MX2008001400A - Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c - Google Patents

Abstract

Inhibidores de la replicación del VHC de fórmula (I) (ver fórmula (I)) los N-óxidos, sales o estereoisómeros de los mismos, donde cada línea punteada (representada por - - - - -) representa un doble enlace opcional;X es N, CH y cuando X posee un doble enlace es C;R1 es -OR6, -NH-SO2R7;R2 es hidrógeno y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo C1-6;R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, o cicloalquilo C3-7;n es 3, 4, 5, o 6, R4 y R5 de manera independiente entre síson hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, amino, azido, mercapto, alquiltio C1-6, polihaloalquilo C1-6, arilo o Het;W es arilo o Het;R6 es hidrógeno;arilo, Het;cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente con alquilo C1-6;o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;R7 es arilo, Het;cicloalquilo C1-6 sustituido opcionalmente con alquilo C1-6;o alquilo C3-7 sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het;arilo es fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes;Het es un anillo heterociclico saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S y sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes;composiciones farmacéuticas que contienen compuestos (I) y procedimientos para preparar los compuestos (I);también se proporcionan combinaciones biodisponibles de los inhibidores del VHC de fórmula (I) con ritonavir.

Description

INHIBIDORES MACROCICLICOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que poseen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (VHC). Además se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos como componentes activos, al igual que procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones. El virus de la hepatitis C es la causa principal de la enfermedad hepática crónica a nivel mundial y se ha convertido en un foco de considerable investigación médica. El VHC es un miembro de la familia Flavivirídae de virus del género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye una cantidad de virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla y con la familia de pestevirus animales, que incluye el virus bovino de la diarrea viral (VBDV). El VHC es un virus de sentido positivo, de ARN de hebra única, con un genoma de alrededor de 9600 bases. El genoma comprende las dos regiones no traducidas 5' y 3' que adoptan estructuras secundarias de ARN y un marco de lectura abierto central que codifica una poliproteína única de alrededor de 3.010-3.030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que se generan a partir de la poliproteína precursora mediante una serie organizada de rupturas endoproteolíticas co- y post-traduccionales mediadas por proteasas del huésped y virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína de nucleocápside central y dos glicoproteínas de envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), al igual que proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral es mediada por una ARN polimerasa ARN-dependiente, codificada por la proteína no estructural 5b (NS5B). Además de las funciones de polimerasa, se demostró que las funciones de helicasa y proteasa virales, ambas codificadas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicación del ARN de VHC. Además de la serina proteasa NS3, el VHC también codifica una metaloproteinasa en la región NS2. Luego de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollaron la hepatitis crónica debido a que el VHC se replica preferentemente en hepatocitos, pero no es directamente citopático. En especial, la falta de una respuesta vigorosa de los linfocitos T y la elevada tendencia del virus a mutar parecen promover un grado elevado de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a la fibrosis hepática produciendo cirrosis, enfermedad hepática terminal y HCC (carcinoma hepatocelular), convirtiéndola en la principal causa de transplante de hígado. Existen 6 genotipos principales del VHC y más de 50 subtipos, que se distribuyen geográficamente de manera diferente. El VHC de tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en Estados Unidos. La heterogeneidad genética extensiva del VHC posee un diagnóstico importante e implicaciones clínicas, que posiblemente expliquen las dificultades para el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia. La transmisión del VHC se puede producir a través del contacto con sangre contaminada o productos sanguíneos, por ejemplo a continuación de la transfusión de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de pruebas diagnósticas usadas en la evaluación de sangre produjo una tendencia descendente en la incidencia del VHC en la post-transfusión. Sin embargo, dado el lento avance a la enfermedad hepática terminal, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica seria durante décadas. Las terapias actuales contra el VHC se basan en interferón-alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ribavirin. Esta terapia de combinación produce una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por virus del genotipo 1 y alrededor del 80% de aquellos infectados con los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el VHC de tipo 1 , esta terapia de combinación posee efectos secundarios y es escasamente tolerada en muchos pacientes. La mayoría de los efectos secundarios incluyen síntomas similares a la influenza, anormalidades hematológicas y síntomas neuropsiquíatricos. Por lo tanto, existe la necesidad de tratamientos más efectivos, convenientes y mejor tolerados. Recientemente, dos inhibidores de proteasa del VHC péptidomiméticos ganaron la atención como candidatos clínicos, a saber, BILN-2061 revelado en WO00/59929 y VX-950 revelado en WO03/87092. Una cantidad de inhibidores de proteasa del VHC similares también han sido revelados en la literatura académica y de patentes. Ya es evidente que la administración prolongada de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes del VHC que son resistentes al respectivo fármaco, denominados mutantes de escape del fármaco. Estos mutantes de escape del fármaco poseen mutaciones características en el genoma de la proteasa del VHC, notablemente D168V, D168A y/o A156S. Por consiguiente, se requieren fármacos adicionales con diferentes patrones de resistencia para proporcionar a los pacientes que no mejoran opciones de tratamiento y es probable que la terapia de combinación con múltiples fármacos sea la norma en el futuro, aun para el tratamiento de primera línea. La experiencia con fármacos contra el VIH e inhibidores de proteasa del VIH en particular, ha enfatizado que la farmacocinética sub-óptíma y los regímenes de dosificación compleja rápidamente tienen como consecuencia fracasos involuntarios de cumplimiento. Esto a su vez significa que la concentración mínima de 24 horas (concentración plasmática mínima) para los respectivos fármacos en un régimen para VIH con frecuencia disminuye por debajo del umbral de IC90 o ED9o durante gran parte del día. Se considera que un nivel mínimo de 24 horas de al menos la IC50, y de manera más realista, la IC90 o ED90, es esencial para disminuir el desarrollo de los mutantes de escape del fármaco. Alcanzar la farmacocinética y el metabolismo del fármaco necesarios para permitir tales niveles mínimos proporciona un desafío riguroso para el diseño de los fármacos. La fuerte naturaleza péptidomimética de los inhibidores de proteasa de VHC de la técnica anterior, con múltiples enlaces peptídícos, representa obstáculos farmacocinéticas para regímenes de dosificación efectivos. Existe la necesidad de inhibidores de VHC que puedan superar las desventajas de la terapia del VHC actual, tales como efectos secundarios, eficacia limitada, el surgimiento de resistencia y fallas de cumplimiento. WO05/037214 se refiere a ácidos carboxílicos macrocíclicos y a acilsulfonamidas como inhibidores de la replicación de VHC, al igual que a composiciones farmacéuticas, métodos para tratar la infección del virus de la hepatitis C y a métodos para el tratamiento de la fibrosis hepática. La presente invención se refiere a inhibidores del VHC que son superiores en una o más de las siguientes propiedades farmacológicas relacionadas, es decir potencia, citotoxicidad reducida, farmacocinética mejorada, perfil de resistencia mejorado, dosificación aceptable y carga de la pastilla. Además, los compuestos de la presente invención poseen peso molecular relativamente bajo y son fáciles de sintetizar, a partir de materiales de partida que se encuentran disponibles comercialmente o que se encuentran fácilmente disponibles a través de procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación de VHC, que se pueden representar mediante la fórmula (I): y los N-óxidos, sales y estereoisómeros de los mismos, donde cada línea punteada (representada por ) representa un doble enlace opcional; X es N, CH y cuando X posee un doble enlace es C; R1 es -OR6, -NH-SO2R7; R2 es hidrógeno y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C?-6-alquilo C-?-6, o Cicloalquilo C3-7; n es 3, 4, 5, o 6; R4 y R5 de manera independiente entre sí son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C?-6, alcoxi C?-6, alcoxi C?-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo d-6, alcoxi -carbonilo, amino, azido, mercapto, alquiltio C-|. 6, polihalo-alquilo C1-6, arilo o Het; W es arilo o Het; R6 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente con alquilo C?-6; o alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3- , arilo o con Het; R7 es arilo; Het; cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente con alquilo C-?-6; o alquilo C?-6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3.7, arilo o por Het; arilo como un grupo o parte de un grupo es fenílo o naftilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C-i. 6, alcoxi C-?-6, alcoxi C ß-alquilo C ß, alquilcarbonilo C-?-6, amino, mono- o dialquilamino C-?-6, azido, mercapto, polihaloalquilo C-?-6, polihalo-alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C?-6-piperazinilo, 4-alquilcarbonil C?-6-piperazinilo y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno con dos radicales alquilo C1-6; Het como un grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado, de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y siendo sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C-?-6, alcoxi C-?-6, alcoxi C?-6-alquílo C1-6, alquilcarbonilo C-?-6, amino, mono- o di-alquilamino C?-6, azido, mercapto, polihalo-alquílo d-ß, polihalo-alcoxi C?-6, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C?-6-piperazinilo, 4-alquilcarbonil C?-6-piperazinilo y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o por dos radicales alquilo C1-6. La invención de manera adicional se refiere a métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas esteroquímicamente de los mismos, sus intermediarios y el uso de los intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I). La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) per se, los ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas esteroquímicamente de los mismos, para usar como un medicamento. La invención de manera adicional se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos mencionados anteriormente para administrarlos a un sujeto que padece la infección del VHC. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender combinaciones de los compuestos mencionados anteriormente con otros agentes anti-VHC. La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o formas isoméricas esteroquímicamente de los mismos, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación de VHC. o la invención se refiere a un método para inhibir la replicación del VHC en un animal de sangre caliente dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o formas isoméricas esteroquimicamente de los mismos. Según se utiliza en lo sucesivo y anteriormente en la presente, las siguientes definiciones se aplican salvo que se especifique de otra manera. El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "polihaloalquilo C?-6" como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo en polihalo-alcoxi C-?_6, se define como mono- o polihalo alquilo C?-6 sustituido, en especial alquilo C^e sustituido por hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más halo átomos, tales como metilo o etilo por uno o más átomos fluoro, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. También se incluyen los grupos perfluoro-alquilo C1-6, que son grupos alquilo C?-6 donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos fluoro, por ejemplo pentafluoroetilo. En el caso que se una más de un átomo halógeno a un grupo alquilo en la definición de polihalo-alquilo C1-6, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. Según se usa en la presente, "alquilo C-?-4" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que poseen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo; "alquilo C^.e" comprende radicales alquilo C-?-4 y los homólogos superiores de los mismos que poseen 5 o 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1- pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1 -hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1 -butilo, 2-metil-1-pentilo, 2-etil-1 -butilo, 3-metil-2-pentílo y similares. Es de interés entre los alquilo C-?-6, el alquilo C- . El término "alquenilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que poseen enlaces saturados de carbono-carbono y al menos un enlace doble y que poseen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1 -propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metil-2-pentenilo y similares. Es de interés entre los alquenilos C2-6, el alquenilo C2-4? El término "alquinilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que poseen enlaces saturados de carbono-carbono y al menos un enlace triple y que poseen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo y similares. Es de interés entre los alquinilos C2-6, el alquinilo C2-4. El cicloalquilo C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexil y cicloheptilo. Alcanodiilo C.,_6 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena bivalente recta y ramificada que poseen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etileno, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo y similares. Es de interés entre los alcanodiilos C,_6 , el alcanodiilo C,^. Alcoxi C?-6 significa alquiloxi C1-6 donde alquilo C-?-6 es según se definió anteriormente. Según se usa en la presente, anteriormente, el término (=O) u oxo forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre. Siempre que un anillo o un sistema anular se sustituye por un grupo oxo, el átomo de carbono al cual el oxo se encuentra unido es un carbono saturado. El radical Het es un heterociclo, según se especifica en la presente especificación y reivindicaciones. Ejemplos de Het comprenden, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazinolilo, isotiazinolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (including 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo y similares. Son de interés entre los radicales Het aquellos que son no saturados, en especial aquellos que poseen un carácter aromático. Son de interés adicional aquellos radicales Het que poseen uno o dos nitrógenos. Cada uno de los radicales Het o W mencionados en este y en los siguientes párrafos puede ser sustituido opcionalmente con la cantidad y tipo de sustituyentes mencionados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I).

Algunos de los radicales Het o W mencionados en este párrafo y en los siguientes pueden ser sustituidos por uno, dos o tres sustituyentes hidroxi. Tales anillos hidroxi susitutidos pueden producirse como sus formas tautoméricas que poseen grupos ceto. Por ejemplo, un resto de 3-hidroxipiridazina puede presentarse en su forma tautomérica, 2/-/-piridazin-3-ona. Cuando Het es piperazinilo, preferentemente se sustituye en la posición 4 mediante un sustituyente unido al nitrógeno 4 con un átomo de carbono, por ejemplo 4-alquilo C1-6, 4-polihalo-alquilo C?-6, alcoxi C?-6-alquilo C?-6, alquilcarbonilo C-?-6, cicloalquilo C3.7. Los radicales Het de interés, comprenden, por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (incluyendo 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, o cualquiera de tales heterociclos condensados con un anillo bencénico, tal como ¡ndolilo, indazolilo (en especial 1H-indazolilo), indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo (en especial 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (en especial 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), quinazolinilo, ftalazinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo. Los radicales Het pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperazinilo sustituido en la posición 4 se unen preferebntemente mediante su átomo de nitrógeno (es decir 1 -pirrolidinilo, 1- piperidinilo, 4-tiomorfolinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazínilo, 1 -piperazinilo sustituido en la posición 4). Se debe observar que las ubicaciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden encontrarse en cualquier lugar sobre dicho resto, siempre que sea químicamente estable. Los radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros posibles, salvo que se indique de otra manera.

Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-píridílo y 4-piridilo; pentílo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. Cuando se produce cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Siempre que se usa en la presente en lo sucesivo, el término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o términos similares, se pretende incluir los compuestos de fórmula (I), cada uno y cualquiera de los subgrupos de la misma, sus pro-fármacos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas estereoquímicas. Una modalidad comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, al igual que los ?/-óxidos, sales, como las posibles formas estereoisoméricas de los mismos. Otra modalidad comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, al igual que las sales como sus posibles formas estereoisoméricas.

Los compuestos de fórmula (I) poseen varios centros de quiralidad y existen como formas isoméricas estereoquímicas. El término "formas isoméricas estereoquímicas" según se usa en la presente, define todos los posibles compuestos preparados de los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces, pero que poseen diferentes estructures tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). En referencia a las instancias en las cuales (R) o (S) se usa para designar la configuración absoluta de un átomo quiral en un sustituyente, la designación se lleva a cabo considerado el compuesto completo y no el sustituyente aislado. Salvo que se mencione o indique de otra manera, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicas posibles, que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas isoméricas estereoquímicas de los compuestos de la presente invención que requieren ambas, la forma pura o combinada entre sí, se encuentren comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas puras estereoisoméricas de los compuestos e intermediarios según se mencionan en la presente se definen como isómeros esencialmente libres de otras formas enantíoméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En especial, el término "estereoísoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermediarios que poseen un exceso estereoisomérico de al menos 80% (es decir 90% de mínimo de un isómero y un máximo del 10% de otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir 100% de un isómero y ninguno de los otros), más en especial, los compuestos e intermediarios que poseen un exceso estereoisomérico del 90% hasta 100%, aún más especialmente que poseen un exceso estereoisomérico del 94% hasta 100% y aún más especialmente que poseen un exceso estereoisomérico del 97% hasta 100%. Se deberían entender los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" de manera similar, pero considerando el exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico, respectivamente, de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los intermediarios de la presente invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar entre sí mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases óptimamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. De manera alternativa, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas puras isoméricas estereoquímicas también pueden derivar de las formas puras isoméricas estereoquímicas correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos específicos de preparación. Estos métodos utilizarán de manera ventajosa los materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por separado mediante métodos convencionales. Los métodos físicos de separación apropiados que se pueden emplear de manera ventajosa son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, por ejemplo cromatografía en columna. Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus ?/-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, o complejos metálicos y los intermediarios usados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no se determinó de manera experimental. Una persona idónea en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. También se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que se producen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que poseen la misma cantidad atómica pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14.

La presente invención también pretende incluir pro-fármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "pro-fármaco", según se usa a lo largo del presente texto, significa los derivados aceptables para uso farmacéutico tales como esteres, amidas y fosfatos, de manera que el producto resultante de biotransformación en vivo del derivado es el fármaco activo, según lo definido en los compuestos de fórmula (I). Mediante la presente, se incorpora la referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) que en general describe profármacos. Los pro-fármacos preferentemente poseen excelente solubilidad acuosa, incremento de biodisponibilidad y se metabolizan con facilidad en los inhibidores activos en vivo. Los pro-fármacos de un compuesto de la presente invención se pueden preparar por medio de la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto, de manera que se escindan las modificaciones, ya sea mediante manipulación de rutina o en vivo, para el compuesto progenitor. Se prefieren los pro-fármacos de éster aceptables para uso farmacéutico que son hidrolizables en vivo y que derivan de aquellos compuestos de fórmula (I) que poseen un hidroxi o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable en vivo es un éster, que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Los esteres adecuados aceptables para uso farmacéutico para carboxi incluyen esteres de alcoximetilo C?-6, por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoíloximetilo C?-6 por ejemplo pivaloíloximetilo, ftalidil esteres, esteres de cicloalcoxicarboniloxí C3-8-alquilo C -6 por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; 1 ,3-dioxolen-2-onilmetil esteres, por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo d.6 por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, que se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable en vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y a-aciloxíalquil éteres y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis en vivo de la ruptura del éster se quiebran para dar el grupo hidroxi progenitor. Ejemplos de a-aciloxialquíl éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de éster hidrolizable en vivo que forma grupos para hidroxi incluye alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino unidos a partir de un átomo de nitrógeno anular mediante un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo benzoílo. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contra-ión es aceptable para uso farmacéutico. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son aceptables para uso farmacéutico también se pueden usar, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable para uso farmacéutico. Todas las sales, ya sean aceptables para uso farmacéutico o no se incluyen en el ámbito de la presente invención. Las sales de adición con ácidos y bases son aceptables para uso farmacéutico según se mencionaron anteriormente en la presente pretenden comprender las formas de sales de adición con ácidos y bases no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición con ácidos aceptables para uso farmacéutico se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, tales formas salinas se pueden transformar mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también se puede transformar en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas mediante el tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Las formas salinas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino-térreo, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo benzatina, ?/-metil-d-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. El término sal de adición, según se usó anteriormente en la presente, también comprende los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar, al igual que las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término "amina cuaternaria" según se utilizó anteriormente en la presente, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria posee un nitrógeno cargado positivamente. Los contra-iones aceptables para uso farmacéutico incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio iónico. Las formas de ?/-óxido de los presentes compuestos pretender comprender los compuestos de fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para el denominado ?/-óxido.

Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer propiedades de formación de unión metálica, quelante, compleja y, por lo tanto, pueden existir como complejos metálicos o quelatos metálicos. Se pretende que tales derivados metálicos de los compuestos de fórmula (I) se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, aunque no se indican de manera explícita en la fórmula anterior, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Según se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) poseen varios centros asimétricos. Para hacer referencia de modo más eficiente a cada uno de estos centros asimétricos, se usará el sistema de numeración, según se indica en la siguiente fórmula estructural.

Los centros asimétricos se encuentran presentes en las posiciones 1 , 4 y 6 del macrociclo, al igual que en el átomo de carbono 3' en el anillo de 5 miembros, átomo de carbono en la posición 2' donde el sustituyente R2 es alquilo C?-6 y en la posición 1' del átomo de carbono, donde X es CH. Cada uno de estos centros asimétricos se puede presentar en su configuración R o S. La estereoquímica en la posición 1 , preferentemente, corresponde a aquella de una configuración de aminoácido L, es decir, aquel de la L-prolina. Cuando X es CH, los 2 grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1 ' y 5' del anillo ciclopentano preferentemente se encuentran en una configuración trans. El sustituyente carbonilo en la posición 5', preferentemente se encuentra en esa configuración que corresponde a una configuración de L-prolina. Los grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1' y 5', preferentemente, son según se describen a continuación en la estructura de la siguiente fórmula.

Los compuestos de fórmula (I) incluyen un grupo ciclopropilo, según se representa en el fragmento estructural a continuación: donde C7 representa el carbono en la posición 7 y los carbonos en la posición 4 y 6 son átomos de carbono asimétricos del anillo de ciclopropano. Sin importar otros posibles centros asimétricos en otros segmentos de los compuestos de fórmula (I), la presencia de estos dos centros asimétricos significa que los compuestos pueden existir como mezclas de diastereómeros, tales como los diastereómeros de los compuestos de fórmula (I) donde el carbono en la posición 7 se configura ya sea syn para el carbonilo o syn para la amida, según se muestra a continuación.

C7 syn para carbonilo C7 syn para amida C7 syn para carbonilo C7 syn para amida Una modalidad se refiere a compuestos de fórmula (I) donde el carbono en la posición 7 se configura syn para el carbonilo. Otra modalidad se refiere a compuestos de fórmula (I) donde la configuración en el carbono en la posición 4 es R. Un subgrupo específico de compuestos de fórmula (I) son aquellos en los cuales el carbono en la posición 7 se configura syn para el carbonilo y donde la configuración en el carbono en la posición 4 es R. Los compuestos de fórmula (I) pueden incluir un residuo de prolina (cuando X es N) o un residuo ciclopentilo o ciclopentenilo (cuando X es CH o C). Se prefieren los compuestos de fórmula (I) donde el sustituyente en la posición 1 (o 5') y el sustituyente de carbamato en la posición 3' se encuentran en una configuración trans. Son de particular interés los compuestos de fórmula (I) donde la posición 1 posee la configuración correspondiente a L-prolina y el sustituyente de carbamato en la posición 3' se encuentra en una configuración trans con respecto a la posición 1. Preferentemente, los compuestos de fórmula (I) poseen la estereoquímica según se indica en las estructuras de las fórmulas (I-a) y (l-b) a continuación: (I-a) (l-b) Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o de fórmula (I-a) o de cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), donde se aplican una o más de las siguientes condiciones: (a) R2 es hidrógeno; (b) X es nitrógeno; (c) un doble enlace se encuentra presente entre átomos de carbono 7 y 8. Una modalidad de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o de las fórmulas (I-a), (l-b), o de cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), donde se aplican una o más de las siguientes condiciones: (a) R2 es hidrógeno; (b) X es CH; (c) un doble enlace se encuentra presente entre átomos de carbono 7 y 8. Los subgrupos especiales de compuestos de fórmula (I) son aquellos representados mediante las siguientes fórmulas estructurales: (l-c) (l-d) Entre los compuestos de fórmula (l-c) y (l-d), aquellos que poseen la configuración estereoquímica de los compuestos de fórmulas (I-a) y (l-b), respectivamente, son de particular interés. El enlace doble entre los átomos de carbono 7 y 8 en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), se pueden encontrar en una configuración cis o en una trans.

Preferentemente, el enlace doble entre los átomos de carbono 7 y 8 se encuentra en una configuración cis, según se describe en las fórmulas (l-c) y (l-d). Un enlace doble entre los átomos de carbono 1' y 2' se pueden encontrar presentes en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I), según se describe en la fórmula (I-e) a continuación.

Aún otro subgrupo particular de compuestos de fórmula (I) son aquellos representados mediante las siguientes fórmulas estructurales: (l-f) d-g) (l-h) Entre los compuestos de fórmulas (l-f), (l-g) o (l-h), aquellos que poseen la configuración estereoquímica de los compuestos de fórmulas (I-a) y (l-b) son de particular interés. En (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) y (l-h), donde sea aplicable, X, W, n, R1, R2, R3, R4 y R5 son según se especificó en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente. Se debe entender que se pretende que los subgrupos definidos anteriormente de compuestos de fórmulas (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) o (l-h), al igual que cualquier otro subgrupo definido en la presente, también comprendan cualquier ?/-óxido, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas estereoquímicas de tales compuestos.

Cuando n es 2, el resto -CH2- agrupado por "n" corresponde a etanodiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 3, el resto -CH2- agrupado por "n" corresponde a propanodiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 4, el resto -CH2-agrupado por "n" corresponde a butanodiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 5, el resto -CH2- agrupado por "n" corresponde a pentanodiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Cuando n es 6, el resto -CH2- agrupado por "n" corresponde a hexanodiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I). Subgrupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos donde n es 4 o 5. Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde (a) R1 es -OR6, en especial donde R6 es alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, o ter-butilo y más preferentemente donde R6 es hidrógeno; (b) R1 es -NHS(=O)2R7, en especial donde R7 es alquilo d-6, cicloalquilo C3-C7, o arilo, por ejemplo donde R7 es metilo, ciclopropilo, o fenilo; o (c) R1 es -NHS(=O)2R7, en especial donde R7 es cicloalquilo C3-7 sustituido por alquilo C?-6, preferentemente donde R7 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cualquiera de los cuales se sustituye por alquilo C1-4, es decir por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terbutilo, o isobutilo. Otras modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde R1 es -NHS(=O)2R7, en especial donde R7 es ciclopropilo sustituido por alquilo C1-4, es decir por metilo, etilo, propilo, o isopropilo. Otras modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde R1 es -NHS(=O)2R7, en especial donde R7 es 1-metilciclopropilo. Otras modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde (a) R2 es hidrógeno; (b) R2 es alquilo d-6, preferentemente metilo. Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde (a) X es N, C (X encontrándose unido mediante un enlace doble) o CH (X encontrándose unido mediante un enlace simple) y R2 es hidrógeno; (b) X es C (X encontrándose unido mediante un enlace doble) y R2 es alquilo d-6, preferentemente metilo. Otras modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde (a) R3 es hidrógeno; (b) R3 es alquilo d-6; (c) R3 es alcoxi C1-6-alquilo d-6 o Cicloalquilo C3-7, Las modalidades preferidas de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, o alquilo C1-6, más preferentemente hidrógeno o metilo. Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde W es fenilo, naftilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo; todos sustituidos opcionalmente por uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados en relación con arilo y Het en las definiciones de los compuestos de fórmula (I), o de cualquiera de sus subgrupos. Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, donde W es fenilo, naftilo (en especial naft-1-ilo, o naft-2-ilo), pirrolilo (en especial pirrol-1-ilo), piridyl (en especial 3-piridilo), pirimidinilo (en especial pirimidin-4-ilo), piridazinilo (en especial piridazin-3-ilo y piridazin-2-ilo), 6-oxo-piridazin-1-ilo, triazolilo (en especial 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, más en especial 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo), tetrazolilo (en especial tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo), pirazolilo (en especial pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo), imidazolilo (en especial ¡midazol-1-ilo, imídazol-2-ilo), tiazolilo (en especial tiazol-2-ilo), pirrolidinilo (en especial pirrolidin-1-ílo), piperidinilo (en especial piperidin-1-ilo), piperazinilo (en especial 1 -piperazinilo), 4-alquil d-6-piperazinilo (en especial 4-alquilpiperazin C1-6-1-ilo, más en especial 4-metil-piperazin-1-ilo), furanilo (en especial furan-2-ilo), tienilo (en especial tien-3-ilo), morfolinilo (en especial morfolin-4-ilo); todos sustituidos opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, polihalo-alquilo C -6, o alcoxicarbonilo d.6. Otros subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, donde W es tiazol-2-ilo sustituido por uno o dos alquilo d-6, tal como metilo, etilo, isopropilo o ter-butilo. Los grupos preferidos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, donde W se selecciona de las siguientes estructuras: Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde R4 y R5 de manera independiente entre sí son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, alquilo d. 6, alcoxi d-ß, alquílcarbonilo C?_6, alcoxi C?_6-carbonilo, alquiltio C?-6, polihaloalquilo d-6, ciano, arilo o Het.

