR2"b N- R 2-a (2a) (2b) / R2-b (l-d-1) El intermediario (2a) puede acoplarse con la amina (2b) por una reacción de la formación de amida tal como cualquiera de los procedimientos para la formación de un enlace amida describo más adelante. En particular, (2a) puede tratarse con un agente de acoplamiento, por ejemplo N,N'-carbonildiímidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI, o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio (disponible en el mercado como PyBOP®), en un solvente como un éter, por ejemplo, THF, o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, dicloroetano, seguido por reacción con la amina deseada (2b), con preferencia luego de hacer reaccionar (2a) con el agente de acoplamiento. Las reacciones de (2a) con (2b) con preferencia se conducen en presencia de una base, por ejemplo una trialquilamina tal como trietilamina o diísopropiletilamina, o 1 ,8-diazabiciclo- [5.4,0]undec-7-eno (DBU). El intermediario (2a) también puede convertirse en una forma activada, por ejemplo, una forma activada de fórmula general G- CO-Z, donde Z representa halo, o el resto de un éster activo, por ejemplo, Z es un grupo ariloxi tal como fenoxi, p.nitrofenoxi, pentafluorofenoxí, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi y similares; o Z puede ser el resto de un anhídrido mixto. En una modalidad, G-CO-Z es un cloruro ácido (G-CO-CI) o un anhídrido ácido mixto (G-CO-O-CO-R o G-CO-O-CO-OR, R en el último caso es por ejemplo, alquilo CM, tal como metilo, etilo, propilo, i. propilo, butilo, t. butilo, ¡.butilo, o bencílo). La forma activada de G-CO-Z se hace reaccionar con el (2b) deseado. La activación del ácido carboxílíco en (2a) como se describe en las reacciones anteriores puede conducir a una reacción de ciclación interna a un intermediario azalactona de fórmula donde L, R1, R3, n son como se los especificó con anterioridad y donde los centros estereogénicos pueden tener la configuración estereoquímica como se especificó con anterioridad, por ejemplo como en (I-a) o (l-b). Los intermediarios (2a-1) pueden aislarse de la mezcla de reacción, usando metodología convencional, y el intermediario aislado (2a-1) se hace reaccionar luego con (2b), o la mezcla de reacción que contiene (2a-1) puede hacerse reaccionar en forma adicional con (2b) sin el aislamiento de (2a-1). En una modalidad, donde la reacción con el agente de acoplamiento se conduce en un solvente no miscible en agua, la mezcla de reacción que contiene (2a-1) puede lavarse con agua o con agua levemente alcalina para eliminar todos los productos secundarios solubles en agua. La solución lavada obtenida de este modo puede hacerse reaccionar entonces con (2b) sin pasos adicionales de purificación. El aislamiento de los intermediarios (2a-1) por otro lado puede proporcionar ciertas ventajas en el sentido que el producto aislado, luego de la purificación opcional adicional, puede hacerse reaccionar con (2b), dando lugar a menos productos secundarios y un procesamiento más simple la reacción. El intermediario (2a) puede acoplarse con el alcohol (2c) una reacción formadora de éster. Por ejemplo, (2a) y (2c) se hacen reaccionar juntos con la eliminación de agua ya sea por medios físicos, por ejemplo, por eliminación azeotrópica del agua, o por medios químicos usando un agente deshidratante. El intermediario (2a) también puede convertirse en una forma activada G-CO-Z, tal como la forma activada mencionada con anterioridad, y posteriormente se hace reaccionar con el alcohol (2c). Las reacciones formadoras de éster con preferencia se conducen en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino o carbonato de hidrógeno, por ejemplo, carbonato sodio o potásico de hidrógeno, o una amina terciaria tales como las aminas mencionadas aqui con relación a las reacciones formadoras de amida, en particular a tríalquilamína, por ejemplo, trietilamina. Los solventes que pueden usarse en las reacciones formadoras de éster comprenden éteres tales como THF; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, CHCI3; hidrocarburos tales como tolueno; solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, DMA; y solventes similares. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R2 representa hidrógeno, es decir los compuestos (l-d-3), pueden prepararse de la siguiente manera. Primero, the esteres (l-d-2-a), que son intermediarios de fórmula (l-d- 2) donde R6 es alquilo d-4, se reducen a los correspondientes alcoholes (3), por ejemplo, con un hidruro de metal complejo tal como LiAIH4 0 NaBH4? seguido por una reacción de oxidación con un oxidante suave, por ejemplo, con MnO2, obteniendo de este modo los intermediarios (l-d-3). (3) (l-d-2-a) (l-d-3) Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario (4a) con los intermediarios (4b) - (4f) como se define en el siguiente esquema de reacción donde los diferentes radicales tienen los significados especificados con anterioridad y representa alcanodiilo CM: Y en (4b) representa hidroxí o un grupo saliente tal como un haluro, por ejemplo, bromuro o cloruro, o un grupo arilsulfonilo, por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato y similares. En una modalidad, la reacción de (4a) con (4b) es una reacción de O-arílación y Y representa un grupo saliente. Esta reacción puede conducirse siguiendo los procedimientos descritos por E. M. Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31 , 875-885). En particular, esta reacción se conduce en presencia de una base, con preferencia una base fuerte, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, uno de los solventes mencionados para la formación de un enlace amida. En una modalidad particular, el material de partida (4a) se hace reaccionar con (4b) en presencia de una base que es lo suficientemente fuerte para separar un hidrógeno del grupo hidroxi, por ejemplo un álcali de un hidruro de metal alcalino tal como LiH o hidruro de sodio, o alcóxido de metal alcalino tal como metóxido o etóxído de sodio o potasio, ter-butóxido de potasio, en un solvente inerte a la reacción como un solvente aprótíco polar, por ejemplo, DMA, DMF y similares. El alcoholato resultante se hace reaccionar con el agente de arilación (4b), donde Y es un grupo saliente apropiado como se mencionó con anterioridad. La conversión de (4a) en (I) usando este tipo de reacción de O-arilación no cambia la configuración estereoquímica en el carbono que lleva el grupo hidroxi o -L-R1. En forma alternativa, la reacción de (4a) con (4b) también puede conducirse a través de una reacción de Mitsunobu (Mítsunobu, 1981 , Synthesis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779- 3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Esta reacción comprende el tratamiento del intermediario (4a) con (4b) donde Y es hidroxílo, en presencia de trifenilfosfina y un agente activador tales como un azocarboxilato de dialquilo, por ejemplo, azodicarboxílato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropílo (DIAD) o similares. La reacción de Mítsunobu cambia la configuración estereoquímica en el carbono que lleva el grupo hidroxi o -L-R1. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un grupo uretano (L es -O-C(=O)-NR5a-) pueden prepararse haciendo reaccionar (4a) con (4c) o (4d) en presencia de un agente introductorio de carbonilo. El último comprende reactivos tales como fosgeno o derivados de fosgeno tales como carboníl diimidazol (CDI). En una modalidad, (4a) se hace reaccionar con fosgeno proporcionando de este modo el correspondiente cloroformiato que luego de la reacción con una amina, R1-NH2, o H-NR1R5a, proporciona carbamatos es decir L es -OC(=O)NH- o -OC(=O)NR5a-. Las reacciones del cloroformiato con la amina con preferencia se conducen usando los mismos solventes y bases como aquellos mencionados para la formación de un enlace amida, mencionado con anterioridad, en particular aquellos mencionados con relación a la reacción de (2a) con (2b). Las bases particulares son carbonatos de metales alcalinos o carbonatos de hidrógeno, por ejemplo, carbonato sodio o potásico de hidrógeno, o aminas terciarías, tales como a tríalquilamina, por ejemplo, trietilamina. La reacción de alcohol (4a) con un ácido (4e) produce derivados de éster de fórmula (4a), es decir L es -O-C(=O)-. Procedimientos estándar para la formación d éster pueden usarse, en particular aquellos descritos con anterioridad con relación a que la reacción de (2a) con (2c). Estas por ejemplo, pueden implicar convertir el ácido (4e) en una forma activa tal como un anhídrido ácido o haluro ácido, por ejemplo un cloruro ácido (R1-C(=0)CI), y hacer reaccionar la forma activa con el alcohol (4a). Los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O-alcandiilo d-4-, pueden prepararse por una reacción formadora de éster con (4f). La formación de éster puede ser por eliminación azeotrópica del agua, o por medios químicos, por ejemplo, por una reacción de Williamson. En forma alternativa, para preparar los compuestos de fórmula (I), primero se forma un enlace amida entre los bloques de construcción P2 y P1 , seguido del acoplamiento al bloque de construcción P3 al resto P1 en P1- P2, y una posterior formación de enlace carbamato o éster entre P3 y el resto P2 en P2-P1-P3 con cierre concomitante del anillo. Incluso otra metodología de síntesis alternativa es la formación de un enlace amida entre los bloques de construcción P2 y P3, seguido por el acoplamiento del bloque de construcción P1 en el resto P3 en P3-P2, y una última formación de enlace amida entre P1 y P2 en P1-P3-P2 con cierre concomitante del anillo. Los bloques de construcción P1 y P3 pueden ligarse y el bloque P1-P3 formado de este modo puede acoplarse al bloque de construcción P2 y de este modo formando la secuencia P1-P2-P3 posteriormente ciclada, formando enlaces de éster de carbamato o amida. Los bloques de construcción P1 y P3 en cualquiera de las metodologías previas pueden ligarse a través de la formación de doble enlace, por ejemplo, por la reacción de metátesis con olefina descrita más adelante, o una reacción del tipo de Wittig. Si se desea, en doble enlace formado de este modo puede reducirse, en forma similar como se describió con anterioridad para la conversión de (l-i) en (l-j). El doble enlace también puede reducirse en una etapa posterior, es decir luego del agregado de un tercer bloque de construcción, o luego de la formación del monociclo. Los bloques de construcción P2 y P1 están ligados por formación del enlace amida y P3 y P2 están ligados por formación de carbamato o éster. Puede unirse la cola P1' al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo antes o después de acoplar los bloques de construcción P2 y P1 ; antes o después de acoplar el bloque de construcción P3 a P1 ; o antes o después del cierre del anillo. Los bloques de construcción individuales pueden primero prepararse y posteriormente acoplarse o en forma alternativa, los precursores de los bloques de construcción pueden acoplarse y modificarse en una etapa posterior para obtener la composición molecular deseada. Los grupos funcionales en cada uno de los bloques de construcción pueden protegerse para evitar reacciones colaterales. La formación de enlaces amida puede llevarse a cabo usando procedimientos estándar tales como aquellos usados para acoplamiento de aminoácidos en la síntesis de péptidos. Esta última implica el acoplamiento por deshidratación de un grupo carboxilo de un reactivo con un grupo amino del otro reactivo para formar un enlace de amida de ligación. La formación del enlace amida puede realizarse haciendo reaccionar los materiales de partida en presencia de un agente de acoplamiento o convirtiendo el grupo funcional carboxilo en una forma activa tal como un éster activo, anhídrido mixto o un cloruro o bromuro de ácido carboxílico. Las descripciones generales de dichas reacciones de acoplamiento y los reactivos usados en ellas pueden encontrarse en libros de texto generales sobre química de péptidos, por ejemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlín, Germany, (1993). Algunos ejemplos de reacciones de acoplamiento con formación del enlace amida incluyen el método de azida, método de anhídrido mixto de ácido carbónico-carboxílico (cloroformiato de isobutilo), el método de carbodiímida (ciclohexilarbodiimída, diisopropilcarbodiimída, o carbodiimida soluble en agua tal como ?/-etil-?/-[(3-dimetilamino)propil]carbodiim¡da), el método de éster activo (por ejemplo, p-nítrofenilo, p-clorofenílo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenílo, imido ?/-hidroxisuccíníco y similares esteres), el método K de reactivo de Woodward, el método de 1 ,1-carbonildiimidazol (CDI o ?/,?/'-carboníldi¡midazol), los métodos de reactivos de fósforo o reducción-oxidación. Algunos de estos pueden potenciarse con el agregado de catalizadores apropiados, por ejemplo, en el método de carbodiimida agregando 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1 ,8-diazabiciclo-[5.4,0]undec-7-eno), o 4-DMAP. Otros agentes de acoplamiento son hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tris-(dimetilamino) fosfonio, ya sea solo o en presencia de 1-hidroxibenzotríazol o 4-DMAP; o tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/-tetra-metiluronio, o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzothazol-1-il)-?/, /,?/')?/'-tetrametiluronio. Estas reacciones de acoplamiento pueden realizarse tanto en fase de solución (fase líquida) o en fase sólida. Una formación preferida del enlace amida se realiza empleando N-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1 ,2-díhidroquinol¡na (EEDQ) o N-isobutiloxi-carboníl-2-isobutiloxí-1 ,2-dihídroquinolina (IIDQ). A diferencia del procedimiento clásico con anhídrido, EEDQ y IIDQ no requieren base ni temperaturas de reacción bajas. Normalmente, el procedimiento implica hacer reaccionar cantidades equímolares de los componentes carboxi y amina en un solvente orgánico (puede usarse una amplia variedad de solventes). Entonces EEDQ o IIDQ se agregan en exceso y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente. Las reacciones de acoplamiento con preferencia se conducen en un solvente inerte, tal como hidrocarburos halogenados, por ejemplo, díclorometano, cloroformo, solventes apróticos polares tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres tales como tetrahidrofurano (THF). En muchos casos las reacciones de acoplamiento se realizan en presencia de una base apropiada tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamína, diisopropiletilamina (DIPEA), ?/-metil-morfolina, /V-metilpirrolidina, 4-DMAP o 1 ,8-diazabicíclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La temperatura de la reacción puede oscilar entre 0°C y 50°C y el tiempo de la reacción puede oscilar entre 15 min y 24 h. Los grupos funcionales en los bloques de construcción que están ligados pueden protegerse para evitar la formación de enlaces no deseados. Los grupos protectores apropiados que pueden usarse se mencionan, por ejemplo, en Greene, "Protectíve Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1999) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1987). Los grupos carboxilo pueden protegerse como un éster que puede disociarse para dar el ácido carboxílico. Los grupos protectores que pueden usarse incluyen 1) esteres de alquilo tales como metilo, trimetilsililo y ter-butilo; 2) esteres de arilalquilo tales como bencilo y bencilo sustituido; o 3) esteres que pueden disociarse por una base suave o medios reductores suaves tales como tricloroetilo y esteres de fenacilo. Los grupos amino pueden protegerse por una variedad de grupos protectores de N, tales como: 1) grupos acílo tales como formilo, trífluoroacetilo, ftalilo, y p-toluensulfonilo; 2) grupos carbamato aromáticos tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z) y benciloxicarbonilos sustituidos, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) grupos carbamato alifáticos tales como ter-butiloxicarbonilo (Boc), etoxícarbonilo, diisopropilmetoxi-carbonilo, y alíloxicarbonilo; 4) grupos carbamato alquilo cíclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantíloxicarbonilo; 5) grupos alquilo tales como trífenilmetílo, bencilo o bencilo sustituido tales como 4-metoxibencilo; 6) trialquilsilílo tales como trimetilsililo o t.Bu dimetilsililo; y 7) grupos que contienen tiol tales como feniltíocarbonilo y ditiasuccinoilo. Los grupos protectores de amino interesantes son Boc y Fmoc. Con preferencia el grupo protector de amino se separa antes del paso siguiente del acoplamiento. La eliminación de los grupos protectores de N puede realizarse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Cuando se usa el grupo Boc, los métodos de elección son ácido trifluoroacético, puro o en diclorometano, o HCl en díoxano o en acetato de etilo. Luego se neutraliza la sal de amonio resultante ya sea antes del acoplamiento o in situ con soluciones alcalinas tales como regulador de pHs acuosos, o aminas terciarias en diclorometano o acetonitrilo o dimetil-formamida. Cuando se usa el grupo Fmoc, los reactivos de elección son piperidina o piperidina sustituida en dimetilformamida, aunque puede usarse cualquier amina secundaria. La desprotección se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, usualmente alrededor de 15- °C, o 20-22°C. Otros grupos funcionales que pueden interferir en las reacciones de acoplamiento of los bloques de construcción también pueden protegerse. Por ejemplo los grupos hidroxilo pueden protegerse como los esteres de bencilo o bencilo sustituido, por ejemplo, 4-metoxibencil éter, esteres de benzoilo o benzoilo sustituido, por ejemplo, 4-nitrobenzoil éster, o con grupos trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo o ter-butildimetilsililo). Los grupos amino adicionales pueden protegerse por los grupos protectores que pueden disociarse en forma selectiva. Por ejemplo, cuando se usa Boc como grupo protector de a-amíno, los siguientes grupos protectores de cadena lateral son apropiados: pueden usarse restos p-toluensulfonilo (tosilo) para proteger grupos amino adicionales; pueden usarse esteres de bencilo (Bn) usarse para proteger grupos hídroxi; y pueden usarse esteres de bencilo para proteger grupos carboxilo adicionales. O cuando se elige Fmoc para la protección de a-amino, usualmente son aceptables grupos protectores basados en ter-butilo. Por ejemplo, puede usarse Boc para grupos amino adicionales; esteres de ter-butilo para grupos hídroxilo; y esteres de ter-butilo para grupos carboxilo adicionales. Cualquiera de los grupos protectores puede eliminares en cualquier etapa del procedimiento de síntesis pero con preferencia, los grupos protectores de cualquiera de los grupos funcionales no involucrados en los pasos de la reacción se eliminan luego de finalizar la formación del monociclo. La eliminación de los grupos protectores puede realizarse en cualquier modo que se indique por elección de los grupos protectores, modos que resultan conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los intermediarios de fórmula (1a) donde X es N, dichos intermediarios están representados por la fórmula (1a-1), pueden prepararse por una reacción de formación de carbamato comenzando con los intermediarios (5a) que reaccionan con un agente formador de carbamato derivado de alquenol (5b) como se define en el siguiente esquema de Los intermediarios (5a) se hacen reaccionar con el mencionado reactivo formador de carbamato usando los mismos solventes y bases como aquellos usados para la formación del enlace amida como se describió con anterioridad. Los intermediarios (1a-1) pueden prepararse, en forma alternativa, de la siguiente manera: desprotección PG1 es un grupo protector de O, que puede ser cualquiera de los grupos mencionados aquí y en particular es un grupo benzoilo o benzoilo sustituido tal como 4-nitrobenzoilo. Los intermediarios (6a) se hacen reaccionar con un reactivo formador de carbamato derivado de alquenilo (5b) y esta reacción produce los intermediarios (6c). Estos están desprotegidos, en particular usando las condiciones de reacción mencionadas con anterioridad. Por ejemplo donde PG1 es benzoilo o benzoílo sustituido este grupo se elimina por reacción con un hidróxido de metal alcalino (LiOH, NaOH, KOH), en particular donde PG1 es 4 nitrobenzoilo, con LiOH, en un medio acuoso que comprende agua y un solvente orgánico soluble en agua tal como un alcanol (metanol, etanol) y THF. El alcohol resultante (6d) se hace reaccionar con los intermediarios (4b) - (AT) como se describió con anterioridad para la reacción de (4a) con (4b) -(4f) y esta reacción produce los intermediarios (1a). Las reacciones de formación de carbamato pueden conducirse usando una variedad de métodos, en particular por reacción de aminas con cloroformiatos de alquilo; por reacción de alcoholes con carbamoilo cloruros o isocianatos; a través de reacciones que implican complejos metálicos o agentes de transferencia de acilo. Ver por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., "Protective Groups in Organic Synthesis"; 1999; Wiley and Sons, p. 309-348. Pueden usarse monóxido de carbono y ciertos catalizadores metálicos para sintetizar carbamatos a partir de varios compuestos de partida, incluyendo aminas. Pueden usarse como catalizadores metales tales como paladio, iridio, uranio y platino. Se han informado métodos que usan dióxido de carbono para la síntesis de carbamato que también pueden usarse (ver por ejemplo, Yoshida, Y., et al., Bull. Chem. Soc . Japan 1989, 62, 1534; y Aresta, M., et al., Tetrahedron, 1991 , 47, 9489). Un método para la preparación de carbamatos es el uso de un reactivo donde W es un grupo saliente tal como halo, en particular cloro y bromo, o un grupo usado en los esteres activos para la formación del enlace amida, tales como aquellos mencionados con anterioridad, por ejemplo fenoxi o fenoxi sustituido tales como p. cloro y p.nitrofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi, N-hidroxi-succinimidilo, y similares. El reactivo (7) puede formarse a partir de alquenol (5b) y fosgeno de este modo formando un cloroformiato de alquenilo o transfiriendo el cloro en el último a los reactivos (7) donde W es W1, el último es cualquier resto de éster activo tal como aquellos mencionados con anterioridad, denominados de aquí en adelante reactivos (7a). Los reactivos (7) se hacen reaccionar con (5a) o (6a), obteniendo (1a-1) o (6c). Los reactivos (7a) también pueden prepararse haciendo reaccionar alquenoles (5b) con carbonatos W1-CO-W1 tales como por ejemplo, carbonatos de bisfenol, bis-( fenol sustituido) o bis N-hidroxi-succinímidilo: Los reactivos (7a) también pueden prepararse a partir de cloroformiatos CI-CO-W1 de la siguiente manera: (5b) Las reacciones anteriores para preparar reactivos (7a) pueden conducirse en presencia de una base apropiada y en un solvente inerte para la reacción tales como las bases y los solventes mencionados con anterioridad para la síntesis de enlaces amida, en particular trietilamina y diclorometano. Los intermediarios de fórmula (1a) donde X es C, dichos intermediarios están representados por la fórmula (1a-2), pueden prepararse una reacción formadora de éster comenzando con los intermediarios (8a) que se hacen reaccionar con un alquenol (5b) como se muestra en el siguiente esquema de reacción, usando las condiciones de reacción para preparar esteres tales como la las condiciones de reacción as aquellos descritos con anterioridad para la reacción de (4a) con (4e).

