MX2008001403A

MX2008001403A - Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c

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Publication number: MX2008001403A
Application number: MXMX/A/2008/001403A
Authority: MX
Inventors: Kock Herman Augustinus De; Pierre Jeanmarie Bernard Raboisson; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux; Kenneth Alan Simmen; Lili Hu; Karl Magnus Nilsson; Bengt Bertil Samuelsson; Annica Kristina Rosenquistasa; Oden Lourdes Salvador
Original assignee: Kock Herman Augustinus De; Lili Hu; Medivir Ab; Karl Magnus Nilsson; Pierre Jeanmarie Bernard Raboisson; Rosenquist Aasa Annica Kristina; Oden Lourdes Salvador; Bengt Bertil Samuelsson; Kenneth Alan Simmen; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux; Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-07-29
Filing date: 2008-01-28
Publication date: 2008-09-26

Abstract

Inhibidores de la replicación del VHC de fórmula (I) (ver fórmula (I)) y sus N-óxidos, sales y estereoisómeros deéstos, en los cuales cada línea punteada representa un doble enlace opcional;X es N, CH y donde X lleva un doble enlace es C;R1a y R1b son hidrógeno, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, alcoxi C1-6, alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con halo, alcoxi C1-6, ciano, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, o con Het;o R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido en forma opcional;L es un enlace directo, -O-, -O-alcandiilo C1-4-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR5a- u - O-C(=O)-NR5a-alcandiilo C1-4-, R2 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R2 también puede ser alquilo C1-6;R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, amino, mono- o dialquilamino C1-6;R4 es arilo o un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros o bicíclico heterocíclico de 9 a 12 miembros donde dicho sistema anular contiene un nitrógeno, y en forma opcional uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, y donde el resto de los miembros del anillo sonátomos de carbono;donde dicho sistema anular puede estar sustituido en forma opcional, n es 3, 4, 5, o 6;p es 1 o 2, arilo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes;y Het es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, condensado en forma opcional con un anillo bencénico, y donde Het puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes;composiciones farmacéuticas que contienen compuestos (I) y procedimientos para preparar los compuestos (I).

Description

INHIBIDORES MACROCICLICOS DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos que poseen actividad inhibidora sobre la replicación del virus de la hepatitis C (VHC). Además se refiere a composiciones que comprenden estos compuestos como componentes activos, al igual que procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones. El virus de la hepatitis C es la causa principal de la enfermedad hepática crónica a nivel mundial y se ha convertido en un foco de considerable investigación médica. El VHC es un miembro de la familia Flaviviridae de virus del género hepacivirus, y está estrechamente relacionado con el género flavivirus, que incluye una cantidad de virus implicados en enfermedades humanas, tales como el virus del dengue y el virus de la fiebre amarilla y con la familia de pestevirus animales, que incluye el virus bovino de la diarrea viral (VBDV). El VHC es un virus de sentido positivo, de ARN de hebra única, con un genoma de alrededor de 9600 bases. El genoma comprende las dos regiones no traducidas 5' y 3' que adoptan estructuras secundarias de ARN y un marco de lectura abierto central que codifica una poliproleina única de alrededor de 3,010-3,030 aminoácidos. La poliproteína codifica diez productos génicos que se generan a partir de la poliproteína precursora mediante una serie organizada de rupturas endoproteolíticas co- y post-traduccionales mediadas por proteasas del huésped y virales. Las proteínas estructurales virales incluyen la proteína de nucleocápside central y dos glicoproteínas de envoltura E1 y E2. Las proteínas no estructurales (NS) codifican algunas funciones enzimáticas virales esenciales (helicasa, polimerasa, proteasa), al igual que proteínas de función desconocida. La replicación del genoma viral es mediada por una ARN polimerasa ARN-dependiente, codificada por la proteína no estructural 5b (NS5B). Además de las funciones de polimerasa, se demostró que las funciones de helicasa y proteasa virales, ambas codificadas en la proteína NS3 bifuncional, son esenciales para la replicación del ARN de VHC. Además de la serina proteasa NS3, el VHC también codifica una metaloproteinasa en la región NS2. Luego de la infección aguda inicial, una mayoría de individuos infectados desarrollaron la hepatitis crónica debido a que el VHC se replica preferentemente en hepatocitos, pero no es directamente citopático. En especial, la falta de una respuesta vigorosa de los linfocitos T y la elevada tendencia del virus a mutar parecen promover un grado elevado de infección crónica. La hepatitis crónica puede progresar a la fibrosis hepática produciendo cirrosis, enfermedad hepática terminal y HCC (carcinoma hepatocelular), convirtiéndola en la principal causa de transplante de hígado. Existen 6 genotipos principales del VHC y más de 50 subtipos, que se distribuyen geográficamente de manera diferente. El VHC de tipo 1 es el genotipo predominante en Europa y en Estados Unidos. La heterogeneidad genética extensiva del VHC posee un diagnóstico importante e implicaciones clínicas, que posiblemente expliquen las dificultades para el desarrollo de vacunas y la falta de respuesta a la terapia. La transmisión del VHC se puede producir a través del contacto con sangre contaminada o productos sanguíneos, por ejemplo a continuación de la transfusión de sangre o uso de fármacos intravenosos. La introducción de pruebas diagnósticas usadas en la evaluación de sangre produjo una tendencia descendente en la incidencia del VHC en la post-transfusión. Sin embargo, dado el lento avance a la enfermedad hepática terminal, las infecciones existentes continuarán presentando una carga médica y económica seria durante décadas. Las terapias actuales contra el VHC se basan en interferón-alfa (IFN-a) (pegilado) en combinación con ríbavirína. Esta terapia de combinación produce una respuesta virológica sostenida en más del 40% de los pacientes infectados por virus del genotipo 1 y alrededor del 80% de aquellos