Las modalidades de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde R4 y R5 de manera independiente entre sí son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, metilo, etilo, isopropilo, fer-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, /er-butoxi, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, fer-butil-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, re t-butoxicarbonilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, ter-butiltio, trifluorometilo, o ciano. Las modalidades preferidas de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde uno de R4 y R5 es hidrógeno. Las modalidades preferidas de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde uno de R4 y R5 es halo (en especial fluoro), trifluorometilo o alquilo C-?-6 (en especial metilo). Otras modalidades preferidas son aquellas donde uno de R4 y R5 es halo (en especial fluoro), trifluorometilo o metilo y el otro de R4 y R5 es hidrógeno. Las modalidades preferidas de la invención son compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde uno de R4 y R5 se encuentra en posición para con respecto al grupo W. Otras modalidades preferidas son los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) donde uno de R4 y R5 es halo (en especial fluoro), trifluorometilo o metilo y se encuentran en posición para con respecto al grupo W; el otro de R4 y R5 puede ser según se definió anteriormente o puede ser hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) consisten en tres bloques de construcción P1 , P2, P3. El bloque de construcción P1 además contiene una cola P1'. El grupo carbonilo marcado con un asterisco en el compuesto (l-c) abajo, puede ser parte de cualquiera del bloque de construcción P2 o del bloque de construcción P3. Debido a razones químicas, el bloque de construcción P2 de los compuestos de fórmula (I) donde X es C incorpora el grupo carbonilo unido a la posición 1'. La unión de los bloques de construcción P1 con P2, P2 con P3 y P1 con PV (cuando R1 es -NH-SO2R7) comprende formar un enlace amida. La unión de los bloques P1 y P3 comprende la formación del enlace doble. La unión de los bloques de construcción P1 , P2 y P3 para preparar los compuestos (l-i) o (l-j) se puede llevar a cabo en cualquier secuencia dada. Uno de los pasos comprende la ciclación mediante los cuales se forma el macrociclo. A continuación en la presente se representan los compuestos (I-i) que son compuestos de fórmula (I) donde los átomos de carbono C7 y C8 se encuentran unidos por un enlace doble y los compuestos (l-j) que son compuestos de fórmula (I) donde átomos de carbono C7 y C8 se encuentran unidos por un enlace simple. Los compuestos de fórmula (l-j) se pueden preparar a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (I-I) mediante la reducción del doble enlace en el macrociclo.

(I-i) (l-j) Los procedimientos de síntesis descritos a continuación en la presente se pretende que sean aplicables para tanto los racematos, intermediarios esteroquímicamente puros o productos finales, como cualquier mezcla estereoisomérica. Los racematos o mezclas estereoquímicas se pueden separar en formas estereoisoméricas en cualquier etapa de los procedimientos de síntesis. En una modalidad, los intermediarios y productos finales poseen la estereoquímica especificada anteriormente en los compuestos de fórmula (l-a) y (l-b). En los procedimientos de síntesis descritos a continuación en la presente, R representa un radical donde la línea punteada representa el enlace mediante el cual el radical se une al resto de la molécula. En una modalidad preferida, los compuestos (I) en los cuales el enlace entre C7 y C8 es un doble enlace, que son compuestos de fórmula (l-i), según se definió anteriormente, se pueden preparar según se indica en el siguiente esquema de reacción: La formación del macrociclo se puede llevar a cabo mediante una reacción de metátesis de olefina en la presencia de un catalizador de metal adecuado, tal como por ejemplo el catalizador en base a Ru reportado por Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A.

H., J. Am. Chem. Soc. 121 , (1999), 791-799; y Huang et al., J. Am. Chem.

Soc. 121 , (1999), 2674-2678; por ejemplo un catalizador de Hoveyda-Grubbs. Se pueden usar los catalizadores de rutenio estables en aire tales como cloruro de bis(triciclohexilfosfina)-3-fenil-1 H-índen-1-ilideno rutenio (Neolyst M1®) o dicloruro de bis(tricíclohexilfosfina)-[(feniltío)metilen]rutenio (IV). Otros catalizadores que se pueden usar son los catalizadores de primera y segunda generación de Grubbs, es decir, bencilideno-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio y (1 ,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno)-(triciclohexilfosfina)rutenio, respectivamente. Son de particular interés los catalizadores de primera y segunda generación de Hoveyda-Grubbs, que son dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)(triciclohexilfosfina)-rutenio(ll) y 1 ,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(o-isopropoxifenilmetileno)rutenio respectivamente. Asimismo, otros catalizadores que contienen otros metales de transición, tales como Mo, se pueden usar para esta reacción. Las reacciones de metátesis se pueden llevar a cabo en un solvente adecuado tal como por ejemplo, éteres, por ejemplo THF, dioxano; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, CHCI3, 1 ,2-dicloroetano y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno. En una modalidad preferida, la reacción de metátesis se lleva a cabo en tolueno. Estas reacciones se llevan a cabo a temperaturas incrementadas bajo atmósfera de nitrógeno. Los compuestos de fórmula (I) donde la unión entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir compuestos de fórmula (l-j), se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (l-i) mediante la reducción del doble enlace C7-C8 en los compuestos de fórmula (l-i). Esta reducción se puede llevar a cabo mediante la hidrogenación catalítica con hidrógeno en la presencia de un catalizador de metal noble, tal como, por ejemplo, Pt, Pd, Rh, Ru o níquel de Raney. Es de interés Rh en alúmina. La reacción de hidrogenación preferentemente se lleva a cabo en un solvente, tal como, por ejemplo un alcohol tal como metanol, etanol, o un éter tal como THF, o mezclas de los mismos. También se puede agregar agua a estos solventes y mezclas de solventes. El grupo R1 puede encontrarse conectado al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis, es decir, antes o después de la ciclación o antes o después de la ciclación y reducción, según lo descrito anteriormente en la presente. Los compuestos de fórmula (I), en los cuales R1 representa -NHSO2R7, dichos compuestos siendo representados por la fórmula (l-k-1), se pueden preparar uniendo el grupo R1 al P1 mediante la formación de un enlace amida entre ambos restos. De manera similar, los compuestos de fórmula (I), en los cuales R1 representa -OR6, es decir los compuestos (l-k-2), se pueden preparar mediante la unión del grupo R1 a P1 mediante la formación de un enlace de éster. En una modalidad, los grupos -OR6 se introducen en el último paso de la síntesis de los compuestos (I) según se indica en los siguientes esquemas de reacción en los cuales G representa un grupo: O G-COOH + H2N-S02R7 - HN- •S02R7 (2a) (2b) (l-k-1) .

El intermediario (2a) se puede acoplar con la amina (2b) mediante una reacción de formación de amina tal como cualquiera de los procedimientos para la formación de un enlace amida descrito a continuación en la presente. En especial, (2a) se puede tratar con el agente de acoplamiento, por ejemplo ?/,?/-carbonildiim¡dazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidínofosfonio (disponible comercialmente como PyBOP®), en un solvente tal como éter, por ejemplo THF, o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo díclorometano, cloroformo, dicloroetano y se puede hacer reaccionar con la sulfonamida deseada (2b), preferentemente después de la reacción (2a) con el agente de acoplamiento. Las reacciones de (2a) con (2b) preferentemente se llevan a cabo en la presencia de a base, por ejemplo a trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). El Intermediario (2a) también se pueden transformar en una forma activa, por ejemplo una forma activa de la fórmula general G-CO-Z, donde Z representa halo, o la parte restante de un éster activo, por ejemplo Z es un grupo ariloxi tal como fenoxi, p.nitrofenoxi, pentafluorofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxí y similares; o Z puede ser el resto de un anhídrido mixto. En una modalidad, G-CO-Z es un cloruro de ácido (G-CO-CI) o un anhídrido de ácido mixto (G-CO-O-CO-R o G-CO-O-CO-OR, R en el último siendo, por ejemplo, alquilo C1- , tal como metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, t-butilo, i-butilo o bencilo). La forma activa G-CO-Z se hace reaccionar con la sulfonamida (2b). La activación del ácido carboxílico en (2a) según se describe en las reacciones anteriores pueden conducir a una reacción de ciclación interna a una azalactona intermediaria de fórmula donde X, W, R2, R3, R4 R5, n son según se especificó anteriormente y donde los centros estereogénicos pueden poseer la configuración estereoquímica según se especificó anteriormente, por ejemplo como en (l-a) o (l-b). Los intermediarios (2a-1) se pueden aislar de la mezcla de reacción, usando la metodología convencional y el intermediario aislado (2a-1) se hace reaccionar entonces con (2b), o la mezcla de reacción que contiene (2a-1) se puede hacer reaccionar además con (2b) sin el aislamiento de (2a-1). En una modalidad, donde la reacción con el agente de acoplamiento se lleva a cabo en un solvente inmiscible en agua, la mezcla de reacción que contiene (2a-1) se puede lavar con agua o con agua levemente básica para remover todos los productos secundarios solubles en agua. La solución lavada obtenida de esa manera se puede hacer reaccionar entonces con (2b), sin pasos adicionales de purificación. El aislamiento de los intermediarios (2a-1), por otra parte, puede proporcionar ciertas ventajas en que el producto aislado, después de la purificación adicional opcional, se puede hacer reaccionar con (2b), dando lugar a menos productos secundarios y a un procesamiento más fácil de la reacción. El intermediario (2a) se puede acoplar con el alcohol (2c) mediante una reacción de formación de éster. Por ejemplo, (2a) y (2c) se hacen reaccionar junto con la remoción de agua, ya sea físicamente, por ejemplo, mediante la remoción azeotrópica de agua, o químicamente, mediante el uso de un agente deshidratante. El intermediario (2a) también se pueden convertir en una forma activa de G-CO-Z, tal como las formas activas mencionadas anteriormente y que posteriormente se hacen reaccionar con el alcohol (2c). Las reacciones de formación de éster, preferentemente, se llevan a cabo en la presencia de una base tal como un carbonato de metal alcalino o carbonato de hidrógeno, por ejemplo sodio o carbonato ácido de potasio, o una amina terciaria, tal como las aminas mencionadas en la presente en relación con las reacciones de formación de amida, en especial, una tríalquilamina, por ejemplo trietilamina. Los solventes que se pueden usar en las reacciones que forman éster comprender éteres tales como THF; hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano, CH2CI2; hidrocarburos tales como tolueno; solventes apróticos polares tales como DMF, DMSO, DMA; y los solventes similares. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 es hidrógeno, dichos compuestos siendo representados por (I-I), también se pueden preparar mediante la remoción de un grupo protector PG, a partir de un intermediario correspondiente protegido por nitrógeno (3a), como en el siguiente esquema de reacción. El grupo protector PG en especial es cualquiera de los grupos protectores de nitrógeno mencionados a continuación en la presente y se pueden eliminar usando procedimientos que también se mencionan a continuación en la presente: Los materiales de partida (3a) en la reacción anterior se pueden preparar siguiendo los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I), pero usando intermediarios donde el grupo R3 es PG. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar haciendo reaccionar un intermediario (4a) con una anilina (4b) en la presencia de un ractivo de formación de carbamato según se indica en el siguiente esquema de reacción donde los diversos radicales poseen los significados especificados anteriormente: (4a) ( La reacción de intermediarios (4a) con el reactivo de formación de carbamato se lleva a cabo en los mismos solventes y bases que aquellos usados para la formación del enlace amida según se describe a continuación en la presente. Las reacciones de formación de carbamato se pueden llevar a cabo usando una diversidad de métodos, en especial medíante la reacción de aminas con cloroformiatos de alquilo; mediante la reacción de alcoholes con cloruros de carbamoilo o isocianatos; mediante reacciones que comprenden complejos metálicos o agentes de transferencia acilo. Ver, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., "Protective Groups en Organic Synthesis"; 1999; Wiley y Sons, p. 309-348. Se puede usar monóxido de carbono y ciertos catalizadores metálicos para sintetizar carbamatos a partir de varios compuestos de partida, incluyendo aminas. Los metales tales como paladio, iridio, uranio y platino se pueden usar como catalizadores. Los métodos que usan dióxido de carbono para la síntesis de carbamatos que también se reportaron, se pueden usar igualmente (ver, por ejemplo, Yoshída, Y., et al., Bull. Chem. Soc . Japan 1989, 62, 1534; y Aresta, M., et al., Tetrahedron, 1991 , 47, 9489). Un enfoque para la preparación de carbamatos comprende el uso de intermediarios donde Q es un grupo saliente tal como halo, en especial cloro y bromo, o un grupo usado en esteres activos para la formación del enlace amida, tal como aquellos mencionados anteriormente, por ejemplo fenoxi o fenoxi sustituido tal como p. cloro y p.nitrofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi, N-hídroxi-succinimidilo y similares. Los intermediarios (4b) pueden derivar de alcoholes (4a) y fosgeno, formando de esa manera un cloroformiato, o mediante la transferencia del cloro en el último a intermediarios (5a) que son intermediarios de fórmula (5) donde Q es Q1. En este y en los siguientes procedimientos de reacción, Q1 representa cualquiera de los restos de éster activos tal como aquellos mencionados anteriormente. Los intermediarios (4b) se hacen reaccionar con (4a), obteniendo los compuestos (I). Los Intermediarios (4b-1), que son intermediarios (4b) donde Q es Q1, también se pueden preparar haciendo reaccionar el alcohol (4a) con los carbonatos Q1-CO-Q1 tal como por ejemplo bisfenol, bis-( fenol sustituido) o carbonatos bis N-hidroxi-succinimidilo: Los reactivos (5a) también se pueden preparar a partir de cloroformiatos CI-CO-Q1 de la siguiente manera: Las reacciones anteriores para preparar reactivos (4b- 1) se pueden llevar a cabo en la presencia de las bases y solventes mencionados a continuación en la presente para la síntesis de enlaces amida, en especial trietilamina y diclorometano. De manera alternativa, para preparar los compuestos de fórmula (I), se forma primero un enlace de amida entre los bloques de construcción P2 y P1 , seguido por el acoplamiento del bloque de construcción P3 al resto P1 en P1-P2 y la formación posterior del enlace de carbamato o éster entre P3 y el resto P2 en P2-P1-P3 con cierre del anillo simultáneo. Aún otra metodología sintética alternativa es la formación de un enlace amida entre los bloques de construcción P2 y P3, seguido por el acoplamiento del bloque de construcción P1 al resto P3 en P3-P2 y una última formación de enlace de amida entre P1 y P2 en P1-P3-P2 con cierre del anillo simultáneo. Los bloques de construcción P1 y P3 se pueden unir a una secuencia P1-P3. Si se desea, la unión del doble enlace P1 y P3 se puede reducir. La secuencia P1-P3 formada de esa manera, ya sea reducida o no, se puede acoplar al bloque de construcción P2 y formando de esa manera la secuencia P1-P3-P2, ciclada posteriormente, mediante la formación de un enlace de amida. Los bloques de construcción P1 y P3 en cualquiera de los enfoques anteriores se pueden unir mediante la formación de dobles enlaces, por ejemplo, mediante la reacción de metátesis de olefina que se describe posteriormente en la presente o una reacción de tipo Wittig. Si se desea, el enlace doble formado de esa manera se puede reducir, de manera similar a la descrita anteriormente para la conversión de (l-i) a (l-j). El doble enlace también se puede reducir en una etapa posterior, es decir después de la adición de un tercer bloque de construcción o después de la formación del macrociclo. Los bloques de construcción P2 y P1 se encuentran unidos mediante la formación de enlace de amida y P3 y P2 se encuentran unidos mediante la formación de carbamato o de éster. La cola P1' se puede encontrar unida mediante enlace al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo antes o después del acoplamiento de los bloques de construcción P2 y P1 ; antes o después del acoplamiento del bloque de construcción P3 a P1 ; o antes o después del cierre del anillo. Los bloques de construcción individuales se pueden preparar primero y posteriormente acoplarlos juntos o de una manera alternativa, los precursores de los bloques de construcción se pueden acoplar juntos y se pueden modificar en una etapa posterior a la composición molecular deseada. La formación de enlaces de amida se puede llevar a cabo usando procedimientos estándar, tales como aquellos usados para el acoplamiento de aminoácidos en la síntesis de péptidos. Esta última comprende el acoplamiento deshidratante de un grupo carboxilo de un reactivo con un grupo amino del otro reactivo para formar un enlace amida de unión. La formación del enlace amida se puede llevar a cabo haciendo reaccionar los materiales de partida en la presencia de un agente de acoplamiento convirtiendo el grupo funcional carboxilo en una forma activa, tal como un éster activo, anhídrido combinado o un cloruro o bromuro de ácido carboxilo. Las descripciones generales de tales reacciones de acoplamiento y los reactivos que se utilizan en las mismas se pueden encontrar en libros de textos generales sobre química de péptídos, por ejemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993). Ejemplos de reacciones de acoplamiento con la formación de enlace de amida incluye el método de la azida, el método del anhídrido mixto de ácido carbónico-carboxílico (cloroformiato de isobutilo), el método de la carbodiimida (diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida o una carbodiimida soluble en agua tal como ?/-etil-?/'-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), el método del éster activo (por ejemplo esteres de p-nitrofenilo, p-clorofenilo, triclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, ?/-hidroxisuccínico ¡mido y similares), el método K del reactivo de Woodward, el método del 1 ,1-carbonildiimidazol (CDI o N,N'-carbonildiimidazol), los métodos de reactivos fosforados o de oxidación-reducción. Algunos de estos métodos se pueden perfeccionar agregando catalizadores adecuados, por ejemplo en el método de la carbodiimida por agregado de 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno), o 4-dMAP. Otros agentes de acoplamiento son hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris-(dimetilamino)fosfonio, ya sea por sí mismo o en presencia de 1-hidroxibenzotriazol o 4-dMAP; o tetrafluoroborato de 2-(IH-benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/-tetra-metiluronio, o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio. Estas reacciones de acoplamiento se pueden llevar a cabo en cualquier solución (fase líquida) o fase sólida.

Una formación de enlace de amida preferida se lleva a cabo usando N-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1 ,2-dihidroquínolina (EEDQ) o N-isobutiloxí-carbonil-2-isobutiloxi-1 ,2-dihidroquinolina (IIDQ). A diferencia del procedimiento del anhídrido clásico, EEDQ y IIDQ no requieren base ni temperaturas bajas de reacción. Típicamente, el procedimiento comprende hacer reaccionar cantidades equimolares de los componentes carboxilo y amina en un solvente orgánico (se puede utilizar una amplia variedad de solventes). Entonces, se agrega EEDQ o IIDQ en exceso y se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente. Las reacciones de acoplamiento preferentemente se llevan a cabo en un solvente inerte, tal como hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo, solventes apróticos dipolares tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres tales como tetrahidrofurano (THF). En muchas instancias, las reacciones de acoplamiento se llevan a cabo en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), ?/-metil-morfolino, N-metilpirrolidina, 4-dMAP o 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). La temperatura de reacción puede oscilar entre 0°C y 50°C y el tiempo de reacción puede oscilar entre 15 min y 24 h. Los grupos funcionales en los bloques de construcción que se encuentran unidos se pueden desproteger para evitar la formación de enlaces no deseados. Los grupos protectores apropiados que se pueden usar se enumeran por ejemplo en Greene, "Protective Groups en Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1999) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1987). Los grupos carboxilo se pueden proteger como un éster que se puede escindir para dar ácido carboxílico. Los grupos protectores que se pueden usar incluyen 1) esteres de alquilo tales como metilo, trimetilsililo y ter-butilo; 2) esteres de arilalquilo tales como bencilo y bencilo sustituido; o 3) esteres que se pueden escindir mediante una base moderada o medios reductores leves, tales como esteres de tricloroetilo y fenacilo. Los grupos amino se pueden proteger mediante una diversidad de grupos protectores, tales como: 1) grupos acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluensulfonilo; 2) grupos carbamato aromáticos, tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z) y benciloxicarbonilos sustituidos y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); 3) grupos carbamato alifáticos tales como ter-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxi-carbonilo y aliloxicarbonilo; 4) grupos carbamato de alquilo cíclico, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; 5) grupos alquilo, tales como trífenilmetilo, bencilo o bencilo sustituido tal como 4-metoxibencilo; 6) trialquilsililo, tal como trimetilsililo o t.Bu dimetilsililo; y 7) grupos que contienen tiol, tales como feniltíocarbonilo y ditiasuccinoílo. Los grupos protectores de amino de interés son Boc y Fmoc. Preferentemente, el grupo amino protector se escinde antes del siguiente paso de acoplamiento. La remoción de los grupos N-protectores se puede llevar a cabo siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Cuando se usa un grupo Boc, los métodos de elección son el ácido trifluoroacético, puro o en diclorometano, o HCl en dioxano o en acetato de etilo. La sal de amonio resultante se neutraliza entonces, ya sea antes del acoplamiento o en situ con soluciones básicas tales como buffers acuosos, o aminas terciares en diclorometano o acetonitrilo o dimetilformamida. Cuando se usa el grupo Fmoc, los reactivos de elección son piperidina o piperidina sustituida en dimetilformamida, pero se puede usar cualquier amina secundaria. La desprotección se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, comúnmente alrededor de 15-25°C o 20-22°C. Otros grupos funcionales que pueden interferir en las reacciones de acoplamiento de los bloques de construcción también se pueden proteger. Por ejemplo, los grupos hidroxilo se pueden proteger como éteres de bencilo o bencilo sustituido, por ejemplo 4-metoxibencil éter, esteres de benzoilo o de benzoílo sustituido, por ejemplo 4-nitrobenzoil éster, o con grupos trialquilsililo (por ejemplo trimetilsililo o ter-butildimetilsililo). Otros grupos amino se pueden proteger por medio de los grupos protectores que se pueden escindir de manera selectiva. Por ejemplo, cuando se usa Boc como grupo a-amino protector, los siguientes grupos protectores de cadena lateral son adecuados: restos p-toluensulfonilo (tosilo) se pueden usar para proteger otros grupos amino; bencil (Bn) éteres se pueden usar para proteger grupos hidroxi; y bencil esteres se pueden usar para proteger otros grupos carboxilo. O cuando se elige Fmoc para la protección de a-amino, comúnmente son aceptables los grupos protectores a base de ter-butilo. Por ejemplo, se puede usar Boc para otros grupos amino; ter-butil éteres para grupos hidroxilo; y ter-butil esteres para otros grupos carboxilo. Cualquiera de los grupos protectores se pueden remover en cualquier etapa del procedimiento de síntesis, pero preferentemente, los grupos protectores de cualquiera de los grupos funcionales involucrados en los pasos de reacción se eliminan después de completar la preparación del macrociclo. La remoción de los grupos protectores se puede llevar a cabo de cualquier manera determinada por la elección de los grupos protectores, cuyas maneras son conocidas para aquellas personas idóneas en la técnica. Los intermediarios de la fórmula (1a) donde X es N, dichos intermediarios siendo representados mediante la fórmula (1a-1), se pueden preparar usando una reacción de formación de urea, a partir de los intermediarios (5a) que se hacen reaccionar con una alquenamina (5b) en la presencia de un agente de introducción de carbonilo según se indica en el siguiente esquema de reacción. (5a) (1a-1) Los agentes de introducción de carbonilo (CO) incluyen fosgeno o derivados de fosgeno, tales como carbonildiimidazol (CDI) y similares. En una modalidad (5a) se hace reaccionar con el agente de introducción de CO en la presencia de una base adecuada y un solvente, que pueden ser las bases y solventes usados en las reacciones de formación de amida, según se describió anteriormente. En lo sucesivo, la amina (5b) se agrega obteniendo de esa manera los intermediarios (1a-1) como en el esquema anterior. En una modalidad particular, la base es un carbonato ácido, por ejemplo NaHCO3, o una amina terciaria, tal como trietilamina y similares, y el solvente es un éter o hidrocarburo halogenado, por ejemplo THF, CH2CI2, CHCI3 y similares. Una ruta alternativa que usa condiciones de reacción similares comprende, primero, hacer reaccionar el agente de introducción de CO con la amina (5b) y luego, hacer reaccionar el intermediario formado de esa manera con (5a).

Los intermediarios (1a-1 ), de manera alternativa, se pueden preparar de la siguiente manera: desprotección PG1 es un grupo protector de O, que puede ser cualquiera de los grupos mencionados en la presente y, en especial, es un grupo benzoílo o benzoílo sustituido, tal como 4-nitrobenzoílo. En esta última instancia, este grupo se puede eliminar mediante la reacción con un hidróxido de metal alcalino (LiOH, NaOH, KOH), en especial donde PG1 es 4-nitrobenzoílo, con LiOH, en un medio acuoso que comprende agua y un solvente orgánico soluble en agua, tal como alcanol (metanol, etanol) y THF. Los intermediarios (6a) se hacen reaccionar con (5b) en la presencia de un agente de introducción de carbonilo, similar según se describió anteriormente y esta reacción produce los intermediarios (6c). Estos se desprotegen, en especial, usando las condiciones de reacción mencionadas anteriormente. El alcohol resultante (6d) se hace reaccionar con intermediarios (4b), en una reacción de formación de carbamato, según se describió anteriormente para la reacción de (4a) con (4b) y esta reacción produce los intermediarios (1a-1). Los intermediarios de la fórmula (1a) donde X es C, dichos intermediarios siendo representados mediante la fórmula (1a-2), se pueden preparar medíante una reacción de formación de amina partiendo de los intermediarios (7a) que se hacen reaccionar con una alquenamina (5b), según se muestra en el siguiente esquema de reacción, usando las condiciones de reacción para preparar amidas, tales como aquellas descritas anteriormente.