Los intermediarios (1a-1) pueden prepararse, en forma alternativa, de la siguiente manera: PG1 es un grupo protector de O como se describió con anterioridad. Pueden usarse las mismas condiciones de reacción como se describió con anterioridad: formación de éster como para la reacción de (4a) con (4e), eliminación de PG1 como en la descripción de los grupos protectores e introducción de R como en las reacciones de (4a) con los reactivos (4b) -(Ai). Los intermediarios de fórmula (2a) pueden prepararse primero ciclando el éster abierto (9a) a un éster macrocíclíco (9b), que a su vez se convierte en (2a) de la siguiente manera: L-R1 es como se especificó con anterioridad y PG2 es un grupo protector de carboxilos, por ejemplo, uno de los grupos protectores de carboxilos mencionados con anterioridad, en particular un alquil CM O bencil éster, por ejemplo, un metil, etil o t. butil éster. La reacción de (9a) en (9b) es una reacción de metátesis y se conduce como se describió con anterioridad. El grupo PG2 se elimina siguiendo procedimientos también descritos con anterioridad. Donde PG1 es un alquil d-4 éster, se elimina por hidrólisis alcalina, por ejemplo, con NaOH o con preferencia LiOH, en un solvente acuoso, por ejemplo, una mezcla de alcanol dVagua. Un grupo bencilo puede eliminarse por hidrogenacíón catalítica. En una síntesis alternativa, los intermediarios (2a) pueden prepararse de la siguiente manera: (10c) El grupo PG1 se selecciona de manera tal que se disocie de manera selectiva hacia PG2. PG2 puede ser por ejemplo, metil o etil esteres, que pueden eliminarse por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino en un medio acuoso, en cuyo caso PG1 por ejemplo, es t.butilo o bencilo. PG2 pueden ser t.butil esteres que pueden eliminarse en condiciones débilmente acidas o PG1 puede ser bencil esteres que pueden eliminarse con ácido fuerte o por hidrogenación catalítica, en los últimos dos casos PG1 por ejemplo, es un éster benzoico tales como un éster 4-nitrobenzoico. Primero, los intermediarios (10a) se ciclan a los esteres macrocíclicos (10b), los últimos se desprotegen por eliminación del grupo PG1 a (10c), que se hacen reaccionar con los intermediarios (4b) - (AT) a los intermediarios (9b), seguido por eliminación del grupo protector de carboxilos PG2, que produce los intermediarios (2a) La ciclación, la desprotección de PG1 y PG2 y el acoplamiento con (4b) - (AT) son como se describió con anterioridad. Los grupos R2 pueden introducirse en cualquier etapa de la síntesis, ya sea en el último paso como se describió con anterioridad, o en una etapa anterior, antes de la formación del macrociclo. En el siguiente esquema el grupo R2 es -NR2 aR2 b (que es como se especificó con anterioridad), o R2 es -OR6 se introducen: En el esquema anterior, L y PG ^¿2 son como se los definió con anterioridad y L1 es un grupo P3 (b), donde n es como se definió con anterioridad y donde X es N, L1 puede ser un grupo protector de nitrógenos (PG, como se definió con anterioridad) y donde X es C, L1 puede ser también un grupo -COOPG2a, donde el grupo PG2a es un grupo protector de carboxilos como PG2, pero donde PG2a se disocia en forma selectiva hacia PG2. En una modalidad PG2a es t.butilo y PG2 es metilo o etilo. Los intermediarios (11c) y (11d) donde L1 representa un grupo (b) corresponden a los intermediarios (1a) y pueden procesarse en forma adicional como se especificó con anterioridad.

Acoplamiento de bloques de construcción P1 y P2 Los bloques de construcción P1 y P2 están ligados usando una reacción de formación de amida siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad. El bloque de construcción P1 puede tener un grupo protector de carboxilo PG2 (como en (12b)) o puede estar ya ligado a un grupo PV (como en (12c)). L2 es un grupo protector N (PG), o un grupo (b), como se especificó con anterioridad. L3 es hidroxí, -OPG1 o un grupo -L-R1 como se especificó con anterioridad. Donde en cualquiera de los siguientes esquemas de reacción L3 es hidroxi, antes de cada Reacción paso, puede protegerse como un grupo -OPG1 y, si se desea, posteriormente desprotegerse nuevamente para obtener una función de hidroxílo libre. En forma similar como se describió con anterioridad, la función hidroxi pueden convertirse en un grupo -L-R1.

En el procedimiento del esquema anterior, un aminoácido de ciclopropilo (12b) o (12c) se acopla a la función de ácido del bloque de construcción P2 (12a) con la formación de una ligadura amida, siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad. Se obtienen los intermediarios (12d) o (12e). Donde en el último L2 es un grupo (b), los productos resultantes son secuencias P3-P2-P1 que abarcan algunos de los intermediarios (1 1c) o (11d) en el esquema de reacción anterior. La eliminación del grupo protector de ácido en (12d), usando las condiciones apropiadas para el grupo protector usado, seguido por acoplamiento con una amina HNR2 aR2 b (2b) o con HOR6 (2c) como se describió con anterioridad, nuevamente produce los intermediarios (12e), donde -COR2 son grupos amida o éster. Donde L2 es un grupo protector N, puede eliminarse produciendo los intermediarios (5a) o (6a). En una modalidad, PG en esta reacción es un grupo BOC y PG2 es metilo o etilo. Donde en forma adicional L3 es hidroxi, el material de partida (12a) es Boc-L-hidroprolína. En una modalidad particular, PG es Boc, PG2 es metilo o etilo y L3 es -L-R1. En una modalidad, L2 es un grupo (b) y estas reacciones incluyen el acoplamiento de P1 a P2-P3, que produce los intermediarios (1a-1) o (1a) mencionados con anterioridad. En otra modalidad, L2 es un grupo protector N PG, que es como se especificó con anterioridad, y el acoplamiento reacción produce los intermediarios (12d-1) o (12e-1), a partir del cual el grupo PG puede eliminarse, usando las condiciones de reacción mencionados con anterioridad, obteniendo los intermediarios (12-f) o respectivamente (12g), que abarca los intermediarios (5a) y (6a) como se especificó con anterioridad: En una modalidad, el grupo L3 en el esquema anterior representa un grupo -O-PG1 que puede introducirse en un material de partida (12a) donde L3 es hídroxi. En este caso PG1 se elige de manera tal que pueda separarse en forma selectiva hacía el grupo L2 que es PG.

En un modo similar, los bloques de construcción P2 donde X es C, que son ciclopentano o derivados de ciclopentano, pueden ligarse a los bloques de construcción P1 como se definió en el siguiente esquema donde R2, R3, L3, PG2 y PG2a son grupos protectores de carboxilo. PG2a normalmente se elige de manera tal que pueda separarse en forma selectiva hacía el grupo PG2. Eliminación del grupo PG2a en (13c) produce los intermediarios (8a) o (8b), que pueden hacerse reaccionar con (5b) como se describió con anterioridad.

En una modalidad particular, donde X es C, R3 es H, y donde X y el carbono que lleva R3 están ligados por un enlace simple (P2 es un resto ciclopentano), PG2a y L3 tomados junto forman un enlace y el bloque de construcción P2 está representado por la fórmula: Se hace reaccionar el ácido bicíclico (14a) con (12b) o (12c) similar como se describió con anterioridad con (14b) y (14c) respectivamente, donde se abre la lactona dando los intermediarios (14c) y (14e). Las lactonas pueden abrirse usando procedimientos de éster de hidrólisis, por ejemplo usando condiciones alcalinas tales como un hídróxido de metal alcalino, por ejemplo, NaOH, KOH, en particular LíOH.

Los intermediarios (14c) y (14e) pueden procesarse en forma adicional como se describe a continuación.

Acoplamiento de bloques de construcción P3 y P2 Para los bloques de construcción P2 que tienen un resto pirrolídina, los bloques de construcción P3 y P2 o P3 y P2-P1 están ligados usando una reacción de formación de carbamato siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad para el acoplamiento de (5a) con (5b). Un procedimiento general para el acoplamiento de bloques P2 que tienen un resto pirrolídina se representa en el siguiente esquema de reacción donde L3 es como se especificó con anterioridad y L4 es un grupo -O-PG2, un grupo En una modalidad L4 en (15a) es un grupo -OPG2, el grupo PG2 puede eliminarse y el ácido resultante acoplarse con aminoácidos de cíclopropilo (12a) o (12b), produciendo los intermediarios (12d) o (12e) donde L2 es un radical (d) o (e). Un procedimiento general para el acoplamiento de bloques P3 con un bloque P2 o un bloque P2-P1 donde el P2 es un cíclopentano o ciclopenteno se muestra en el siguiente esquema.

Las reacciones en los dos esquemas anteriores se conducen usando los mismos procedimientos como se describió con anterioridad para las reacciones de (5a), (8a) o (8b) con (5b) y en particular las reacciones anteriores donde L4 es un grupo (d) o (e) corresponden a las reacciones de (5a), (8a) o (8b) con (5b), descritas con anterioridad. Los bloques de construcción P1 , P1', P2 y P3 usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse comenzando con los intermediarios conocidos en la técnica. Una cantidad de dichas síntesis se describen a continuación en mayor detalle.