infectados con los genotipos 2 y 3. Además de la eficacia limitada sobre el VHC de tipo 1 , esta terapia de combinación posee efectos secundarios y es escasamente tolerada en muchos pacientes. La mayoría de los efectos secundarios incluyen síntomas similares a la influenza, anormalidades hematológicas y síntomas neuropsiquíatricos. Por lo tanto, existe la necesidad de tratamientos más efectivos, convenientes y mejor tolerados. Recientemente, dos inhibidores de proteasa del VHC péptidomiméticos ganaron la atención como candidatos clínicos, a saber, BILN-2061 descrito en WO00/59929 y VX-950 descrito en WO03/87092. Una cantidad de inhibidores de proteasa del VHC similares también han sido descritos en la literatura académica y de patentes. Ya es evidente que la administración prolongada de BILN-2061 o VX-950 selecciona mutantes del VHC que son resistentes al respectivo fármaco, denominados mutantes de escape del fármaco. Estos mutantes de escape del fármaco poseen mutaciones características en el genoma de la proteasa del VHC, notablemente D168V, D168A y/o A156S. Por consiguiente, se requieren fármacos adicionales con diferentes patrones de resistencia para proporcionar a los pacientes que no mejoran opciones de tratamiento y es probable que la terapia de combinación con múltiples fármacos sea la norma en el futuro, aun para el tratamiento de primera línea. La experiencia con fármacos contra el VIH e inhibidores de proteasa del VIH en particular, ha enfatizado que la farmacocínética sub-óptima y los regímenes de dosificación compleja rápidamente tienen como consecuencia fracasos involuntarios de cumplimiento. Esto a su vez significa que la concentración mínima de 24 horas (concentración plasmática mínima) para los respectivos fármacos en un régimen para VIH con frecuencia disminuye por debajo del umbral de IC90 o ED90 durante gran parte del día. Se considera que un nivel minimo de 24 horas de al menos la IC50, y de manera más realista, la IC90 o ED90, es esencial para disminuir el desarrollo de los mutantes de escape del fármaco. Alcanzar la farmacocinética y el metabolismo del fármaco, necesarios para permitir tales niveles mínimos proporciona un desafio riguroso para el diseño de los fármacos. La fuerte naturaleza péptidomimética de los inhibidores de proteasa de VHC de la técnica anterior, con múltiples enlaces peptídicos, representa obstáculos farmacocinéticas para regímenes de dosificación efectivos. Existe la necesidad de inhibidores de VHC que puedan superar las desventajas de la terapia del VHC actual, tales como efectos secundarios, eficacia limitada, el surgimiento de resistencia y fallas de cumplimiento. La WO05/010029 revela inhibidores de proteasa serina de hepatitis C macrocíclica de aza-péptidos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antes mencionados para administración a un sujeto que sufre infección por VHC, y métodos de tratamiento de una infección por VHC en un sujeto administrando una composición farmacéutica que comprende los mencionados compuestos. La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del VHC que son alternativas farmacológicamente aceptables de los inhibidores del VHC actuales. Los compuestos de la presente invención tienen peso molecular relativamente bajo y son fáciles de sintetizar, comenzando con materiales iniciales que se encuentran disponibles en el mercado o pueden obtenerse fácilmente a través de procedimientos de síntesis conocidos en la técnica. La presente invención se refiere a inhibidores de la replicación del, que puede ser representados por la fórmula (I): y sus N-óxidos, sales y estereoisómeros de éstos, en los cuales cada línea de puntos (representada por ) representa un doble enlace opcional; X es N, CH y donde X lleva un doble enlace es C; R1a y R1b son, en forma independiente hidrógeno, cicloalquilo C3_ 7, arilo, Het, alcoxi C-?.6, alquilo C-?.6 sustituido en forma opcional con halo, alcoxi C-?-6, ciano, polihaloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3- , arilo, o con Het; o R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado que contiene en forma opcional un adicional de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno en forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde dicho anillo heterocíclico puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo C?-6, polihaloalquílo C-?-6, hidroxi, alcoxi C?-6, polihaloalcoxi alcoxi C?-6alquilo C?-6, carboxilo, alquilcarbonílo C?-6, ciano, mono- y dialquilamino C?-6, arilo y arilalquilo C?-6; L es un enlace directo, -O-, -O-alcandiilo C- -, -O-CO-, -O-C(=O)-NR5a - o -O-C(=O)-NR5a-alcandiilo C^-; R2 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R2 también puede ser alquilo C-?.6; R3 es hidrógeno, alquilo C?-6, alcoxi C?-6alquilo C?-6, cicloalquilo C3.7, amino, mono- o dialquilamino C-i-ß; R4 es arilo o un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros o bicíclico heterocíclico de 9 a 12 miembros donde dicho sistema anular contiene un nitrógeno, y en forma opcional uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, azufre y nitrógeno, y donde el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; donde dicho sistema anular puede estar sustituido en forma opcional en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de cicloalquilo C3-7, arilo, Het, -C(=O)NR5aR5b, -C(=O)R7, -C(=O)OR6a, y alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con cicloalquílo C3-7, arilo, Het, -C(=O)NR5aR5b, -NR5aR5b, -C(=0)R7, -NR5aC(=O)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=O)OR6, o - NR5aC(=O)OR6a; y donde los sustituyentes en cada átomo de carbono del anillo heterocíclico pueden seleccionarse, además, de alcoxi d.6, hidroxi, halo, polihaloalquilo C-?-6, alquiltio C?-6, oxo, ciano, nitro, azido, -NR5aR5b, -NR5aC(=O)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=O)0 H, y -NR5aC(=O)OR6a; n es 3, 4, 5, o 6; p es 1 o 2; cada R5a y R5b son, en forma independiente hidrógeno, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con halo, alcoxi C-?-6, ciano, polihaloalcoxi C-?.6, cicloalquilo C3-7, arilo, o con Het; R6 es hidrógeno, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, Het, o alquilo C?_6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3-7, arilo o Het; R6a es alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, Het, o alquilo C-?-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3.7, arilo o Het; R7 es hidrógeno, alquilo C-?-6, cicloalquilo C3-7, o arilo; R8 es hidrógeno, polihaloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, o alquilo C-?