Los intermediarios (1a-1) se pueden preparar de manera alternativa, de la siguiente manera: desprotección El PG1 es un grupo protector-O, según se describió anteriormente. Se pueden usar las mismas condiciones de reacción, según se describió anteriormente; la formación de amida, según se describió anteriormente, la remoción de PG1 como en la descripción de los grupos protectores y la introducción de R8, como en las reacciones de (4a) con las anilinas (4b). Los intermediarios de la fórmula (2a) se pueden preparar, ciclando primero una amida abierta (9a) a un éster macrocíclíco (9b), que a su vez se transforma en un intermediario (2a), de la siguiente manera: PG2 es un grupo protector carboxilo, por ejemplo uno de los grupos protectores de carboxilo mencionados anteriormente, en especial a alquilo C?-4 o éster de bencilo, por ejemplo a metilo, etilo o t-butil éster. La reacción de (9a) a (9b) es una reacción de metátesis y se lleva a cabo según se describió anteriormente. La remoción del PG2 , según se describió anteriormente, da los intermediarios (2a). Cuando PG1 es un éster de alquilo C?-4, se remueve mediante hidrólisis alcalina, por ejemplo con NaOH o preferentemente LiOH, en un solvente acuoso, por ejemplo una mezcla de alcanol d- agua, tal como metanol/agua o etanol/agua. Un grupo bencilo se puede remover mediante hidrogenación catalítica. En una síntesis alternativa, los intermediarios (2a) se pueden preparar de la siguiente manera: (2a) El grupo PG1 se selecciona de manera que se puede escindir de manera selectiva con respecto a PG2. PG2 puede ser por ejemplo, esteres de metilo o etilo, que se pueden eliminar mediante el tratamiento con un hidróxido de metal alcalino en un medio acuoso, en cuyo caso PG1, por ejemplo, es t.butilo o bencilo. O de manera alternativa, PG2 puede ser esteres de t-butilo que se pueden remover en condiciones débilmente acidas o PG1 puede ser esteres de bencilo que se pueden remover con ácido fuerte o mediante hidrogenación catalítica, en los últimos dos casos, PG1 por ejemplo es un éster benzoico tal como un éster 4-nitrobenzoico. Primero, los intermediarios (10a) se ciclan a los esteres macrocíclicos (10b), estos últimos se desprotegen mediante la remoción del grupo PG1 a los intermediarios (10c), que se hacen reaccionar con anilinas (4b), seguido por la remoción del grupo protector de carboxilo PG2. La ciclación, desprotección de PG1 y PG2 y el acoplamiento con (4b) son según se describió anteriormente. Los grupos R grupos se pueden introducir en cualquier etapa de la síntesis, ya sea como el último paso, según se describió anteriormente, o con anterioridad, antes de la formación del macrociclo, según se ilustra en el siguiente esquema: En el esquema anterior, R2, R6, R7, R8, X y PG2 son según se definió anteriormente y L1 es un grupo P3: (b), donde n y R3 son según se definió anteriormente y donde X es N, L1 también puede ser un grupo protector de nitrógeno (PG, según se definió anteriormente) y donde X es C, L1 también puede ser un grupo - COOPG2a, donde el grupo PG2a es un grupo protector carboxilo similar como PG2, pero donde PG2a se puede escindir de manera selectiva con respecto a PG2. En una modalidad, PG2a es t-butilo y PG2 es metilo o etilo. Los intermediarios (11c) y (11d) donde L1 representa un grupo (b) corresponden a los intermediarios (1a) y se pueden procesar además según se especificó anteriormente.

Acoplamiento de los bloques de construcción P1 y P2 Los bloques de construcción P1 y P2 se unen usando una reacción de formación de amida siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente. El bloque de construcción P1 puede poseer un grupo protector de carboxilo PG2 (como en (12b)) o ya se puede encontrar unido al grupo PV (como en (12c)). L2 es un grupo protector N (PG), o un grupo (b), según se especificó anteriormente. L3 es hidroxi, -OPG1 o un grupo -O-R8 según se especificó anteriormente. Cuando en cualquiera de los siguientes esquemas de reacción, L3 es hídroxi, antes de cada paso de reacción, se puede proteger como un grupo -OPG1 y, si se desea, después se puede desproteger nuevamente para una función hidroxi libre. De manera similar, según se describió anteriormente, la función hidroxi se puede convertir en un grupo -O-R8.

En el procedimiento del esquema anterior, un ciclopropilaminoácido (12b) o (12c) se acopla a la función acida del bloque de construcción P2 (12a) con la formación de una unión de amida, siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente. Se obtuvieron los intermediarios (12d) o (12e). Donde en estos últimos, L2 es un grupo (b), los productos resultantes son secuencias de P3-P2-P1 que comprenden algunos de los intermediarios (11c) o (11d) en el esquema de reacción anterior. La remoción del grupo protector ácido en (12d), usando las condiciones apropiadas para el grupo protector usado, seguido por el acoplamiento con una amina H2N-SO2R7 (2b) o con HOR6 (2c), según se describió anteriormente, nuevamente da los intermediarios (12e), donde -COR1 son grupos amida o éster. Cuando L2 es un grupo N-protector, se puede remover dando los intermediarios (5a) o (6a). En una modalidad, PG en esta reacción es un grupo BOC y PG2 es metilo o etilo. Cuando, adicionalmente L3 es hidroxi, el material de partida (12a) es Boc-L-hídroxiprolina. En una modalidad particular, PG is BOC, PG2 es metilo o etilo y L3 es -O-R8. En una modalidad, L2 es un grupo (b) y estas reacciones comprenden el acoplamiento de P1 a P2-P3, que produce los intermediarios (1a-1) o (1a) mencionados anteriormente. En otra modalidad, L2 es un grupo protector N PG, que es según se especificó anteriormente y la reacción de acoplamiento produce intermediarios (12d-1) o (12e-1), de los cuales se puede eliminar el grupo PG, usando las condiciones de reacción mencionadas anteriormente, obteniendo los intermediarios (12-f) o respectivamente (12g), que comprende los intermediarios (5a) y (6a), según se especificó anteriormente: En una modalidad, el grupo L3 en los esquemas anteriores representa un grupo -O-PG1 que se puede introducir en un material de partida (12a) donde L3 es hidroxi. En esta instancia, PG1 se selecciona de manera que se puede escindir de manera selectiva con respecto al grupo L2 que es PG. De manera similar, los bloques de construcción P2 donde X es C, que son derivados de ciclopentano o ciclopenteno, se pueden unir a los bloques de construcción P1 , según se indica en el siguiente esquema donde R1, R2, L3, PG2 y PG2a son grupos protectores de carboxilo. PG2a típicamente se selecciona de manera que se puede escindir de manera selectiva con respecto al grupo PG2. La remoción del grupo PG2a en (13c) da los intermediarios (7a) o (8a), que se pueden hacer reaccionar con (5b), según se describió anteriormente.

En una modalidad particular, donde X es C, R2 es H y donde X y el R2 que posee carbono se encuentran unidos por un enlace simple (P2 siendo un resto de ciclopentano), PG2a y L3 tomados juntos forman un enlace y el bloque de construcción P2 se representa mediante la fórmula: El ácido bicíclico (14a) se hace reaccionar con (12b) o (12c) similar, según se describió anteriormente para (14b) y (14c) respectivamente, donde la lactona se abre para dar los intermediarios (14c) y (14e). La lactona se pueden abrir usando procedimientos de hidrólisis de éster, por ejemplo usando las condiciones de reacción que se describieron anteriormente para la remoción alcalina de un grupo PG1 en (9b), en especial usando condiciones básicas, tales como un hidróxido de metal álcali, por ejemplo NaOH, KOH, en especial LiOH.

Los intermediarios (14c) y (14e) se pueden procesar adicionalmente, según se describe a continuación en la presente.

Acoplamiento de los bloques de construcción P3 y P2 Para los bloques de construcción P2 que poseen un resto de pirrolidina, los bloques de construcción P3 y P2 o P3 y P2-P1 se unen usando una reacción de formación de una urea siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente para el acoplamiento de (5a) con (5b). Un procedimiento general para el acoplamiento de los bloques P2 que poseen un resto de pirrolidina se representa en el siguiente esquema de reacción donde L3 es según se especificó anteriormente y L4 es un grupo -O-PG2, un grupo En una modalidad, L4 en (15a) es un grupo -OPG2, el grupo PG2 puede elimianrse y el ácido resultante acoplarse con los ciclopropilaminoácidos (12a) o (12b), dando los intermediarios (12d) o (12e) donde L2 es un radical (d) o (e). Un procedimiento general para el acoplamiento de los bloques P3 con un bloque P2 o con un bloque P2-P1 donde el P2 es un ciclopentano o ciclopenteno se muestra en el siguiente esquema. L3 y L4 son según se especificó anteriormente.

En una modalidad particular, L3 y L4 tomados juntos pueden formar un puente de lactona como en (14a) y el acoplamiento de un bloque P3 con un bloque P2 es de la siguiente manera: La lactona bicíclica (14a) se hace reaccionar con (5b) en una reacción de formación de amida a amida (16c) en la cual el puente de lactona se abre a (16d). Las condiciones de reacción para las reacciones de formación de amida y de apertura de lactona son según se describió anteriormente o a continuación en la presente. El intermediario (16d) a su vez se puede acoplar a un grupo P1 , según se describió anteriormente. Las reacciones en los dos esquemas anteriores se llevan a cabo usando los mismos procedimientos según se describió anteriormente para las reacciones de (5a), (7a) o (8a) con (5b) y, en especial, las reacciones anteriores donde L4 es un grupo (d) o (e) corresponden a las reacciones de (5a), (7a) o (8a) con (5b), según se describió anteriormente. Los bloques de construcción P1 , P1', P2 y P3 usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar a partir de intermediarios conocidos en la técnica. Una cantidad de dichas síntesis se describen a continuación en mayor detalle. Los bloques individuales de construcción se pueden preparar primero y después acoplarlos juntos o de manera alternativa, los precursores de los bloques de construcción se pueden acoplar juntos y se pueden modificar en una etapa posterior para la composición molecular deseada.

Los grupos funcionales en cada uno de los bloques de construcción se pueden proteger para evitar las reacciones secundarias.

Síntesis de los bloques de construcción P2 Los bloques de construcción P2 contienen cualquiera de un resto de pirrolidina, un ciclopentano o ciclopenteno sustituido por un grupo -O-R8. Los bloques de construcción P2 que contienen un resto de pirrolidina pueden ser derivados de hidroxi prolina disponible comercialmente. La preparación de los bloques de construcción P2 que contienen un anillo cilopentano se pueden llevar a cabo según se muestra en el siguiente esquema.

El ácido bicíclico (17b) se puede preparar, por ejemplo, a partir de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a), según lo descrito por Rosenquist et al. en Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Un primer paso en este procedimiento comprende la reducción de un grupo ceto con un agente reductor como borohidruro de sodio en un solvente tal como metanol, seguido por la hidrólisis de los esteres y finalmente el cierre anular para la lactona bicíclíca (17b) usando procedimientos de formación de lactona, en especial mediante el uso de anhídrido acético en la presencia de una base débil, tal como piridina. El grupo funcional de ácido carboxílico en (17b) se puede proteger entonces mediante la introducción de un grupos protector de carboxilo adecuado, tal como un grupo PG2, que es según se especificó anteriormente, proporcionando de esa manera éster bicíclico (17c). El grupo PG2 en especial es de ácido inestable, tal como un grupo t. butil y se introduce por ejemplo mediante el tratamiento con isobuteno en la presencia de un ácido de Lewis o con dicarbonato de di-ter-butilo en la presencia de una base tal como una amina terciaria, como dimetilaminopiridina o trietilamina en un solvente como diclorometano. La apertura de lactona (17c) usando las condiciones de reacción que se describieron anteriormente, en especial con hidróxido de litio, da el ácido (17d), que se puede usar además en reacciones de acoplamiento con los bloques de construcción P1. El ácido libre en (17d) también se puede proteger, preferentemente con un grupo protector ácido PG2a que se puede escindir de manera selectiva con respecto a PG2 y la función hidroxi se puede convertir en un grupo -OPG1 o en un grupo -O-R8. Los productos obtenidos al remover el grupo PG2 son los intermediarios (17g) y (17i) que corresponden a los intermediarios (13a) o (16a) especificados anteriormente. Los intermediarios con estereoquímica específica se pueden preparar por medio de resolver los intermediarios en la secuencia de reacción anterior. Por ejemplo, (17b) se puede resolver siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante la acción de la forma de sal con una base ópticamente activa o mediante cromatografía quiral y los estereoisómeros resultantes se pueden procesar también según se describió anteriormente. Los grupos OH y COOH en (17d) se encuentran en esta posición cis. Los análogos trans se pueden preparar mediante la inversión de la estereoquímica en el carbono que posee la función OH mediante el uso de reactivos específicos en las reacciones introduciendo OPG1 o O-R8 que invierten la estereoquímica, tal como, por ejemplo, mediante la aplicación de una reacción de Mitsunobu. En una modalidad, los intermediarios (17d) se acoplan a los bloques P1 (12b) o (12c), cuyas reacciones de acoplamiento corresponden al acoplamiento de (13a) o (16a) con los mismos bloques P1 , usando las mismas condiciones. La posterior introducción de un sustituyente -O-R8, según se describió anteriormente, seguido por la remoción del grupo de protección ácido PG2 da los intermediarios (8a-1), que son una subclase de los intermediarios (7a), o una parte de los intermediarios (16a). Los productos de reacción de la remoción de PG2 se pueden acoplar además al bloque de construcción P3. En una modalidad PG2 en (17d) es t-butilo que se puede remover en condiciones acidas, por ejemplo con ácido trifluoroacético. , (i7d) Un bloque de construcción P2 no saturado, es decir un anillo ciclopenteno se puede preparar según se ilustra en el esquema a continuación. (17a) (19a) (19b) Una reacción de eliminación de bromación de 3,4-5 bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a) según lo descrito por Dolby et al. en J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguido por la reducción del grupo funcional ceto con un agente de reducción como borohidruro de sodio proporciona el ciclopentenol (19a). La hidrólisis de éster selectiva usando, por ejemplo, hidróxido de litio en un solvente como una mezcla de dioxano y agua, 0 proporciona el ciclopentenol monoéster sustituido por hidroxi (19b). Un bloque de construcción P2 no saturado donde R2 también puede ser diferente a hidrógeno, se puede preparar según se ilustra en el esquema a continuación. (20g) (20h) (20¡) La oxidación del 3-metil-3-buten-1-ol (20a) disponible comercialmente, en especial mediante un agente de oxidación como clorocromato de piridinio, da (20b), que se convierte en el éster de metilo correspondiente, por ejemplo, mediante el tratamiento con cloruro de acetilo en metanol, seguido por la reacción de bromación con bromo dando el a-bromo éster (20c). Este último se puede condensar con el éster de alquenilo (20e), obtenido de (20d) mediante una reacción de formación de éster. El éster en (20e) preferentemente es un éster de t-butilo que se puede preparar a partir del correspondiente ácido disponible comercialmente (20d), por ejemplo, mediante el tratamiento con dicarbonato de di-ter-butilo en la presencia de una base como dimetilaminopiridina. El intermediario (20e) se trata con una base, tal como diisopropil amida de litio en un solvente como tetrahidrofurano y se hace reaccionar con (20c) para dar el éster de alquenilo (20f).

La ciclación de (20f) mediante una reacción de metátesis olefíníca, que se lleva a cabo según se describió anteriormente, proporciona derivado de ciclopenteno (20g). La epoxidación estereoselectiva de (20g) se puede llevar a cabo usando el método de epoxidación asimétrica de Jacobsen para obtener el epóxido (20h). Por último, una reacción de apertura de epóxido en condiciones básicas, por ejemplo, mediante la adición de una base, en especial DBN (1 ,5-diazabiciclo-[4,3,0]non-5-eno), da el alcohol (20i). Opcionalmente, el doble enlace en el intermediario (20i) se puede reducir, por ejemplo mediante la hidrogenación catalítica usando un catalizador como paladio sobre carbono, dando el compuesto de ciclopentano correspondiente. El éster de t-butilo se puede remover al ácido correspondiente, que posteriormente se acopla a un bloque de construcción P1. El grupo — O-R8 se puede introducir en los anillos de pirrolidina, ciclopentano o ciclopenteno en cualquier etapa conveniente de la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Un enfoque es introducir primero el grupo — O-R8 a los anillos mencionados y posteriormente agregar los otros bloques de construcción deseados, es decir P1 (opcionalmente con la cola P1 ') y P3, seguido por la formación del macrociclo. Otro enfoque es acoplar los bloques de construcción P2, que no posee sustituyente -O-R8, con cada P1 y P3 y agregar el grupo — O-R8 ya sea antes o después de la formación del macrociclo. En este último procedimiento, los restos P2 poseen un grupo hidroxi, que se puede proteger mediante un grupo protector PG1.

Los grupos R8 se pueden introducir en los bloques de construcción P2 por medio de hacer reaccionar los intermediarios sustituidos por hidroxi (21a) o (21b) con los intermediarios (4b) similares, según se describió anteriormente para la síntesis de (l)a partir de (4a). Estas reacciones se representan en los siguientes esquemas, donde L2 es según se especificó anteriormente y L5 y L5a independientemente entre sí, representan hidroxi, un grupo protector de carboxilo -OPG2 o -OPG2a, o L5 también puede representar un grupo P1 tal como un grupo (d) o (e), según se especificó anteriormente, o L5a también puede representar un grupo P3 tal como un grupo (b) según se especificó anteriormente. Los grupos PG2 y PG2a son según se especificó anteriormente. Cuando los grupos L5 y L5a son PG2 o PG2a, se seleccionan de manera que cada grupo se puede escindir de manera selectiva con respecto al otro. Por ejemplo, uno de L5 y L5a puede ser un grupo metilo o etilo y el otro un grupo bencilo o t-butilo. En una modalidad en (21a), L2 es PG y L5 es -OPG2 o en (21d), L5a es -OPG2 y L5 es -OPG2 y los grupos PG2 se remueven según se describió anteriormente.

En otra modalidad, el grupo L2 es BOC, L5 es hidroxi y el material de partida (21a) es BOC-hidroxiprolina disponible comercialmente, o cualquier otra forma estereoisomérica de la misma, por ejemplo BOC-L-hidroxiprolina, en especial, el isómero trans de esta última. Cuando L5 en (21 b) es un grupo protector de carboxilo, se puede eliminar siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente para (21c). En aún otra modalidad, PG en (21 b-1) es Boc y PG2 es un éster de alquilo inferior, en especial un éster metilo o etilo. La hidrólisis de este último éster al ácido se puede llevar a cabo mediante procedimientos estándar, por ejemplo, la hidrólisis acida con ácido clorhídrico en metanol o con un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH, en especial con LiOH. En otra modalidad, los análogos de ciclopentano o ciclopenteno sustituidos por hidroxi (21 d) se convierten en (21 e), que, cuando L5 y L5a son -OPG2 o -OPG2a, se pueden convertir en los ácidos correspondientes (21f) mediante la remoción del grupo PG2. La remoción de PG2a en (21e-1) conduce a intermediarios similares. Los intermediarios (4b), que son derivados de anilina, se pueden preparar usando procedimientos conocidos en la técnica. las anilinas descritas en la presente, ya sea como tales o incorporadas en los restos de pirrolidina, ciclopentano o ciclopenteno en el grupo -OR8 en los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los intermediarios que se mencionan en la presente, también se pueden funcionalizar . Los grupos halo se pueden sustituir por grupos alcoxi C-?-6 o heteroarilo. Un halo preferido para estas reacciones es fluoro. En geneal, este tipo de reacción de sustitución aromática se lleva a cabo en la presencia de una base, por ejemplo, un alquilo o alcóxido de meta! alcalino (por ejemplo butil litio, metóxido o etóxido de sodio) o , en un solvente inerte de reacción, tal como solventes apróticos dipolares (DMA, DMF, DMSO, HMPT y similares), hidrocarburos halogenados (diclorometano, cloroformo, dicloroetano) o éteres (THF, dioxano) y en algunos casos, alcoholes, tal como metanol y etanol. Los grupos nitro se pueden reducir a grupos amino usando procedimientos estándar. Las heterociclilo anilinas sustituidas también se pueden preparar mediante la preparación del heterociclo, por ejemplo, de anilinas o los análogos nitro del precursor que se sustituyen además con una amida o un grupo tioamida. Este último se puede convertir en un resto tiazol medíante la condensación con a-bromocetonas.

Síntesis de los bloques de construcción P1 El ciclopropanaminoácido usado en la preparación del fragmento P1 se encuentra disponible comercialmente o se puede preparar usando procedimientos conocidos en la técnica. En especial, el etil éster amino-vinil-ciclopropilo (12b) se puede obtener de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 00/09543 o según se ilustra en el siguiente esquema, donde PG2 es un grupo protector carboxilo según se especificó anteriormente: (12b-1) (12b) El tratamiento de imina (31 a) disponible en el mercado o que se puede obtener fácilmente con 1 ,4-dihalobuteno en presencia de una base produce (31b), que después de la hidrólisis da ciclopropilaminoácido (12b), que posee el sustítuyente alilo syn para el grupo carboxilo. La resolución de la mezcla enantiomérica (12b) produce (12b-1). La resolución se lleva a cabo usando procedimientos conocidos en la técnica tal como separación enzimática; cristalización con un ácido quiral; o derivación química; o mediante cromatografía quiral en columna. Los intermediarios (12b) o (12b-1) may se pueden acoplar a los derivados P2 apropiados según se describió anteriormente. Los bloques de construcción P1 para la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula general (I) donde R1 es -OR6 o -NH- SO2R7 se pueden preparar haciendo reaccionar los aminoácidos (32a) con el alcohol apropiado o amina, respectivamente, en condiciones estándar para la formación de éster o amida. Los ciclopropilaminoácidos (32a) se preparan introduciendo un grupo protector de N, PG y removiendo PG2 y los aminoácidos (32a) se convierten en las amidas (12c-1) o esteres (12c-2), que son subgrupos de los intermediarios (12c), según se indica en el siguiente esquema de reacción, donde PG es según se especificó anteriormente.

La reacción de (32a) con amina (2b) es un procedimiento de formación de amina. La reacción similar con (2c) es una reacción de formación de éster. Ambas se pueden llevar a cabo siguiendo los procedimientos que se describieron anteriormente. Esta reacción da los intermediarios (32b) o (32c) de los cuales se remueve el grupo amino protector mediante métodos estándar tales como aquellos que se describieron anteriormente. Esto a su vez, produce el intermediario deseado (12c-1). Los materiales de partida (32a) se puede preparar a partir de los intermediarios mencionados anteriormente (12b) introduciendo primero un grupo protector N PG y posteriormente, removiendo el grupo PG2, En una modalidad, la reacción de (32a) con (2b) se lleva a cabo mediante el tratamiento del aminoácido con el agente de acoplamiento, por ejemplo N.N'-carbonil-dümidazol (CDI) o similares, en un solvente como THF, seguido por la reacción con (2b) en la presencia de una base tal como 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU). De manera alternativa, el amino ácido se puede tratar con (2b) en la presencia de una base como diisopropiletilamina, seguido por el tratamiento con un agente de acoplamiento, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (disponible en el mercado como PyBOP®) para efectuar la introducción del grupo de sulfonamida. Los Intermediarios (12c-1) o (12c-2) a su vez, se pueden acoplar a los derivados de prolina, ciclopentano o ciclopenteno apropriados según se describió anteriormente.

Síntesis de los bloques de construcción P3 Los bloques de construcción P3 se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con metodologías conocidas para aquellas personas con experiencia en el arte. Una de estas metodologías se muestra en el esquema que sigue y usa aminas monoaciladas, tales como trifluoroacetamida o una amina protegida con Boc.

En el esquema anterior, R junto con el grupo CO forma un grupo protector N, en particular R es /-butoxi, trifluorometilo; R3 y n son como se los definió con anterioridad y LG es un grupo saliente, en particular halógeno, por ej. cloro o bromo. Las aminas monoaciladas (33a) se tratan con una base fuerte tal como hidruro de sodio y posteriormente se hacen reaccionar con un reactivo LG-alquenilo C5-8 (33b), en particular haloalquenilo C5-8, para formar las correspondientes aminas protegidas (33c). La desprotección de (33c) produce (5b), que son bloques de construcción P3. La desprotección dependerá del grupo funcional R, así si R es f-butoxi, la desprotección de la correspondiente amina protegida con Boc puede lograrse con tratamiento con un ácido, por ej. ácido trifluoroacético. En forma alternativa, cuando R es por ejemplo trifluorometilo, la eliminación del grupo R se logra con una base, por ej. hidróxido de sodio.

El siguiente esquema ilustra incluso otro método para preparar un bloque de construcción P3, es decir una síntesis de Gabriel de las alquenilaminas C5-8 primarias, que puede llevarse a cabo por tratamiento de una ftalimida (34a) con una base, tal como NaOH o KOH, y con (33b), que es como se especificó con anterioridad, seguido por hidrólisis de la N-alquenilimida intermediaria para generar una alquenilamina C5-8 primaria (5b- 1 ).

En el esquema anterior, n es como se definió con anterioridad. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse entre sí siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en el arte. Por ejemplo, los grupos amino pueden N-alquilarse, los grupos nitro reducirse a grupos amino, un átomo de halo puede cambiarse por otro halo. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en la correspondiente forma de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de ?/-óxido. Dicha reacción de ?/-oxidación puede llevarse a cabo en general haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalino o metales alcalíno-térreos, por ej. peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halo, por ej. ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ej. ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ej. hidro-peróxido de fer-butilo. Los solventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ej. etanol y similares, hidrocarburos, por ej. tolueno, cetonas, por ej. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ej. diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Las formas issoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Los diasterómeros pueden separarse por métodos físicos tales como técnicas cromatográficas y cristalización selectiva, por ej., distribución a contra-corriente, cromatografía líquida y similares. Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse como mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémícos de fórmula (I), que son lo suficientemente alcalinos o ácidos pueden convertirse en la correspondiente forma de sal diasteromérica por reacción con un ácido quiral apropiado, respectivamente base quiral. Dichas formas de sal diasteromérica se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y se liberan de éstas los enantiómeros por álcali o ácido. Una forma alternativa de separar la forma enantiomérica de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase fija quiral. Dicha forma isomérica estereoquímicamente pura también puede derivarse de la correspondiente forma estereoquímicamente pura de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra de manera estereoespecífica. Con preferencia si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto puede sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos pueden emplear en forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí, o un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) como se especifica aquí, y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Una cantidad terapéuticamente efectiva en este contexto es una cantidad suficiente para actuar en forma profiláctica, para estabilizar o reducir la infección viral, y en particular la infección viral por VHC, en sujetos infectados o sujetos que presentan riesgo de infección. Incluso en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica como se especifica aquí, que comprende mezclar minuciosamente un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aqui, o de un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) como se especifica aquí. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas normalmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, de manera opcional en forma de sal de adición o complejo metálico, como componente activo se combina en íntima mezcla con un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, cuyo vehículo puede tomar una amplía variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se desean en forma de dosificación unitaria apropiada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden preparase también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, inmediatamente antes de su uso, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el vehículo comprende, en forma opcional, un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante apropiado, combinado en forma opcional con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por inhalación o insuflación oral por medio de métodos y formulaciones empleados en el arte para administración por esta vía. De este modo, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualquier sistema desarrollado para la administración de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación oral son apropiados para la administración de los presentes compuestos. De este modo, la presente invención proporciona, de manera adicional, una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Con preferencia, los compuestos de la presente invención se administran a través de inhalación de una solución en dosis nebulizadas o en aerosoles. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en forma de dosificación individual para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación individual como se usa aquí se refiere a unidades físicamente individuales apropiadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de componente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son los comprimidos (incluyendo comprimidos con ranuras o recubiertos), cápsulas, pildoras, supositorios, paquetes de polvo, obleas, las soluciones inyectables o suspensiones y similares, y sus múltiples adicionales. Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antivirales.