Sintesis de bloques de construcción P2 Los bloques de construcción P2 contienen tanto una pirrolidina, ciclopentano o un resto cíclopentano sustituido con un grupo -L-R1. Los bloques de construcción P2 que contienen un resto pirrolidina pueden derivarse de la hidroxi prolina disponible en el mercado.

La preparación de bloques de construcción P2 que contienen un anillo ciclopentano puede realizarse como se muestra en el esquema que sigue.

El ácido bicíclíco (17b) puede prepararse, por ejemplo, a partir de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a), como se describe en el texto escrito por Rosenquist et al. en Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Un primer paso en este procedimiento implica la reducción del grupo ceto con un agente reductor como borohidruro de sodio en un solvente como metanol, seguido por hidrólisis de los esteres y finalmente cierre del anillo de la lactona bicíclica (17b) usando procedimientos formadores de lactona, en particular usando anhídrido acético en presencia de una base débil tal como piridina. El grupo funcional ácido carboxílíco en (17b) puede protegerse con la introducción de un grupo protector de carboxilos apropiado, tales como un grupo PG , que es como se especificó con anterioridad, proporcionando de este modo el éster bicíclico (17c). El grupo PG2 en particular es lábil a los ácidos tales como un grupo t. butilo y se introduce por ejemplo, por tratamiento con isobuteno en presencia de un ácido de Lewis o con dicarbonato de di-ter-butilo en presencia de una base tal como una amina terciaria como dimetil-aminopiridina o trietilamina en un solvente como diclorometano. La abertura de la lactona de (17c) usando las condiciones de reacción descritas con anterioridad, en particular con hidróxido de litio, produce el ácido (17d), que puede usarse en forma adicional en reacciones de acoplamiento con bloques de construcción P1. El ácido libre en (17d) también puede protegerse, con preferencia con un grupo protector de ácido PG2a que se disocia en forma selectiva hacia PG2, y la función hidroxi pueden convertirse en un grupo -OPG1 o en un grupo -L-R1. Los productos obtenidos luego de la eliminación del grupo PG2 son los intermediarios (17g) y (17i) que corresponden a los intermediarios (13a) o (16a) especificados con anterioridad. Los intermediarios con estereoquímica específica pueden prepararse resolviendo los intermediarios en la secuencia de reacción anterior. Por ejemplo, (17b) pueden resolverse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por acción de la forma de sal con una base ópticamente activa o por cromatografía quíral, y los estereoisómeros resultantes pueden procesarse en forma adicional como se describió con anterioridad. Los grupos OH y COOH en (17d) están en la posición cis. Los análogos trans pueden prepararse ¡nvirtiendo la estereoquímica del carbono que lleva la función OH usando reactivos específicos en las reacciones introduciendo OPG1 o LR1 que invierte la estereoquímica, tales como, por ejemplo, aplicando una reacción de Mitsunobu. En una modalidad, los intermediarios (17d) se acoplan a los bloques P1 (12b) o (12c), cuyas reacciones de acoplamiento corresponden al acoplamiento de (13a) o (16a) con los mismos bloques P1 , usando las mismas condiciones. La posterior introducción de un sustituyente -L-R1 como se describió con anterioridad seguido por eliminación del grupo de protección acida PG2 produce los intermediarios (8a-1), que son una sub-clase de los intermediarios (8a), o parte de los intermediarios (16a). Los productos de reacción de la eliminación de PG2 pueden acoplarse en forma adicional a un bloque de construcción P3. En una modalidad PG2 en (17d) es t. butilo que pueden eliminarse en condiciones acidas, por ejemplo, con ácido trifluoroacético.

Un bloque de construcción P2 ¡nsaturado, es decir un anillo ciclopenteno, puede prepararse como se ¡lustra en el esquema que sigue. (17a) (19a) C9b) Una reacción de bromación-eliminación de la 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a) como se describe en el texto escrito por Dolby et al. en J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguido por reducción del grupo funcional ceto con un agente reductor como borohidruro de sodio proporciona el ciclopentenol (19a). La hidrólisis de éster selectiva usando por ejemplo hidróxído de litio en un solvente como una mezcla de dioxano y agua, proporciona el ciclopentenol monoéster sustituido con hidroxí (19b). Un bloque de construcción P2 insaturado donde R3 también puede ser distinto de hidrógeno, puede prepararse como se muestra en el esquema que sigue.

La oxidación del 3-metil-3-1-ol disponible en el mercado (20a), en particular por un agente oxidante como clorocromato de piridinio, produce (20b), que se convierte en el correspondiente metíl éster, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de acetílo en metanol, seguido por una reacción de bromación con bromo produciendo el a-bromo éster (20c). El último puede luego condensarse con el alquenil éster (20e), obtenido de (20d) una reacción formadora de éster. El éster en (20e) con preferencia es un t. butil éster que puede prepararse a partir del correspondiente ácido disponible en el mercado (20d), por ejemplo, por tratamiento con dícarbonato de di-ter-butilo en presencia de una base como dimetilaminopiridina. El intermediario (20e) se trata con una base tal como diisopropilamida de litio en un solvente como tetrahidrofurano, y se hace reaccionar con (20c) para dar el diéster de alquenilo (20f). La ciclación de (20f) por una reacción de metátesis de olefína, realizada como se describió con anterioridad, proporciona el derivado ciclopenteno (20g). La epoxidación estereoselectiva de (20g) puede llevarse a cabo usando el método de epoxidación asimétrica de Jacobsen para obtener el epóxido (20h). Finalmente, una reacción de apertura del epóxido en condiciones alcalinas, por ejemplo, con el agregado de una base, en particular DBN (1 ,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno), produce el alcohol (20i). En forma opcional, en doble enlace en el intermediario (20i) puede reducirse, por ejemplo por hidrogenación catalítica usando un catalizador como paladío sobre carbón, produciendo el correspondiente compuesto ciclopentano. El t.butíl éster puede eliminarse al correspondiente ácido, que posteriormente se acopla a un bloque de construcción P1. El grupo -L-R1 puede introducirse sobre los anillos de pirrolídina, ciclopentano o ciclopenteno en cualquier etapa conveniente de la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Un método es primero introducir el grupo R1 en los mencionados anillos y posteriormente agregar los otros bloques de construcción deseados, es decir P1 (en forma opcional con la cola P1 ') y P3, seguido por la formación del macrociclo. Otro método es acoplar los bloques de construcción P2, que no llevan sustituyente -L-R1, con cada uno de P1 y P3, y agregar el grupo -L-R1 ya sea antes o después de la formación del macrociclo. En el último procedimiento, los restos P2 tienen un grupo hidroxi, que puede protegerse por un grupo protector de hidroxi PG1. Los grupos -L-R1 pueden introducirse en bloques de construcción P2 haciendo reaccionar los intermediarios sustituidos con hidroxi (21a) o (21b) con los intermediarios (4b) - (AT) como se describió con anterioridad para la síntesis de (I) comenzando con (4a). Estas reacciones se representan en los esquemas que siguen, donde L2 es como se especificó con anterioridad y L5 y L5a en forma independiente entre sí, representan hidroxi, un grupo protector de carboxilo -OPG2 o -OPG2a, o L5 pueden representar también un grupo P1 tal como un grupo (d) o (e) como se especificó con anterioridad, o L5a pueden representar también un grupo P3 tal como un grupo (b) como se especificó con anterioridad. Los grupos PG2 y PG2a son como se los especificó con anterioridad. Donde los grupos L5 y L5a son PG2 o PG2a, estos se eligen de manera tal que cada grupo se disocia en forma selectiva hacía el otro Por ejemplo, uno de L5 y L5a puede ser un grupo metilo o etilo, y el otro un grupo bencílo o t. butilo. En una modalidad en (21a), L2 es PG y L5 es -OPG2, o en (21d), L5a es -OPG2 y L5 es -OPG2 y los grupos PG2 se eliminan como se describió con anterioridad.

En otra modalidad el grupo L2 es Boc, L5 es hidroxi y el material de partida (21a) es la Boc-hidroxiprolina disponible en el mercado, o cualquier otra de sus formas estereoísoméricas, por ejemplo, BOC-L-hidroxiprolina, en particular el isómero trans de la anterior. Donde L5 en (21b) es un grupo protector de carboxilo, puede eliminarse siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad para (21c). Incluso en otra modalidad PG en (21b-1) es Boc y PG2 es un éster de alquilo inferior, en particular un metil o etil éster. La hidrólisis del último éster al el ácido puede realizarse por procedimientos estándar, por ejemplo, hidrólisis acida con ácido clorhídrico en metanol o con un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH, en particular con LiOH. En otra modalidad, los análogos ciclopenteno o ciclopentano sustituidos con hidroxi (21d) se convierten en (21e), que, donde L5 y L5a son -OPG2 o -OPG2a, pueden convertirse en los correspondientes ácidos (21f) por eliminación del grupo PG2. La eliminación de PG2a en (21e-1) conduce a intermediarios similares. Los intermediarios (4b), (4c), (4d), (4e) y (AT) son compuestos conocidos en la técnica o pueden prepararse siguiendo métodos conocidos en la técnica usando materiales de partida conocidos. Los intermediarios (4b), que son derivados de quinolina, pueden prepararse como se muestra en el esquema que sigue. Dichos intermediarios (4b) por ejemplo son aquellos donde R1 es un radical (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-4-a), (d-5) o (d-5-a) como se especificó con anterioridad La acilación de Friedel-Craft de una 3-metoxianilina (22a), disponible tanto en el mercado o a través de procedimientos conocidos en la técnica, usando un agente de acilación tales como cloruro de acetilo o similares, en presencia de uno o más ácidos de Lewis tales como tricloruro de boro o tricloruro de aluminio, en un solvente como diclorometano, proporciona (22b). El acoplamiento de (22b) con ácido 4-isopropil-tiazol-2-carboxílíco (22c), con preferencia en condiciones alcalinas, tales como en piridina, en presencia de un agente activador para el grupo carboxilato, por ejemplo POCI3, seguido por cierre del anillo y deshidratacíón en condiciones alcalinas como rer-butóxido de potasio en ter-butanol produce el derivado de quinolina (4b-1). El último puede convertirse en (4b-2) donde LG es un grupo saliente, por ejemplo, por la reacción de (4b-1) con un agente de halogenación, por ejemplo cloruro de fosforilo o similares, o por la reacción de (4b-1) con un cloruro de arílsulfonilo, por ejemplo, con cloruro de tosilo. Las anilinas sustituidas (22a) se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de ácido benzoico sustituido en forma apropiada (23a), que se hace reaccionar con dífenilfosforilazida a temperatura elevada y posteriormente se trata con un alcanol C1-4, en particular t. butanol, generando alcoxicarbonilaminas C- tales como el compuesto (23b). La desprotección del compuesto (23b) produce las anilinas sustituidas (22a). (23a) (23b) (22a) En forma alternativa, las anilinas sustituidas (22a) pueden prepararse a partir de los correspondientes nitrobencenos sustituidos por reducción de éstos con zinc, estaño o hierro elemental en presencia de un ácido. Una variedad de ácidos carboxílicos con la estructura general (22c) pueden usarse en la síntesis anterior. Estos ácidos se encuentran disponibles tanto en el mercado o pueden prepararse a través de procedimientos conocidos en la técnica. Como ejemplo de la preparación de derivados de 2-(sustítuido)aminocarboxí-aminotiazol (22c-1), siguiendo el procedimiento descrito por Berdíkhina et al. en Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transí.) (1991), 427-433, se muestra el siguiente esquema de reacción que ¡lustra la preparación de 2-carboxi-4-isopropil-tiazol (22c-1): El tioxamato de etilo (24a) se hace reaccionar con la ß-bromocetona (24b) para formar el éster del ácido tiazolil carboxílico (24c) que se hidroliza hasta obtener el correspondiente ácido (22c-1). El etil éster en estos intermediarios puede reemplazarse por otros grupos protectores de carboxilos PG2, como se definió con anterioridad. En el esquema anterior R1f es como se definió con anterioridad y en particular es alquilo C?-4, más particularmente ¡.propilo.

La bromoacetona (24b) pueden prepararse a partir de 3-metil-butan-2-ona (MIK) con un agente de sililación (tales como TMSCI) en presencia de una base apropiada (en particular LiHMDS) y bromo. Los intermediarios (22b) que tienen un sustituyente metoxi, dichos intermediarios están representados por la fórmula (22b-1), pueden prepararse como se describe en el texto escrito por Brown et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 807- 826, o como se definió en el siguiente esquema.

Los materiales iniciales acetilacetato de etilo y etoximetilen malononítrilo, que se encuentran disponibles en el mercado, se hacen reaccionar en presencia de una base apropiada, tal como etóxido de sodio, y un solvente, tal como etanol y similares. Esta reacción produce el intermediario (25a). El último se hidroliza, por ejemplo, con una base tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, NaOH o LiOH, en un solvente apropiado tal como etanol/agua para producir (25b). La descarboxilación del intermediario (25b) al intermediario (25c) se realiza una mayor temperatura, con preferencia en presencia de un solvente alcalino tal como quinolina. La metilación del intermediario (25c), en particular con un agente de metílación tal como Mel en presencia de una base apropiada (por ejemplo, K2CO3) en un solvente apropiado (tal como DMF y similares) produce (25d). El último se hace reaccionar con un reactivo de Grignard tales como MeMgBr en presencia de un solvente apropiado (por ejemplo, THF), seguido por hidrólisis, por ejemplo con HCl acuoso, generando el intermediario (22b-1). La síntesis de otros ácidos carboxílicos (22c), en particular de ácidos amino tiazol carboxílicos sustituidos (22c-2) se ilustra a continuación: La tiourea (26c) con varios sustituyentes R4a, que son en particular alquilo C?-6, puede formarse por reacción de la amina apropiada (26a) con ter-butilísotiocianato en presencia de una base como diisopropiletílamina en un solvente como diclorometano seguido por eliminación del grupo fer-butilo en condiciones acidas. La posterior condensación del derivado tiourea (26c) con ácido 3-bromopirúvico proporciona el ácido tiazol carboxílico (22c-2). Los compuestos de la presente invención o bloques de construcción P2 donde un grupo heterocíclíco R1 está unido a través de un nitrógeno del anillo directamente a la pirrolidina, ciclopentano o anillo de ciclopenteno, es decir L es un enlace directo en general formula (I), pueden prepararse por ejemplo usando una reacción de reemplazo donde un grupo saliente apropiado en el anillo de pirrolidina se reemplaza por un grupo cíclico que contiene nitrógeno. Esto puede realizarse en la etapa de construcción del bloque o luego de montar y/o ciclar los bloques de construcción. En un procedimiento el derivado pirrolidina (4a), (XI), (XVI), (XXV) o cualquier intermediario que tenga un grupo L3 que es hidroxi, se hace reaccionar con un reactivo introductorio del grupo saliente, tal como con un agente de halogenación, por ejemplo cloruro de fosforilo o similares, o con un cloruro de ariisulfonilo, por ejemplo, con cloruro de tosilo. El intermediario formado de este modo se hace reaccionar luego con un heterociclo que tiene un nitrógeno del anillo sustituido con hidrógeno (es decir N-H). Los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo y R1 es un sistema anular conectado al resto pirrolidina a través de un átomo de carbono pueden prepararse formando el anillo comenzando con los compuestos hidroxi. Esto también puede realizarse en la etapa de construcción del bloque o luego de montar y/o ciclar los bloques de construcción. Por ejemplo, la función hidroxi puede convertirse en un grupo saliente que a su vez está sustituido por un grupo ciano. Este grupo cíano a su vez puede convertirse adícionalmente en los heterocíclos deseados. Por ejemplo, los compuestos donde un derivado tetrazol está unido a través de un átomo de carbono del anillo tetrazólico se preparan de manera conveniente construyendo el resto tetrazol directamente sobre el precursor del anillo de pirrolidina. Esto puede lograrse por ejemplo condensando el grupo ciano introducido de este modo seguido por reacción con un reactivo azida como azida de sodio. Los derivados tiazol también pueden construirse directamente sobre el precursor del anillo de nitrógeno por ejemplo transformando el grupo hídroxi del precursor del anillo de nitrógeno en un grupo azida seguido por una reacción de cicloadición 3+2 de la azida obtenida con un derivado alquino apropiado. Estructuralmente diversos tetrazoles para usar en las reacciones anteriores para introducir un grupo R1 pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos nitrilo disponibles en el mercado con azida de sodio. Los derivados tiazol pueden prepararse por reacción de un compuesto alquino y azida de trimetílsililo. Los compuestos alquino útiles se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse por ejemplo de acuerdo con la reacción de Sonogashira, es decir reacción un alquino primario, un haluro de alquilo y trietílamina en presencia de PdCI2(PPh)3 y Cul como se describe por ejemplo en A. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-l. Ho, org. Lett., 2003, 5, 1841-1844. El sustituyente heterocíclico también puede modificarse cuando se une al grupo de construcción P2 ya sea antes o después del acoplamiento del bloque de construcción P2 a otros bloques de construcción. Otras alternativas para la preparación de los compuestos donde L es un enlace y R1 es un heterocíclo sustituido en forma opcional pueden encontrarse, por ejemplo, en WO 2004/072243. Bloques de construcción P2 donde L es un grupo uretano (L es - O-C(=O)-NR4a-) pueden prepararse haciendo reaccionar (4a), (6a) o sus análogos ciclopentano, por ejemplo, (5a), con fosgeno proporcionando de este modo el correspondiente cloroformiato que luego de la reacción con una amina, R1-NH2, o H-NR1R4a, proporciona carbamatos es decir L es -OC(=O)NH- o -OC(=O)NR4a-, mientras que la reacción de los alcoholes (4a), (6a), o (5a) con un agente de acilación, como un anhídrido ácido o haluro ácido por ejemplo un cloruro ácido (R1-C(=O)CI), proveen esteres, es decir L es -O-C(=O)-. Las reacciones del cloroformiato con la amina con preferencia y el cloruro ácido con el alcohol (4a), (6a), o (5a) con preferencia se conducen en presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino o carbonato de hidrógeno, por ejemplo, hidrógeno carbonato de sodio, o una trialquilamina, por ejemplo, trietilamína. Los intermediarios (4b), que son derivados de isoquinolina, pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, US 2005/0143316 proporciona diversos métodos para la síntesis de isoquinolinas as R1-OH o R1-LG intermediarios. La metodología para la síntesis de dichas isoquinolinas se ha descrito por N. Briet et al., Tetrahedron, 2002, 5761 y se muestra a continuación, donde R1a, R1b y R1 ' son sustituyentes en el resto isoquinolina que tienen los significados definidos aquí para el sustítuyente en el grupo R1.