-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3-7, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo C-i-e, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C?-6, polihaloalcoxi C?-6l alcoxi Ci-ßalquilo C?-6, carboxílo, alquilcarbonilo C?_6, alcoxicarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C^, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo C-?-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3-7l fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C-i. 6, 4-alquilcarbonil C1-6-piperazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C1-6; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo C-?-6, alcoxi C-?-6, halo, amino, mono- o dialquilamino C?-6; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno en forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, condensado en forma opcional con un anillo bencénico, y donde el grupo Het como un todo puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo C?-6, polihaloalquilo C?-6, hidroxi, alcoxi C-?-6, polihaloalcoxi C-?-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6> carboxilo, alquilcarbonilo C-?-6, alcoxicarbonilo C-i-e, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino C-?-6, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo C-?.6, cicloalquilo C3-7, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C?-6, 4-alquilcarbonil d-6-piperazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C-i-ß; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo C1.6, alcoxi C-?-6, halo, amino, mono- o dialquilamino C-?-6. La invención se refiere, además, a métodos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los anteriores, sus intermediarios, y el uso de los intermediarios en la preparación de los compuestos de fórmula (I). La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) per se, los N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos, y formas estereoquímicamente isoméricas de los anteriores, para usar como medicamento. La invención se refiere, además, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos antes mencionados para administración a un sujeto que sufre infección por VHC. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender combinaciones de los compuestos antes mencionados con otros agentes anti-VHC. La invención se refiere, además, al uso de un compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o formas estereoquímicamente isoméricas de los anteriores, para la fabricación de un medicamento para inhibir la replicación del VHC. O la invención se refiere a un método para inhibir la replicación del VHC en un animal de sangre caliente dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o formas estereoquímicamente isoméricas de los anteriores. Según se utiliza en lo sucesivo y anteriormente en la presente, las siguientes definiciones se aplican salvo que se especifique de otra manera. El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "polihalo-alquilo C-?-6" como un grupo o parte de un grupo, por ejemplo en polihalo-alcoxi C1-6, se define como mono- o polihalo alquilo d-6 sustituido, en especial alquilo C-?-6 sustituido por hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más halo átomos, tales como metilo o etilo por uno o más átomos fluoro, por ejemplo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo. Se prefiere trifluorometilo. También se incluyen los grupos perfluoro-alquilo d.6, que son grupos alquilo C?-6 donde todos los átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos fluoro, por ejemplo pentafluoroetilo. En el caso que se una más de un átomo halógeno a un grupo alquilo en la definición de polihalo-alquilo C1-6, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. Según se usa en la presente, "alquilo CX' como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que poseen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como por ejemplo metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo; "alquilo CI-T" comprende radicales alquilo C- y los homólogos superiores de los mismos que poseen 5 o 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1 -hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1 -butilo, 2-metil-1- pentilo, 2-etil-1-butilo, 3-metil-2-pentilo y los similares. Es de interés entre los alquilo d-6 el alquilo d-4, El término "alquenilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que poseen enlaces saturados de carbono-carbono y al menos un doble enlace y que poseen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenílo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metil-2-pentenilo y los similares. Es de interés entre los alquenilos C2-6 el alquenilo C2-4. El término "alquinilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que poseen enlaces saturados de carbono-carbono y al menos un enlace triple y que poseen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexínilo y los similares. Es de interés entre los alquinilos C2-6 el alquinilo C2-4. El cicloalquilo C3-7 es genérico para ciclopropilo, ciciobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptilo. Alcandiilo C,_6 define radicales hidrocarbonados de cadena bivalente recta y ramificada que poseen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, etileno, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, 1 ,5-pentandiilo, 1 ,6-hexanodiilo y los similares. Es de interés entre los alcandiilos C.,_6 el alcandiilo C,^. Alcoxi C1-6 significa alquiloxi d-6 donde alquilo d-6 es según se definió anteriormente. Según se usa en la presente, anteriormente, el término (=O) o oxo forma un resto carbonilo cuando se une a un átomo de carbono, un resto sulfóxido cuando se une a un átomo de azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos términos se unen a un átomo de azufre. Siempre que un anillo o un sistema anular se sustituye por un grupo oxo, el átomo de carbono al cual el oxo se encuentra unido es un carbono saturado. El radical Het es un heterociclo como se específica en esta memoria descriptiva y sus reivindicaciones. Algunos ejemplos de Het comprenden, por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazinolilo, isotiazinolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (incluyendo 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, y similares. Son de interés entre los radicales Het aquellos que no son saturados, en particular aquellos que tienen un carácter aromático. Son de mayor interés aquellos radicales Het que tienen uno o dos