Las infecciones virales y sus enfermedades asociadas que pueden tratarse usando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones generadas por el VHC y otros flavivirus patogénicos tales como Fiebre amarilla, Fiebre del dengue (tipos 1-4), Encefalitis de St. Louis, Encefalitis japonesa, Encefalitis del Valle de Murray, Virus del Nilo Occidental y Virus de Kunjin. Las enfermedades asociadas con el VHC incluyen fibrosis hepática progresiva, inflamación y necrosis conducente a la cirrosis, enfermedad hepática terminal, y HCC; y para los otros flavivirus patogénicos las enfermedades incluyen fiebre amarilla, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis. Una cantidad de los compuestos de esta invención incluso son activos contra cepas mutadas de VHC. En forma adicional, muchos de los compuestos de esta invención muestran un favorable perfil de farmacocinética y tienen propiedades atractivas en lo que respecta a la biodisponibilidad, incluyendo una vida media, ABC (área bajo la curva) y valores pico aceptables y carecen de fenómenos desfavorables tales como inicio rápido insuficiente y retención de tejidos. La actividad antivíral in vitro contra el VHC de los compuestos de fórmula (I) se evaluó en un sistema de replicón del VHC celular basado en Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, con las modificaciones adicionales descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, que de manera adicional se ejemplifica en la sección de ejemplos. Este modelo, mientras que no es un modelo de infección completo para VHC, es ampliamente aceptado como el modelo más robusto y eficiente de replicación de ARN de VHC autónomo actualmente disponible. Los compuestos que exhiben actividad anti-HCV en este modelo celular se consideran candidatos para desarrollo adicional en el tratamiento de infecciones producidas por el VHC en mamíferos. Se apreciará que es importante distinguir entre compuestos que interfieren específicamente con las funciones del VHC de aquellos que ejercen efectos citotóxicos o citostáticos en el modelo de replicón del VHC, y como consecuencia provocan una reducción en el ARN del VHC o concentración de enzimas informantes relacionadas. Se conocen en el campo ensayos para la evaluación de la citotoxicidad celular basada, por ejemplo, en la actividad de enzimas mitocondriales usando colorantes redox fluorogénicos tales como la resazurina. De manera adicional, existen pantallas contra-celulares para la evaluación de la inhibición no selectiva de la actividad de los genes informantes relacionados, tales como luciferasa de la mosca del fuego. Los tipos de células apropiadas pueden equiparse por transfección estable con un gen informante de luciferasa cuya expresión depende de un promotor constitutivamente activo, y dichas células pueden usarse como contra-pantalla para eliminar inhibidores no selectivos. Debido a sus propiedades antivirales, en particular sus propiedades anti-VHC, los compuestos de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, sus profármacos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infección viral, en particular una infección por HCV, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular flavivirus tales como HCV.

Los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden usarse por lo tanto como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con el virus o a sujetos susceptibles de contraer infecciones virales de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con la infección viral, en particular la infección por VHC. La presente invención se refiere, de manera adicional, al uso de los presentes compuestos o cualquier sub-grupo de éstos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, en particular la infección por VHC. La presente invención de manera adicional se refiere a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente infectado por un virus, o que presenta riesgo de infección por un virus, en particular por HCV, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva desde el punto de vista antiviral de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aquí, o de un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I), como se especifica aquí. De manera adicional, la combinación del compuesto anti-VHC conocido con anterioridad, tal como, por ejemplo, interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado y/o ribavirina, y un compuesto de fórmula (I) puede usarse como medicamento en un tratamiento combinado. El término "tratamiento combinado" se refiere a un producto que contiene obligatoriamente (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) en forma opcional otro compuesto anti-HCV, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de infecciones producidas por el VHC, en particular, en el tratamiento de infecciones con VHC. Los compuestos anti-VHC abarcan agentes seleccionados de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida del VHC, y un agente inmunomodulador, un agente antiviral y sus combinaciones. Los inhibidores de polimerasa del VHC incluyen, sin carácter limitativo, NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, VHC-371 , VHC-086, VHC-796 y R-1479. Los inhibidores de proteasas del VHC (Inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A) incluyen, sin carácter limitativo, los compuestos de WO02/18369 (ver, por ej., página 273, líneas 9-22 y página 274, línea 4 hasta la página 276, línea 11); BILN-2061, VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034, y SCH-6. Otros agents adicionales que pueden usarse son aquellos revelados en WO-98/17679, WO-00/056331 (Vértex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO2005073195 (Medivir) y agentes con estructuras similares. Los inhibidores de otros blancos en el ciclo de vida del VHC, incluyendo helicasa NS3; inhibidores de metaloproteasa; inhibidores de oligonucleótidos antisentido, tales como ISIS-14803, AVI-4065 y similares; siARN tales como SIRPLEX-140-N y similares; ARN de horquilla corta codificados por vectores (shRNA); DNAzimas; ribozimas específicas del VHC tales como heptazima, RPI, 13919 y similares; inhibidores de entrada tales como HepeX-C, HuMax-HepC y similares; inhibidores de alfa glucosidasa tales como celgosivir, UT-231 B y similares; KPE-02003002; y BIVN 401. Los agentes inmunomoduladores incluyen, sin carácter limitativo; compuestos con isoforma de interferón natural y recombinante, incluyendo a-interferón, ß-interferón, ?-interferón, ?-interferón y similares, tales como Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferon MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® y similares; compuestos con estructura de interferón derivado (pegilado) de polietilenglicol, tales como interferón-a-2a PEG (Pegasys®), interferón-a-2b PEG (PEG-Intron®), IFN-a-conl pegilado y similares; formulaciones y derivaciones de acción prolongada de compuestos con estructura de interferón tales como el interferón fusionado con albúmina albuferón a y similares; compuestos que estimulan la síntesis de interferón en las células, tales como resiquimod y similares; interleucinas; compuestos que potencian el desarrollo de la respuesta de células T ayudantes (helper) del tipo 1 , tales como SCV-07 y similares; agonistas del receptor símil TOLL tales como CpG-10101 (actilon), isatoribina y similares; timosina a-1 ; ANA-245; ANA-246; diclorhidrato de histamina; propagermanio; tetraclorodecaóxido; ampligen; IMP-321 ; KRN-7000; anticuerpos, tales como civacir, XTL-6865 y similares; y vacunas profilácticas y terapéuticas tales como InnoVac C, VHC E1 E2/MF59 y similares. Otros agentes antivirales incluyen, sin carácter limitativo, ribavirina, amantadina, víramidina, nitazoxanida; telbivudina; NOV-205; taribavírina; inhibidores del ingreso de ribosoma interno; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ej., compuestos de US5,807,876, US6,498,178, US6,344,465, US6,054,472, WO97/40028, WO98/40381 , WO00/56331 , y ácido micofenólico y sus derivados, y incluyendo, sin carácter limitativo aVX-950, merimepodib (VX-497), VX-148, y/o VX-944); o combinaciones de cualquiera de los anteriores. De este modo, para combatir o tratar las infecciones por VHC, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma concomitante en combinación con por ejemplo, interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado y/o ribavirina, como también productos terapéuticos basados en anticuerpos dirigidos contra epítopes de VHC, ARN de interferencia pequeña (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, ARN antisentido, antagonistas de moléculas pequeñas de por ejemplo proteasa NS3, helicasa NS3 y polimerasa NS5B. En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos como se definió con anterioridad para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad del VHC en un mamífero infectado con virus del VHC, donde dicho medicamento se usa en un tratamiento combinado, dicho tratamiento combinado con preferencia comprende un compuesto de fórmula (I) y otro compuesto inhibidor de VHC, por ej. IFN-a (pegilado) y/o ribavirina. Incluso en otro aspecto se proporcionan combinaciones de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí y un compuesto antí-VIH. Los últimos son con preferencia aquellos inhibidores del VIH que tienen un efecto positivo sobre el metabolismo de los fármacos y/o sobre su farmacocinética que mejora la biodisponibílidad. Un ejemplo de dicho inhibidor de VIH es ritonavir. Como tal, la presente invención proporciona, de manera adicional, una combinación que comprende (a) un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (b) ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. El compuesto ritonavir, y sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y los métodos para su preparación se describen en WO94/14436. Para obtener una forma de dosificación preferida de ritonavir, ver US6,037,157, y los documentos citados alli: US 5,484,801 , US 08/402.690, y WO95/07696 y WO95/09614. Ritonavir tiene la siguiente fórmula: En una modalidad adicional, la combinación comprende (a) un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; y (b) ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico; de manera adicional comprende un compuesto anti-VHC adicional seleccionado de los compuestos como se describe aquí. En una modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para preparar una combinación como se describe aquí, que comprende el paso de combinar un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Una modalidad alternativa de esta invención proporciona un proceso en el cual la combinación comprende uno o más agentes adicionales como se describe aquí. Las combinaciones de la presente invención pueden usarse como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémíca a sujetos infectados con VHC de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con VHC y otros flavi- y pestivírus patogénicos. En consecuencia, las combinaciones de la presente invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento útil para tratar, prevenir o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección por VHC en un mamífero, en particular para tratar afecciones asociadas con VHC y otros flavi- y pestivirus patogénicos. En una modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas aquí y un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de la fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y (c) un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En forma opcional, la composición farmacéutica de manera adicional comprende un agente adicional seleccionado de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida del VHC, y un agente inmunomodulador, un agente antiviral y sus combinaciones. Las composiciones pueden formularse en formas de dosificación farmacéutica apropiadas tales como la forma de dosificación descrita con anterioridad. Cada uno de los componentes activos puede formularse por separado y las formulaciones pueden administrarse en forma concomitante o una formulación que contiene ambos y si se desea pueden proporcionarse componentes activos adicionales. Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los componentes especificados, como también cualquier producto que se obtiene, directamente o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados. En una modalidad las combinaciones provistas aquí también pueden formularse como preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en la terapia contra el VIH. En tal caso, el compuesto de fórmula general (I) o cualquier sub-grupo de éstos, se formula en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y ritonavír se formula por separado en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico. De manera conveniente, estas dos composiciones farmacéuticas separadas pueden ser parte de un equipo para uso simultáneo, separado o consecutivo. De este modo, los componentes individuales de la combinación de la presente invención pueden administrarse por separado en diferentes momentos durante el transcurso del tratamiento o en forma concurrente en forma de combinación individual o dividida. Se debe entender que la presente invención, por lo tanto, abarca todos dichos regímenes de tratamiento alternativo o simultáneo y el término "administrar" debe interpretarse en consecuencia. En una modalidad preferida, las formas de dosificación separadas se administran aproximadamente en forma simultánea. En una modalidad, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavir, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que es suficiente para mejorar a nivel clínico la biodisponibilidad del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) con relación a la biodisponibilidad cuando dicho inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) se administra solo. En otra modalidad, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavir, o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, que es suficiente para aumentar por lo menos una de las variables de farmacocinética del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) seleccionadas de t1 2, Cm,n, Cmax, Css, ABC a las 12 horas, o ABC a las 24 horas, con relación a dicha por lo menos una variable de farmacocinética cuando el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) se administra solo. Una modalidad adicional se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad de un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC que comprende administrar a un individuo que necesita dicha mejoría una combinación como se define aquí, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cada componente de dicha combinación. En una modalidad adicional, la invención se refiere al uso de ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, como mejorador de por lo menos una de las variables de farmacocínética de un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) seleccionada de t-?/2, Cm?n, Cma?, Css, ABC a las 12 horas, o ABC a las 24 horas; con la salvedad de que dicho uso no se practique en el cuerpo humano o de un animal. El término "individuo" como se usa aquí se refiere a un animal, con preferencia un mamífero, con la mayor preferencia un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación. Biodísponibilidad se define como la fracción de dosis administrada que alcanza la circulación sistémica. t-?/2 representa la vida media o el tiempo transcurrido para que la concentración plasmática vuelva a la mitad de su valor original. Css es la concentración en estado estacionario, es decir la concentración a la cual la velocidad de ingreso del fármaco es igual a la velocidad de eliminación. Cmin se define como la concentración más baja (mínima) medida durante el intervalo de dosificación. Cmax, representa la concentración más alta (máxima) durante el intervalo de dosificación. ABC se define como el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo para un período de tiempo definido. Las combinaciones de esta invención pueden administrarse a los humanos en rangos de dosificación específicos para cada componente incluido en dichas combinaciones. Los componentes comprendidos en dichas combinaciones pueden administrarse juntos o por separado. Los inhibidores de proteasa NS3/4a de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, y ritonavir o una de sus sales o esteres aceptables desde el punto de vista farmacéutico, pueden tener niveles de dosificación en el orden de 0.02 a 5.0 gramos por día. Cuando el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) y ritonavir se administran en combinación, la relación en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir se encuentra de manera apropiada en el rango de desde aproximadamente 40:1 hasta aproximadamente 1 :15, o desde aproximadamente 30:1 hasta aproximadamente 1 :15, o desde aproximadamente 15: 1 hasta aproximadamente 1 : 15, normalmente desde aproximadamente 10: 1 hasta aproximadamente 1 :10, y más normalmente desde aproximadamente 8:1 hasta aproximadamente 1 :8. También son útiles las relaciones en peso de los inhibidores de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir que oscilan desde aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 1 :6, o desde aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 1 :4, o desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1 :3, o desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1 :2, o desde aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 1 :1.5. En un aspecto, la cantidad en peso de los inhibidores de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) es igual a o mayor que la de ritonavir, donde la relación en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir se encuentra de manera apropiada en el rango de desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 15: 1 , normalmente desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 10: 1 , y más normalmente desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 8: 1. También son útiles las relaciones en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir que oscilan desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 6: 1 , o desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 5: 1 , o desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 4:1 , o desde aproximadamente 3:2 hasta aproximadamente 3:1 , o desde aproximadamente 1 :1 hasta aproximadamente 2:1 o desde aproximadamente 1 :1 hasta aproximadamente 1 ,5:1. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí se refiere a aquella cantidad de compuesto activo o componente o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal o humano, en vista de la presente invención, por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad tratada. Dado que la presente invención se refiere a combinaciones que comprenden dos o más agentes, la "cantidad terapéuticamente efectiva" es esa cantidad de agentes tomados juntos de modo tal que el efecto combinado produzca la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende (a) el compuesto de fórmula (I) y (b) ritonavir, sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad de ritonavir que cuando se toman juntos tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo. En general se contempla que una cantidad diaria antiviral efectiva sería desde 0.01 mg/kg hasta 500 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia desde 0.1 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como una, dos, tres, cuatro, o más (sub-)dosis a intervalos apropiados durante el día. Dichas (sub-)dosis pueden formularse como forma de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de componente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis y la frecuencia de administración exactas depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la condición tratada en particular, la gravedad de la afección tratada, la edad, el peso, el sexo, el grado de trastorno y la condición física general del paciente particular como también otra medicación que el individuo pudiera estar tomando, como resulta conocido para aquellos con experiencia en la técnica. De manera adicional, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los rangos de cantidad diaria efectiva mencionados con anterioridad son, por lo tanto, solo guías. De acuerdo con una modalidad, el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) y ritonavir pueden administrarse en forma concomitante una o dos veces por día, con preferencia por vía oral, donde la cantidad de los compuestos de fórmula (I) por dosis es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2500 mg, y la cantidad de ritonavir por dosis es desde 1 hasta aproximadamente 2500 mg. En otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1500 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1500 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 800 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 600 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 300 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 100 mg de ritonavir. Las combinaciones de ejemplo del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para una dosificación de una o dos veces por día 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, y 1200/1200. Otras combinaciones de ejemplo del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para una dosificación de una o dos veces por día 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, y 200/50. En una modalidad de la presente invención se proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición efectiva para tratar una infección por VHC o inhibir la proteasa NS3 del VHC; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición puede usarse para tratar la infección causada por el virus de la hepatitis C; donde la composición comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, o la combinación como se describe aqui. Otra modalidad de la presente invención se refiere a un equipo o recipiente que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, o una combinación de acuerdo con la invención combinar un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y ritonavir o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, en una cantidad efectiva para usar como estándar o reactivo en una prueba o un ensayo para determinar la capacidad de potenciales productos farmacéuticos para inhibir la proteasa NS3/4a del VHC, el crecimiento del VHC, o ambos. Este aspecto la invención puede encontrar su uso en programas de investigación farmacéutica. Los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden usarse en análisis de analitos blanco de alta resolución tales como aquellos para medir la eficacia de dicha combinación en el tratamiento del VHC.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención y no a limitar la misma. General: Se llevaron a cabo análisis de LC/MS en un Waters Alliance 2795 HT unido a un espectrómetro de masa Micromass ZMD usando ionización por electroaspersión en modo positivo. Eluyente: A: agua, TFA 0.1%, B: acetonitrilo, 0.1 % TFA. Detección: UV (disposición de diodos: 210-300 nm). Gradientes: Método A: 20 a 70% de B en A (1.5 ml min"1) durante 5 mín. Método B: 30 a 80% B en A (1.5 ml min"1) durante 5 min. Método C: 40 a 80% B en A (1.5 ml min"1) durante 5 min. Método D: 50 a 90% B en A (1.5 ml min"1) durante 5 min. Método E: 20 a 70% de B en A (0.9 ml min'1) durante 2.5 min. Método F: 30 a 80% de B en A (0.9 ml min"1) durante 2.5 min. Método G: 40 a 80% de B en A (0.9 ml min"1) durante 2.5 min. Método H: 50 A 90% de B en A (0.9 ml min"1) durante 2.5 min. Columna: Métodos A-D: Phenomonex, Synergi MAX RP-80A columna (5.0 cm, 4.6 mm f, 4 µm). Métodos E-H: Phenomonex, Synergi MAX RP-80A columna (3.0 cm, 3.0 mm f, 4 µm).

EJEMPLO 1 Preparación de etil éster del ácido 1-[(3-oxo-2-oxa-biciclo[2,2,11heptan-5- carbon¡l)-amino.-2-viníl-ciclopropancarboxílico (3).

A una solución de 1 (857 mg, 5.5 mmol), en DMF (14 ml) y DCM (25 ml) a temperatura ambiente, se agregó 2 (1.15 g, 6.0 mmol), HATU (2.29 g, 6.0 mmol) y DIPEA (3.82 ml, 22 mmol). La reacción se agitó bajo atmósfera de N2- a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis de LC/MS mostró una conversión completa y la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se re-disolvió en DCM (100 ml) y HCl 0.1 M (acuoso) y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHC?3 (acuoso) y salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. La remoción del solvente in vacuo dio el compuesto objetivo 3 (1.6 g, 99%). LC/MS (Método A): tR=2.46 min, >95%, m/z (ESI+) = 294(MH+) EJEMPLO 2 Preparación de sal de diisopropiletilamina del ácido 2-(1-etoxicarbonil-2- vinilciclopropilcarbamoilM-hidroxi-ciclopentancarboxílico (4).

A una solución de 3 (800 mg, 2.73 mmol) en agua (15 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 20 ml se agregó DIPEA (1.2 ml, 6.8 mmol) y una barra para revolver. El recipiente de reacción se selló y la suspensión insoluble se agitó vigorosamente antes de su introducción en la cavidad del microondas. Después de 1 min de pre-mezclado, la reacción se sometió a radiación durante 40 min a una temperatura establecida de 100°C. Después de enfriar a 40°C, la solución transparente se concentró in vacuo y el aceite residual de color marrón se co-evaporó 3 veces con acetonitrilo para remover cualquier agua residual. El producto crudo 4, en la forma de una sal de DIPEA, se llevó de manera inmediata al siguiente paso. LC/MS (Método A): tR=1.29 min, >95%, m/z (ESf)= 312(MH+).

EJEMPLO 3 Preparación del etil éster del ácido 1- [2-(hex-5-enilmetilcarbamoil)-4- h¡drox¡c¡clopentancarbon¡namino)-2-vinilciclopropancarboxílico (6).

El compuesto crudo 4 (5.5 mmol) se disolvió en DCM (50 ml) y DMF (14 ml) seguido por la adición de HATU (2.09 g, 5.5 mmol), 5 (678 mg, 6.0 mmol) y DIPEA (3.08 ml, 17.5 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis de LC/MS mostró una conversión completa y la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se re-disolvió en acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se lavó con HCl 0.1 M (acuoso), K2CO3 (acuoso) y salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. La evaporación del solvente in vacuo dio un aceite que se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/meta nol) para dar el compuesto objetivo 6 (1.65 g, 74%). TLC (gel de sílice): metanol/acetato de etilo 5:95, Rf =0.5; LC/MS (Método A): tR=3.44 min, >95%, m/z (ESI+)= 407(MH+).

EJEMPLO 4 Preparación de ácido 1-{[2-(Hex-5-enilmet¡lcarbamoil)-4-hidroxiciclo- pentancarbonillamino}-2~vinilciclopropancarboxílico (7).

Se disolvió el compuesto 6 (493 mg, 1.21 mmol) en DMF (1 ml) y se transfirió a un recipiente de reacción de microondas de 20 ml. Luego, se agregaron LiOH acuoso (2 M, 10.5 ml) y una barra para revolver. El recipiente de reacción se selló y la suspensión inmiscible se agitó vigorosamente antes de su introducción en la cavidad del microondas. La reacción se sometió a radiación durante 30 min a 130°C. La mezcla de reacción se enfrió a 40°C y la solución clara se acidificó a pH 2 con HCl acuoso (1 M, 24 ml) y se extrajo 3 veces con acetato de etilo (20 ml). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se filtraron. El solvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto 7 (410 mg, 90 %). LC/MS (Método A): tR= 2.46 min, >95%, m/z (ESf)= 379(MH+).

EJEMPLO 5 Preparación de 1-f(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropiQ-amida] 2-(hex-5-enil-metil-amida) del ácido 4-hidroxi- ciclopentan-1.2-dicarboxílico (8).

El ácido crudo 7 (410 mg, 1.09 mmol) se disolvió en DMF (1.5 ml) y DCM (4.5 ml) seguido por la adición de EDAC (417 mg, 2.18 mmol) a temperatura ambiente. Se permitió que la mezcla se incube con agitación a temperatura ambiente. Después de 10 min, se agregó DMAP (133 mg, 1.09 mmol) seguido por otros 20 mín de incubación a temperatura ambiente. Posteriormente, se agregó una solución pre-mezclada de amida del ácido ciclopropanosulfónico (527 mg, 4.36 mmol) y DBU (663 mg, 4.36 mmol) en DMF (2 ml) y DCM (2 ml) seguido por calentamiento en el microondas a 100°C durante 30 min. La solución roja resultante se concentró in vacuo y se re-disolvió en acetato de etilo (20 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 M (acuoso) (3x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4) y se filtró. El solvente se evaporó in vacuo para dar la sulfonamida bruta que se purificó de manera adicional mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/metanol, 97.5:2.5) para dar el compuesto objetivo 8 (403 mg, 77%); LC/MS (Método A): tR= 3.31 min, >95%, m/z (ESf)= 482(MH+).

Introducción del carbamato P2 EJEMPLO 6-1 Procedimiento A para la formación de carbamato, ejemplificado con la síntesis de 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil- 2-vinilc¡clopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmet¡lcarbamoil)ciclopentil éster del ácido (2-piperidin-1-ilfenil)carbámico (10).

Se disolvió el compuesto 8 (19.4 mg, 40 µmol) en DCM (1.8 ml) seguido por la adición de NaHC?3 sólido (14 mg, 160 µmol) y una barra para revolver. A esta suspensión, luego se agregó fosgeno en tolueno (1.93 M, 430 µl, 0.8 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h para dar el cloroformiato 9. LC/MS (Método G): tR= 2.65 min, >95%, m/z (ESI+)= 544( H+).

El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se co-evaporó 3 veces con DCM para remover cualquier fosgeno residual. El cloroformiato dado 9 posteriormente se re-disolvió en DCM (1 ml) y se agregó 2-piperidin-1-ilanilina (12 mg, 68 µmol). Se dejó que la mezcla se revuelva a temperatura ambiente durante 2 h después de dicho período la LC/MS mostró una conversión completa. Luego, se agregó DCM (1 ml) y la solución resultante se lavó dos veces con HCl 1 M (acuoso), NaHC?3 (acuoso) y salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se filtró. La evaporación del solvente in vacuo dio un producto crudo que se purificó además medíante LC/MS preparativa para dar el compuesto 10 (23.3 mg, 85%). LC/MS (Método G): tR= 1.49 min, >95%, m/z (ESf)= 684 (MH+).

EJEMPLO 6-2 Preparación de 3-í1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropil- carbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentil éster del ácido [2-(3- metilpirazol-1-iH-S-trifluorometilfenincarbámico (15).

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(3-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometil-anilina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6-1. LC/MS (Método H): tR= 2.20 min, >95%, m/z (ESf)= 749(MH+).

EJEMPLO 6-3 Preparación de 3-(1-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-2- vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido (2-pirazol-1-il-5-trifluorometilfenil)carbámico (16).

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-pirazol-1-il-5-trifluorometilanílina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6-1. LC/MS (Método H): tR= 2.0 min, >95%, m/z (ESI 735(MH+).

EJEMPLO 6-4 Preparación de 3-(1 -ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-2-vinilciclopropil- carbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoil)ciclopentil éster del ácido f2-(5- metiipirazol-1 -il)-5-tr¡fluorometilfen¡ncarbámico (17).

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-(5-metilpírazol-1-il)-5-trifluorometil-anilina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6-1. LC/MS (Método H): tR= 1.93 min, >95%, m/z (ESI+)= 749(MH+).

EJEMPLO 6-5 Preparación de 3-(1-ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-2- vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoil)ciclopentil éster del ácido [5-fluoro-2-(3-metilpirazol-1-il)fenil]carbámico (18).

El compuesto del título se sintetizó a partir de 5-fluoro-2-(3-metil-pirazol-1 -il)anilina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6-1. LC/MS (Método H): tR= 1.76 min, >90%, m/z (ESI+)= 699(MH+).

EJEMPLO 7-1 Procedimiento B para la formación de carbamato, ejemplificado con la síntesis de 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentil éster del ácido bifenil-2-ilcarbámico (19).

Se disolvió el compuesto 8 (48.5 mg, 0.1 mmol) en THF seco (5 ml) y a esta solución se agregó KOBu1 (45 mg, 0.4 mmol) dando lugar a que la reacción se torne de color amarillo y a que forma un precipitado. Después de 1 min, se agregó 2-isocianato bifenilo (21.5 mg, 0.11 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. EL análisis de LC/MS mostró una carbamoilacíón completa. La reacción se desactivó mediante la adición de NH CI (acuoso) (5 ml), luego se agregó acetato de etilo (5 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica posteriormente se lavó con HCl 1 M (acuoso) y salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. La evaporación del solvente in vacuo dio un producto crudo, que se purificó de manera adicional mediante LC/MS preparativa para dar el compuesto 19 (66 mg, 97 %).

LC/MS (Método D): tR= 2.88 min, >90%, m/z (ESI+)= 677(MH+).

EJEMPLO 7-2 Preparación de 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2- vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentil éster del ácido (2-fluorofenil)carbámico (20).

El compuesto del título se sintetizó a partir de 1-fluoro-2-isocianatobenceno de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7-1. LC/MS (Método D): tR= 2.21 min, >90%, m/z (ESI+)= 619(MH+).