Los derivados de ácido cinámico (27b) se convierten en 1-cloroisoquinolínas en un procedimiento de tres pasos. Las cloroisoquonolínas pueden acoplarse posteriormente a derivados hidroxipirrolidina, hídroxiciclopentano o hidroxiciclopenteno como se describe aquí. En un primer paso, el grupo carboxilo en el ácido cinámico (27b) se activa, por ejemplo por tratamiento con un cloroformiato de alquilo C?-6 (en particular metilo o etilo) en presencia de una base. El anhídrido mixto resultante se trata luego con azída de sodio produciendo la azida de acilo (27c). Se encuentran disponibles varios otros métodos para la formación de acilazidas a partir de ácidos carboxílicos, por ejemplo puede tratarse el ácido carboxílico con difenilfosforilazida (DPPA) en un solvente aprótico tal como cloruro de metileno, en presencia de una base. En un paso siguiente la azida de acilo (27c) se convierte en la correspondiente isoquinolona (27d) calentando la acílazida, en un solvente de alto punto de ebullición tales como difenil éter.

Los derivados de ácido cinámico de partida se encuentran disponibles en el mercado o pueden obtenerse a partir de los correspondientes benzaldehidos (27a) por condensación directa con ácidos malónicos o sus derivados, o empleando una reacción de Wittig. Las isoquinolonas intermediarias (27d) pueden convertirse en las correspondientes 1-cloro-isoquinolinas por tratamiento con un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo.

Los grupos R1 que son isoquínolinas también pueden prepararse siguiendo procedimientos como se describen en K. Hirao, R. Tsuchiya, Y.

Yano, H. Tsue, Heterocycle-s 42(1) 1996, 415-422. Un método alternativo para la síntesis del sistema anular de isoquinolina es el procedimiento de Pomeranz-Fritsh. Este método comienza con la conversión de un derivado benzaldehído (28a) en una imina funcionarizada (28b) que luego se convierte en un sistema anular de isoquinolina por tratamiento con ácido a temperatura elevada. Este método es particularmente útil para preparar intermediarios de isoquinolina que están sustituidos en la posición C8 indicada por el asterisco. Las ¡soquinolinas intermediarias (28c) pueden convertirse en las correspondientes 1-cloroquinolinas (28e) en un procedimiento de dos pasos. El primer paso comprende la formación de un N-óxido de isoquínolina (28d) por tratamiento de la isoquinolina (28c) con un peróxido tal como ácido metacloroperbenzoico en un solvente apropiado tal como diclorometano. El intermediario (28d) se convierte en la correspondiente 1-cloroisoquínolina por tratamiento con un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo. Otro método para la síntesis del sistema anular de isoquinolina se muestra en el esquema que sigue.

En este procedimiento la forma aniónica del derivado de orto-alquilbenzamida (29a) se obtiene por tratamiento con una base fuerte tal como rer-butíl litio en un solvente como THF y posteriormente se condensa con un derivado de nitrilo, produciendo isoquinolína (29b). El último puede convertirse en la correspondiente 1-cloroisoquinolina con la aplicación de los métodos descritos con anterioridad. R' y R" en (29a) son grupos alquilo, en particular grupos alquilo C?-4, por ejemplo, metilo o etilo. El siguiente esquema muestra un método adicional para la síntesis de isoquinolinas.

El intermediario (29a) se desprotona usando una base fuerte como se describió con anterioridad. R' y R" son como se los especificó con anterioridad. El anión intermediario resultante se condensa con un éster (30a), obteniendo un intermediario cetona (30b). En una reacción posterior el último intermediario (30b) se hace reaccionar con amoníaco o una sal de amonio, por ejemplo, acetato de amonio, a una temperatura elevada, produciendo la formación de la isoquínolona (29b). Incluso un método adicional para la preparación de isoquinolinas se ilustra en el siguiente esquema de reacción.

En el primer paso de este procedimiento se somete un derivado de orto-alquilarilimina (31a) a condiciones de desprotonación (por ejemplo, sec-butil litio, THF) y se condensa el anión resultante con derivado de ácido carboxílico activado tal como una amida de Winreb (31b). La ceto imina resultante (31c) se convierte en la isoquinolina (31 d) por condensación con acetato de amonio a temperaturas elevadas. Las isoquinolinas obtenidas de este modo pueden convertirse en las correspondientes 1-cloroísoquinolinas por los métodos descritos aquí. La isoquinolinas descritas aquí, ya sea como tales o incorporadas sobre los restos hidroxiporrolidína, hidroxiciclopentano o hidroxiciclopentano en los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los intermediarios mencionados aquí, pueden funcionalizarse en forma adicional.

Como ejemplo de dicha funcíonalización se ilustra a continuación.

El esquema anterior muestra la conversión de una 1-cloro-6-fluoroisoquinolina en el correspondiente resto 1 -cloro 6-alcoxi C?-6-isoquinolina (32b), por tratamiento de (32a) con un alcóxido de sodio o potasio en un solvente alcohólico a partir del cual deriva el alcóxido. L6 en el esquema anterior representa halo o un grupo R representa alquilo C?_6 y LG es un grupo saliente. En una modalidad LG es fluoro. L7 y L8 representan varios sustítuyentes que pueden ligarse a estas posiciones del resto P2, en particular grupos tales como OL5, o L8 pueden ser un grupo P1 y L7 un grupo P3, o L7 y L8 tomados juntos pueden formar el resto del sistema anular macrocíclico de los compuestos de fórmula ( - El siguiente esquema proporciona un ejemplo para la modificación de las isoquinolinas por reacciones de Suzuki. Estos acoplamientos pueden emplearse para funcionalizar una isoquínolina en cada posición del anillo siempre que dicho anillo esté activado o funcionalizado de manera apropiada, como por ejemplo con cloro. (33e) (33f) Esta secuencia comienza con 1-cloroisoquinolina (33a) que luego de tratamiento con un peróxido tal como ácido metacloroperbenzoico se convierte en el correspondiente N-óxido (33b). El último intermediario se convierte en la correspondiente 1 ,3-dicloroísoquinolína (33c) por tratamiento con un agente de halogenación, por ejemplo, oxicloruro de fósforo. El intermediario (33c) puede acoplarse con un intermediario (33d), donde L6 es un grupo PG donde X es N, o L6 es un grupo -COOPG2 donde X es C, usando métodos descritos aquí para introducir grupos -L-R1-, para proporcionar el intermediario (33e). El intermediario (33e) se deriva usando un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril borónico, en presencia de un catalizador de paladio y una base, en un solvente como THF, tolueno o un solvente aprótico dípolar tal como DMF, para proporcionar el intermediario C3-arilisoquinolina (15f). También pueden emplearse ácidos heteroarilborónicos en este procedimiento de acoplamiento para proporcionar C3-heteroarilisoquinolinas. Los acoplamientos de Suzuki de los sistemas de isoquinolinas con grupos arilo o heteroarilo también pueden emplearse en la última etapa de la síntesis en la preparación de los compuestos de fórmula (I). Los sistemas anulares de isoquinolina pueden funcionalízarse también empleando otras reacciones catalizadas por paladío, tales como los acoplamientos de Heck, Sonogashira o Stille como se ilustra por ejemplo en US 2005/1043316.

Sintesis de bloques de construcción P1 El aminoácido de ciclopropano usado en la preparación del fragmento P1 se encuentra disponible en el mercado o puede prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. El amino-vinil-ciclopropil etil éster (12b) puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 00/09543 o como se ilustra en el siguiente esquema, donde PG2 es un grupo protector de carboxilos como se especificó con anterioridad: El tratamiento de la imina disponible en el mercado o de fácil obtención (34a) con 1 ,4-dihalobuteno en presencia de una base produce (34b), que luego de la hidrólisis produce aminoácido de ciclopropilo (12b), que tiene el sustituyente alílo syn en el grupo carboxilo. La resolución de la mezcla enantioméríca (12b) produce (12b-1). La resolución se realiza usando procedimientos conocidos en la técnica tales como separación enzímática; cristalización con un ácido quiral; o derivación química; o por cromatografía quiral en columna. Los intermediarios (12b) o (12b-1) pueden acoplarse a los derivados de prolina apropiados como se describió con anterioridad La introducción de un grupo protector N PG y eliminación de PG2 produce aminoácidos de ciclopropilo (35s) que se convierten en las amidas (12c-1) o esteres (12c-2), que son subgrupos of los intermediarios (12c), como se define en el siguiente esquema de reacción, donde R2 a, R2 b y PG son como se los especificó con anterioridad La reacción de (35a) con amina (2b) es un procedimiento formador de amida La reacción similar con (2c) es una reacción de formación de éster Ambas pueden realizarse siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad Esta reacción produce los intermediarios (35b) o (35c) a partir del cual el grupo protector de amino se elimina con la aplicación de métodos estándar tales como aquellos descritos con anterioridad Esto a su vez produce el intermediario deseado (12c-1) Los materiales iniciales (35a) pueden prepararse a partir de los intermediarios mencionados con anterioridad (12b) primero introduciendo un grupo protector N PG y la posterior eliminación del grupo PG2. En una modalidad la reacción de (35a) con (2b) se realiza por tratamiento del aminoácido con un agente de acoplamiento, por ejemplo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI) o similares, en un solvente como THF seguido por reacción con (2b) en presencia de una base tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU). En forma alternativa el aminoácido puede tratarse con (2b) en presencia de una base como díisopropiletilamina seguido por tratamiento con un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzothazol-1-il-oxi-tris-pírrolidin-fosfonio (disponible en el mercado como PyBOP®) para efectuar la introducción del grupo sulfonamida. Los intermediarios (12c-1) o (12c-2) a su vez pueden acoplarse a los derivados de prolina apropiados como se describió con anterioridad. Los bloques de construcción P1 para la preparación de los compuestos de acuerdo con general formula (I) donde R2 es -OR5 o -NR4aR4b pueden prepararse haciendo reaccionar el aminoácido (35a) con el alcohol o la amina apropiados respectivamente en condiciones estándar para la formación de éster o amida.

Sintesis de los bloques de construcción P3 Los bloques de construcción P3 se encuentran disponibles en el mercado o pueden generarse de acuerdo con metodologías conocidas para aquellas personas con experiencia en la técnica. El acoplamiento del bloque de construcción P3 apropiado para los restos P2-P o P2 se ha descrito anteriormente. El acoplamiento de un bloque de construcción P3 a restos P1 o P1-P2 puede lograrse a través de la formación de un doble enlace, tales como una síntesis de Wittig o con preferencia por una reacción de metátesis de olefina como se describió aquí con anterioridad. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse entre sí siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica. Por ejemplo, los grupos amino pueden N-alquilarse, grupos nitro reducidos a grupos amíno, un átomo de halo puede cambiarse por otro halo. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en la correspondiente forma de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de ?/-óxido. Dicha reacción de ?/-oxidación puede llevarse a cabo en general haciendo reaccionar el matepal de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalino-térreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hídro-peróxido de ter-butilo. Los solventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos solventes. La forma éstereoquímicamente pura de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diasterómeros pueden separarse por métodos físicos tales como técnicas cromatográfícas y cristalización selectiva, por ejemplo, distribución a contra-corriente, cromatografía líquida y lo similar. Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse como mezclas racémicas de enantíómeros que pueden separarse de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I), que son lo suficientemente alcalinos o ácidos pueden convertirse en la correspondiente forma de sal diasteromérica por reacción con un ácido quíral apropiado, respectivamente base quiral. Dichas formas de sal diasteromérica se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y se liberan de éstas los enantíómeros por álcali o ácido. Una forma alternativa de separar la forma enantiomérica de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase fija quiral. Dicha forma isomérica éstereoquímicamente pura también puede derivarse de la correspondiente forma éstereoquímicamente pura de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra de manera estereoespecífica. Con preferencia si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto puede sintetizarse por métodos de preparación estereoespecífícos. Estos métodos pueden emplear en forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí, o un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) como se especifica aquí, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Una cantidad terapéuticamente efectiva en este contexto es una cantidad suficiente para actuar en forma profiláctica, para estabilizar o reducir la infección viral, y en particular la infección viral por VHC, en sujetos infectados o sujetos que presentan riesgo de infección. Incluso en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como se especifica aquí, que comprende mezclar minuciosamente un vehículo aceptable farmacéuticamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aquí, o de un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) como se especifica aquí. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas normalmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, de manera opcional en forma de sal de adición o complejo metálico, como componente activo se combina en íntima mezcla con un vehículo aceptable farmacéuticamente, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se desean en forma de dosificación unitaria apropiada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden preparase también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, inmediatamente antes de su uso, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el vehículo comprende, en forma opcional, un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante apropiado, combinado en forma opcional con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por inhalación o insuflación oral por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para administración por esta vía. De este modo, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualquier sistema desarrollado para la administración de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación oral son apropiados para la administración de los presentes compuestos. De este modo, la presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Con preferencia, los compuestos de la presente invención se administran a través de inhalación de una solución en dosis nebulizadas o en aerosoles. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en forma de dosificación individual para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación individual como se usa aquí se refiere a unidades físicamente individuales apropiadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de componente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son los comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, supositorios, paquetes de polvo, obleas, las soluciones inyectables o suspensiones y similares, y sus múltiples adicionales. Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antivirales.