nitrógenos. Cada uno de los radicales Het mencionados este párrafo y en el siguiente puede estar sustituido en forma opcional con el número y la clase de sustituyentes mencionados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Algunos de los radicales Het mencionados en este y en el siguiente párrafo pueden estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes hidroxi. Dichos anillos sustituidos con hidroxi pueden ocurrir como su forma tautomérica que lleva grupos ceto. Por ejemplo un resto 3-hidroxipiridazina puede ocurrir en su forma tautomérica 2/-/-piridazin-3-ona. Donde Het es piperazinilo, con preferencia está sustituido en su posición 4 por un sustituyente ligado al 4-nitrógeno con un átomo de carbono, por ejemplo, 4-alquilo d-6, 4-polihaloalquilo C -6, alcoxi d-ßalquilo d-6, alquilcarbonilo d-6, cicloalquilo C3-7. Los radicales Het de interés comprenden, por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo (incluyendo 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazolilo, triazinilo, o cualquiera de dichos heterociclos condensados con un anillo bencénico, tales como indolilo, indazolilo (en particular 1 H-indazolilo), indolinilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo (en particular 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo), isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo (en particular 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo), quinazolinilo, ftalazinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo. Los radicales Het pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo 4-sustituido con preferencia están ligados a través de su átomo de nitrógeno (es decir 1-pirrolidinílo, 1 -piperidinilo, 4-morfolinilo, 1-piperazinílo, 1 -piperazinilo 4-sustituido). R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterociclico de 4 a 6 miembros, saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado como se especificó con anterioridad. Algunos ejemplos de dichos anillos son cualquiera de los heterociclos mencionados en los párrafos anteriores que tienen un átomo de nitrógeno a través del cual el anillo puede ligarse al resto de la molécula. Algunos ejemplos particulares de dichos anillos son pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperazinilo 4-sustituido. Cada "arilo" es como se especificó con anterioridad y con preferencia es fenilo sustituido con los sustituyentes especificados con anterioridad. Esto se aplica por igual a arilalquilo d^, que puede ser, en particular, arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Se debe observar que las ubicaciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden encontrarse en cualquier lugar sobre dicho resto, siempre que sea químicamente estable. Los radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los isómeros posibles, salvo que se indique de otra manera. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. Cuando se produce cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Siempre que se usa en la presente en lo sucesivo, el término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o términos similares, se pretende incluir los compuestos de fórmula (I), cada uno de sus sub-grupos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas isoméricas estereoquímicas. Una modalidad comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, al igual que los ?/-óxidos, sales, como las posibles formas estereoisoméricas de los mismos. Otra modalidad comprende los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) que se especifica en la presente, al igual que las sales como sus posibles formas estereoisoméricas. Los compuestos de fórmula (I) poseen varios centros de quiralidad y existen como formas isoméricas estereoquímicamente. El término "formas isoméricas estereoquímicamente" según se usa en la presente, define todos los posibles compuestos preparados de los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces, pero que poseen diferentes estructures tridimensionales que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de fórmula (I). En referencia a las instancias en las cuales (R) o (S) se usa para designar la configuración absoluta de un átomo quiral en un sustituyente, la designación se lleva a cabo considerado el compuesto completo y no el sustituyente aislado. Salvo que se mencione o indique de otra manera, la designación química de un compuesto comprende la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicas posibles, que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas isoméricas estereoquímicamente de los compuestos de la presente invención que requieren ambas, la forma pura o combinada entre sí, se encuentren comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas puras estereoisoméricas de los compuestos e intermediarios según se mencionan en la presente se definen como isómeros esencialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En especial, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermediarios que poseen un exceso estereoisomérico de al menos 80% (es decir 90% de mínimo de un isómero y un máximo del 10% de otros posibles isómeros) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir 100% de un isómero y ninguno de los otros), más en especial, los compuestos e intermediarios que poseen un exceso estereoisomérico del 90% hasta 100%, aún más especialmente que poseen un exceso estereoisomérico del 94% hasta 100% y aún más especialmente que poseen un exceso estereoisomérico del 97% hasta 100%. Se deberían entender los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" de manera similar, pero considerando el exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico, respectivamente, de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y de los intermediarios de la presente invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar entre sí mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases óptimamente activos. Ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido alcanforsulfónico. De manera alternativa, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas puras isoméricas estereoquímicas también pueden derivar de las formas puras isoméricas estereoquímicas correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetiza mediante métodos específicos de preparación. Estos métodos utilizarán de manera ventajosa los materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por separado mediante métodos convencionales. Los métodos físicos de separación apropiados que se pueden emplear de manera ventajosa son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, por ejemplo cromatografía en columna. Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus ?/-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, o complejos metálicos y los intermediarios usados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no se determinó de manera experimental. Una persona con experiencia en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, difracción de rayos X También se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de átomos que se producen en los presentes compuestos Los isótopos incluyen aquellos átomos que poseen la misma cantidad atómica pero diferentes números masicos A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deutepo Los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14, El término "pro-fármaco", según se usa a lo largo del presente texto, significa los derivados aceptables farmacéuticamente tales como esteres, amidas y fosfatos de manera que el producto resultante de biotransformación en vivo del derivado es el fármaco activo, según lo definido en los compuestos de fórmula (I) Mediante la presente, se incorpora la referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8a ed, McGraw-Hill, Int Ed 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) que en general describe profármacos Los pro-fármacos preferentemente poseen excelente solubilidad acuosa, incremento de biodisponibilidad y se metabolizan con facilidad en los inhibidores activos en vivo Los pro-fármacos de un compuesto de la presente invención se pueden preparar por medio de la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto, de manera que se escindan las modificaciones, ya sea mediante manipulación de rutina o en vivo, para el compuesto de origen Se prefieren los profármacos de éster aceptables farmacéuticamente que son hidro zables en vivo y que derivan de aquellos compuestos de fórmula (I) que poseen un hidroxi o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable en vivo es un éster, que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Los esteres adecuados aceptables farmacéuticamente para carboxi incluyen esteres de alcoximetilo C-?.6, por ejemplo metoximetilo, esteres de alcanoíloximetilo d-6 por ejemplo pivaloiloximetilo, ftalidil esteres, esteres de cicloalcoxicarboniloxi C3-e-alquilo d-6 por ejemplo -ciclohexilcarboniloxietilo; 1 ,3-dioxolen-2-onilmetil esteres, por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxicarboniloxietilo d-ß por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, que se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable en vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres orgánicos tales como esteres de fosfato y a-aciloxialquil éteres y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis en vivo de la ruptura del éster se quiebran para dar el grupo hidroxi progenitor. Ejemplos de a-aciloxialquil éteres incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de éster hidrolizable en vivo que forma grupos para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino unidos a partir de un átomo de nitrógeno anular mediante un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo benzoilo.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las cuales el contra-ión es aceptable farmacéuticamente. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son aceptables farmacéuticamente también se pueden usar, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable farmacéuticamente. Todas las sales, ya sean aceptables farmacéuticamente o no se incluyen en el ámbito de la presente invención. Las sales de adición con ácidos y bases son aceptables farmacéuticamente según se mencionaron anteriormente en la presente pretenden comprender las formas de sales de adición con ácidos y bases no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición acidas aceptables farmacéuticamente se pueden obtener de manera conveniente tratando la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y los ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (es decir ácido hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílíco, pamoico y ácidos similares. A la inversa, tales formas salinas se pueden transformar mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también se puede transformar en sus formas de sal de adición de metal o amina no tóxicas mediante el tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Las formas salinas con bases comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino-térreo, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo benzatina, ?/-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. El término sal de adición, según se usó anteriormente en la presente, también comprende los solvatos que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar, al igual que las sales de los mismos. Tales solvatos son, por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares. El término "amina cuaternaria" según se utilizó anteriormente en la presente, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar mediante la reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente de cuaternización apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo haluro de arilo o haluro arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como trifluorometansulfonatos de alquilo, metansulfonatos de alquilo y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria posee un nitrógeno cargado positivamente. Los contra-iones aceptables farmacéuticamente incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio iónico. Las formas de ?/-óxido de los presentes compuestos pretender comprender los compuestos de fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan para el denominado ?/-óxido. Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer propiedades de formación de unión metálica, quelante, compleja y, por lo tanto, pueden existir como complejos metálicos o quelatos metálicos. Se pretende que tales derivados metálicos de los compuestos de fórmula (I) se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Se pretende que tales formas, aunque no se indican de manera explícita en la fórmula anterior, se incluyan dentro del alcance de la presente invención. Según se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) poseen varios centros asimétricos. Para hacer referencia de modo más eficiente a cada uno de estos centros asimétricos, se usará el sistema de numeración, según se indica en la siguiente fórmula estructural.