EJEMPLO 8-1 Procedimiento C para la formación de carbamato, ejemplificado con la síntesis de etil éster del ácido 2-[3-(1-Ciclopropansulfonilaminocarbonil- 2-v¡nilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetilcarbamoil)ciclopentiloxi- carbonilamino]benzoico (23).

Se disolvió cloroformiato de p-nitrofenilo (25.9 mg, 0.129 mmol) en acetonitrilo (1 ml). A esta solución se agregó NaHCO3 sólido (15.7 mg, 0.19 mmol) y la suspensión se enfrió en un baño de hielo/agua. A la solución fría luego se agregó una solución de antranilato de etilo 21 (18.2 µl, 0.123 mmol) en acetonitrilo (0.5 ml) y se permitió que la reacción se incube a temperatura ambiente durante 2 h. El análisis de LC/MS mostró una conversión completa en el compuesto 22. LC/MS (Método D): tR= 3.11 min, >95%, m/z (ESI+)= 331 (MH+). Esta solución luego se agregó a una mezcla de 8 (49.2 mg, 102 µmol) y NaH (60 % en aceite) (4.5 mg, 112 µmol) seguido por el calentamiento de la reacción a 50°C durante 1 h. El análisis de LC/MS mostró la desaparición total del intermediario 22. La reacción se desactivó con NH4CI (acuoso) (5 ml) y se agregó acetato de etilo (5 ml). La capa orgánica se lavó con HCl 1 M (acuoso) y salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. La evaporación del solvente dio un aceite que se purificó de manera adicional usando LC/MS preparativa para dar el compuesto 23. (5.9 mg, 8%). LC/MS (Método D): tR= 3.29 min, >95%, m/z (ESI+)= 673(MH+).

EJEMPLO 8-2 Preparación de 3-(1-ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-2- vinilciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enilmetil-carbamoil)ciclopentil éster del ácido (2-piperidin-1-il-5-trifluorometilfenil)carbámico (24).

El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-piperidin-1-il-5-trifluorometilanilina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8-1. LC/MS (Método D): tR= 4.05 min, >95%, m/z (ESI+)= 752 (MH+).

EJEMPLO 9-1 Formación de macrociclos mediante el uso de metátesis de cierre anular, ejemplificado con la síntesis de 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3,13-diaza-triciclof13.3.0.04 61octadec-7-en-17-il éster del ácido (2-piperid»n-1-il-fenil)carbámico (26).

Se disolvió el compuesto 10 (10 mg, 14.6 µmol) en DCE (se secó sobre tamices de mol, con gas de N2) (10 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 20 ml con una barra para revolver. A esta solución se agregó catalizador Hoveyda-Grubb's de 2da generación (2.3 mg, 3.6 µmol) y el recipiente de reacción se purgó con N2(g) y se selló. La reacción se sometió a irradiación durante 15 min con una temperatura establecida de 150°C. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice; DCM, luego 10% de metanol en DCM). Posteriormente, el producto se purificó mediante LC/MS preparativa para dar el compuesto objetivo 26 (3.4 mg, 36 %). LC/MS (Método D): tR= 2.21 min, >95%, m/z (ESI+)= 656(MH+).

EJEMPLO 9-2 Preparación de 4-ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diaza-triciclo.13.3.0.04,6l-octadec-7-en-17-il éster del ácido T2-(3- metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilfenil]carbámico (31).

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método H): tR= 1.82 min, >95%, m/z (ESI 721 (MH+).

EJEMPLO 9-3 Preparación de 4-ciclopropansulfonilamino-carbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diazatríciclori3.3.0.04,6loctadec-7-en-17-il éster del ácido (2-pirazol- 1 -il-5-trifluorometilfenil)carbámico (32).

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método H): tR= 1.65 min, >95%, m/z (ESI+)= 707(MH+).

EJEMPLO 9-4 Preparación de 4-ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diazatriciclo-ri3.3.0.04 ß1-octadec-7-en-17-il éster del ácido f2-(5- metil-pirazol-1-il)-5-trifluorometilfenincarbámico (33).

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método H): tR= 1.58 min, >95%, m/z (ESI 721 (MH+).

EJEMPLO 9-5 Preparación de 4-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diazatricicloí13.3.0.04,61-octadec-7-en-17-il éster del ácido r5-fluoro-2- (3-metilpirazol-1 -il)fenil]carbámico (34).

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método H): tR= 1.35 mín, >95%, m/z (ESI+)= 671 (MH+).

EJEMPLO 9-6 Preparación de 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diaza-triciclot 3.3.0.04 |61octadec-7-en-17-il éster del ácido bifenil-2-il- carbámico (35).

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método A): tR= 4.93 min, >95%, m/z (ESI+)= 649(MH+).

EJEMPLO 9-7 Preparación de 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diazatriciclori3.3.0.0461octadec-7-en-17-il éster del ácido (2- fluorofeniDcarbámico (36).

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método A): tR= 2.21 min, >95%, m/z (ESI+)= 591 (MH+).

EJEMPLO 9-8 Preparación de etil éster del ácido 2-(4-ciclopropan- sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo- f 13.3.0.04,6]octadec-7-en-17-iloxicarbonilamino)benzoico (37).

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método D): tR= 2.64 min, >95%, m/z (ESI+)= 645(MH+).

EJEMPLO 9-9 Preparación de 4-ciclopropan-sulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diaza-triciclof13.3.0.04,61octadec-7-en-17-il éster del ácido (2- piperidin-1 -il-5-trifluorometilfenil)carbámico (38).

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1. LC/MS (Método D): tR= 3.39 min, >95%, m/z (ESI+)= 724(MH+).

EJEMPL0 10-1 Procedimiento para la introducción de pi razóles sustituidos en posición orto, ejemplificado con la síntesis de 1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H- pirazol (41).

Se disolvió 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometilbenceno (209 mg, 1 mmol) en etanol (4.5 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 5 ml.

Se agregaron 1H-pirazol (83.5 mg, 1.2 mmol), DIPEA (329 µl, 2 mmol) y una barra para revolver seguido por el sellado del recipiente de reacción. La mezcla de reacción luego se calentó en el horno de microondas durante 30 min a 120°C. TLC (gel de sílice; hexanos/acetato de etilo, 4 1) Rf = 0.5 (40), 0.3 (41). La reacción se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexanos/acetato de etilo) para dar el compuesto 41 (206 mg, 81%). LC/MS (Método F): tR= 2.26 min, >95%, m/z (ESI 258(MH+).

EJEMPL0 10-2 Preparación de 3-metil-1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol (42). 42 El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-metil-1 /-/-pirazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10-1 , TLC (gel de sílice; Hexanos/acetato de etilo, 4:1): Rf = 0.3; LC/MS (Método F): tR= 2.28 min, >95%, m/z (ESI+)= 272(MH+).

EJEMPLO 10-3 Preparación de 5-metil-1-(2-nitro-4-trifluorometilfenil)-1H-pirazol (43).

El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-metil-1 /-/-pirazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10-1. El 3-metil-1/-/-pirazol se reorganiza parcialmente para el 5-metil-1 /-/-pirazol durante las condiciones en el Ejemplo 10-1 , TLC (gel de sílice; hexano/acetato de etilo, 4:1): Rf = 0.4; LC/MS (Método F): tR= 2.50 min, >95%, m/z (ESI+)= 272(MH+).

EJEMPLO 10-4 Preparación de 1-(4-fluoro-2-nitrofenil)-3-metil-1H-pirazol (44). 44 El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-metil-1 H-pirazol de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 10-1, TLC (gel de sílice; hexano/acetato de etilo, 4:1): Rf = 0.3; LC/MS (Método F): tR= 1.72 min, >95%, m/z (ESI 222(MH+).

EJEMPLO 11-1 Procedimiento para la reducción de grupos nitro aromáticos para dar las P2-anilinas, ejemplificado con la síntesis de 2-pirazol-1-il-5- trifluorometilanilina (45). 41 45 Se disolvió compuesto 41 (206 mg, 0.8 mmol) en etanol (25 ml) en un matraz de 50 ml. Luego, se agregaron 2 espátulas de 5 % de Pd sobre carbono activo y una barra para revolver seguido por la evacuación y purga de N2(g) del matraz. Luego se introdujo H2(g) en el matraz mediante un balón y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 durante 2 h. La entrada de H2(g) se cerró y el matraz se vació y se purgó el N2(g) 3 veces. El análisis de LC/MS mostró hidrogenación completa y la mezcla se filtró a través de un tapón de celite antes de la evaporación del solvente in vacuo para dar la anilina bruta 45 (163 mg, 90%). LC/MS (Método F): tR= 2.10 min, >95%, m/z (ESf)= 228(MH+).

EJEMPLO 11-2 Preparación de 2-(3-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilanilina (46). 46 Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11-1. LC/MS (Método F): tR= 1.95 min, >95%, m/z (ESI+)= 242(MH+).

EJEMPLO 11-3 Preparación de 2-(5-metilpirazol-1-il)-5-trifluorometilanilina (47).

Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11-1. LC/MS (Método F): tR= 2.33 min, >95%, m/z (ESI+)= 242(MH+).

EJEMPLO 11-4 Preparación de 5-fluoro-2-(3-metil-pirazol-1-il)anilina (48). 48 Sintetizado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 11-1. LC/MS (Método F): tR= 1.30 min, >95%, m/z (ESI+)= 192(MH+).

EJEMPLO 12-1 Preparación de 5-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (49): 49 Se enfrió una solución de n-BuLi (2.5 mmol) en heptano (c=2.5 M) en atmósfera de nitrógeno a -78°C. A la solución se agregó gota a gota 5-metil-tiazol (750 mg, 7.5 mmol) se disolvió en THF anhídrido (10 ml). La reacción se agitó durante 20 min a -78°C seguido por la adición de 1-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-benceno (1.56 g, 7.5 mmol) se disolvió en THF anhídrido (10 ml). La reacción se agitó durante 10 min a -78X y luego se permitió que alcance la temperatura ambiente. La reacción se desactivó con bicarbonato de sodio acuoso y las fases se separaron. La fase de éter se lavó con salmuera, se secó con MgSO4 y se filtró. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (620 mg, 29 %). LC/MS (Método I): tR= 1.44 min, >90%, m/z (ESI 289(MH+).

EJEMPLO 12-2 Preparación de 4-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (50). 50 El procedimiento descrito en el Ejemplo 12-1 se siguió, pero usando 4-metil-tiazol en lugar de 5-metil-tiazol, que dio el compuesto del título (495 mg, 23 %), LC/MS (Método I): tR= 1.40 min, >90%, m/z (ESI 289(MH+).

EJEMPLO 12-3 Preparación de 4,5-dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (51). 51 El procedimiento descrito en el Ejemplo 12-1 se siguió, pero usando 4,5-dimetil-tiazol en lugar de 5-metil-tiazol, que dio el compuesto del título (700 mg, 31%), LC/MS (Método I): tR= 1.98 min, >90%, m/z (ESI 303(MH+).

EJEMPL0 13-1 Proceso para la preparación de a-bromo aldehidos y a-bromo cetonas ejemplificado con la síntesis de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona (52). 52 Se disolvió 3 -metil-2-butanona (3.2 ml, 30 mmol) en etanol absoluto (50 ml) y la solución se enfrió a -10°C en un baño de NaCI/hielo. A la solución fría, se agregó gota a gota bromo (1.3 ml, 25 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 2.5°C. La solución se dejó en agitación a sub- temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por la adición de agua (25 ml) y 20 min adicionales de agitación. Luego, el producto se extrajo con 3 partes de éter frío de petróleo. La fase orgánica agrupada se lavó 2? con solución de bicarbonato de sodio acuoso al 10%, se secó (MgSO4) y se filtró. El solvente se removió a presión reducida para dar la halocetona objetivo (2.6 g, 63%). H-RMN: CDCI3, d en ppm 1.17 (d, 6H), 2.97 (m, H), 4.0 (s, 2H).

EJEMPLO 13-2 Preparación de 2-bromo-3-metil-butiraldehido (53). 53 El procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1 se siguió, pero usando 3-metíl-butíraldehido sobre una escala de 20 mmol en lugar de 3-metil-2-butanona sobre una escala de 30 mmol, que dio el haloaldehido objetivo, (2.64 g, 80%). RMN: CDCI3, d en ppm 1.09 (d, 3H), 1 ,10 (d, 3H), 2.22 (m, H), 4.08 (s, 2H), 9,41 (d, H).

EJEMPLO 13-3 Preparación de 2-bromo-butiraldehido (54). 54 Se continuó el procedimiento descrito en el Ejemplo 13-1 , pero usando n-butiraldehido sobre una escala de 20 mmol en lugar de 3-metil-2- butanona sobre una escala de 30 mmol, que dio el a-bromo-aldehído objetivo, (3.0 g, 95%). RMN: CDCI3, d en ppm 1.05 (t, 3H), 2.10 (m, 2H), 4.18 (m, H), 9,43 (d, H).

EJEMPLO 14-1 Preparación de 2-Nitro-4-trifluorometil-tiobenzamida (55).

Se disolvió 2-Nitro-4-trífluorometil-benzonitrilo (3.9 g, 18 mmol) en 70% de H2SO4 acuoso y la reacción calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre hielo (300 ml) agitando de manera vigorosa. La solución se filtró y el sólido se lavó con agua fríay hexano. El sólido material posteriormente se re-disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con 10% de solución de NaHC03 acuoso, salmuera, se secó (MgSO4) y se filtró. La remoción del solvente in vacuo dio 2-nitro-4-trifluorobenzamida (4.22 g, 99%). LC/MS (Método F): tR= 1.66 min, >95%, m/z (ESI+)= 218(M-NH2)+. La benzamida obtenida (4.22 g, 18 mmol) se disolvió en dioxano (200 ml) y se agregó pentasulfuro de fósforo (3.4 g, 15 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante 4 horas después de dicho período, no se pudo detectar el material de partida. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre DCM y NaHCO3 acuoso al 10%. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar un aceite, que se purificó de manera adicional mediante cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano) para dar la tio-benzamida objetivo, (3.63 g, 81%). LC/MS: (Método F): tR= 2.21 min, >95%, m/z (ESI+)= 234 (M- NH2)+.

EJEMPLO 14-2 Preparación de 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56).

La tio-benzamida se preparó según se describe en el Ejemplo 14-1 , partiendo de 4-metil-2-nitro-benzonitrilo medíante 4-metil-2-nitro-benzamida que dio el compuesto del título (1.03 g, 98%). LC/MS: (Método I): tR= 0.54 min, >80%, m/z (ESI+)= 180 (M-NH2)+.

EJEMPLO 15-1 Preparación de 4-lsopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (57). 57 Se disolvió 2-Nitro-4-trifluorometil-tiobenzamida (55), (100 mg, 0.4 mmol) en dioxano (4 ml) en un tubo de ensayo de 10 ml y a esta solución se agregó 1-bromo-3-metil-butan-2-ona (52) (72.6 mg, 0.44 mmol). Se agregó una barra para revolver y el tubo se selló y se calentó a 100°C hasta el día siguiente. Después de enfriar a temperatura ambiente, se retiró la tapa del recipiente, el solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre DCM y 10% de solución NaHC?3 acuosa. La fase orgánica se separó y se lavó con 10% de solución de NaHCO3 acuoso adicional y salmuera. La fase orgánica se filtró a través de una frita hidrofóbica y el solvente se removió in vacuo lo cual dio el compuesto objetivo (120 mg, 90%). LC/MS: (Método I): tR= 2.26 min, >90%, m/z (ESI+)= 317 (MH+).

EJEMPLO 15-2 Preparación de 4-ter-butil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (58). 58 El procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1 se siguió pero usando 1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona en lugar de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, que dio el compuesto del título (118 mg, 90%). LC/MS: (Método I): tR= 2.45 min, >90%, m/z (ESI+)= 331 (MH+).

EJEMPLO 15-3 Preparación de 4-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (59).

El procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1 se siguió pero usando 1-bromo-2-butanona en lugar de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, que dio el compuesto del título (115 mg, 95%). LC/MS: (Método I): tR= 1.91 min, >90%, m/z (ESI+)= 303 (MH+).

EJEMPLO 15-4 Preparación de 5-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (60).

El procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1 se siguió pero usando 2-bromobutiraldehido (54) en lugar de 1-bromo-3-metíl-butan-2-ona, que dio el compuesto del título (115 mg, 90%).

LC/MS: (Método I): tR= 1.91 min, >90%, m/z (ESI 303 (MH+).

EJEMPLO 15-5 Preparación de 5-lsopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (61). 61 El procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1 se siguió pero usando 2-bromo-3-metil-butiraldehido (53) en lugar de 1-bromo-3-metil-butan- 2-ona, que dio el compuesto del título (118 mg, 94%).

LC/MS: (Método I): tR= 2.16 min, >90%, m/z (ESI+)= 317 (MH+).

EJEMPLO 15-6 Preparación de 4-etil-2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol (62). 62 El procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1 se siguió but 4-metil-2-nitro-tiobenzamída (56) se usó en lugar de 4-trifluorometil-2-nitro- tiobenzamida y 1-bromo-2-butanona se usó en lugar de 1-bromo-3-metil- butan-2-ona, que dio el compuesto del título (90 mg, 91 %).

LC/MS: (Método I): tR= 1.55 min, >90%, m/z (ESI 249 (MH+).

EJEMPLO 15-7 Preparación de 5-etil-2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol (63). 63 El procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1 se siguió, con la salvedad que 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56) se usó en lugar de 4- trifluorometil-2-nitro-tiobenzamida y que se usó 2-bromo-butiraldehido (54) en lugar de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona, que dio el compuesto del título (60 mg, 61%).

LC/MS: (Método I): tR= 1.52 min, >95%, m/z (ESI 249 (MH+).

EJEMPLO 15-8 Preparación de 2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (64).

El procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1 se siguió, con la salvedad que se usó bromoacetaldehido-dimetilacetal en lugar de 1-bromo-3-metil-butan-2-ona y la reacción se catalizó mediante ácido con 5% de ácido acético, que dio el compuesto del título (73 mg, 67%). LC/MS: (Método I): tR= 1.31 min, >90%, m/z (ESI+)= 275 (MH+).

EJEMPLO 15-9 Preparación de 2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol (65).

Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 15-1 con la salvedad que se usó 4-metil-2-nitro-tiobenzamida (56) en lugar de 4-trifluorometil-2-nitro-tiobenzamide, se usó bromoacetaldehido-dimetilacetal en lugar de 1-bromo-3-metíl-butan-2-ona y la reacción se catalizó mediante ácido con 5% de ácido acético. Esto dio el compuesto del título (66 mg, 75%). LC/MS: (Método I): tR= 0.98 min, >90%, m/z (ESI+)= 221 (MH+).

EJEMPLO 16-1 Procedimiento A para la reducción de qrupos nitro aromáticos. ejemplificado con la síntesis de 2-(4-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil- fenilamina (66).

Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1 , con la salvedad que se usó 4-metil-2-(2-nitro-4-tr¡fluorometil-fenil)-tiazol (50) en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1 /-/-pirazol. La filtración a través de un tapón de celite antes de la remoción del solvente in vacuo dio el compuesto del título crudo (163 mg, 90%). LC/MS (Método F): tR= 2.10 min, >95%, m/z (ESI+)= 228 (MH+).

EJEMPL0 16-2 Procedimiento B para la reducción de grupos nitro aromáticos, ejemplificado con la síntesis de 2-(5-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil- fenilamina (67).

Se disolvió 5-lsopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (61) (118 mg, 378 µmol) en etanol (3 ml) en un recipiente de reacción de microondas de 2-5 ml. A esta solución se agregó formato de amonio (240 mg, 3.8 mmol), PdOH/C (20 % en peso) (24 mg, 38 µmol) y una barra para revolver. El recipiente de reacción se selló y se irradió en el horno de microondas durante 40 min a 150°C. La solución se filtró luego a través de un tapón de celite y se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre H2O y DCM y se filtró a través de una frita hidrofóbica con un cartucho de secado de Na2SO4. El DCM filtrado se removió in vacuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (98.7 mg, 91 %); LC/MS (Método I): tR= 2.67 min, >95%, m/z (ESf)= 287 (MH+).

EJEMPLO 16-3 Preparación de 2-(5-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (68).

Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1 , con la salvedad que 5-metil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (49) se usó en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol. La purificación mediante cromatografía flash (gel de sílice; acetato de etilo/Heptano) dio el compuesto del título (165 mg, 30%). LC/MS (Método I): tR= 2.17 min, >95%, m/z (ESf)= 259 (MH+).

EJEMPLO 16-4 Preparación de 2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (69).

Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1 , con la salvedad que 4,5-dimetil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, (51) se usó en lugar de 1-(2-n¡tro-4-trifluoromet¡l-fen¡l)-1 /-/-pirazol. La purificación mediante cromatografía flash (gel de sílice; acetato de etilo/Heptano) dio el compuesto del título (252 mg, 40%). LC/MS (Método I): tR= 2.39 min, >95%, m/z (ESI 273 (MH+).

EJEMPLO 16-5 Preparación de 2-(4-lsopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (70).

Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1 , con la salvedad que 4-¡sopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (57) se usó en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1H-pirazol. La purificación mediante cromatografía flash (gel de sílice; acetato de etilo/Heptano) dio el compuesto del título (61 mg, 38%). LC/MS (Método I): tR= 2.72 min, >95%, m/z (ESI 287 (MH+).

EJEMPLO 16-6 Preparación de 2-(4-ter-butil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (71).

Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1 , con la salvedad que 4-ter-butil-2-(2 nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (58) se usó en lugar de 1-(2-nitro-4-tr¡fluorometil-fenil)-1 /-/-pirazol. La purificación mediante cromatografía flash (gel de sílice; acetato de etilo/Heptano) dio el compuesto del título (60 mg, 55%). LC/MS (Método I): tR= 2.68 min, >95%, m/z (ESI+)= 301 (MH+).

EJEMPLO 16-7 Preparación de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (72).

Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1 , con la salvedad que 4-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (59) se usó en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1 H-pirazol. La purificación mediante cromatografía flash (gel de sílice; acetato de etilo/Heptano) dio el compuesto del título (40 mg, 39%). LC/MS (Método J): tR= 2.29 min, >85%, m/z (ESI+)= 273 (MH+).

EJEMPLO 16-8 Preparación de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (73).

Se siguió el procedimiento A, descrito en el Ejemplo 11-1 , con la salvedad que 5-etil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol (60) se usó en lugar de 1-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-1 /-/-pirazol. La purificación mediante cromatografía flash (gel de sílice; acetato de etilo/Heptano) dio el compuesto del título (67 mg, 32%). LC/MS (Método I): tR= 2.37 min, >95%, m/z (ESI+)= 273 (MH+).

EJEMPLO 16-9 Preparación de 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (74).

Se siguió el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 16-2, con la salvedad que 4-etil-2-(2-nitro-4-metil-fenil)-tiazol (62) se usó en lugar de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol que dio el compuesto del título (62 mg, 79%). LC/MS (Método I): tR= 1.16 min, >90%, m/z (ESI 219 (MH+).

EJEMPLO 16-10 Preparación de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (75).

Se siguió el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 16-2, con la salvedad que 5-etil-2-(2-nitro-4-metil-fenil)-tiazol (63) se usó en lugar de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, que dio el compuesto del título (35 mg, 65%). LC/MS (Método I): tR= 1.09 min, >90%, m/z (ESI+)= 219 (MH+).

EJEMPLO 16-11 Preparación de 2-tiazol-2-il-5-trifluorometil-fenilamina (76).

Se siguió el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 16-2, con la salvedad que 2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tíazol (64) se usó en lugar de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fen¡l)-tiazol, que dio el compuesto del título (60 mg, 93%). LC/MS (Método I): tR= 1.71 min, >90%, m/z (ESI+)= 245 (MH+).

EJEMPLO 16-12 Preparación de 5-metil-2-tiazol-2-il-fenilamina (77).

H2N 7? Se siguió el procedimiento B, descrito en el Ejemplo 16-2, con la salvedad que 2-(2-nitro-4-metil-fenil)-tiazol (65) se usó en lugar de 5-isopropil-2-(2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-tiazol, que dio el compuesto del título, (52 mg, 91%). LC/MS (Método F): tR= 1.99 mín, >90%, m/z (ESI+)= 191 (MH+).

EJEMPLO 17-1 Procedimiento D para la formación de carbamato, ejemplificado con la síntesis de 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido f2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico (78). 78 Se disolvió compuesto 8 (descrito en el Ejemplo 5) (50 mg, 103 µmol) en DCM seco (2 ml) seguido por la adición de NaHCO3 sólido (17 mg, 209 µmol) y una barra para revolver. A esta suspensión luego se agregó fosgeno en tolueno (1.93 M, 800 µl, 1.52 mmol) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 3 h para dar el cloroformiato (9). LC/MS (Método G): tR= 2.65 min, >95%, m/z (ESI+)= 544(MH+). El solvente se removió in vacuo y el residuo se co-evaporó con DCM para remover cualquier fosgeno residual. El cloroformiato dado se re-disolvió posteriormente en DCE seco (3 ml) y se agregó 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (73) (34 mg, 124 µmol) seguido por la adición de K2CO3(s) (28.5 mg, 206 µmol) y tamices moleculares 4A en polvo (1 espátula). La mezcla se calentó a 120°C durante 30 min, después de dicho período el análisis de LC/MS mostró que ya no quedaban restos de cloroformiato. La reacción se filtró y el filtrado se aplicó directamente sobre un cartucho Si-SPE y el cartucho se lavó con DCM. El cartucho de SPE se hizo fluir luego con 5% de metanol en DCM para eluir el compuesto del título (76 mg, 80 %). LC/MS (Método J): tR= 2.72 min, 95%, m/z (ESI 780 (MH+).

EJEMPLO 17-2 Preparación de 3-(1 -ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido T2-(4- metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenin-carbámico (79).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1 , con la salvedad que 2-(4-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (66) se usó en lugar de 2-isocianato bifenílo. LC/MS (Método I): tR= 2.54 min, >90%, m/z (ESI+)= 766 (MH+).

EJEMPLO 17-3 Preparación de 3-(1 -ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido [2-(5- metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenin-carbámico (80).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1 , con la salvedad que 2-(5-metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (68) se usó en lugar de 2-¡socianato bifenilo. LC/MS (Método I): tR= 2.94 min, >90%, m/z (ESI+)= 766 (MH+).

EJEMPLO 17-4 Preparación de 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido [2-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-feni.]-carbám¡co (81 ).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1 , con la salvedad que 2-(4,5-dimetíl-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (69) se usó en lugar de 2-isocianato bífenilo. LC/MS (Método I): tR= 3.12 min, >90%, m/z (ESI 781 (MH+).

EJEMPLO 17-5 Preparación de 3-(1 -ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido T2-(4- lsopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil1-carbámico (82).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1 , con la salvedad que 2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (70) se usó en lugar de 2-isocianato bífenilo. LC/MS (Método J): tR= 2.97 min, >90%, m/z (ESI+)= 794 (MH+).