Las infecciones virales y sus enfermedades asociadas que pueden tratarse usando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones generadas por el VHC y otros flavivírus patogénicos tales como Fiebre amarilla, Fiebre del dengue (tipos 1-4), Encefalitis de St. Louis, Encefalitis japonesa, Encefalitis del valle de Murray, Virus del Nilo Occidental y Virus de Kunjin. Las enfermedades asociadas con el VHC incluyen fibrosis hepática progresiva, inflamación y necrosis conducente a la cirrosis, enfermedad hepática terminal, y HCC; y para los otros flavirírus patogénicos las enfermedades incluyen fiebre amarilla, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis. Una cantidad de los compuestos de esta invención incluso son activos contra cepas mutadas de VHC. En forma adicional, muchos de los compuestos de esta invención muestran un favorable perfil de farmacocínética y tienen propiedades atractivas en lo que respecta a la biodísponibilidad, incluyendo una vida media, ABC (área bajo la curva) y valores pico aceptables y carecen de fenómenos no favorables tales como inicio rápido insuficiente y retención en tejidos. La actividad antivíral in vitro contra el VHC de los compuestos de fórmula (I) se evaluó en un sistema de replicón del VHC celular basado en Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, con las modificaciones adicionales descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, que además se ejemplifica en la sección de ejemplos. Este modelo, mientras que no es un modelo de infección completo para VHC, es ampliamente aceptado como el modelo más robusto y eficiente de replicación de ARN de VHC autónomo actualmente disponible. Los compuestos que exhiben actividad anti-VHC en este modelo celular se consideran candidatos para desarrollo adicional en el tratamiento de infecciones producidas por el VHC en mamíferos. Se apreciará que es importante distinguir entre compuestos que interfieren específicamente con las funciones del VHC de aquellos que ejercen efectos citotóxicos o citostátícos en el modelo de replicón del VHC, y como consecuencia provocan una reducción en el ARN del VHC o concentración de enzimas informantes relacionadas. Se conocen en el campo ensayos para la evaluación de la citotoxicidad celular basada, por ejemplo, en la actividad de enzimas mitocondriales usando colorantes redox fluorogénicos tales como la resazurina. Además, existen pantallas contra-celulares para la evaluación de la inhibición no selectiva de la actividad de los genes informantes relacionados, tales como luciferasa de la mosca del fuego. Los tipos de células apropiadas pueden equiparse por transfección estable con un gen informante de luciferasa cuya expresión depende de un promotor constitutivamente activo, y dichas células pueden usarse como contra-pantalla para eliminar inhibidores no selectivos. Debido a sus propiedades antivirales, en particular sus propiedades anti-VHC, los compuestos de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, sus profármacos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas éstereoquímícamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infección viral, en particular una infección por VHC, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular flaviviruses tales como VHC. Los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden usarse por lo tanto como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémíca a sujetos infectados con el virus o a sujetos susceptibles de contraer infecciones virales de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con la infección viral, en particular la infección por VHC. La presente invención se refiere, además, al uso de los presentes compuestos o cualquier sub-grupo de éstos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, en particular la infección por VHC. La presente invención además se refiere a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente infectado por un virus, o que presenta riesgo de infección por un virus, en particular por VHC, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva desde el punto de vista antiviral de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aquí, o de un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I), como se especifica aqui. Además, la combinación del compuesto anti-VHC conocido con anterioridad, tal como, por ejemplo, interferón-a (IFN-a), interferón-a pegílado y/o ribavirina, y un compuesto de fórmula (I) puede usarse como medicamento en un tratamiento combinado. El término "tratamiento combinado" se refiere a un producto que contiene obligatoriamente (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) en forma opcional otro compuesto antí-VHC, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de infecciones producidas por el VHC, en particular, en el tratamiento de infecciones con VHC.

Los compuestos anti-VHC abarcan agents seleccionados de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida del VHC, y un agente inmunomodulador, un agente antiviral y sus combinaciones. Los inhibidores de polimerasa del VHC incluyen, sin carácter limitativo, NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, VHC-371 , VHC-086, VHC-796 y R-1479. Los inhibidores de proteasas del VHC (Inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A) incluyen, sin carácter limitativo, los compuestos de WO02/18369 (ver, por ejemplo, página 273, líneas 9-22 y página 274, línea 4 hasta la página 276, línea 11); BILN-2061 , VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034, y SCH-6. Otros agents adicionales que pueden usarse son aquellos descritos en WO-98/17679, WO-00/056331 (Vértex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO2005073195 (Medivir) y agentes con estructuras similares. Los inhibidores de otros blancos en el ciclo de vida del VHC, incluyendo helicasa NS3; inhibidores de metaloproteasa; inhibidores de oligonucle?tídos antisentido, tales como ISIS-14803, AVI-4065 y similares; siARN tales como SIRPLEX-140-N y similares; ARN de bulbos capilares cortos codificados por vectores (shRNA); DNAzimas; ríbozimas específicas del VHC tales como heptazíma, RPI.13919 y similares; inhibidores de entrada tales como HepeX-C, HuMax-HepC y similares; inhibidores de alfa glucosidasa tales como celgosivir, UT-231 B y similares; KPE-02003002; y BIVN 401. Los agentes inmunomoduladores incluyen, sin carácter limitativo; compuestos con isoforma de ¡nterferón natural y recombinante, incluyendo a-interferón, ß-interferón, ?-interferón, ?-interferón y similares, tales como Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferón MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® y similares; compuestos con estructura de interferón derivado (pegilado) de polietilenglicol, tales como interferón-a-2a PEG (Pegasys®), interferón-a-2b PEG (PEG-Intron®), IFN-a-conl pegilado y similares; formulaciones y derivaciones de acción prolongada de los compuestos con estructura de ¡nterferón tales como el interferón fusionado con albúmina albuferón a y similares; compuestos que estimulan la síntesis de interferón en las células, tales como resíquimod y similares; interleucinas; compuestos que potencian el desarrollo de la respuesta de células T ayudantes del tipo 1 , tales como SCV-07 y similares; agonistas del receptor símil TOLL tales como CpG-10101 (actilon), ¡satoribina y similares; timosina a-1 ; ANA-245; ANA-246; diclorhídrato de histamina; propagermanio; tetraclorodecaóxido; amplígen; IMP-321 ; KRN-7000; anticuerpos, tales como civacir, XTL-6865 y similares; y vacunas profilácticas y terapéuticas tales como InnoVac C, VHC E1 E2/MF59 y similares. Otros agentes antivírales incluyen, sin carácter limitativo, ribavírina, amantadina, viramidina, nitazoxanida; telbivudíne; NOV-205; taribavirina; inhibidores del ingreso de ribosoma interno; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, los compuestos de US5,807,876, US6,498,178, US6, 344,465, US6,054,472, WO97/40028, WO98/40381 , WO00/56331 , y ácido micofenólico y sus derivados, y incluyendo, sin carácter limitativo VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148, y/o VX-944); o combinaciones de cualquiera de los anteriores. De este modo, para combatir o tratar las infecciones por VHC, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma concomitante en combinación con por ejemplo, interferón-a (IFN-a), interferón-a pegílado y/o ribavirina, como también productos terapéuticos basados en anticuerpos dirigidos contra epítopes de VHC, ARN de interferencia pequeña (Si RNA), ríbozimas, DNAzimas, ARN antisentído, antagonistas de moléculas pequeñas de por ejemplo proteasa NS3, helicasa NS3 y polimerasa NS5B. En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos como se definió con anterioridad para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad del VHC en un mamífero infectado con virus del VHC, donde dicho medicamento se usa en un tratamiento combinado, dicho tratamiento combinado con preferencia comprende un compuesto de fórmula (I) y otro compuesto inhibidor de VHC, por ejemplo, IFN-a (pegilado) y/o ríbavirína. Incluso en otro aspecto se proporcionan combinaciones de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí y un compuesto anti-VIH. Los últimos son con preferencia aquellos inhibidores del VIH que tienen un efecto positivo sobre el metabolismo de los fármacos y/o sobre su farmacocinética que mejora la biodísponibilidad. Un ejemplo de dicho inhibidor de VIH es ritonavir. Como tal, la presente invención proporciona, además, una combinación que comprende (a) un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables farmacéuticamente; y (b) ritonavir o una de sus sales aceptables farmacéuticamente. El compuesto ritonavir, y sus sales aceptables farmacéuticamente, y los métodos para su preparación se describen en WO94/14436. Para obtener una forma de dosificación preferida de rítonavir, ver US6,037,157, y los documentos citados allí: US5,484,801 , US08/402.690, y WO95/07696 y WO95/09614. Rítonavir tiene la siguiente fórmula: En una modalidad adicional, la combinación comprende (a) un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables farmacéuticamente; y (b) ritonavír o una de sus sales aceptables farmacéuticamente; además comprende un compuesto antí-VHC adicional seleccionado de los compuestos como se describe aquí. En una modalidad de la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar una combinación como se describe aquí, que comprende el paso de combinar un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, y ritonavir o una de sus sales aceptables farmacéuticamente. Una modalidad alternativa de esta invención proporciona un procedimiento en el cual la combinación comprende uno o más agentes adicionales como se describe aquí. Las combinaciones de la presente invención pueden usarse como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con VHC de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con VHC y otros flavi- y pestívirus patogénicos. En consecuencia, las combinaciones de la presente invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento útil para tratar, prevenir o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección por VHC en un mamífero, en particular para tratar afecciones asociadas con VHC y otros flavi- y pestívirus patogénicos. En una modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas aquí y un excipiente aceptable farmacéuticamente. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva of un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de ritonavir o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, y (c) un excipiente aceptable farmacéuticamente. En forma opcional, la composición farmacéutica además comprende un agente adicional seleccionado de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida del VHC, y un agente ¡nmunomodulador, un agente antiviral y sus combinaciones. Las composiciones pueden formularse en formas de dosificación farmacéutica apropiadas tales como la forma de dosificación descrita con anterioridad. Cada uno de los componentes activos puede formularse por separado y las formulaciones pueden administrarse en forma concomitante o una formulación que contiene ambos y si se desea pueden proporcionarse componentes activos adicionales. Como se usa aqui, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los componentes especificados, como también cualquier producto que se obtiene, directamente o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados. En una modalidad las combinaciones provistas aquí también pueden formularse como preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en la terapia contra el VIH. En tal caso, el compuesto de fórmula general (I) o cualquier sub-grupo de éstos, se formula en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes aceptables farmacéuticamente, y ritonavir se formula por separado en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes aceptables farmacéuticamente. De manera conveniente, estas dos composiciones farmacéuticas separadas pueden ser parte de un equipo para uso simultáneo, separado o consecutivo. De este modo, los componentes individuales de la combinación de la presente invención pueden administrarse por separado en diferentes momentos durante el transcurso del tratamiento o en forma concurrente en forma de combinación individual o dividida. Se debe entender que la presente invención, por lo tanto, abarca todos dichos regímenes de tratamiento alternativo o simultáneo y el término "administrar" debe interpretarse en consecuencia. En una modalidad preferida, las formas de dosificación separadas se administran aproximadamente en forma simultánea. En una modalidad, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavir, o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, que es suficiente para mejorar a nivel clínico la biodisponibílidad del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) con relación a la bíodisponibilídad cuando dicho inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) se administra solo. En otra modalidad, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavír, o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, que es suficiente para aumentar por lo menos una de las variables de farmacocínética del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) seleccionadas de t1 , Cmin, Cma , Css, ABC a las 12 horas, o ABC a las 24 horas, con relación a dicha por lo menos una variable de farmacocinétíca cuando el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) se administra solo.

Una modalidad adicional se refiere a un método para mejorar la biodísponibílidad de un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC que comprende administrar a un individuo que necesita dicha mejoría una combinación como se define aquí, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cada componente de dicha combinación. En una modalidad adicional, la invención se refiere al uso de ritonavir o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, como mejorador de por lo menos una de las variables de farmacocínética de un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) seleccionada de t-? 2, Cm?n, Cma?, Css, ABC a las 12 horas, o ABC a las 24 horas; con la salvedad de que dicho uso no se practique en el cuerpo humano o de un animal. El término "individuo" como se usa aquí se refiere a un animal, con preferencia un mamífero, con la mayor preferencia un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación. Biodisponíbilidad se define como la fracción de dosis administrada que alcanza la circulación sistémica. t-?/2 representa la vida media o el tiempo transcurrido para que la concentración plasmática vuelva a la mitad de su valor original. Css es la concentración en estado estacionario, es decir la concentración a la cual la velocidad de entrada del fármaco es igual a la velocidad de eliminación. Cm,n se define como la concentración más baja (mínima) medida durante el intervalo de dosificación. Cma?, representa la concentración más alta (máxima) durante el intervalo de dosificación. ABC se define como el área bajo la curva de concentración plasmátíca-tiempo para un período de tiempo definido. Las combinaciones de esta invención pueden administrarse a los humanos en intervalos de dosificación específicos para cada componente incluido en dichas combinaciones. Los componentes comprendidos en dichas combinaciones pueden administrarse juntos o por separado. Los inhibidores de proteasa NS3/4a de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, y rítonavir o una de sus sales o esteres aceptables farmacéuticamente, pueden tener niveles de dosificación en el orden de 0.02 a 5.0 gramos por día. Cuando el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) y ritonavir se administran en combinación, la relación en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir se encuentra de manera apropiada en el intervalo de desde aproximadamente 40:1 hasta aproximadamente 1 :15, o desde aproximadamente 30:1 hasta aproximadamente 1 :15, o desde aproximadamente 15: 1 hasta aproximadamente 1 : 15, normalmente desde aproximadamente 10: 1 hasta aproximadamente 1 :10, y más normalmente desde aproximadamente 8:1 hasta aproximadamente 1 :8. También son útiles las relaciones en peso de los inhibidores de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir que oscilan desde aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 1 :6, o desde aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 1 :4, o desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1 :3, o desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1 :2, o desde aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 1 :1.5. En un aspecto, la cantidad en peso de los inhibidores de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) es igual a o mayor que la de ritonavir, donde la relación en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir se encuentra de manera apropiada en el intervalo de desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 15: 1 , normalmente desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 10: 1 , y más normalmente desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 8: 1. También son útiles las relaciones en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir que oscilan desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 6: 1 , o desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 5: 1 , o desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 4:1 , o desde aproximadamente 3:2 hasta aproximadamente 3:1 , o desde aproximadamente 1 :1 hasta aproximadamente 2:1 o desde aproximadamente 1 :1 hasta aproximadamente 1.5:1. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí se refiere a aquella cantidad de compuesto activo o componente o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal o humano, en vista de la presente invención, por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad tratada. Dado que la presente invención se refiere a combinaciones que comprenden dos o más agentes, la "cantidad terapéuticamente efectiva" es esa cantidad de agentes tomados juntos de modo tal que el efecto combinado produzca la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende (a) el compuesto de fórmula (I) y (b) ritonavír, sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad de ritonavir que cuando se toman juntos tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo. En general se contempla que una cantidad diaria antivíral efectiva sería desde 0.01 mg/kg hasta 500 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia desde 0.1 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro, o más sub-dosis a intervalos apropiados durante el día. Dichas sub-dosis pueden formularse como forma de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de componente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis y la frecuencia de administración exactas depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la condición tratada en particular, la gravedad de la afección tratada, la edad, el peso, el sexo, el grado de trastorno y la condición física general del paciente particular como también otra medicación que el individuo pudiera estar tomando, como resulta conocido para aquellos con experiencia en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria efectiva mencionados con anterioridad son, por lo tanto, solo guías.