Los centros asimétricos están presentes en las posiciones 1 , 4 y 6 del monociclo como también en el átomo de carbono 3' en el anillo de 5 miembros, átomo de carbono 2' cuando el sustituyente R2 es alquilo d-ß, y un átomo de carbono 1 ' cuando X es CH. Cada uno de estos centros asimétricos puede ocurrir en su configuración R o S. La estereoquímica en la posición 1 con preferencia corresponde a la de una configuración de L-aminoácido, es decir la de L-prolina. Cuando X es CH, los 2 grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1 ' y 5' del anillo ciclopentano con preferencia se encuentran en una configuración trans. El carbonilo sustituido en la posición 5' con preferencia es aquel que corresponde a la configuración de L-prolina. Los grupos carbonilo sustituidos en las posiciones 1 ' y 5' con preferencia son como se muestra a continuación en la estructura de la siguiente fórmula Los compuestos de fórmula (I) incluyen un grupo ciclopropilo según se representa en el fragmento estructural que sigue: donde C7 representa el carbono en la posición 7 y los carbonos en la posición 4 y 6 son átomos de carbono asimétricos del anillo ciclopropano. No obstante otros posibles centros asimétricos en otros segmentos de los compuestos de formula (I), la presencia de estos dos centros asimétricos significa que los compuestos pueden existir como mezclas de diasterómeros, tales como los diasterómeros de los compuestos de fórmula (I) donde el carbono en la posición 7 está configurado tanto como syn para el carbonilo o syn para la amida como se muestra a continuación.

C7 syn a carbonilo C7 syn a amida C7 syn a carbonilo 7 syn a amida Una modalidad se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde el carbono en la posición 7 está configurado syn para el carbonilo. Otra modalidad se refiere a los compuestos de fórmula (I) donde la configuración en el carbono en la posición 4 es R. Un sub-grupo específico de los compuestos de fórmula (I) son aquellos donde el carbono en la posición 7 está configurado syn para el carbonilo y donde la configuración en el carbono en la posición 4 es R. Los compuestos de fórmula (I) pueden incluir un residuo de prolina (cuando X es N) o un residuo de ciclopentilo o ciclopentenilo (cuando X es CH o C). Se prefieren los compuestos de fórmula (I) donde el sustituyente en la posición 1 (o 5') y el sustituyente -L-R4 (en la posición 3') se encuentran en una configuración trans. Son de particular interés los compuestos de fórmula (I) en los cuales la posición 1 tiene la configuración correspondiente a L-prolina y el sustituyente -L-R4 se encuentra en una configuración trans con respecto a la posición 1. Con preferencia los compuestos de fórmula (I) tienen la estereoquímica como se indica en la estructuras de fórmulas (I-a) y (l-b) a continuación: ,R« ,R< Una modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o de fórmula (I-a) o de cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I), donde se aplican una o más de las siguientes condiciones: (a) R2 es hidrógeno; (b) X es nitrógeno; (c) un doble enlace está presente entre los átomos de carbono 7 y 8. Una modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o de fórmulas (I-a), (l-b), o de cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I), donde se aplican una o más de las siguientes condiciones: (a) R2 es hidrógeno; (b) X es CH; (c) un doble enlace está presente entre los átomos de carbono 7 y 8. Los sub-grupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos representados por las siguientes fórmulas estructurales: Entre los compuestos de fórmula (l-c) y (l-d), aquellos que tienen la configuración estereoquímica de los compuestos de fórmulas (I-a), y (l-b), respectivamente, son de particular interés. El doble enlace entre los átomos de carbono 7 y 8 en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I), puede encontrarse en una configuración cis o trans. Con preferencia el doble enlace entre los átomos de carbono 7 y 8 se encuentra en una configuración cis, como se muestra en las fórmulas (l-c) y (l-d). Un doble enlace entre los átomos de carbono 1' y 2' puede estar presente en los compuestos de fórmula (I), o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I), como se muestra en la fórmula (I-e) a continuación.