EJEMPLO 17-6 Preparación de 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido f2-(4- ter-butil -tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico (83).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1 , con la salvedad que 2-(4-ter-butil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (71) se usó en lugar de 2-isocianato bifenilo. LC/MS (Método J): tR= 3.07 min, >90%, m/z (ESI+)= 808 (MH+).

EJEMPLO 17-7 Preparación de 3-(1 -ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido [2-(4- etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico (84).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento B, descrito en el Ejemplo 7-1 , con la salvedad que 2-(4-etíl-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (72) se usó en lugar de 2-¡socianato bifenilo. LC/MS (Método J): tR= 2.81 min, >90%, m/z (ESI+)= 780 (MH+).

EJEMPLO 17-8 Preparación de 3-(1 -ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido [2-(5- Isopropil -tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenin-carbámico (85).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 2-(5-isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (67) se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método J): tR= 2.85 min, >90%, m/z .(ESI+)= 794 (MH+).

EJEMPLO 17-9 Preparación de 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fen¡p-carbámico (86).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (74) se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método J): tR= 2.63 min, >90%, m/z (ESI 726 (MH+).

EJEMPLO 17-10 Preparación de 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido f2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fen¡n-carbámico (87).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 2-(5-etíl-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina (75) se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método J): tR= 2.61 min, >90%, m/z (ESI+)= 726 (MH+).

EJEMPLO 17-11 Preparación de 3-(1-ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclo-pentil éster del ácido í2-(tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenin-carbámico (88).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 2-tíazol-2-il-5-trifluorometil-fenilamina (76) se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (73). LC/MS (Método I): tR= 2.54 min, 90%, m/z (ESI+)= 752 (MH+).

EJEMPLO 17-12 Preparación de 3-(1-ciclopropansulfonilamino-carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclo-pentil éster del ácido f2-(tiazol-2-il)-5-metil-fenin-carbámico (89).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 5-metil-2-tiazol-2-il-fenilamina (77) se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-íl)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR= 2.39 min, 90%, m/z (ESI 698 (MH+).

EJEMPLO 17-13 Preparación de 3-(1-ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido (2-piridin-2-il-5-trifluorometil-fenil)-carbámico (90).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 2-píridin-2-il-5-trifluorometil-fenilamina (108) se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR= 2.01 min, >90%, m/z (ESI+)= 746 (MH+).

EJEMPLO 17-14 Preparación de 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido T2-(2- metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometil-fenin-carbámico (91 ).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 2-(2-metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometil-fenilamina, (109) se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trífluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR= 2.57 min, >90%, m/z (ESI 766 (MH+).

EJEMPLO 17-15 Preparación de 3-(1-ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-2-vinil- ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil éster del ácido f2-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-fenin-carbámico (92).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con procedimiento D, descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 2-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-fenílamina, (110) se usó en lugar de 2-(5-etíl-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (Método I): tR= 1.82 min, >90%, m/z (ESI+)= 760 (MH+).

EJEMPLO 18-1 Preparación de 4-ciclopropan-sulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diaza-triciclo-M3.3.0.04'6l-octadec-7-en-17-il éster del ácido f2-(4- metil-tiazol-2-iH-5-trifluorometil-fenin-carbámico (93).

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 79 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR= 2.30 mín, >95%, m/z (ESI 738 (MH+).

EJEMPLO 18-2 Preparación de 4-ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diaza-triciclori3.3.0.04 6l-octadec-7-en-17-il éster del ácido í2-(5- metil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico (94). 94 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 80 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR= 2.81 min, >95%, m/z (ESI+)= 752 (MH+).

EJEMPLO 18-3 Preparación de 4-ciclo-propansulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo- 3.13-diaza-triciclo-ri3.3.0.04 61octadec-7-en-17-il éster del ácido f2-(4,5- dimetil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil1-carbámico (95). 95 El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 81 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR= 2.81 min, >95%, m/z (ESI+)= 752 (MH+).

EJEMPLO 18-4 Preparación de 4-ciclo-propansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diaza-triciclo-ri3.3.0.04 61octadec-7-en-17-il éster del ácido í2-(4- lsopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico (96). 96 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 82 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR= 2.70 min, >95%, m/z (ESI+)= 752 (MH+).

EJEMPLO 18-5 Preparación de 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3,13-diaza-triciclori3.3.0.04 61octadec-7-en-17-il éster del ácido T2-(4-ter- butil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fen¡n-carbámico (97). 97 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 83 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR= 2.83 min, >95%, m/z (ESI 780 (MH+).

EJEMPLO 18-6 Preparación de 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diaza-tricicloM3.3.0.04 61octadec-7-en-17-il éster del ácido f2-(4-etil- tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenin-carbámico (98). 98 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 84 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR= 2.54 min, >95%, m/z (ESI+)= 752 (MH+).

EJEMPLO 18-7 Preparación de 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo- 3.13-diaza-triciclori3.3.0.04|6loctadec-7-<?n-17-¡l éster del ácido r2-(5-etil- tiazol-2-il)-5-trífluorometil-fen¡n-carbámico (99). 99 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 78 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR= 2.45 min, >95%, m/z (ESI+)= 752 ( H+).

EJEMPLO 18-8 Preparación de 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3,13-diaza-triciclo.13.3.0.0 61octadec-7-en-17-il éster del ácido f2-(5- isopropil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenin-carbámico (100). 100 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 85 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR= 2.62 min, >95%, m/z (ESI+)= 766 (MH+).

EJEMPLO 18-9 Preparación de 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diaza-triciclo.13.3.0.0461octadec-7-en-17-il éster del ácido f2-(4-etil- tiazol-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico (101). 101 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 86 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR= 2.29 min, >95%, m/z (ESf)= 698 (MH+).

EJEMPLO 18-10 Preparación de 4-ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diaza-triciclori3.3.0.04 61-octadec-7-en-17-il éster del ácido í2-(5-etil- tiazol-2-il)-5-metil-fenil1-carbámico (102). 102 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 87 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método J): tR= 2.31 min, >95%, m/z (ESf)= 698 (MH+).

EJEMPLO 18-11 Preparación de 4-ciclopropansulfonil-aminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3,13-diaza-triciclo?i3.3.0.04,61octadec-7-en-17-il éster del ácido (2-piridin- 2-il-5-trifluorometil-fenil)-carbámico (103). 103 El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 90 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR= 1.45 min, 93%, m/z (ESf)= 718 (MH+).

EJEMPLO 18-12 Preparación de 4-ciclopropan-sulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diaza-triciclof13.3.0.04 61-octadec-7-en-17-il éster del ácido f2-(2- metil-tiazol-4-il)-5-trifluorometil-fenil]-carbámico (104). 104 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 91 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR= 2.21 min, >95%, m/z (ESI+)= 738 (MH+).

EJEMPLO 18-13 Preparación de 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo- 3.13-diaza-triciclo-ri3.3.0.04,61octadec-7-en-17-il éster del ácido í2-(6- metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-fenin-carbámico (105) 105 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 92 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (Método I): tR= 1.23 mín, 95%, m/z (ESI+)= 732 (MH+).

EJEMPLO 19-1 Procedimiento general para la preparación de derivados de estaño para usar en acoplamientos de Stille. ejemplificado para la síntesis de 2-metil- 4-tributilestaño-tiazol (106) A una solución agitada de n-butillitio (1.3 eq, 2.7 ml de solución 2.5M en hexanos) en dietil éter seco (50 ml), enfriada a -78 °C, se agregó gota a gota durante 20 min una solución de 4-bromo-2-metiltiazol (950 mg, 5.3 mmol, 1 eq) en dietil éter (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a -78°C y luego se agregó una solución de cloruro de trimetilestaño (2.2 g, 6.8 mmol, 1.3 eq) en dietil éter gota a gota durante 15 min. Después de agitación adicional durante 1h a -78°C, la mezcla de reacción se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (30 ml) y el producto se extrajo con dietil éter (2x 50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se concentró mediante evaporación por rotación. El aceite resultante se purificó mediante destilación de Kugelrohr para dar el compuesto del título (2.3 g) como un aceite incoloro que se usó como se encuentra en una reacción de acoplamiento adicional.

EJEMPLO 19-2 Preparación de 6-metil-2-tributilestaño-piridina (107) Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 19-1 , pero usando 2-bromo-6-metilpiridina (1 g) en lugar de 4-bromo-2-metiltiazol. La purificación se llevó a cabo a través de la remoción del exceso de cloruro de tributuilestaño mediante la destilación de kugeirohr (200°C, 5x10"3 mbar) y el aceite residual se purificó mediante cromatografía rápida en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/petróleo éter 95:5, descomposición sobre la columna) para dar 1.1 g del compuesto del título como un aceite incoloro (rendimiento del 50%).

EJEMPLO 20-1 Procedimiento general para el acoplamiento de Stille, ejemplificado mediante la síntesis del compuesto 2-piridin-2-il-5-trifluorometil- fenilamina (108) Se cargó un tubo de tapa a rosca con 2-tributilestañopiridina (1.4 eq), preparado a partir de 2-bromopiridina y hidruro de tributilestaño de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19-1 , o-bromoanilina (200 mg, 1 eq), Pd(dba)2 (10-14 mg, 2 mol%), Cul (20 mg, 10 mol%) y PPh3 (40 mg, 15 mol%). La mezcla se desgasificó y se rellenó nuevamente con argón. Se agregó dietil éter seco (5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 120X durante 4h en un horno de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agitó con KF acuoso saturado (3 ml) durante 3h y se filtró. El sólido se deshecho después de lavarlo con acetato de etilo (tres veces). El líquido se vertió en H2O y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró y el solvente se removió in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/ éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, 38%). M+ 239.

EJEMPLO 20-2 Preparación de 2-(2-metil-tiazol-4-iH-5-trifluorometil-fenilamina (109) 109 Se siguió el procedimiento general descrito en el Ejemplo 20-1 , con la salvedad que se usó 2-metil-4-tributilestaño-tíazol (106) en lugar de 2-tributilestañopiridina y se usó THF como solvente en lugar de dietil éter, que dio el compuesto del título como un sólido blancuzco (140 mg, 63%), M+ 259.

EJEMPLO 20-3 Preparación de 2-(6-metil-piridin-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina (110) 110 Se siguió el procedimiento general descrito en el Ejemplo 20-1 , con la salvedad que se usó 6-metil-2-tributilestañopiridina (107) en lugar de 2-tributilestañopiridina y que se usó THF como solvente en lugar de dietil éter y el calentamiento se llevó a cabo en un bloque térmico durante 23 h a 85°C, que dio el compuesto del título como un sólido de color amarillento (97 mg, 50%), M+ 259.

EJEMPLO 21 Preparación de la 1-(hex-5-enil-metilamida) 2-ff1-(1- metilciclopropansulfonilaminocarbonil)-2-vinilciclopropin-amida> del ácido 4-hidroxiciclopentan-1,2-dicarboxilico (111) 111 Se siguió el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 pero usando amida del ácido metilcíclopropan-sulfónico (405 mg, 3 mmol) en lugar de amida del ácido ciclopropanosulfónico, que dio el compuesto del título (246 mg, 50%). LC/MS (Método F): tr=2.26 min, >90%, m/z (ESI+)=496 (MH+).

EJEMPLO 22 Preparación de 3-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-H-(1-metil- ciclopropansulfonilaminocarbonil)-2-vinil-ciclopropilcarbomoil1- ciclopentil éster del ácido [2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenin-carbámico ÍÜ2) El procedimiento descrito en el Ejemplo 17-10 se siguió pero usando el compuesto preparado en el Ejemplo 21 (111) (49 mg, 0.1 mmol) en lugar del derivado amida del ácido ciclopropanosulfónico correspondiente, que dio el compuesto del título (22.2 mg, 30%). LC/MS (Método I): tr=2.67 min, >90%, m/z (ESf)=740 (MH+).

EJEMPLO 23 Preparación de 13-metil-4-(1 -metil-ciclopropansulfonilaminocarbonil)- 2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclori3.3.0.04 6]octadec-7-en-17-il éster del ácido r2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenin-carbámico (113) 113 El procedimiento descrito en el Ejemplo 18-10 se siguió, pero usando el compuesto preparado en el Ejemplo 22 (112) (22 mg, 30 µmol) en lugar de el derivado de ácido ciclopropanosulfónico correspondiente, que dio el compuesto del título (2.1 mg, 10%). LC/MS (Método I): tr=2.41 min, >95%, m/z (ESf)=712 (MH+).

EJEMPLO 24 Éster etílico del ácido 1-{[4-etox¡metox¡-2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentanocarbonill-amino)-2-vinil-ciclopropancarboxilico (1 14) A una solución agitada del alcohol (3) (1.91 g, 4.70 mmol) y N-etildiisopropilamina (2.46 ml, 14.1 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C se agregó clorometil etil éter (0.65 ml, 7.05 mmol). Después de revolver a temperatura ambiente hasta el día siguiente la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó más N-etildiisopropilamina (0.82 ml, 4.7 mmol) y clorometil etil éter (0.22 ml, 2.4 mmol), luego se agitó un adicional de 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aplicó luego directamente sobre una columna de gel de sílice y se eluyó en pasos usando elusión de gradiente (acetato de etilo en hexano 50-100 %). La concentración de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como una suspensión levemente amarilla (1.83 g, 84 %). LR-MS: Cale para C25H41N2O6: 465. Experimental: 465 [M+H].

EJEMPLO 25 Éster etílico del ácido 17-etoximetoxi-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4, 6*1octadec-7-eno-4-carboxilico (115) Se agregó una solución desgasificada de dialqueno (114)(1.83 g, 3.93 mmol) en dícloroetano (1.8 I, almacenada sobre tamices moleculares 4Á antes de su uso) a catalizador Howeyda-Grubbs de primera generación (0r165 g, 0.27 mmol), luego se desgasificó brevemente y se agitó a aproximadamente 85 °C de temperatura de baño hasta el día siguiente (se monitoreó mediante LC-MS). Luego, se permitió que la mezcla de reacción se enfríe de alguna manera después del barredor catalizador de fase sólida (1.3 g, MP-TMT, Argonaut Technologies) y se agitó un adicional de 1.5 h, luego se filtró y se concentró. La cromatografía flash del residuo (YMC-GEL silica) usando elusión de gradiente en pasos (acetato de etilo en hexano, 50-100 %) y la concentración de las fracciones apropiadas dieron el compuesto del título como una suspensión marrón que se cristalizó al dejarla en reposo (1.33 g, 77 %, pureza aproximado 90 %). Este material se cristalizó a partir de acetato de etilo 4:1 (40 ml) dando un sólido marrón (0.79 g, 1.8 mmol) y la cromatografía del licor madre dio producto adicional (0.36 g, 0.81 mmol).

LR-MS: Cale para C23H37N2O6: 437. Experimental: 437 [M+H].

EJEMPLO 26 Ácido 17-etoximetoxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-tr¡cicloH3.3.0.0*4.6*1octadec-7-eno-4-carboxílico (116) Se agitó una solución del éster (115) (1.48 g, 3.39 mmol) en THF-metanol- LiOH 1M ac. 1 :1 :1 (102 ml) a 60 °C, luego a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción luego se concentró en aproximadamente 1/3 del volumen, se diluyó con agua (30 ml) y se acidificó a aprox. pH 4 usando ácido cítrico ac. al 10 % (60 ml), luego se lavó con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), luego se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía en columna del residuo usando acetato de etilo-metanol 9:1 como eluyente dio el compuesto del título como un amarillo leve (La coloración del paso previo se removió durante el procesamiento y la cromatografía). Rendimiento: 1.35 g, 97 %.

LR-MS: Cale para C2?H3?N2O6: 407. Experimental: 407 [M-H].

EJEMPLO 27 Compuesto 1 i / A una solución del ácido carboxílico (116) (1.31 g, 3.20 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente se agregó N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimída x HCl (0.74 g, 3.85 mmol), luego se agitó durante 2.5 h después de lo cual TLC (9:1 acetato de etilo-metanol, se transfirió usando sulfato de amoniomolibdato-cerio en ácido sulfúrico acuoso al 10%) y LC-MS indicaron la conversión completa del ácido en el producto. La mezcla de reacción se diluyó luego con diclorometano (20 ml), se lavó con agua (3 x 20 ml), luego se secó (Na2SO4) se filtró y se concentró en una suspensión espumosa (1.26 g, cuantitativo) que se usó de manera inmediata en el siguiente paso.

EJEMPLO 28 (17-etoximetoxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4, 6*]octadec-7-eno-4-carbonil)-amida del ácido ciclopropanosulfónico (118) A una solución agitada de la oxazolinona preparada en el Ejemplo 27 (0.85 g, 2.18 mmol) en diclorometano (10 ml) se agregó ciclopropílsulfonamida (0.29 g, 2.39 mmol) y 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0.49 ml, 3.3 mmol), luego se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (9:1 acetato de etilo-metanol), luego se diluyó con diclorometano (25 ml), se lavó posteriormente con ácido cítrico acuoso al 10% (3 x 25 ml) y salmuera (1 x 25 ml), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en una espuma. La cromatografía flash del residuo usando gradiente de elución en pasos (acetato de etilo en tolueno 60-100 %) seguido por concentración y secado de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como una espuma incolora (0.90 g, 81 %). LR-MS: Cale para C24H38N3O7S: 512. Experimental: 512 [M+H].

EJEMPLO 29 (17-etox¡metoxi-13-metil-2, 14-dioxo-3, 13-diaza-triciclof 13.3.0.0*4, 6*]octadec-7-eno-4-carbonil)-amida del ácido 1 -metil-ciclopropanosulfónico (119) A una solución agitada de la oxazolinona (0.395 g, 1.01 mmol) en diclorometano (5 ml) se agregó ciclopropilmetílsulfonamida (0.15 g, 1.1 mmol) y 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0.23 ml, 1.5 mmol) luego se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La TLC (9:1 acetato de etilo-metanol) luego indicó la existencia de restos de material de partida y se agregó más ciclopropilmetilsulfonamida (0.055 g, 0.4 mmol) y 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0.075 ml, 0.5 mmol), luego se agitó otra noche a temperatura ambiente. El procesamiento y la cromatografía según se describe en el Ejemplo 28 anterior dio el compuesto del título como una espuma incolora (0.40g, 75%). LR-MS: Cale para C25H38N3?7S: 524. Experimental: 524 [M-H].

EJEMPLO 30 (17-hidroxi-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclofl 3.3.0.0*4, 6*]octadec-7-eno-4-carbonil)-amida del ácido ciclopropanosulfónico (120) A una solución agitada del acetal (118) (0.099 g, 0.19 mmol) en THF-metanol-agua 1 :1 :1 a temperatura ambiente se agregó ácido clorhídrico concentrado (0.325 ml). La mezcla de reacción se monitoreó mediante TLC (9:1 acetato de etilo-metanol) y después de 3 h; se agregó más ácido clorhídrico (0.2 ml). Después de 2 horas adicionales la mezcla de reacción se neutralizó usando carbonato ácido de sodio (s) (aprox. 0.5 g). La mezcla de reacción se concentró en A del volumen, luego se dividió entre ácido cítrico acuoso al 10% (10 ml) y diclorometano (5 ml). La capa de agua se lavó con diclorometano (4 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash del residuo usando gradiente de elución en pasos (metanol en acetato de etilo 5 a 10 %) seguido por concentración y secado de las fracciones apropiadas dio una espuma incolora (0.068 g, 77 %). Datos de RMN (500 MHz, DMSO-d6): H, d 0.9-1.4 (m, 8H), 1.5-1.9 (m, 6H), 2.18 (m, 1H), 2.4-2.6 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 4.2-4.4 (m, 2H), 4.85 (d, 1 H, OH), 5.02 (m, 1 H), 5.58 (m, 1 H), 8.79 (s, 1 H, NH), 11.77 (s, 1 H, NH). LR-MS: Cale para C21H32N3O6S: 454. Experimental: 454 [M+H].

EJEMPLO 31 ( 17-hidroxi-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclofl 3.3.0.0*4, 6*]octadec-7-eno-4-carbonil)-amida del ácido 1-metil-ciclopropanosulfónico (121) A una solución agitada del derivado de ciclopropilmetilo (119) (0.38 g, 0.72 mmol) en THF-metanol-H2O 1 :1 :1 (6 ml) se agregó ácido clorhídrico conc. (0.89 ml), luego se agitó a temperatura ambiente durante 6.5 h. La mezcla de reacción se neutralizó luego usando carbonato de sodio hidrogenado (aprox. 0.9 g de sólido) y se concentró en aprox. mitad del volumen. El residuo se dividió entre ácido cítrico acuoso al 10% (40 ml) y diclorometano (10 ml). La capa de agua se lavó con diclorometano (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron. La cromatografía flash del residuo usando gradiente de elución en pasos (metanol en acetato de etilo 5-10 %) dio, después de la concentración de las fracciones apropiadas, el compuesto del título como una espuma incolora (0.315 g, 93 %). LR-MS: Cale para C22H34N3?6S: 468. Experimental: 468 [M+H].

EJEMPLO 32 OH II Éster terbutílico del ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxilico (122) Se disolvieron 4-hidrox¡ prolina protegida por Boc (4 g, 17.3 mmol), HATU (6.9 g, 18.2 mmol) y etil éster del ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropancarboxílico preparados según se describe en WO03/099274, (3.5 g, 18.3 mmol) en DMF (60 ml) y se enfrió a 0 ° en un baño de hielo, de agregó diisopropiletil amina (DIPEA) (6ml). El baño de hielo se removió y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente hasta el día siguiente. Luego se agregó diclorometano (~80 ml) y la fase orgánica se lavó con carbonato ácido de sodio acuoso, ácido cítrico, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La purificación mediante cromatografía flash (éter ? 7% metanol en éter) dio compuesto del título puro (6.13 g, 96%) EJEMPLO 33 Ester etílico del ácido 1-[(4-H¡droxi-pirrolidin-2-carbonil)-amino1-2-vinil-ciclopropancarboxílico (123) Se disolvió compuesto 122 (10.5 g, 28.4 mmol) en DCM (70 ml) y se enfrió a 0°C, se agregó TFA (35 ml). Después de aprox. 1 h, la solución se evaporó y se neutralizó con carbonato de sodio acuoso y se evaporó sobre gel de sílice. La purificación del producto crudo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH/ DCM: 15/85) dio 9.7 g de compuesto del título de compuesto todavía impuro. Este material se usó en el siguiente paso.

EJEMPLO 34 Éster etílico del ácido 1-([4-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-p¡rrolidin-2-carbonil1-amino)-2-vinil-ciclopropancarboxílico (124) Se disolvió compuesto 123 (6.5 g) e imidazol (3.4 g, 50 mmol) en DCM (100 ml), se agregó TBDMSCI (3.9 g, 26 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/ n-Heptano: 50/50 - 100/0) para dar el compuesto del título (4.26 g, 56 %).

EJEMPLO 35 Éster etílico del ácido 1-((4-(ter-butil-dimet¡l-silaniloxi)-1-[hept-6-enil-(4-metoxi-benc¡l)-carbomoill-p¡rrolidin-2-carbonil)-amino)-2-vin¡l-ciclopropancarboxilico (125) Se disolvió compuesto 124 (5.88 g, 15.4 mmol) en THF (200 ml), se agregó NaHCO3 (s) (aprox. 10 ml) seguido por solución de fosgeno (20 % en tolueno, 15.9 ml, 30.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1 h y luego se filtró, se evaporó y se re-disolvió en DCM (200 ml). Se agregó NaHCO3 (s) (aprox. 10 ml) seguido por hept-6-enil-(4-metoxi-bencil)-amina (5.58 g, 23.9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente, se filtró y se evaporó sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/ n-Heptano: 25/75 - 50/50) para dar el compuesto del título (4.9 g, 50 %).

EJEMPLO 36 Éster etílico del ácido 18-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-14-(4-metoxi-bencil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carboxílico (126) El dieno (125) (1 g, 1.6 mmol) se disolvió en DCE desgasificado (1000 ml), se agregó Hoveyda-Grubbs de 2da generación (100 mg, 0.16 mmol) y la mezcla de reacción se reflujo bajo una atmósfera de argón hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se evaporó sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 % EtOAc en Heptano? 50 % EtOAc en Heptano) para dar el compuesto del título (470 mg, 0.767 mmol, 48%). M+H=614.

EJEMPLO 37 Ácido 18-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-14-(4-metoxi-bencil)-2.15-dioxo-3,14.16-triaza-tr¡c¡clo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carboxílico (127) Se disolvió compuesto 126 (450 mg, 0.734 mmol) en THF/MeOH/H20 (2:1 :1). se agregó LiOH, 1 M (7.4 ml, 7.4 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente hasta el día siguiente.

La acidación (5% ácido cítrico) seguida por la extracción con cloroformo dio el compuesto del título (321 mg, 75 %). M+H=586.

EJEMPLO 38 [18-(ter-butil-dimetil-silaniloxi)-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo- 3,14,16-triaza-tr¡ciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carbonin-amida del ácido ciclopropanosulfónico (128) Se reflujo una mezcla del ácido 127 (275 mg, 0.472 mmol) y CDI (153 mg, 0.944 mmol) en THF seco (40 ml) bajo argón durante 2 h. Se agregaron ciclopropilsulfonamida (172 mg, 1.416 mmol) y DBU (162 µl, 1.086 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 55°C hasta el dia siguiente. La mezcla de reacción se concentró mediante evaporación por rotación, se mezcló con agua, se acidificó con ácido cítrico al 5% y se extrajo en EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título (220 mg, 68%). M+H=689.

EJEMPLO 39 [18-hidroxi-14-(4-metoxi-bencil)-2.15-dioxo -3.14.16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4.6*]nonadec-7-eno-4-carbonin-amida del ácido ciclopropanosulfónico (129) A una solución agitada del éter sililo 38 (0.050 g, 0.073 mmol) en THF (1 ml) se agregó fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (TBAF, 80 µl, 0.08 mmol). Después de 50 min, addítional TBAF (0.8 ml) y después de una hora más, la mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía flash del residuo usando gradiente de elución en pasos (metanol en diclorometano 2-10 %) dio una espuma blancuzca (0.035 g, 84 %). LR-MS: Cale para C28H39N4O7S: 575. Experimental: 575 [M+H].

EJEMPLO 40 Éster terbutilico del ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(4-nitro-benzoiloxi)-pirrolidin-1 -carboxilico (130) Se disolvió el compuesto 122 (del ejemplo 32) (11.8 g, 32.0 mmol) y piridina (27 ml, 305 mmol) en DCM (200 ml) y se enfrió a 0°C, se agregó cloruro de 4-nitrobenzoilo (6.6 g, 35.6 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 (ac), ácido cítrico acuoso y salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/n-Heptano: 50/50) para dar 11.84 g, 72 % del compuesto del título.

EJEMPLO 41 Éster 5-(1-etox¡carbonil-2-vinil-c¡clopropilcarbamoil)-pirrolidin-3-ilico del ácido 4-nitro-benzoico (131) El compuesto 130 (11.84 g, 22.9 mmol) se desprotegió en TFA (30 ml) se disolvió en DCM (100 ml) y luego se trabajó por métodos cocnidos en la técnica química para dar el compuesto del título (9.37 g, 98 %).