De acuerdo con una modalidad, el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) y ritonavir pueden administrarse en forma concomitante una o dos veces por día, con preferencia por vía oral, donde la cantidad de los compuestos de fórmula (I) por dosis es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2500 mg, y la cantidad de rítonavir por dosis es desde 1 hasta aproximadamente 2500 mg. En otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1500 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1500 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 800 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 600 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 300 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 100 mg de ritonavir. Las combinaciones ejemplificativas del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para una dosificación de una o dos veces por día 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, y 1200/1200. Otras combinaciones ejemplificativas del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavír (mg) para una dosificación de una o dos veces por día 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, y 200/50. En una modalidad de la presente invención se proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición efectiva para tratar una infección por VHC o inhibir la proteasa NS3 del VHC; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición puede usarse para tratar la infección causada por el virus de la hepatitis C; donde la composición comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, o la combinación como se describe aquí. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un equipo o recipiente que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, o una combinación de acuerdo con la invención combinar un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, y ritonavir o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en una cantidad efectiva para usar como estándar o reactivo en una prueba o un ensayo para determinar la capacidad de potencíales productos farmacéuticos para inhibir la proteasa NS3/4a del VHC, el crecimiento del VHC, o ambos. Este aspecto la invención puede encontrar su uso en programas de investigación farmacéutica. Los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden usarse en análisis de analíticos blanco de alta resolución tales como aquellos para medir la eficacia de dicha combinación en el tratamiento del VHC.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no limitarla.

EJEMPLO 1 Sintesis de 1,3-dicloro-6-metoxiisoquinolina (6) Paso A Se agregó trietilamina (80.5 ml, 578 mmol) a 0°C bajo nitrógeno a una suspensión de ácido 3-metoxícinámíco 1 (49.90 g, 280 mmol) en acetona (225 ml). Luego de 10 min a 0°C, se agregó etilcloroformiato (46.50 g, 429 mmol) gota a gota mientras se mantuvo la temperatura a 0°C. Luego de 1 h a 0°C, una solución de azida de sodio (27.56 g, 424 mmol) en agua (200 ml) se agregó lentamente, luego la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta la TA. Luego de 16 h, la mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y la acetona se evaporó. El residuo se extrajo con tolueno para dar una solución de 2, que se usó como tal en el paso siguiente.

Paso B La solución de tolueno del paso anterior se agregó gota a gota a una solución calentada de difenilmetano (340 ml) y tributilamina (150 ml) a 190°C. El tolueno se destiló instantáneamente través de un Dean-stark. Luego de completar la incorporación, la temperatura de la reacción se elevó hasta 210°C durante 2 h. Luego de enfriar, el producto precipitado se recolectó por filtración, se lavó con heptano para dar 49.1 g (29%) del producto buscado 3 como un polvo blanco: m/z = 176 (M+H)+ ; H-RMN (CDCI3): 8.33 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.15 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J = 8.9 Hz, 2.5 Hz 1 H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7.15 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3H).

Paso C El oxicloruro de fósforo (25 ml) se agregó lentamente a 3 (10.00 g, 57 mmol) y esta mezcla se calentó a suave reflujo durante 3 h. Luego de la finalización de la reacción, el oxicloruro de fósforo se evaporó. El residuo se vertió en agua enfriada con hielo (40 ml) y se ajustó el pH hasta 10 con una solución de NaOH en agua (50% p/p). La mezcla se extrajo con CHCI3, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2), para dar 8.42 g (76%) del producto buscado 4 como un sólido amarillo: m/z = 194 (M+H)+ ; 1H-RMN (CDCI3): 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 8.18 (d, J = 5.7 Hz, 1 H); 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1 H); 7.28 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1 H); 7.06 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3H).

Paso D Se agregó ácido metacloroperbenzoico (6.41 g, 28.6 mmol) en pequeñas porciones a 0°C a una solución de 4 (2.70 g, 13.9 mmol) en CH2CI2 (10 ml). Luego de 30 mín a 0°C, la mezcla de reacción se entibió hasta la temperatura ambiente durante 12h. Luego, la mezcla de reacción se repartió entre NaOH 1 N y CH2CI2 y en forma secuencial se lavó con NaOH 1 N y salmuera. Se secó la fase orgánica (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 1.89 g (64%) del producto buscado 5 como un sólido naranja: m/z = 209.9 (M+H)+ Paso E Una solución de 5 (1.86 g, 8.86 mmol) en oxicloruro de fósforo (18 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Luego, se evaporó el oxicloruro de fósforo al vacío. El residuo se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml) y se ajustó el pH hasta 10 con 50% p/p NaOH en agua. La mezcla se extrajo con CHCI3, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó (Na2SO ), se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2), para obtener 350 mg (17%) del producto buscado 6 como un sólido amarillo: m/z = 227.9 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3): 8.16 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.25 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1 H). 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3H).

Sintesis de 4-bromo-1-hidroxi-6-metoxiisoquinolina (7) Se agregó ?/-bromosuccinimida (2.33 g, 14.3 mmol) a una solución de 3 (2.06 g, 11.8 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Luego, DMF se evaporó y CH2CI2 se agregó al residuo. Esta suspensión se calentó a 45°C durante 15 min. El sólido blanco se filtró y se lavó con isopropil éter, para dar 2.07 g (69 %) del producto buscado 7: m/z = 253.7 (M+H)+; 1H RMN (DMSO efe): 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.52 (s, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 7.11 (d, = 2.4 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3H).

Sintesis de O-(hex-5-enil)-O-(succin¡midil)carbonato (8) Una mezcla de hex-5-enol (5.00 g, 49.9 mmol), carbonato de disuccínimidilo (13.08 g, 51.1 mmol) y trietilamina (6.50 g, 64.2 mmol) en CH2CI2 (50 ml) se agitó a TA hasta la mañana siguiente. Luego de la finalización, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se lavó la fase orgánica con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para obtener 10.25 g (85%) de 8 como un aceite incoloro. m/z = 242 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 5.82-5.73 (m, 1 H), 5.07-4.96 (m, 2H), 4.33 (t, J = 6.3 Hz, 6.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 4H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.56-1.47 (m, 2H).

Sintesis de O-(hex-5-enil)-O-(4-nitrofenil) carbonato (9) A una solución agitada de hex-5-enol (0.50 g, 5.0 mmol) en piridina (1.2 ml, 15 mmol) y diclorometano (20 ml) a 0°C se agregó 4-nitrofenol cloroformiato (1.1 g, 5.5 mmol) en una porción. Luego de agitar durante 1.5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó en forma secuencial con ácido cítrico acuoso al 10% (3 x 15 ml) y hidrógeno carbonato de sodio acuoso saturado (3 x 15 ml), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente AcOEt/hexanos, 10:90 a 15:85) dio 0.97 g (73%) del producto buscado 9 como un aceite amarillo leve: 1H RMN (CDCI3 a 298 K) 8.28 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 5.81 (m, 1 H), 5.02 (m, 2H), 4.30 (t, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.54 (m, 2H).

EJEMPLO 2 Sintesis del ácido 17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2,14-dioxo- 3,1S-d¡aza-13-oxatriciclof13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carboxilico (16) Paso A A una solución de Boc-hidroxiprolina (760 mg, 3.29 mmol) en DMSO (50 ml) se agregó fer-butóxido de potasio (1.11 g, 9.87 mmol). La solución se agitó a la temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 h. Luego, se agregó 1 ,3-dicloro-6-metoxi¡soquinolina 6 (750 mg, 3.29 mmol). Luego de 12 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se desactivó con agua enfriada con hielo, se acidificó hasta pH 4 con HCl diluido, se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para dar 1.39 g (90 %) del producto buscado 10 como un sólido: m/z = 242 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.80-5.67 (br s, 1 H), 4.45 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3H); 3.80-3.90 (br s, 1 H), 3.70-3.80 (m, 1 H), 2.75-2.60 (m, 1 H), 2.35-2.45 (m, 1 H); 1.5 (s, 9H).

Paso B Una mezcla de 10 (1.25 g, 2.96 mmol), etil éster del ácido 1-amino-2-vinilciclopropan carboxílico, clorhidrato 11 (526 mg, 2.96 mmol), HATU (1.12 g, 2.96 mmol) y DIPEA (955 mg, 7.39 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 h. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y en forma secuencial se lavó con NaHCO3 acuoso y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (CH2CI2/MeOH, 95:5) para obtener 1.5 g (90%) del producto deseado 12 como una espuma amarilla: m/z = 561 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.25 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 5.80-5.67 (m, 1 H), 5.29 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz, 1 H), 4.45-4.50 (br s, 1 H), 4.1-4.18 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.8-3.9 (br s, 1 H), 3.7-3.8 (m, 1 H), 3.25-3.35 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 1 H), 1.50-2.20 (m, 7H), 1.50 (s, 9H).

Paso C Una solución de 12 (3.0 g, 5.36 mmol) en TFA-DCM 1 :2 (30 ml) se agitó a TA durante 1 h. Luego, la mezcla de reacción se co-evaporó con tolueno (3.0 ml) hasta la sequedad para dar el producto buscado 13 (> 95% puro por HPLC): m/z = 460 (M+H)+.

Paso D Se agregó hidrógeno carbonato de sodio (2.7 g, 32 mmol) a una solución de 13 (1.5 g, 3.26 mmol) en CH2CI2 (50 ml). Luego, se agregaron trietilamina (681 µL, 4.89 mmol) y compuesto 8 (1.08 g, 4.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente, luego se filtró. La mezcla de reacción se repartió entre agua y CH2CI2, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2CI2/EtOAc, 95:5) para dar 1.73 g (90 %) del producto buscado 14: m/z = 587 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz.1H), 5.81-5.62 (m, 2H), 5.56 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J = 1.3 Hz, 17.2 Hz, 1 H), 5.12 (dd, J = 1.5 Hz, 10.4 Hz, 1 H), 5.00-4.86 (m, 3H), 4.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.48-3.37 (m, 1 H), 3.10-3.00 (m, 1 H), 2.77-2.67 (m, 1 H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.10 (dd, J = 8.6 Hz, 17.4 Hz, 1H), 1.98 (dd, J = 7.1 Hz, 14.4 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 5.6 Hz, 8.1 Hz, 1 H); 1.57-1.46 (m, 3H); 1.35-1.18 (m, 5H).

Paso E El compuesto 14 (1.73 g, 2.95 mmol) se disolvió en dicloroetano anhidro desgasificado (1 L), se burbujeó con nitrógeno. Luego, se agregó catalizador de Hoveyda-Grubbs (1ra generación) (355 mg, 20 % en moles) y la mezcla de reacción se calentó hasta 70°C durante 20 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró por evaporación rotativa. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (CH2CI2/EtOAc, 90:10) para dar 530 mg (32 %) del compuesto buscado 15 como un sólido beíge: m/z = 559 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.25 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.1 (br s, 1 H), 5.76-5.67 (m, 1 H), 5.6-5.57 (bs, 1 H), 5.45 (d t, J =1.0 Hz, 10.0 Hz, 1 H), 4.4 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.2 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 3.9 (s, 3H), 4.00-3.88 (m, 1 H), 3.8-3.9 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1 H), 2.5-2.7 (m, 3H), 2.15-2.3 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 3H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.4-1.45 (m, 1 H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

Paso F Se agregó hidróxido de litio (307 mg, 7.17 mmol) en agua (3 ml) a una solución de 15 (200 mg, 0.358 mmol) en THF (10 ml) y metanol (2 ml). Luego de 48 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó hasta pH 3 con una solución 1 N HCl, se extrajo con AcOEt, se secó (Na2SO4), y se evaporó. El sólido obtenido se trituró con éter para dar 160 mg (84%) del producto buscado 16 como un sólido blanco m/z = 530 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.25 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 7.39-7.30 (bs, 1 H), 5.90-5.83 (bs, 1 H), 5.71 (dd, J = 8.0 Hz, 17.9 Hz, 1 H), 5.18 (t, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.79 (dd, J = 7.3 Hz, 9.0 Hz, 1 H), 4.1 (s, 3H), 4.09-3.97 (m, 1 H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19-3.05 (m, 1 H), 2.59-2.22 (m, 4H), 2.01-1.90 (m, 1 H), 1.89 (dd, J = 5.8 Hz, J = 8.6 Hz, 1 H), 1.70 (dd, J = 6.1 Hz, 9.8 Hz, 1 H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.43-1.28 (m, 2H).

EJEMPLO 3 Sintesis de ^-f17-(3-cloro-6-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2,14-dioxo-3.15- diaza-13-oxatriciclof13.3.0.04,61octadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil) sulfonamida (17) Una solución de 16 (120 mg, 0.23 mmol) y carboníldiimidazol (44 mg, 0.27 mmol) en THF anhidro (25 ml) se reflujo durante 3h bajo nitrógeno. En forma opcional, puede aislarse el derivado de azalactona, si se desea. Luego, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregaron ciclopropilsulfonamída (33 mg, 0.27 mmol) y DBU (52 mg, 0.34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 24h, luego se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y CH2CI2. Las fases orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se evaporó el solvente. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2CI2/EtOAc, 95:05) para dar un sólido que se trituró en forma secuencial en agua, se filtró, se secó, se trituró en éter y se secó nuevamente bajo alto vacio para dar 23 mg (16%) del producto del título 17 como un polvo blanco: m/z = 530 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3): 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H); 7.39 (s, 1 H); 7.25 (dd, J = 9.3 Hz, 2.5 Hz, 1 H); 7.39-7.30 (bs, 1 H); 5.90-5.83 (bs, 1 H); 5.71 (dd, J =8.0 Hz, 17.9 Hz, 1 H); 5.18 (t, J = 10.1 Hz, 1 H), 4.79 (dd, J =7.3 Hz, 9.0 Hz, 1 H), 4.1 (s, 3H), 4.09-3.97 (m, 1 H), 3.81-3.66 (m, 2H), 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.19-3.05 (m, 1 H); 2.59-2.22 (m, 4H); 2.01-1.90 (m, 1 H), 1.89 (dd, J = 5.8 Hz, 8.6 Hz, 1 H), 1.70 (dd, J = 6.1 Hz, 9.8 Hz, 1 H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.75-0.76 (m, 7H).

EJEMPLO 4 Síntesis del ácido 17-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)-2,14-dioxo-3.15- diaza-13-oxatricicloH 3.3.0.0 'ß1octadec-7-eno-4-carboxilico (22) Paso A A una solución agitada de ?/-Boc-hidroxiprolina (3.9 g, 16.9 mmol) en DMSO (90 ml) se agregó fer-butóxido de potasio (4.5 g, 40.1 mmol). Luego de 1 h, se a4-cloro-2-fenil-7-metox¡ quinolina (4.5 g, 16.7 mmol) agregó y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Luego, la mezcla se diluyó con agua (180 ml), se lavó con acetato de etilo (30 ml) y se neutralizó con HCl 1 N. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 4.65g del producto buscado 18. m/z = 464.2 (M+H)+.