EJEMPLO 42 Éster 5-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-1-[hept-6-en¡l-(4-metoxi-bencil)-carbomoil]-pirrolidin-3-ílico del ácido 4-nitro-benzoico Ü32) Se disolvió compuesto 131 (4.68 g, 11.2 mmol) en THF (100 ml), se agregó NaHCO3 (s) (aprox. 5 ml) seguido por solución de fosgeno (20 % en tolueno, 11.6 ml, 22.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 1 h y luego se filtró, se evaporó y se re-disolvió en DCM (100ml). Se agregó NaHCO3 (s) (aprox. 5 ml) seguido por hept-6-enil-(4-metoxi-bencil)-amina (3.92 g, 16.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente, se filtró y se evaporó sobre gel de sílice. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/ n-Heptano: 25/75) para dar el compuesto del título (6.9 g, 91 %).

EJEMPLO 43 Ester etílico del ácido 14-(4-metoxi-bencil)-18-(4-nitro-benzoiloxi)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carboxílico (133) Se disolvió el compuesto 132 (406 mg, 0.6 mmol) en DCE (250 ml) y se desgasificó. Se agregó catalizador Hoveyda-Grubbs de 2da generación (26 mg, 0.042 mmol) y la solución se calentó a reflujo. Después de 3 h la solución se evaporó y se usó directamente en el siguiente paso.

EJEMPLO 44 Éster etílico del ácido 18-Hidroxi-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3.14, 16-triaza-triciclori4.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carboxilico (134) Se disolvió el compuesto crudo 133 (445 mg) en THF (20 ml), MeOH (10 ml) y agua (10 ml). Después de enfriar a 0°C, se agregó LiOH 1M (2 ml). Después de 1.5 h la hidrólisis se completó y se agregó HOAc (1ml) y la solución se evaporó a aprox 10 ml. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM ( 2 x 30 ml). La fase orgánica agrupada se lavó con NaHC?3 (ac), agua, salmuera y se secó sobre MgSO4. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/ MeOH: 100/0 - 80/20) para dar el compuesto del título (201 mg, 67 %).

EJEMPLO 45 Éster etílico del ácido 18-etoximetoxi-14-(4-metoxi-bencil)-2.15-d¡oxo-3,14,16-tr¡aza-triciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carboxilico (135) A una solución agitada del alcohol 134 (1.35 g, 2.70 mmol, 75 % de pureza) y N-etildiisopropilamina (1.42 ml, 8.1 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C se agregó clorometil etil éter (0.5 ml, 5.4 mmol). Después de revolver a temperatura ambiente sobre la mezcla de reacción, se enfrió a 0 °C y se agregó más N-etildiisopropilamina (1 ml, 5.7 mmol) y clorometil etil éter (0.3 ml, 3.2 mmol), luego se 16 h adiconales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aplicó luego directamente sobre una columna de gel de sílice y eluyó usando gradiente de elución en pasos (acetato de etilo en hexano 50-80 %). La concentración de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como una suspensión levemente marrón que se cristalizó al dejarla en reposo (0.8 g, 53%). LR-MS: Cale para C30H44N3O7: 558. Experimental: 558 [M+H].

EJEMPLO 46 Acido 18-etox¡metoxi-14-(4-metoxi-bencil)-2, 15-dioxo-3.14.16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carboxílico (136) Una solución del éster 135 (0.775 g, 1.39 mmol) en THF-metanol- LiOH ac. 1M 1 :1 :1 (36 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 h después de lo cual la TLC (95:5 y 9:1 diclorometano-metanol) y la LCMS indicó la conversión completa en el ácido carboxílico. La mezcla de reacción se concentró luego en aproximadamente 1/3 del volumen, luego se diluyó con agua (10 ml) y se acidificó a aprox. pH 4 usando ácido cítrico acuoso al 10% (60 ml) cuando se formó un precipitado. La mezcla se lavó con acetato de etilo (3 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), luego se secó (Na2SO ), se filtró y se concentró. El residuo se concentró de tolueno (3 x 10 ml) que dio el compuesto crudo de título como una espuma blancuzca (0.75 g, cuantitativo). LR-MS: Cale para C28H40N3O7: 530. Experimental: 530 [M-H].

EJEMPLO 47 Compuesto 137 A una solución del ácido carboxílico 136 (aprox. 1.39 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se agregó N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida x HCl (0.32 g, 1.67 mmol), luego se agitó hasta el día siguiente después la LC-MS indicó la conversión completa del ácido en el producto. La mezcla de reacción luego se diluyó con diclorometano (10 ml), se lavó con agua (3 x 10 ml), luego se secó (Na2SO ) se filtró y se concentró en un sólido incoloro (rendimiento del crudo: 0.7 g) que se usó de manera inmediata en el siguiente paso. LR-MS: Cale para C28H38N3O6: 512. Experimental: 512 [M+H].

EJEMPLO 48 [18-etoximetoxi-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4,6*1nonadec-7-eno-4-carbonil]-amida dej ácido ciclopropanosulfónico (138) A una solución agitada de la oxazolinona bruta 137 (0.328 g, 0.64 mmol) en diclorometano (4 ml) se agregó ciclopropilsulfonamida (0.117 g, 0.96 mmol) y 1 ,8-díazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0.19 ml, 1.3 mmol), luego se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se monitoreó mediante LC-MS luego se diluyó con diclorometano (20 ml), se lavó posteriormente con ácido cítrico acuoso al 10% (3 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml), luego se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró en una espuma blancuzca. La cromatografía en columna del residuo usando gradiente de elución en pasos (acetato de etilo en tolueno 60-100 %) seguido por la concentración y el secado de las fracciones apropiadas dio el compuesto del título como una espuma incolora (0.27 g, 66 % durante 3 pasos). Datos de RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1H, d 0.9-1.6 (m, 14H), 1.80 (m, 1 H), 1.90 (m, 1H), 2.0-2.2 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1 H), 3.3-3.4 (m, 2H), 3.50 (q, 2H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.97 (d, 1 H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.55 (d, 1 H), 4.63 (m, 2H), 5.12 (m, 1 H), 5.70 (m, 1 H), 6.88 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 8.12 (s, 1H). LR-MS: Cale para C3?H45N4O8S: 633. Experimental: 633 [M+H].

EJEMPLO 49 [18-etoximetox¡-14-(4-metoxi-bencil)-2,15-dioxo-3,14,16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4, 6*1nonadec-7-eno-4-carbon¡n-amida del ácido 1-metil-ciclopropanosulfónico (139) A una solución agitada de la oxazolinona (0.372 g, 0.73 mmol) en diclorometano (4 ml) se agregó ciclopropilmetilsulfonamida (0.147 g, 1.09 mmol) y luego se agitó 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]-undec-7-eno (0.22 ml, 1.45 mmol) a temperatura ambiente hasta el día siguiente. El procesamiento y la cromatografía según se describió anteriormente dio el producto deseado as como una suspensión incolora que comenzó a cristalizarse en reposo (0.31 g, 65% durante 3 pasos). Datos de RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1H, d 0.92 (m, 2H), 1.1-1.6 (m, 15H), 1.78 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 2.0-2.1 (m, 3H), 2.26 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 3.2-3.4 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.95 (d, 1 H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 4.6-4.7 (m, 2H), 5.06 (m, 1 H), 5.69 (m, 1 H), 6.88 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 8.22 (s, 1 H), 11.23 (s, 1 H). LR-MS: Cale para C32H47N O8S: 647. Experimental: 647 [M+H].

EJEMPLO 50 (18-hidroxi-2.15-dioxo-3,14.16-tr¡aza-triciclo[14.3.0.0*4,6*]nonadec-7-eno-4-carbonil)-amida dej ácido ciclopropanosulfónico (140) Una solución de acetal 139 (0.038 g, 0.06 mmol) en THF-metanol-ácido clorhídrico 2M acuoso 1 :1:1 (1.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, luego se agregó ácido clorhídrico conc. Adicional (0.1 ml) y luego se agitó a temperatura ambiente hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se neutralizó luego usando carbonato ácido de sodio acuoso saturado, luego se concentró sobre gel de sílice. La cromatografía flash del residuo usando 9:1 acetato de etilo-metanol dio una espuma incolora (0.020 g, 73 %). LR-MS: Cale para C20H29N4O6S: 453. Experimental: 453 [M-H].

EJEMPLO 51 (18-hidroxi-2,15-dioxo-3.14.16-triaza- triciclo[14.3.0.0*4.6*1nonadec-7-eno-4-carbonil)-amida del ácido 1 -metil- ciclopropanosulfónico (141) El material anterior (0.301 g, 0.465 mmol) se desprotegió usando • diclorometano- ácido trifluoroacético-H2O 2:1 :0.1 (6.2 ml) a temperatura ambiente durante 4 h, luego se concentró sobre gel de sílice y la cromatografía flash usando 9:1 de acetato de etilo-metanol dio el producto como una espuma incolora (0.065 g, 30 %). LR-MS: Cale para C21H33N4OeS: 469. Experimental: 469 [M+H]. Preferentemente este material se debería desproteger usando el procedimiento descrito para el derivado de ciclopentano correspondiente.

EJEMPLO 52 Br 4-bromo-2-metil-tiazol (142) Se disolvió 2,4-dibromotiazol (2.4 g, 9.8 mmol) en abs. El THF (50 ml) y la solución resultante se agitó bajo argón a -78 °C Se agregó una solución de BuLi (4.2 ml, 6 mmol, 2.5 M en hexanos) y se continuó agitando durante 1 h cuando se agregó después de una solución de dimetiisulfato (2.7 ml) en THF (5 ml) gota a gota. Después de revolver durante 4h a -78 °C, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado acuoso (50 ml). La capa acuosa se extrajo en éter dietílíco y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secó con sulfato de magnesio y se concentró mediante evaporación por rotación. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice dio el compuesto del título como aceite amarillo (0.956 g, 55%).

EJEMPLO 53 2-metil-4-tributilestannanil-tiazol (143) A una solución de 4-bromo-2-metiltiazol (950 mg, 5.3 mmol) en THF absoluto (40 ml) a -78 °C se agregó gota a gota n-butillitio (2.7 ml, 1.6 M en hexano). La solución se agitó a -78 °C durante 1 h, luego se agregó cloruro de tributilestaño (2.2 g, 6.8 mmol), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se vertió agua (90 ml) en la mezcla de reacción y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con dietil éter (4 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se purificó mediante destilación fraccionada de Kugeirohr para dar el compuesto del título (2.3 g). El producto que se usó sin purificación adicional.

EJEMPLO 54 2-metil-6-tributilestannanil-piridina (144) A 2-bromo-6-picolína (28.4 g, 165 mmol) en THF absoluto (250 ml) a -78 °C se agregó n-butillitio gota a gota (110 ml, 178 mmol, 1.6 M en hexano). La solución se agitó a -78 °C for 90 min, luego cloruro de butilestaño (53.6 ml, 198 mmol) se agregó y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se vertió agua (90 ml) en la mezcla de reacción y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con dietil éter (4x200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se purificó mediante destilación fraccionada de Kugeirohr. Rendimiento del 50%.

Procedimiento general [A] para la preparación de anilinas sustituidas Se cargó un tubo de tapa a rosca con Pd(dba)2 (10 mg, 2 mol%), Cul (10 mg, 6 mol-%) y PPh3 (30 mg, 12 mol-%), la tributilestañopirídina deseada o el derivado de tiazol (1.6 eq) y bromoanilina (200 mg, 1 eq), la mezcla se desgasificó y se llenó nuevamente con argón. Se agregó THF (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó medíante irradiación de microondas durante 4h a 150 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agitó hasta el día siguiente con KF acuoso (saturado 15 ml) y se filtró. El sólido se deshecho después del lavado con EtOAc (tres veces). El líquido se vertió en H2O y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró y el solvente se removió in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía en columna (20 g de gel de sílice YMC, EtOAc:éter de petróleo) que dio el derivado de anilina deseado.

Procedimiento general [B] para la preparación de anilinas sustituidas: 1.5 mmol 1.5 - 1.8 eq Se agregó el estannano (1.5-1.8 eq) a una solución de la bromoanilina (1.5 mmol) y catalizador en DMF desgasificado en un tubo de microondas de 5 ml. Se hizo burbujear argón en la mezcla durante 1 min, el tubo se tapó y se sometió a irradiación de microondas. Los precipitados negros se eliminaron mediante centrifugación o filtración. La parte líquida se evaporó y luego se dividió entre EtOAc y NH4OH al 10 %, extrayendo la fase acuosa varias veces con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró. La cromatografía flash en columna sobre gel de sílice dio los derivados de anilina sustituida.

EJEMPLO 55 2-tiazol-2-il-fenilamina (145) Se hizo reaccionar 2-tríbutilstannanil-tiazol (600 mg, 1.6 mmol) con 2-bromoanilina (200 mg, 1.2 mmol) de acuerdo con procedimiento general [B] para la preparación de anilinas sustituidas que se describieron anteriormente, que dio el compuesto del titulo (51 mg, 25 %). [M+1] 177.

EJEMPLO 56 4-fluoro-2-tiazol-2-il-fenilamina (146) Se hizo reaccionar 2-tributilstannanil-tiazol (600 mg, 1.6 mmol) con 2-bromo-4-fluoroanilína (220 mg, 1.2 mmol) de acuerdo con procedimiento general [B] para la preparación de anilinas sustituidas que se describieron anteriormente, que dio el compuesto del título (18 mg, 8%). [M+1] 195.

EJEMPLO 57 4-metil-2-tiazol-2-il-fenilamina (147) Se hizo reaccionar 2-tríbutilstannanil-tiazol (600 mg, 1.6 mmol) con 2-bromo-4-metilanilina (220 mg, 1.2 mmol) de acuerdo con procedimiento general [B] para la preparación de anilinas sustituidas que se describieron anteriormente, que dio el compuesto del titulo (17 mg, 8 %). [M+1] 191.

EJEMPLO 58 -fluoro-2-tiazol-2-¡l-fenilamina (148) Se hizo reaccionar 2-tributilstannanil-tiazol (600 mg, 1.6 mmol) con 2-bromo-5-fluoroanilina (209 mg, 1.1 mmol) de acuerdo con procedimiento general [A] para la preparación de anilinas sustituidas que se describieron anteriormente, que dio el compuesto del título (140 mg, 51 %). [M+1] 195.

EJEMPLO 59 -metil-2-oxazol-2-il-fenilamina ( 149) Se hizo reaccionar 2-(tri-n-butilstannil)oxazol (500 mg, 1.4 mmol) con 2-bromo-4-metílanilina (200 mg, 1.1 mmol) de acuerdo con procedimiento general [B] para la preparación de anilinas sustituidas que se describieron anteriormente, que dio el compuesto del título ( 90 mg, 48%). [M+1] 175.

EJEMPLO 60 Ácido 4-metil-2-nitrobenceno borónico (150) Se disolvió 4-lodo-3-nitrotolueno (2 g, 7.6 mmol) en 20 ml de THF abs., el matraz se saturó con argón y se enfrió a -70 °C. Se agregó cloruro de fenilmagnesío (4.2 ml, 8.4 mmol, solución de 2M) lentamente (durante 15 min) a -64 °C y la mezcla de reacción se agitó durante aprox. 10 mín. Luego, éster trimetíl borónico se agregó gota a gota a la mezcla de reacción que luego se dejó en agitación durante 1h a una temperatura entre -60 °C y -68 °C. Se agregó una solución de HCl 1 M (temperatura por debajo de -20 °C) y la mezcla de reacción se dejó en agitación hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre dietil éter y HCl 1M. La fase de agua se extrajo dos veces en éter y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El agente de secado se filtró y la solución resultante se concentró mediante evaporación por rotación para dar un aceite marrón que se secó en alto vacío hasta el día siguiente. Se formó un precipitado que se recolectó mediante filtración y se lavó con éter dietílico para dar el compuesto del título (962 mg, 69 %) como un polvo blanco. M+190.

EJEMPLO 61 Ácido 4-metoxi-2-nitrobenceno borónico (151) Se disolvió 4-lodo-3-nitroanisol (2 g, 7.2 mmol) en 20 ml de THF abs., el matraz se saturó con argón y se enfrió a -70 °C. Se agregó lentamente cloruro de fenilmagnesio (4 ml, 8 mmol, 2M solution) (durante 15 min) a una temperatura por debajo de -60 °C y la mezcla de reacción se agitó durante aprox. 10 min. Luego se agregó éster trimetil borónico (1.4 g, 13.5 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1h a una temp alrededor de -60 °C. Se agregó una solución de HCl 1 M (temp por debajo de - 20 °C) y la mezcla de reacción se dejó en agitación hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre éter dietílico y HCl 1M. La fase de agua se extrajo dos veces en éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El agente de secado se filtró y la solución resultante se concentró mediante evaporación por rotación para dar aceite marrón que se secó en alto vacío hasta el día siguiente. Se formó un precipitado, se recolectó mediante filtración y se lavó con dietil éter para dar el compuesto del título (767 mg, 54%) como un polvo de color beige.

Procedimiento general [C] para la preparación de anilinas sustituidas: Se disolvieron un derivado de ácido borónico (1.5 eq.) y un bromuro de arilo (1 eq.) en 3 ml DMF seco (en 5 ml de vial de microondas), la solución se saturó con argón durante 10 min. Luego se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladío (5 mol%) a la mezcla de reacción, que se saturó nuevamente con argón. Se agregó 1 ml de bicarbonato de sodio saturado y la mezcla de reacción se calentó mediante irradiación de microondas a 150 °C durante 15 min y luego se dejó reposar hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcló con agua (alrededor 50-70 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3x30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio durante 3h, se filtró y se concentró mediante evaporación por rotación. El residuo dado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (30 g, EtOAc/ éter de petróleo 1 :9 a 1:4) que dio luego dio el derivado de nitro sustituido. El compuesto nitro (100-200 mg) se disolvió en 10-20 ml de etanol. El matraz de reacción se desgasificó y se llenó con nitrógeno. Se agregó 20-50 mg de Pd sobre carbono al 10% y la mezcla de reacción se agitó hasta el día siguiente bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, se concentró mediante evaporación por rotación y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:éter de petróleo) que dio tel derivado de anilina.

EJEMPLO 62 -metil-2-(6-met??-p?na?n-^-?i)-ten??am?na (i 52) Se hizo reaccionar ácido 4-metil-2-nitrobenzen borónico (250 mg, 1.4 mmol) con 2-bromo-6-metilpirídina (172 mg, 1 mmol) de acuerdo con el procedimiento general [C] para la preparación de anilinas sustituidas que se describieron anteriormente, que dio el compuesto del título (103 mg, 52%). MS [M+1] 199.

EJEMPLO 63 -metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fen¡lamina (153) Se hizo reaccionar ácido 4-metil-2-nitrobenzen borónico (106 mg, 0.6 mmol) con 2-bromo-5-metilpiridina (70 mg, 0.4 mmol) de acuerdo con el procedimiento general [C] que se describieron anteriormente, que dio el compuesto del título (50 mg, 63%). [M+1] 199.

EJEMPLO 64 -metoxi-2-(5-metil-pir¡din-2-il)-fenilamina (154) Se hizo reaccionar ácido 4-metoxi-2-nitrobencen borónico (161 mg, 0.8 mmol) con 2-bromo-5-metilpiridina (105 mg, 0.61 mmol) de acuerdo con el procedimiento general [C] para la preparación de anilinas sustituidas que se describieron anteriormente, que dio el compuesto del título (44 mg, 34%). [M+1J 215.

Procedimiento general para la síntesis de carbamatos: Se disolvió alcohol (30-60 mg) en DCE seco y se agregó bicarbonato de sodio (20-30 mg), seguido por 2 ml de solución de fosgeno en tolueno (20%). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h (la conversión total en cloroimidato de acuerdo con LC-MS). La mezcla de reacción se concentró luego mediante evaporación por rotación y se secó del exceso de fosgeno en alto vacío (1.5 h). La mezcla de reacción seca, se transfirió a un vial de "microondas" (2-5 ml), combinada con DCE seco (3-4 ml), anilina (2 eq), carbonato de potasio (9 mg, 1.5 eq), tamices moleculares en polvo (pulvered) (4A, 5-10 mg) y se calentó mediante microondas a 100 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se hizo pasar a través de un taco corto de gel de silice (eluyente DCM, luego 10% de metanol en DCM). Las fracciones resultantes que contiene el carbamato deseado se combinaron, se concentraron mediante evaporación por rotación y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de YMC (15 g, acetato de etilo/ éter de petróleo 1 :3 para remover el exceso de anilina, seguido por diclorometano y luego 2% de metanol en diclorometano) para dar el compuesto deseado como un polvo. Rendimiento 40-70%.

EJEMPLO 65 13-metil-4-(1-met¡l-ciclopropansulfonilaminocarbonil)-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclof13.3.0.0*4,6*1octadec-7-en-17-il éster del ácido r5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenin-carbámico (155) Se siguió el procedimiento general para la síntesis de carbamatos, que se describió anteriormente, usando alcohol 121 (Ex. 31 , 19 mg, 0.04 mmol) y 5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenilamina (20 mg, 0.1 mmol), que dio el compuesto final (16 mg, 57 %). [M+1] 692. 13C RMN (CDCI3, 400 MHz) d 12.58, 14.25, 18.15, 18.20, 21.31*, 21.59, 22.32, 23.90, 25.85*, 27.51. 30.30, 32.01*, 33.63*, 34.91. 35.28*, 36.28, 43.90*, 45.07, 48.08, 48.15, 74.72, 120.64*, 122.00, 122.63, 123.60, 124.52, 128.52*, 131.14*, 133.05, 137.21 , 138.15, 138.202, 139.99, 147.88, 1 53.37, 155.39, 167.24*, 172.57*, 180.13, (* = dobletes de carbono).

EJEMPLO 66 13-metil-4-(1-met¡l-ciclopropansulfonilaminocarbonil)-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*1octadec-7-en-17-il éster del ácido (5-metil-2-oxazol-2-il-fenil)-carbámico (156) Se siguió el procedimiento general para la síntesis de carbamatos, que se describió anteriormente, usando alcohol 121 (Ex. 31 , 35 mg, 0.075 mmol) y 5-metil-2-oxazol-2-il-fenilamina (30 mg, 0.17 mmol, que dio el compuesto final (21 mg, 42%). [M+1] 668. 13C RMN (CDCI3, 400 MHz) d 12.60*, 13.97, 14.27*, 18.20*. 21.13, 21.31*, 21.96, 22.47, 23.93, 25.83*. 27.52, 30.46, 31.97*, 33.65*. 34.87*, 35.30, 36.28, 43.94*, 45.07*. 48.09, 48.15, 75.04, 110.63, 119.04, 123.14, 124.52*, 127.01 , 127.23, 129.27*. 133.04*, 134.73, 136.47, 137.32*, 137.48, 142.24, 153.25, 160.91 , 167.25, 172.53, 180.07, (* = dobletes de carbono).

EJEMPLO 67 Ester 4-ciclopropansulfonilaminocarbon¡l-13-metil-2, 14-dioxo-3.13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*loctadec-7-en-17-ilico del ácido [5-metoxi-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenin-carbámico (157) El procedimiento general para la síntesis de carbamatos, que se describió anteriormente se siguió, usando alcohol 120 (Ex. 30, 30 mg, 0.066 mmol) y 5-metoxi-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenílamina (44 mg, 0.2 mmol) que dio el compuesto final (20 mg, 44%). [M+1] 694. 13C RMN (CDCI3, 400 MHz) d 14.14*. 18.13*. 21.39*. 24.09*. 25.85*. 27.57, 29.70, 31.00, 31.05, 31.93, 33.65*. 34.96, 35.58, 36.15, 43.99*. 44.87*, 47.30*. 48.05, 55.38*, 66.21. 74.75, 109.49, 117.63, 121.50, 124.24*. 128.83, 129.59, 130.67, 130.92, 133.06*. 138.20*. 139.12, 147.69, 153.39, 155.28*, 160.72, 167.71 , 168.33, 172.61*, 173.06, 180.00, (* = dobletes de carbono).

EJEMPLO 68 éster 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclori3.3.0.0*4.6*]octadec-7-en-17-il¡co del ácido [2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenil]-carbámico ( 158) Se siguió el procedimiento general para la síntesis de carbamatos que se describió anteriormente, usando alcohol 120 (Ex. 30, 30 mg, 0.066 mmol) y 2-(6-etil-pirídin-2-il)-5-metil-fen¡lamina (30 mg, 0.1 mmol), que dio el compuesto final (20 mg, 44%). [M+1] 692. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 12.2-12.27 (s+s, 1 H), 10.6-10.9 (b s+s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.7 (dd, 1 H), 7.55 (m, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 6.9 (d, 1H), 6.1 (b s, 1 H), 5.6-5.8 (m+m, 1 H), 5.25 (b m, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 4.6 (m, 1 H), 3.1-3.4 (b m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.7 (m, 1H), 2.5-2.6 (m, 2H), 2.3-2.4 (m+s, 4H), 2.1-2.3 (m, 2H), 1.6-1.95 (m, 4H), 0.75-1.5 (tr+5m, 12H).

EJEMPLO 69 éster 13-metil-4-(1-metil-ciclopropansulfonilaminocarbonil)-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*1octadec-7-en-17-ílico del ácido f2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenill-carbámico (159) Se siguió el procedimiento general para la síntesis de carbamatos, que se describió anteriormente, usando alcohol 121 (Ex. 31 , 31 mg, 0.66 mmol) y 2-(6-etil-piridin-2-il)-5-metil-fenilamina (20 mg, 0.095 mmol, que dio el compuesto final (24 mg, 52%). [M+1] 706. 1H RMN (CDCI3, 500 MHz) d 12.35, 12.30 (2:8, s, 1 H), 10.8, 10.55 (8:2, s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.42, 6.1 (2:8, s, 1 H), 5.6-5.8 (m, 1H), 5.3 (m, 1 H), 5.03 (dd, 1 H), 4.6 (m, 1H), 3.1-3.4 (m, 2H). 2.95 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.72 (m, 1 H), 2.5-2.63 (m, 2H), 2.38-2.46 (m+s, 4H), 2.07-2.2 (m, 2H), 1.65-1.98 (m, 4H), 1.55-1.65 (m+s, 4H), 1.52 (s, 3H), 1.15-1.5 (m, 6H), 0.85 (m, 2H).

EJEMPLO 70 1-(4-metil-2-nitro-fenil)-1 H-imidazol (160) Se disolvió 4-fluoro-3-nitro-tolueno (346 mg, 2.2 mmol) y imidazol (299 mg, 4.4 mmol) en DMF (5 ml) y la reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y HCl 1 M (ac). La capa acuosa se separó y se hizo básica con NaOH (s) y se extrajo con DCM. El DCM se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, EtOAc:Heptano) para dar el compuesto del título (337 mg, 75%). LC/MS: (00-60% B en A): tR= 1.69 min, >90%, m/z (ESI+)= 204 (MH+).

EJEMPLO 71 4-metil-2-(4-metil-2-nitro-fenil)-tiazol (161) Se disolvió compuesto 56 (Ex. 14-2, 214 mg, 1.09 mmol) en dioxano (15 ml) y HCl 1 M (ac) (50 ul). A esta solución se agregó 2,2-dimetoxi- 4-bromo-propano (220 mg, 1.2 mmol) y la reacción se selló y se calentó en microondas durante 15 min a 150°C. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre DCM y NaHCO3 (ac). La capa orgánica se separó, se secó (NaSO4), se filtró y se concentró in vacuo para dar un residuo que se purificó de manera adicional mediante cromatografía flash (gel de silice, EtOAc:Hexano) para dar el compuesto del título (183 mg, 72%). LC/MS: (50-90% B en A): tR= 0.96 min, >90%, m/z (ESI 235 (MH+).

EJEMPLO 72 2-lmidazol-1-il-5-metil-fenilamina (162) Se disolvió compuesto 160 (337 mg, 1.66 mmol) en EtOH (40 ml) en un matraz de 100 ml. Se agregó 2 espátulas de 20 % de PdOH sobre carbono y una barra para revolver seguido por una purga repetida de N2(g) y por la evacuación del matraz. Luego se introdujo H2(g) en el matraz mediante un balón y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 durante 2.5 h. La entrada de H2(g) se cerró y el matraz se evacuó y se purgó de N2(g) 3 veces. El análisis de LC/MS mostró una hídrogenación completa y la mezcla se filtró a través de un tapón de celite antes de la remoción del solvente in vacuo para dar la anilina 7 (cuant). LC/MS (00-60% B en A): tR= 1.73 min, >95%, m/z (ESf)= 174 (MH+).

EJEMPLO 73 (3-metoxi-fenil)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-amina (163) Se disolvió 4-clorometíl-2-metil-tiazol.HCI (184 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml). A esta solución se agregó K2CO3 (s) (276 mg, 2 mmol) y 3-metoxianilina (123 mg, 1 mmol). La reacción se calentó a 100°C durante 19h. El solvente se removió in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de carbonato de sodio acuoso. La capa orgánica se separó, se secó (NaSO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (Si, acetato de etilo:hexano) para dar el compuesto del título (78 mg, 33%). LC/MS (20-80% B en A): tR= 1.07 min, 90 % m/z (ESI 235 (MH+).

EJEMPLO 74 -metil-2-(4-metil-tiazol-2-il)-fenilamina. (164) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 72, con la salvedad que se usó 4-metil-2-(4-metíl-2-nitro-fenil)-tiazol en lugar de 1-(4-metil-2-nitro-fenil)-1 H-imidazol. LC/MS (50-90% B en A): tR= 0.71 min, 95%, m/z (ESI+)= 205 (MH+).

EJEMPLO 75 o éster 3-(1-c¡clopropansulfon¡laminocarbonil-2-vinil-ciclopropil-carbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamo¡l)-c¡clopentílico del ácido (2-tiazol-2-il-feniO-carbámico (165) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 2-tiazol-2-il- fenilamina se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trífluorometil-fenílamina. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 2.11 min, >90%, m/z (ESI 684 (MH+).

EJEMPLO 76 éster 3-( 1 -ciclopropansulfonilamino carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentilico del ácido (4-fluoro-2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico (166) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 4-fluoro-2-tiazol-2-il-fenilamina se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamína. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 2.14 min, >90%, m/z (ESI 702 (MH+).

EJEMPLO 77 Ester 3-(1-ciclopropansulfoniloaminocarbonil-2-v¡nil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentil¡co del (4-metil-2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico (167) El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 4-metil-2-tiazol-2-il-fenílamina se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 2.30 min, >90%, m/z (ESI 698 (MH+).

EJEMPLO 78 Ester 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcar-bamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentílico del ácido (5-fluoro-2-tiazol-2-il-fenil)-carbámico (168) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 5-fluoro-2-tiazol-2-il-fenilamína se usó en lugar de 2-(5-etil-tíazol-2-il)-5-tr¡fluorometil-fenilamina. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 2.26 min, >90%, m/z (ESI 702 (MH+).

EJEMPLO 79 Ester 3-( 1 -ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcar-bamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentílico del ácido [5-metil-2-(4-metil-t¡azol-2-il)-fen¡l]-carbámico ( 169) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 5-metil-l2-(4-metil-tiazol-2-il)-fenilamina se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamína. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 2.56 min, >90%, m/z (ESI+)= 712 (MH+).

EJEMPLO 80 Ester 3-(1-ciclopropansulfonilamino carbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentílico del ácido (5-metil-2-oxazol-2-il-fenil)-carbámico (170) El compuesto del titulo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 5-metil-2-oxal-2-il-fenilamina se usó en lugar de 2-(5-etil-tíazol-2-il)-5-trifluorometil-fen¡lamina. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 2.12 min, >90%, m/z (ESI 682 (MH+).

EJEMPLO 81 Ester 3-(1-ciclopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentilico del ácido [5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenil]-carbámico (171) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que 5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fen¡lamina se usó en lugar de 2-(5-etil-tiazol-2-il)-5-trifluorometil-fenilamina. LC/MS (20-80 % B en A): tR= 2.21 min, >90%, m/z (ESI+)= 706 (MH+).

EJEMPLO 82 Ester 3-(1-c¡clopropansulfonilaminocarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-ciclopentílico del ácido (3-metoxi-fenil)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-carbámico (172) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17-1 , con la salvedad que (3-metoxifen¡l)-(2-metiltiazol-4-il-metil)-amina se usó en lugar de 2-(5-etíl-tiazol-2-il)-5-trifluorometíl-fenilamina. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 1.33 min, >90%, m/z (ESI 742 (MH+).

EJEMPLO 83 o Ester 4-ciclopropansulfonilaminocarbon¡l-13-met¡l-2.14-d¡oxo-3.13-diaza-tr¡ciclo[13.3.0.0*4.6*]octadec-7-en-17-il¡co del ácido (2-tiazol-2-il-feniD-carbámico (173) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 165 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 1.64 min, >90%, m/z (ESI+)= 656 (MH+).

EJEMPLO 84 Ester 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diaza-tr¡c¡clo[13.3.0.0*4,6*]octadec-7-en-17-ílico del ácido (4-fluoro-2-t¡azol-2-¡l-fenil)-carbámico (174) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 166 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 1.73 min, 95%, m/z (ESI 674 (MH+).

EJEMPLO 85 Ester 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diaza-tric¡clori3.3.0.0*4.6*1octadec-7-en-17-ílico del ácido (4-metil-2-t¡azol-2-il-fenil)-carbámico (175) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 167 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 1.86 min, >95%, m/z (ESI+)= 670 (MH+).

EJEMPLO 86 Ester 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4.6*1octadec-7-en-17-ilico del ácido (5-fluoro-2-t¡azol-2-il-fenil)-carbámico (176) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 168 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 1.82 min, >95%, m/z (ESI 674 (MH+).

EJEMPLO 87 Ester 4-c¡clopropansulfon¡loaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-d¡aza-tr¡ciclo[13.3.0.0*4.6*1octadec-7-en-17-íl¡co del ácido [5-metil-2-(4-metil-t¡azol-2-il)-fen¡p-carbámico ( 177) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 169 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 2.13 min, >95%, m/z (ESI+)= 684 (MH+).

EJEMPLO 88 éster 4-ciclopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3.13-diaza-triciclof13.3.0.0*4.6*1octadec-7-en-17-ilico del ácido (5-metil-2-oxazol-2-il-fenil)-carbámico (178) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 170 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (50-90 % B en A): tR= 1.79 mín, >90%, m/z (ESI 654 (MH+).

EJEMPLO 89 éster 4-ciclopropansulfoniloaminocarbonil-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-tricicloí13.3.0.0*4.6*]octadec-7-en-17-ilico del ácido [5-metil-2-(5-metil-piridin-2-il)-fenin-carbámico (179) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 171 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (20-80 % B en A): tR= 2.03 min, >95%, m/z (ESI+)= 678 (MH+).

EJEMPLO 90 éster 4-c¡clopropansulfonilaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3, 13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4,6*1 octadec-7-en-17-ílico del ácido (3-metoxi-fenil)-(2-metil-tiazol-4-ilmetil)-carbámico (180) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9-1 , con la salvedad que el compuesto 172 se usó en lugar del compuesto 10. LC/MS (20-80 % B en A): tR= 2.49 min, >95%, m/z (ESI+)= 714 (MH+).

EJEMPLO 91 OH ( 17-hidrox¡-13-metil-2.14-dioxo-3, 13-diaza-triciclo [13.3.0.0*4,6*]octadec-7-eno-4-carbonil)-amida del ácido ciclopropanosulfónico (120) Se disolvió compuesto 8 (150 mg, 310 umol) en DCE (se secó sobre tamices de mol, gasificados por N2) (150 ml) y se agregó catalizador Hoyveda-Grubbs de 2da generación (29.5 mg, 47 umol). El matraz se purgó con N2(g) y la reacción se reflujo durante 3 horas bajo atmósfera de N2(g). El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice; DCM:MeOH) para dar el compuesto del título (108 mg, 77%). LC/MS (20-80 % B en A): tR= 1.79 min, >95%, m/z (ESI 454(MH+).

EJEMPLO 92 N 4-c?clopropansulfon?lam?nocarbon?l-13-met?l-2,14-d?oxo-3.13-d?aza-tr?c?clo[13 3 O 0*4.6*]octadec-7-en-17-?l éster del ácido (2-lm?dazol-1-?l-5-metil-feniD-carbámico (181) Se disolvió compuesto 120 (25 mg, 55 umol) en DCM seco (1 5 ml) A esta solución se agregó NaHCO3 sól?do(14 mg, 165 umol) y fosgeno (1 9 M en tolueno, 435 ul, 825 umol) La mezcla se agitó vigorosamente durante 3 h para dar el cloroformiato intermediario LC/MS (Método F) tR= 2 32 min, m/z (ESI+)= 516(MH+) El solvente se removió m vacuo y el residuo se co-evaporó con DCM para remover cualquier fosgeno residual El cloroformiato dado se re-disolvió con posterioridad en DCE seco (2 ml) y se agregó 7 (19 mg, 110 µmol) seguido por la adición de K2CO3 sólido (20 mg, 149 µmol) y tamices mol 4A en polvo (1 espátula) La mezcla se calentó a 100°C durante 45 min, después de dicho período el análisis de LC/MS mostró que no quedaban restos de cloroformiato La reacción se filtró y el filtrado se concentró m vacuo para dar un producto crudo que se purificó mediante LC/MS preparativa para dar el compuesto del título LC/MS (30-80 % B en A) tR= 1 82 min, >90%, m/z (ESI+)= 653 (MH+).

EJEMPLO 93 éster 4-ciclopropansulfoniloaminocarbonil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclo[13.3.0.0*4,6*]octadec-7-en-17-ílico del ácido [5-metil-2-(6-metil-piridin-2-¡l)-fenin-carbámico (182) Se acopló 5-metil-2-(6-metilpirídin-2-il)-fenilamina al compuesto 120 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 6-1 , que dio el compuesto del título. LC/MS (20-80 % B en A): tR= 2.05 min, 95%, m/z (ESI 678 (MH+).

EJEMPLO 94 4-ciclopropansulfoniloaminocarbon¡l-2.15-dioxo-3,14.16-triaza-triciclo[14.3.0.0*4.6*1nonadec-7-en-18-il éster del ácido [5-metil-2-(6-metil-pir¡d¡n-2-il)-fenil]-carbám¡co (183) Se disolvió compuesto 140 (Ex. 50, 25 mg, 55 µmol) en DCM seco (2 ml). A esta solución se agregó NaHC?3 sólido (14 mg, 165 µmol) y fosgeno (1.9 M en tolueno, 868 µl, 1.65 mmol). La mezcla se agitó durante 48 h para dar el cloroformiato intermediario. LC/MS (Método F): tR= 2.32 min, m/z (ESI+)= 516 (MH+). El solvente se removió in vacuo y el residuo se co-evaporó con DCM para-remover-cualquier fosgeno residual. El cloroformiato dado se re-disolvió posteriormente en DCE seco (2 ml) y se agregó 5-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)-fen¡lamina (16 mg, 83 µmol) seguido por la adición de K2CO3 sólido (15 mg, 110 µmol) y tamices mol. 4A en polvo (1 espátula). La mezcla se calentó a 100 °C durante 45 min, después de dicho período el análisis de LC/MS mostró que no quedaban restos de cloroformiato. La reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar un producto crudo que se purificó mediante LC/MS preparativa para dar el compuesto del título.

LC/MS (20-80 % B en A): tR= 2.02 min, >95%, m/z (ESI 679 (MH+).

EJEMPLO 95 éster 4-(1-metil-ciclopropansulfonilaminocarbonil)-2.15-dioxo-3.14.16-triaza-tr¡c¡clof14.3.0.0*4.6*]nonadec-7-en-18-ilico del ácido f2-(5-etil-tiazol-2-¡l)-5-metil-fenil]-carbámico (184) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 94, con la salvedad que el compuesto 141 se usó en lugar del compuesto 140 y 2-(5-etíl-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina se usó en lugar de 5-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)-fenilamina. LC/MS (50-100 % B en A): tR= 2.17 min, 95%, m/z (ESI 713 (MH+).

EJEMPLO 96 éster 4-(1-metil-ciclopropansulfonilaminocarbonil)-2.15-dioxo-3.14.16-tr¡aza-triciclori4.3.0.0*4.6*]nonadec-7-en-18-ílico del ácido [2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenill-carbámico (185) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 94, con la salvedad que el compuesto 141 se usó en lugar del compuesto 140 y 2-(4-etil-tiazol-2-il)-5-metil-fenilamina se usó en lugar de 5-metil-2-(6-metilpiridin-2-il)-fenilamina. LC/MS (50-100 % B en A): tR= 2.09 min, 95%, m/z (ESf)= 713 (MH+).

EJEMPLO 97 Síntesis de ciclopentano cristalino ejemplificado mediante la síntesis de éster ter-butílico del ácido 3-Oxo-2-oxa-biciclor2l2,1]heptano-5- carboxílico (186).

Se agregó DMAP (14 mg, 0.115 mmol) y Boc2O (252 mg, 1.44 mmol) a una solución agitada de 1 (180 mg, 1.15 mmol) en 2 ml de CH2CI2 bajo atmósfera de argón inerte a 0°C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (tolueno/acetato de etilo gradiente 15:1 , 9:1 , 6:1 , 4:1 , 2:1) que dio el compuesto del título (124 mg, 51%) como cristales de color blanco. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.45 (s, 9H), 1.90 (d, J = 11.0 Hz, 1 H), 2.10-2.19 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 4.99 (s, 1H); 13C-RMN (75.5 MHz, CD3OD) 6 27.1 , 33.0, 37.7, 40.8, 46.1 , 81.1 , 81.6, 172.0, 177.7.

Método alternativo para la preparación del compuesto 186 Se disolvió el compuesto 1 (13.9 g, 89 mmol) en diclorometano (200 ml) y luego se enfrió hasta aproximadamente -10°C en nitrógeno. Luego, se hizo burbujear isobutileno en la solución hasta que el volumen total incrementó a aproximadamente 250 ml que dio una solución turbia. Se agregó éter dietílico BF3, (5.6 ml, 44.5 mmol, 0.5 eq.) y la mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente -10°C en nitrógeno. Después de 10 min, se obtuvo una solución clara. La reacción se monítoreó medíante TLC (acetato de etilo/Tolueno 3:2 se acidó con unas pocas gotas de ácido acético y hexano/acetato de etilo 4:1 , transferencia con solución básica de permanganato). A los 70 min, solamente restaron trazas del compuesto 1 y se agregó NaHC?3 acuoso saturado (200 ml) a la mezcla de reacción, que luego se agitó de manera enérgica durante 10 min. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado (3 x 200 ml) y salmuera (1 x 150 ml), luego se secó son sulfito de sodio, se filtró y el residuo se evaporó para dar un residuo aceitoso. Al agregar hexano al residuo, el producto se precipitó. La adición de más hexano y el calentamiento hasta reflujo dio una solución clara a partir de la cual el producto se cristalizó. Los cristales se recolectaron mediante filtración y se lavaron con hexano (temperatura ambiente), luego se secó con aire durante 72 h dando agujas incoloras (12.45 g, 58.7 mmol, 66%).

EJEMPLO 98 Actividad de los compuestos de fórmula (I) Ensayo de replicón Los compuestos de fórmula (I) se examinaron para determinar la actividad en la inhibición de la replicación de ARN del VHC en un ensayo celular. El ensayo demostró que los compuestos de fórmula (I) exhibieron actividad contra los replicones de HCV funcionales en un cultivo celular. El ensayo celular se basó en una construcción de expresión bicistrónica, como se describe en el texto escrito por Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 con las modificaciones descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, en una estrategia de selección de múltiples blancos. En esencia, el método fue el siguiente. El ensayo utilizó la línea celular transfectada de manera estable Huh-7 luc/neo (denominada de aquí en adelante Huh-Luc). Esta línea celular alberga una construcción de expresión bicistrónica que codifica un ARN que comprende las regiones de tipo salvaje de NS3-NS5B del VHC tipo 1b transfectado de un Sitio de Entrada al Ribosoma Interno (Intemal Ribosome Entry Site (IRES)) del virus de encefalomiocarditis (EMCV), precedido por una porción indicadora (FfL-luciferasa), y una porción marcadora seleccionable (neoR, neomícina fosfotransferasa). La construcción está bordeada por 5' y 3' NTRs (regiones no traducidas) del VHC tipo 1b. El cultivo continuo de las células de replicón en presencia de G418 (neoR) depende de la replicación del ARN del VHC. Las células de replicón transfectadas de manera estable que expresan ARN del HCV, que se replica en forma autónoma y hasta altos niveles, que codifican, entre otras, por ejemplo luciferasa, se usan para evaluación de los compuestos antivirales. Se colocaron células de replicón en placas de 384 pocilios en presencia de los compuestos de prueba y control que se agregan en diversas concentraciones. Luego de una incubación de tres días, la replicación del VHC se midió por ensayo de la actividad de luciferasa (usando sustratos para ensayos de luciferasa estándar y reactivos y un dispositivo de imagines con micoplaca Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS). Las células de replicón en los cultivos de control tienen alta expresión de luciferasa en ausencia de un inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se monitoreó sobre las células Huh-Luc, permitiendo la modalidad de una curva dosis-respuesta para cada compuesto de prueba. Luego se calcularon los valores de EC50, cuyo valor representa la cantidad de compuesto requerido para reducir en un 50% el nivel de actividad de luciferasa detectada, o en forma más específica, la capacidad de replicación del ARN de replicón del VHC ligado genéticamente.

Ensayo de inhibición El objetivo de este ensayo in vitro fue medir la inhibición de complejos de proteasa NS3/4A del VHC por los compuestos de la presente invención. Este ensayo proporciona una indicación de la efectividad de los compuestos de la presente invención en la inhibición de la actividad proteolítica de NS3/4A del VHC. La inhibición de la enzima de proteasa NS3 de la hepatitis C de longitud completa se midió en esencia como se describe en Poliakov, 2002 Prot Expression & La purificación 25 363 371. En síntesis, la hidrólisis de un sustrato depsipéptido, Ac-DED(Edans)EEAbu?[COO]ASK(Dabcyl)-NH2 (AnaSpec, San José, USA), se midió por espectrofluorometría en presencia de un co-factor peptídico, KKGSWIVGRIVLSGK (Ake Engstróm, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Suecia). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. La enzima (1 nM) se incubó en HEPES 50 mM, pH 7.5, DTT 10 mM, 40% de glicerol, 0.1% de n-octil-D-glucósido, con 25 µM de cofactor NS4A e inhibidor a 30°C durante 10 min, luego de lo cual se inició la reacción con el agregado de sustrato 0.5 µM. Los inhibidores se disolvieron en DMSO, se sonicaron durante 30 seg. y se agitaron por vórtex. Se conservaron las soluciones a -20°C entre mediciones. La concentración final de DMSO en la muestra de ensayo se ajustó hasta 3.3%. La tasa de hidrólisis se corrigió para los efectos de filtro interno de acuerdo con los procedimientos publicados. [Liu, Analytical Biochemistry, 1999, vol. 267, pp. 331-335]. Se estimaron los valores de Ki por análisis de regresión no lineal (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), usando un modelo para inhibición competitiva y un valor fijo para Km (0.15 µM). Se realizó un mínimo de dos replicaciones para todas las mediciones. Los siguientes cuadro 1 y cuadro 2 enumeran compuestos que se prepararon de acuerdo con cualquiera de los ejemplos anteriores. Las actividades de los compuestos analizados también se muestran en estos cuadros.

CUADRO 1 CUADRO 2

Claims (11)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto caracterizado porque que posee la fórmula un N-óxído, sal o estereoisómero del mismo, donde cada línea punteada (representada por ) representa un doble enlace opcional; X es N, CH y cuando X posee un doble enlace es C; R1 es -OR6, -NH-SO2R7; R2 es hidrógeno y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo C1-6; R3 es hidrógeno, alquilo C?-6, alcoxí C-?-6-alquilo d-6, o cicloalquilo C3- ; n es 3, 4, 5, o 6; R4 y R5 de manera independiente entre sí son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C-?-6, alcoxi

C-?-6, alquilcarbonilo C?-6, alcoxi C?-6-carbonilo, amino, azido, mercapto, alquiltio Ci. 6, polihaloalquilo C1-6, arilo o Het; W es arilo o Het; R6 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente con alquilo C?-6; o alquilo C-?-6 sustituido opcionalmente con cicloalquílo C3-7, arilo o con Het; R7 es arilo; Het; Cícloalquilo C3. sustituido opcionalmente con alquilo C-i-ß; o alquilo C?-6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustítuyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo d-ß, alcoxi C?-6, alcoxi C?-6-alquílo C-?-6, alquilcarbonilo C^, amino, mono- o di-alquilamino C-?-6, azido, mercapto, polihaloalquilo C1-6, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3- , pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinílo, 4-alquil C1-6-piperazinílo, 4-alquilcarbonil C?-6-piperazinilo y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales alquilo C1-6; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre y estando sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C-?-6, alcoxi C1-6, alcoxí d-ß-alquilo C^, alquilcarbonilo d-6, amino, mono- o di-alquilamino C?-6, azido, mercapto, polihaloalquilo d-ß, polihaloalcoxi d-6, cicloalquilo C3-7, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-6-piperazinílo, 4-alquilcarbonil C1-6 -piperazinílo y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o con dos radicales alquilo C?-6. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto posee la fórmula (l-c), (l-d) o (l-e): (l-c) (l-d)

3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado además porque W es fenilo, naft-1-ilo, naft- 2-ilo, pirrol-1-ilo, 3-piridilo, pirimidín-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-2-ilo, 6-oxo-piridazin-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirrolidin-1-¡lo, piperidin-1-ilo, furan-2-ilo, tien-3-ilo, morfolin-4-ilo; todos sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo d-6, polihaloalquílo d-6 o alcoxicarbonilo d-6.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R4 y R5 de manera independiente entre sí son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, ter-butoxi, metilcarbonílo, etílcarbonilo, isopropilcarbonilo, fer-butil-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, ter-butiltio, trifluorometilo o ciano.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque (a) R1 es -OR6, donde R6 es alquilo C?.6 o hidrógeno; (b) R1 es -NHS(=O)2R7, donde R7 es metilo, cíclopropilo o fenilo; o (c) R1 es -NHS(=O)2R7, donde R7 es 1-metilciclopropilo.

6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque no sea un N-óxido o sal.

7.- Una combinación, que comprende (a) un compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo; y (b) ritonavír, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico del mismo.

8.- Una composición farmacéutica que comprende un vehículo y como componente activo, una cantidad efectiva como agente anti-viral de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una combinación de la reivindicación 7.

9.- El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una combinación de la reivindicación 7, para su uso como medicamento.

10.- Uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una combinación de la reivindicación 7, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la replicacíón del VHC.

11.- Un procedimiento para preparar un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado porque dicho procedimiento comprende: (a) preparar un compuesto de fórmula (I) donde el enlace entre C7 y C8 es un doble enlace, que es un compuesto de fórmula (l-i), mediante la formación de un doble enlace entre C y Cß, en especial mediante una reacción de metátesis olefínica, con la delación concomitante al macrociclo según se indica en el siguiente esquema de reacción: donde en el esquema de reacción anterior y en los siguientes R8 representa un radical (b) convertir un compuesto de fórmula (l-i) en un compuesto de fórmula (I) donde el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir un compuesto de fórmula (l-j): medíante una reducción del doble enlace C7-C8 en los compuestos de fórmula (l-j); (c) preparar un compuesto de fórmula (I) donde R1 representa -NHSO2R7, estando dichos compuestos representados por la fórmula (l-k-1), formando un enlace amida entre un intermediario (2a) y una sulfonilamina (2b), o preparar un compuesto de fórmula (I) en el cual R1 representa -OR6, es decir un compuesto (l-k-2), mediante la formación de un enlace éster entre un intermediario (2a) y un alcohol (2c) según se indica en el siguiente esquema, donde G representa un grupo: (l-k-1) (d) preparar un compuesto de fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, estando dicho compuesto representado por (I-I), a partir de un correspondiente intermediario con nitrógeno protegido (3a), donde PG representa un grupo protector de nitrógeno: (e) hacer reaccionar un intermediario (4a) con una anilina (4b) en presencia de un reactivo de formación de carbamato según se indica en el siguiente esquema de reacción: (f) convertir los compuestos de fórmula (I) entre sí mediante una reacción de transformación de grupos funcionales; o (g) preparar una forma salina haciendo reaccionar la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Inhibidores de la replicación del VHC de fórmula (I) y los ?/-óxidos, sales o estereoisómeros de los mismos, donde cada línea punteada (representada por ) representa un doble enlace opcional; X es N, CH y cuando X posee un doble enlace es C; R1 es -OR6, -NH-SO2R7; R2 es hidrógeno y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo d^; R3 es hidrógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6-alquilo d-6, o cicloalquilo C3-7; n es 3, 4, 5, o 6; R4 y R5 de manera independiente entre sí son hidrógeno, halo, hidroxí, nitro, ciano, carboxilo, alquilo d-6, alcoxi d-6, alcoxi d^-alquilo C1-6, alquilcarbonilo d-6, alcoxi d-6-carbonilo, amino, azido, mercapto, alquiltio d. 6, polihaloalquílo -ß, arilo o Het; W es arilo o Het; R6 es hidrógeno; arilo; Het; cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente con alquilo d-6; o alquilo d-6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; R7 es arilo; Het; cicloalquilo C3- sustituido opcionalmente con alquilo d^; o alquilo C?_6 sustituido opcionalmente con cicloalquilo C3-7, arilo o con Het; arilo es fenilo o naftilo, cada uno sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes; Het es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente no saturado o completamente no saturado de 5 o 6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de N, O o S y sustituido opcionalmente con 1-3 sustituyentes; composiciones farmacéuticas que contienen compuestos (I) y procedimientos para preparar compuestos (I); también se proporcionan combinaciones biodisponibles de los inhibidores de VHC de fórmula (I) con ritonavir. 4B P08/25F