Paso B A una solución de etil éster del ácido 1-amíno-2-viníl-ciclopropancarboxílico (11 , 41 mg, 0.26 mmol), 18 (11 mg, 0.22 mmol), HATU (204 mg, 0.54 mmol) en DMF (4 ml) se agregó DIPEA (187 µL, 1.08 mmol). Luego de agitar a TA durante 1 h, se agregó diclorometano (4 ml). La solución se lavó en forma secuencial con acuoso NaHC03 (sat) y con dos porciones de agua. Se secó la fase orgánica (Na2SO4) y se concentró para dar el producto del título 19: m/z = 602.2 (M+H)+.

Paso C A una solución de 19 (0.36 g, 0.60 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó a 0°C ácido trifluoroacétíco en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y un adicional de 40 min a temperatura ambiente, luego se concentró y se concentraron a partir de tolueno (3 x 15 ml) para dar una espuma blancuzca. A este residuo se agregó una solución de 9 (0.175 g, 0.66 mmol) en diclorometano (10 ml) seguido por diisopropiletilamina (0.32 ml, 1.8 mmol) y luego se reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción luego se concentró y se disolvió nuevamente en diclorometano (15 ml) y diisopropiletilamina (0.32 ml, 1.8 mmol), luego se reflujo durante otras 48 h. La solución marrón claro resultante luego se diluyó con diclorometano (15 ml), se lavó con hidrógeno carbonato de sodio ac. saturado (3 x 20 ml), se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. La purificación por cromatografía instantánea (gradiente AcOEt/Hexanos 40:60 a 50:50) dio 240 mg (63%) del producto deseado 20 como un aceite incoloro: m/z = 628 (M+H)+.

Paso D Una solución del díalqueno 20 (0.24 g, 0.38 mmol) en dicloroetano (240 ml) se desgasificó en forma secuencial 3 veces con nitrógeno seguido por una vez con argón, luego se agregó Hoveyda-Grubbs 1 ra generación (0.016 g, 0.07 eq) y la mezcla de reacción se desgasificó dos veces más con argón, luego se reflujo bajo argón durante 16 h. La mezcla de reacción luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se agregó depurador de catalizador (0.13 g) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla luego se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente AcOEt Hexanos 40:60 a 50:50) para dar 150 mg (67%) del producto buscado 21 como un sólido incoloro.

Paso E Se agregó hidróxído de litio 1M (3 ml) a temperatura ambiente a una solución del etil éster 21 (0.15 g, 0.25 mmol) en 1 :1 dioxano-metanol (6 ml). Luego de 2h, metanol (1 ml) se agregó a la suspensión símil gel, y la solución resultante se agitó durante un adicional de 24 h. La mezcla de reacción se acidificó usando ácido acético (0.5 ml), concentrado bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (AcOEt/MeOH, 92:8 + 0.5% of AcOH) para dar 110 mg (76%) del compuesto buscado 22 como un sólido incoloro: m/z = 572 (M+H)+.

EJEMPLO 5 Sintesis de M-ri7-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)-2,14-dioxo-3,15-diaza- 13-oxatric¡clof13.3.0.0 61octadec-7-eno-4-carbonin(ciclopropil)- sulfonamida (23) A una suspensión agitada del ácido 22 (0.041 g, 0.072 mmol) en 3:1 diclorometano-dimetilformamida (1.2 ml) se agregó ?/-etil-?/'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida x HCl (0.027 g, 0.143 mmol) luego de lo cual se obtuvo una solución. La mezcla de reacción se agitó 10 min, luego de los cuales se agregó 4-(dimetilamino)piridina (0.009 g, 0.072 mmol), y la mezcla de reacción se agitó otros 40 min a temperatura ambiente. Luego, una solución de la ciclopropilsulfonamída, preparada como se describe en WO03/053349, (0.035 g, 0.287 mmol) y 1 ,8-diazabicíclo[5.4.0]-undec-7-eno (0.043 ml, 0.287 mmol) se agregó y se selló el tubo y luego se colocó en un microondas a 100°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción se repartió luego entre acetato de etilo (20 ml), ácido clorhídrico ac. 1 M y salmuera. La fase orgánica se juntó con la fase orgánica de otro lote comenzando con 0.062 g, 0.108 mmol del ácido tratado en forma similar a la anterior. La solución resultante se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró sobre sílice. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gradiente AcOELtolueno 50:50 a 100:0 + 0.5% AcOH seguido por AcOEt/MeOH, 9:1). Las fracciones apropiadas se concentraron y se purificaron adicionalmente sobre HPLC preparativa (Columna: ACE 5 C8, 100 x 21.2 mm, ACE-122-1020) usando flujo = 15 ml/min, gradiente 55% metanol/5% acetonitrilo en 10 mM acetato de amonio ac. a 90% metanol en 10 min. Se concentraron las fracciones apropiadas, se re-disolvieron en metanol, se concentraron y se liofilizaron hasta la mañana siguiente para obtener un sólido blancuzco. Finalmente este material se sometió a cromatografía en columna (AcOEt/tolueno, 1 :1), para dar 39 mg (32%) del producto deseado 23 como un polvo blanco: m/z = 675 (M+H)+. 13C-RMN (125 MHz, CDCI3): 6.4, 6.5, 22.8, 24.0, 25.3, 28.0, 31.3, 33.4, 37.4, 43.0, 53.8, 56.2, 58.2, 63.7, 76.1 , 98.9, 108.3, 115.4, 118.8, 123.3, 126.0, 127.4, 128.0, 128.9, 129.3, 129.6, 130.3, 131.2, 139.8, 151.4, 154.5, 158.5, 160.5, 161.6, 169.9, 175.6.

EJEMPLO 6 Sintesis del ácido 18-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)-2l15-dioxo-3.16- diaza-14-oxatriciclo[14.3.0.04,61nonadec-7-eno-4-carboxilico (24) El compuesto del título 24 se sintetizó a partir del intermediario 19 y O-(hept-6-enil)-0-(4-nitrofenil) carbonato siguiendo el mismo procedimiento (pasos C-E) descrito para la síntesis del ácido 17-(7-metox¡-2-fenilquinolin-4-iloxi)-2,14-dioxo-3,15-diaza-13-oxatriciclo[13.3.0.04,6] octadec-7-eno-4-carboxílico (22): m/z = 586 (M+H)+.

EJEMPLO 7 Síntesis de W-[18-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)-2,15-dioxo-3.16-diaza- 14-oxatriciclof14.3.0.04,61nonadec-7-eno-4-carbonil](ciclopropil)- sulfonamida (25) El compuesto del título 25 se sintetizó a partir de un compuesto 24 siguiendo el mismo procedimiento descrito para la síntesis de /-[17-(7-metoxi-2-fenilquinolín-4-ilox¡)-2, 14-dioxo-3, 15-diaza-13-oxatricíclo[13.3.0.04,6]octadec-7-eno-4-carbonil]-(cíclopropil)sulfonamida (23): m/z = 689 (M+H)+.

EJEMPLO 8 Síntesis de carboxílico fer-butil éster del ácido 3-Oxo-2-oxa- biciclor2.2,nheptano-5- (27).

Se agregó DMAP (14 mg, 0.115 mmol) y Boc2O (252 mg, 1.44 mmol) a una solución agitada de 26 (180 mg, 1.15 mmol) en 2 ml CH2CI2 bajo atmósfera inerte de argón a 0 °C. La reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en columna (tolueno/acetato de etilo gradiente 15:1 , 9:1 , 6:1 , 4:1 , 2:1), que dio el compuesto del titulo (124 mg, 51%) como cristales blancos. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.45 (s, 9H), 1.90 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.10-2.19 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1 H), 3.10 (s, 1 H), 4.99 (s, 1 H); 13C-RMN (75.5 MHz, CD3OD) d 27.1 , 33.0, 37.7, 40.8, 46.1 , 81.1 , 81.6, 172.0, 177.7.

Método alternativo para la preparación del compuesto 27 26 27 El compuesto 26 (13.9 g, 89 mmol) se disolvió en diclorometano (200 ml) y luego se enfrió hasta aproximadamente -10°C bajo nitrógeno. Luego se burbujeó isobutileno en la solución hasta que el volumen total había aumentado hasta aproximadamente 250 ml que dio una "solución turbia". Se agregó BF3 x Et2O (5.6 ml, 44.5 mmol, 0.5 eq.) y la mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente -10°C bajo nitrógeno. Luego de 10 min, se obtuvo una solución translúcida. La reacción se monítoreó por TLC (EtOAc-Tolueno 3:2 se acidificó con algunas gotas de ácido acético y hexano-EtOAc 4:1 , manchando con solución alcalina de permanganato). A los 70 minutos solo había trazas del compuesto 26 y se agregó NaHCO3 ac. saturado (200 ml) a la mezcla de reacción, que luego se agitó vigorosamente durante 10 min. Se lavó la fase orgánica con NaHC?3 saturado (3 x 200 ml) y salmuera (1 x 150 ml), luego se secó con sulfito de sodio, se filtró y se concentró en un aceite que contenía pequeñas gotítas. Luego del agregado de hexano al residuo el producto se quebró. El agregado de más hexano y calentamiento hasta el reflujo dio una solución translúcida a partir de la cual el producto se cristalizó. Los cristales se recolectaron por filtración y se lavó con hexano (ta), luego se secó al aire 72 h dando agujas incoloras (12.45 g, 58.7 mmol, 66% de la primera cosecha) EJEMPLO 9 Síntesis de una quinazolina como bloque de construcción P2 Metil éster del ácido 2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzoico (28) Se disolvió ácido 4-fuoro benzoico (700 mg, 5 mmol) en diclorometano (20 ml) y piridina (2 ml). Se agregó metil éster del ácido 2-amino-4-metoxi-3-metíl-benzoico (878 mg, 4.5 mmol) y la mezcla se reflujo durante 5 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con díclorometano. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó y el residuo producido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, se eluyó con éter-pentano 1 :1 que dio el compuesto del título puro (870 mg, 61%). EM (M+H+) 318. Ácido 2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzoico (29) Se agregó LiOH (1M, 4 ml) a una solución de metil éster del ácido 2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzoico (28) (870 mg, 2.7 mmol), en tetrahidrofurano (15 ml), agua (7.5 ml) y metanol (7.5 ml). La mezcla se calentó hasta 50°C durante 4 h. Agua (30 ml) luego se agregó y se redujo el volumen hasta la mitad. La acidificación con ácido acético seguido por filtración dio el compuesto del título puro (830 mg, 100%). EM (M+H+) 304. 2-(4-F!uoro-feni!)-7-metoxi-8-metil-quinazo!in-4-o! (30) Se calentó ácido 2-(4-fluoro-benzoílamino)-4-metoxi-3-metil-benzoico (29) (830 mg, 2.7 mmol) hasta 150°C en formamída (20 ml) durante 4 h. El exceso de formamida se eliminó por destilación. Se agregó agua y el producto precipitado se filtró para dar el compuesto del título puro (642 mg, 83%). EM (M+H+) 285.

EJEMPLO 10 Procedimiento general para la preparación de quinazolin-4-oles A una suspensión de una 2-amino-benzamida sustituida [A] (1 eq) en THF anhidro (60 ml) se agregó piridina (2 eq) y la mezcla se enfrió hasta 5°C. El cloruro ácido [B] (1.25 eq) se agregó lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y luego se suspendió en agua. El compuesto se dejó en el agua durante algunas horas, se filtró y se lavó con agua fría y dietil éter. El producto [C] se secó al vacío. Rendimiento: 90-100%. Cuando el cloruro ácido [B] usado era un cloruro de nicotinilo, clorhidrato, entonces se usaron 2.5 eq de piridina y la mezcla se agitó durante 2-3 días a temperatura ambiente en lugar de hasta la mañana siguiente. La amida formada [C] (1 eq) se agregó a una suspensión de carbonato de sodio (2.5 eq) en una mezcla 1 :1 de agua y EtOH y la mezcla se reflujo durante dos horas. El EtOH se eliminó bajo presión reducida, una solución de ácido cítrico al 5% se agregó y la mezcla se dejó reposar hasta la mañana siguiente. El producto [D] se aisló por filtración, luego se lavó con agua y dietil éter y se secó al vacío.

EJEMPLO 11 7-Metoxi-8-metil-2-piridin-3il-quinazolin-4-ol (31) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 10 se siguió usando 2-amino-4-metoxi-3-metil benzamida como derivado de benzamida y cloruro de nicotinilo, clorhidrato como cloruro de ácido, lo que dio el compuesto del título (2.5g, 92%), [M+H]=268.

EJEMPLO 12 7-Metoxi-8-metil-2-piridin-4il-quinazolin-4-ol (32) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 10 se siguió usando 2-amino-4-metoxi-3-metil benzamida como derivado de benzamida y cloruro de isonicotinoilo, clorhidrato como cloruro de ácido, lo que dio el compuesto del título (1.6 g, 60%), [M+H]=268.

EJEMPLO 13 7-Metoxi-8-metil-2-etil-quinazolin-4-ol (33) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 10 se siguió usando 2-amino-4-metoxí-3-metil benzamida como derivado de benzamida [A] y cloruro del ácido acético como cloruro de ácido [B], que dio el compuesto del título (2.2 g, 100%). 1H-RMN DMSO-D6 d 1.2 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.88 (s, 1 H).

EJEMPLO 14 7-Metoxi-8-metil-2-(4-metoxifenil)-quiazolin-4-ol (34) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 10 se siguió usando 2-amino-4-metoxí-3-metil benzamida como derivado de benzamida [A] y cloruro del ácido 4-metoxibenzoico como cloruro de ácido [B], que dio el compuesto del título (5.5 g, 92%). 1H-RMN DMSO-D6 d 2.38 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.20 (d, 2H), 12.18 (s, 1 H).

EJEMPLO 15 8-Metoxi-2-fenil-quinazolin-4-ol (35) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 10 se siguió usando 2-amino-4-metoxi-3-metil benzamida como derivado de benzamida [A] y cloruro de benzoílo como cloruro de ácido [B], que dio el compuesto del título (2.0 g, 80%), [M+H]=253. 1H-RMN DMSO-D6 d 3.97 (s, 3H), 7.39-7.72 (m, 6H), 8.19 (m, 2H), 12.48 (s, 1 H).

EJEMPLO 16 2-(3-Fluoro-fenil)-7-metoxi-8-metil-quinazolin-4-ol (36) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 10 se siguió usando 2-amino-4-metoxí-3-metil benzamída como derivado de benzamída [A] y cloruro de 3-fluoro-benzoilo como cloruro de ácido [B], que dio el compuesto del título (2.1 g, 73%), [M+H]=271.

EJEMPLO 17 2-(3.5-Pifluoro-fenil)-7-metoxi-8-metil-quinazolin-4-ol (37) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 10 se siguió usando 2-amino-4-metoxí-3-metil benzamida como derivado de benzamida [A] y cloruro de 3,5-difluoro-benzoilo como cloruro de ácido [B], que dio el compuesto del título (2.1 g, 85%), [M+H]=303.

EJEMPLO 18 7-Metoxi-8-metil-quinazolin-4-ol (38) El compuesto del título se formó como sub-producto cuando la reacción de cierre del anillo, paso [B] a [C], en el procedimiento general se realizó en DMF en lugar de en EtOH.

EJEMPLO 19 Actividad de los compuestos de fórmula (I) Ensayo de replicón Los compuestos de fórmula (I) se examinaron para determinar la actividad en la inhibición de replicación del ARN del VHC en un ensayo celular. El ensayo demostró que los compuestos de fórmula (I) exhibieron actividad contra VHC replicones funcionales en un cultivo celular. El ensayo celular se basó en una construcción de expresión bicistrónica, como se describe en el texto escrito por Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 con las modificaciones descritas por Kríeger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, en una estrategia de selección de múltiples blancos. En esencia, el método fue el siguiente.

El ensayo utilizó la línea celular transfectada de manera estable Huh-7 luc/neo (denominada de aquí en adelante Huh-Luc). Esta línea celular alberga una construcción de expresión bícistrónica que codifica un ARN que comprende las regiones de tipo salvaje de NS3-NS5B de VHC tipo 1 b traducido a partir de un Sitio de Entrada al Ribosoma Interno (Infernal Ribosome Entry Site (IRES)) del virus de encéfalo miocarditis (EMCV), precedido por una porción informante (FfL-luciferasa), y una porción de marcador seleccionable (neoR, neomicína fosfotransferasa de). La construcción está bordeada por 5' y 3' NTRs (regiones no traducidas) del VHC tipo 1b. El cultivo continuo de las células de replicón en presencia de G418 (neoR) depende de la replicacíón del ARN del VHC. Las células de replicón transfectadas de manera estable que expresan ARN del VHC, cuyas copias, de manera autónoma y hasta niveles elevados, codifican, entre otras, a la luciferasa, se usan para evaluación los compuestos antivirales. Se colocaron células de replicón en placas de 384 pocilios en presencia de compuestos de prueba y de control que se agregan en varias concentraciones. Luego de una incubación de tres días, se midió la replicación del VHC por ensayo de la actividad de luciferasa (usando sustratos para ensayos de luciferasa estándar y reactivos y un dispositivo de diagnóstico por imágenes en microplaca Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS). Las células de replicón en los cultivos de control tienen alta expresión de lucíferasa en ausencia de un inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se monitoreó sobre las células Huh-Luc, permitiendo la modalidad de una curva dosis-respuesta para cada compuesto de prueba. Luego se calcularon los valores de EC50, cuyo representa la cantidad requerida del compuesto para reducir en un 50% el nivel de actividad de luciferasa detectada, o más específicamente, la capacidad que tiene el ARN del replicón del VHC ligado genéticamente para replicarse.

Ensayo de inhibición El objetivo de este ensayo in vitro fue medir la inhibición de complejos de proteasa NS3/4a del VHC por los compuestos de la presente invención. Este ensayo proporciona una indicación de la efectividad que tendrían los compuestos de la presente invención en la inhibición la actividad proteolítica de NS3/4a del VHC. La inhibición de la enzima de proteasa NS3 de hepatitis C de longitud completa se midió en esencia como se describe en Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371. En síntesis, la hidrólisis de un sustrato dipsipéptido, Ac-DED(Edans)EEAbu?[COO]ASK(Dabcil)-NH2 (AnaSpec, San José, USA), se midió por espectrofluorometría en presencia de un cofactor peptídico, KKGSWIVGRIVLSGK (Ake Engstróm, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Sweden). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. La enzima (1 nM) se incubó en HEPES 50 mM, pH 7.5, DTT 10 mM, 40% glícerol, 0.1% n-octil-D-glucósído, con 25 µM cofactor NS4A e inhibidor a 30°C durante 10 min, luego de lo cual se inició la reacción con el agregado de 0.5 µM de sustrato. Los inhibidores se disolvieron en DMSO, se sonicaron durante 30 sec. y se agitaron con vórtex. Se conservaron las soluciones a -20°C entre mediciones. La concentración final de DMSO en la muestra de ensayo se ajustó hasta 3.3%. La velocidad de hidrólisis se corrigió para los efectos de filtro interno de acuerdo con los procedimientos publicados. [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]. Se estimaron los valores de Ki por análisis de regresión no lineal (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), usando un modelo para inhibición competitiva y un valor fijo para Km (0.15 µM). Se realizó un mínimo de dos replicaciones para todas las mediciones. El siguiente cuadro 1 enumera compuestos que se prepararon de acuerdo con cualquiera de los ejemplos anteriores. Los compuestos se enumeran con los mismos números provistos en los Ejemplos 1-7. También se muestran las actividades de los compuestos evaluados.

CUADRO 1

Claims (18)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto que tiene la fórmula (I) los N-óxidos, sales de adición, y formas éstereoquímicamente isoméricas de éstos, en los cuales cada línea de puntos (representada por - - - - -) representa un doble enlace opcional; X es N, CH y donde X lleva un doble enlace es C; R1 es arilo o un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros o biciclico heterocíclico de 9 a 12 miembros donde dicho sistema anular contiene un nitrógeno, y en forma opcional uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y donde el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; donde dicho sistema anular puede estar sustituido en forma opcional en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independíente, de cicloalquilo C3- , arilo, Het, -C(=O)-NR aR b, -C(=O)R6, -C(=O)OR5a y alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con cícloalquilo C3.7, arilo, Het, -C(=O)NR4aR b, -NR4aR4b, C(=O)R6, -NR4aC(=O)R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR4aR4b, -C(=O)OR5, o -NR4aC(=O)OR5a; y donde los sustituyentes en cada átomo de carbono del anillo heterocíclico pueden seleccionarse, además, de -OR8, -SR8, halo, polihaloalquilo C1-6, oxo, tio, daño, nitro, azído, -NR4aR b, -NR4aC(=0)R6, -NR4aSOpR7, -SOpR7, -SOpNR4aR b, -C(=O)OH y -NR aC(=O)OR5a; L es un enlace directo, -O-, -O-alcandiilo C1- -, -O-C(=O)-, -O-C(=O)-NR4a- u -O-C(=O)-NR a alcandíilo C- ; R2 representa hidrógeno, -OR5, -C(=O)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR , -C(=O)NHR4c, -NR4aR4b, -NHR4c, -NR4aSOpNR aR4b, -NR4aSOpR7 o B(OR5)2; R3 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R3 también puede ser alquilo C?-6; n es 3, 4, 5 o 6; p es 1 o 2; cada R4a y R4b son, en forma independíente hidrógeno, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, alquilo C-?-6 sustituido en forma opcional con halo, alcoxi C- , ciano, polihaloalcoxí C?-4, cicloalquilo C3- , arilo, o con Het; o R4a y R4b tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil d-6-piperazinilo, 4-alquilcarbonil C?-6-piperazinilo y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C?-6; R4c es cicloalquilo C3-7, arilo, Het, -O- cicloalquilo C3.7, -O-arilo, -O-Het, alquilo C1-6, o alcoxi C?-6, donde dicho alquilo d.6, o alcoxi C?_6 pueden estar sustituidos, cada uno en forma independiente con -C(=O)OR5, cicloalquílo C3-7, arilo, o Het; R5 es hidrógeno; alquenilo C2-6; Het; cicloalquilo C3-7 sustituido en forma opcional con alquilo C1-6; o alquilo d. 6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3.7, arilo o Het; R5a es alquenilo C2.6, cicloalquilo C3-7, Het, o alquilo C?-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3-7, arilo o Het; R6 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, o arilo; R7 es hidrógeno; polihaloalquilo d-ß; arilo; Het; cicloalquilo C3.7 sustituido en forma opcional con alquilo C?-6; o alquilo d-6 sustituido en forma opcional con cicloalquílo C3-7, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftílo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-6, polihaloalquilo d-6, hidroxi, alcoxi d-6, polihaloalcoxí d-6, alcoxi C-ußalquilo d-6, carboxilo, alquilcarbonilo C-?-6, alcoxicarbonilo d-ß, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C-?-6, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo d-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3_7, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazin¡lo, 4-alquilcarbonil d-6-piperazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinílo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-ß; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolílo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo C-?-6, alcoxi d-6, halo, amino, mono- o dialquilamino d-6; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionado cada uno en forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando dicho anillo heterocíclico condensado en forma opcional con un anillo bencénico, y donde el grupo Het como un todo puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo C1.6, políhaloalquilo d-6, hidroxi, alcoxi C1-6l polihaloalcoxi d-6, alcoxi d-6alquilo C?-6, carboxilo, alquílcarbonilo d-6, alcoxícarbonilo C1-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d-6, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo d-6, cicloalquilo C3- , fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazínilo, 4-alquil C?-6-piperazinilo, 4-alquilcarboníl d-6-piperazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-ß; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independíente, de alquilo d-6, alcoxi d-6, halo, amino, mono- o dialquilamíno C?-6. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula (l-b): .R1 (l-b) 3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado además porque el compuesto tiene la fórmula (l-c) o (l-d): (l-c) (l-d) 4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado además porque L es -O-, -O-CO- o un enlace directo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado además porque L es -O- y R1 es (d-1) un radical de fórmula (d-2) un radical de fórmula (d-3) un radical de fórmula (d-3) (d-4) un radical de fórmula p (d-4) o, en particular, (d-4-a) un radical de fórmula (d-5) un radical de fórmula (d-5) donde en los radicales (d-1)-(d-5), como también en (d-4-a) y (d-5-a): cada Ria Rib Ritf Rid Rid' Rie Rif SQn en forma ¡nc|epend¡ente, cualquiera de los sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monociclicos o bicíclicos de R1, como se especifica en la reivindicación 1. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado además porque L es -O- y R1 es un radical de fórmula donde R1f es hidrógeno, alquilo d-6, amino, mono- o dialquilamino d-6, pirrolidinilo, piperídinílo, piperazinilo, 4-alquil d-ß-piperazínilo (en particular 4-metilpiperazínilo) o morfolinilo. 7 '.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque (f) R2 es -NHR4c, donde R4c es alquilo C1-6, arilo, Het, alcoxi C1-6, -O-arílo u -O-Het; o (g) R2 es -OR5, donde R5 es metilo, etilo, fer-butílo o hidrógeno; o (h) R2 es -NHS(=0)2R7, donde R7 es metilo, ciclopropilo, metilciclopropilo, o fenilo; o (¡) R2 es -C(=0)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR4b o -C(=O)NHR4c, donde R4a, R4b, R4c, R5 o R6 son como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y donde R4c es ciclopropilo; o (j) 2 es -NHS(=O)2NR4aR b, donde R4a y R4b son, cada uno en forma independiente, hidrógeno, cícloalquilo C3- o alquilo d-6. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado además porque n es 4 ó 5. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque X es N. 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizado además porque X es CH y el enlace entre X y el átomo de carbono que lleva R3 es un enlace simple. 11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado además porque R3 es hidrógeno. 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque es distinto de un N-óxido o una sal. 13.- Una combinación que comprende (a) un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una de sus sales aceptables farmacéuticamente; y (b) ritonavir, o una de sus sales aceptables farmacéuticamente. 14.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, y como componente activo una cantidad efectiva de manera antiviral de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una combinación de conformidad con la reivindicación 13. 15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una combinación de conformidad con la reivindicación 13, para usar como medicamento. 16.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una combinación de conformidad con la reivindicación 13, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del VHC. 17.- Un método para inhibir la replicación de HCV en un animal de sangre caliente dicho método comprendiendo la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una cantidad efectiva de cada componente de la combinación de conformidad con la reivindicación 13. 18.- Un procedimiento para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el cual dicho procedimiento comprende: (a) preparar un compuesto de fórmula (I) donde el enlace entre C7 y Cs es un doble enlace, que es un compuesto de fórmula (I-i), formando un doble enlace entre C7 y C8, en particular a través de una reacción de metátesis olefínica, con la ciclación concomitante al macrocíclo como se define en el siguiente esquema de reacción: (1a) (I-i) (b) convertir un compuesto de fórmula (l-d) en un compuesto de fórmula (I) donde el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir un compuesto de fórmula (l-j): d-j) por una reducción del doble enlace C7-C8 en el compuesto de fórmula (l-i); (c) preparar un compuesto de fórmula (I) donde R2 representa -NR5aR5b, -NHR5c, -NHSOpNR5aR5b, -NR5aSOpR8, estando estos grupos representados de manera colectiva por -NR aR2 b, estando dicho compuesto representado por la fórmula (l-d-1), por la formación de un enlace amida entre un intermediario (III) y una amina H-NR2 aR2 b (IV-a), o preparar un compuesto de fórmula (I) donde R2 representa -OR6, es decir un compuesto (l-d-2), por formación de un enlace éster entre un intermediario (III) y un alcohol (IV-b) como se define en el siguiente esquema, donde G representa un grupo: O G-COOH + HNR2"aR2"b -A N- •R 2--a (2a) (2b) R 2-D (l-d-1) (d) preparar un compuesto de fórmula (I) donde R2 representa hidrógeno, es decir un compuesto (l-d-3), a partir de un éster (l-d-2-a), que es un intermediario de fórmula (l-d-2) donde R6 es alquilo C1- , a través de una reacción de reducción a un correspondiente alcohol (l-d-3), seguida de una reacción de oxidación con un oxidante suave: (3) (l-d-2-a) (l-d-3) (e) hacer reaccionar un intermediario (V) con los intermediarios (4b), (4c), (4d), (4e) o (AT) como se define en el siguiente esquema de reacción donde los diferentes radicales tienen los significados especificados con anterioridad y Ci.tAlq representa alcandiilo C?- : y donde Y en (4b) representa hidroxi o un grupo saliente; reacción que en particular es una reacción de O-arilación donde Y representa un grupo saliente, o una reacción de Mitsunobu, donde Y es hídroxi; (f) preparar un compuesto de fórmula (I) donde L es un grupo uretano (L es -O-C(=O)-NR5a-) haciendo reaccionar un intermediario (4a) con una amina (4c) o (4d) en presencia de un agente introductor de carbonilo, el último en particular comprende fosgeno o un derivado de fosgeno; (g) preparar compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O-C(=O)- haciendo reaccionar un alcohol (4a) con un ácido (4e) o derivado activo de éste, tal como un agente de acílación correspondiente, en particular un anhídrido de ácido o haluro de ácido; (h) preparar compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O-alcandiilo C14- por una reacción formadora de éster entre (4a) y (AT); (i) convertir compuestos de fórmula (I) entre sí por una reacción de transformación de grupos funcionales; o (j) preparar una forma salina haciendo reaccionar la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Inhibidores de la replicación del VHC de fórmula (I) los N-óxidos, sales y formas estereoquímicamente isoméricas de éstos, donde cada línea de puntos (representada por ) representa un doble enlace opcional; X es N, CH y donde X lleva un doble enlace es C; R1 es arilo o un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros o bicíclico heterocíclico de 9 a 12 miembros donde dicho sistema anular contiene un nitrógeno, y en forma opcional uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y donde el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; donde dicho sistema anular puede estar sustituido en forma opcional en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes; L es un enlace directo, -O-, -O-alcandiilo -O-C(=O)-, -O-C(=O)-NR4a- u -O-C(=O)-NR a alcandiilo C1-4; R2 es hidrógeno, -OR5, -C(=O)OR5, -C(=O)R6, -C(=O)NR4aR , -C(=O)NHR4c, NR4aR b, -NHR4C, -NR4aSOpNR4aR4b, -NR4aSOpR7 o B(OR )2; R3 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R3 también puede ser alquilo d-ß; n es 3, 4, 5, o 6; p es 1 o 2; arilo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes; Het es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionado cada uno en forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, condensados en forma opcional con un anillo bencéníco, y donde el grupo Het como un todo puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes; composiciones farmacéuticas que contienen compuestos (I) y procedimientos para preparar los compuestos (I). También se proporcionan combinaciones biodisponibles de los inhibidores del VHC de fórmula (I) con ritonavir. 31B P08/30F