(I-e) Incluso otro sub-grupo particular de los compuestos de fórmula (I) son aquellos representados por las siguientes fórmulas estructurales: (l-f) (i-g) (l-h) Entre los compuestos de fórmulas (l-f), (l-g) o (l-h), aquellos que tienen la configuración estereoquímica de los compuestos de fórmulas (l-a) y (l-b) son de particular interés. En (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) y (l-h), donde corresponda, X, n, p, R1a, R1b, R2, R3, y R4 son como se los especificó en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí. Se debe entender que los sub-grupos definidos con anterioridad de los compuestos de fórmulas (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) o (l-h), como también cualquier otro sub-grupo definido aquí, también pretenden comprender cualquiera de los ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas de dichos compuestos. Donde n es 2, el resto -CH2- entre paréntesis con "n" corresponde a etandiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier sub- grupo de los compuestos de fórmula (I). Cuando n es 3, el resto -CH2- entre paréntesis con "n" corresponde a propandiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I). Donde n es 4, el resto -CH2- entre paréntesis con "n" corresponde a butandiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I). Donde n es 5, el resto -CH2- entre paréntesis con "n" corresponde a pentandiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I). Donde n es 6, el resto -CH2- entre paréntesis con "n" corresponde a hexandiilo en los compuestos de fórmula (I) o en cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I). Los sub-grupos particulares de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos donde n es 4 o 5. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales (a) cada R1a y R1b son, en forma independiente hidrógeno, o alquilo d-6, tales como metilo, etilo, o ter-butilo, con preferencia por lo menos uno de R1a y R1b es alquilo d-6; (b) uno de R1a y R1b es C3-C7cicloalkilo, o arilo, por ejemplo, donde uno de R1a y R1b es ciclopropilo, o fenilo; (c) R a y R1b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d.6, 4-d. 6alquilcarbonílpiperazinil-piperazinilo, o morfolinilo. Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R1a y R1b es un grupo Het seleccionado de Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales (a) R2 es hidrógeno; (b) R2 es alquilo d-6, con preferencia metilo. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales (a) X es N, C (X está ligado a través de un doble enlace) o CH (X está ligado a través de un enlace simple) y R2 es hidrógeno; (b) X es C (X está ligado a través de un doble enlace) y R2 es alquilo C?-6, con preferencia metilo. (c) Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales (d) R3 es hidrógeno; (e) R3 es alquilo d-6; (f) R3 es amino, o mono- o dialquilamino C-^; o (g) R3 es alcoxi d-6 alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7. Representan modalidades preferidas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 es hidrógeno, alquilo C -6, amino, o mono- o dialquilamino C1-6, con mayor preferencia R3 es hidrógeno, metilo, amino, o metilamino. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los cuales R4 es fenilo, naftilo, piridilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, pirimidinilo, [1 ,8]naftirídinilo, indolinilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; todos sustituidos en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados con relación a R4 en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los anteriores. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los cuales (a) R4 es fenilo, naftilo (en particular naft-1-ilo, o naft-2-ilo), quinolinilo (en particular quinolin-4-ilo), isoquinolinilo (en particular ¡soquinolin-1 -ilo), quinazolinilo (en particular quinazolin-4-ilo), piridilo (en particular 3-piridilo), pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ilo), piridazinilo (en particular piridazin-3-ilo y piridazin-2-ilo), [1 ,8]naftiridinilo (en particular [1 ,8]naftiridin-4-ilo); (b) R4 es triazolilo (en particular triazol-1-ilo, triazol-2-ilo), tetrazolilo (en particular tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo), 6-oxo-piridazin-1-ilo, pirazolilo (en particular pirazol-1-ilo), o imidazolilo (en particular imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo); (c) R4 es un heterociclo seleccionado de y donde cada uno de los radicales R4 antes mencionados puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados con relación a R4 en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo, -O-, -OC(=O) -, o -OC(=0)NR5a-, o en particular en los cuales L es -OC(=O)NH- o -O-, o más en particular en los cuales L es -O-. Con preferencia L es -O-, y R4 es como se especificó con anterioridad en (a). Con preferencia L es un enlace directo, y R4 es como se especificó con anterioridad en (b). Con preferencia L es un radical bivalente -OC(=O)-, y R4 es como se especificó con anterioridad en (c). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O- y R4 es quinolinilo (en particular quinolin-4-ilo), isoquinolinilo (en particular isoquinolin-1-ilo), quinazolinilo (en particular quinazolin-4-ilo), o pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ilo), cualquiera de los cuales es, independientemente, en forma opcional mono, di, o tri sustituido con alquilo d-6, alcoxi C1-6, nitro, hidroxi, halo, trifluorometilo, -NR5aR5b, -C(=O)NR5aR5b, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, -C(=O)OH, o -C(=O)OR6a; donde el arilo o Het están, cada uno en forma independiente, sustituidos en forma opcional con halo, alquilo d-6, alcoxi d-6, amino, mono- o dialquilamino d-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo), o morfolinilo; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-6. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O- y R4 es quinolinilo (en particular quinolin-4-ilo), isoquinolinilo (en particular isoquinolin-1-ilo), quinazolinilo (en particular quinazolin-4-ilo), o pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ilo), cualquiera de los cuales es, independientemente, en forma opcional mono, di, o tri sustituido con metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, fluoro, cloro, bromo, -NR5aR5b, -C(=O)NR5aR5b, fenilo, metoxifenilo, cianofenilo, halofenilo, piridilo, alquilpiridilo C?- , pirimidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, alquilpiperazinilo C1-4, pirrolidinilo, pirazolilo, alquilpirazolilo C- , tiazolilo, alquiltiazolílo C?-4, ciclopropiltiazolilo, o mono- o dialquil C- -aminotiazolilo; y donde los grupos morfolinilo, y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-6 (en particular uno o dos metilo). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R4 es quinolinilo, sustituido en forma opcional con 1 , 2, 3 o 4 (o con 1 , 2 o 3) sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos de R4, como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Son modalidades específicas de la invención aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R4 es (d-1) un radical de fórmula (d-2) un radical de fórmula (d-3) un radical de fórmula (d-3) (d-4) un radical de fórmula o en particular, (d-4-a) un radical de fórmula (d-5) un radical de fórmula o en particular, (d-5-a) un radical de fórmula donde en los radicales (d-1) - (d-5), como también en (d-4-a) y (d-5-a): cada R4a, R4b, R b', R4d, R4d', R4e, R t son, en forma independiente, cualquiera de los sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos de R4, como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); o, en particular, donde en los radicales (d-1) - (d-5), como también en (d-4-a) y (d-5-a): R b y p b' pLJecjen ser en forma independiente hidrógeno, alquilo C?-6, alcoxi C-?.6, -NR5aR5b (en particular amino o mono- o dialquilamino -6), -C(=O)NR5aR5b, (en particular aminocarbonilo o mono- o dialquilaminocarbonilo C1-6), nitro, hidroxi, halo, trifluorometilo, -C(=O)OH, o -C(=0)OR6a (en particular donde R6a es alquilo d-ß); donde cada R5a, R5b, R6a mencionado con anterioridad o a continuación es, en forma independiente, como se definió en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); o, en particular, donde en los radicales (d-1) - (d-5), como también en (d-4-a) y (d-5-a): R a es hidrógeno, alquilo d-6, alcoxi C?-6, alquiltio C?-6, monoalquilamino C1-6, amino, cicloalquilo C3-7, arilo, o Het; más específicamente R4a es arilo o Het; resultan de interés las modalidades en las cuales R4a es fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, cada uno sustituido como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); en modalidades específicas dicho arilo o Het pueden sustituirse, cada uno en forma independiente y opcional con alquilo C-?-6, alcoxi d-6, amino, mono- o dialquílamino C1-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinílo, 4-alquilpiperazinilo d-ß; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C-i-ß; y en particular, R4a pueden ser un radical Het; donde Het pueden incluir pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C-i^; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-ß; Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R4a es un radical o, en particular, donde R4a se selecciona del grupo que consiste en: (q-1 ) (q-2) (q-3) (q-4) donde, cuando es posible un nitrógeno puede llevar un sustituyente R4c o una ligadura al resto de la molécula; cada R4c es cualquiera de los sustituyentes R4 puede seleccionarse de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos de R4, como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); específicamente cada R4c puede ser hidrógeno, halo, alquilo C?.6, alcoxi C1-6, polihaloalquilo C?_6 (en particular trifluorometilo), -NR5aR5b (en particular amino o mono- o dialquilamino d-6), -C(=0)NR5aR5b, (en particular aminocarbonilo o mono- o dialquilaminocarbonilo d-ß), nitro, hidroxi, -C(=O)OH, o -C(=O)OR6a (en particular donde R6a es alquilo C1-6), fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6 (en particular 4-metilpiperazinilo); y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C?_6; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 (en particular con 1 o 2) sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo d. 6, alcoxi C1-6, halo, amino, mono- o dialquilamino d-6; más específicamente cada R4c puede ser hidrógeno, halo, alquilo C?_6> amino, o mono- o di-alquilamino d-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C?-6; y donde R4c se sustituye en un átomo de nitrógeno, con preferencia es un sustituyente que contiene carbono que está conectado al nitrógeno a través de un átomo de carbono o uno de sus átomos de carbono; específicamente cada R4d y R4d puede ser en forma independiente hidrógeno, alquilo d-6, alcoxi d-6, o halo; o en forma más específica cada R4d en (d-3) puede ser hidrógeno, alquilo d-6, alcoxi d_6 o halo; específicamente R e puede ser hidrógeno, alquilo d-6, amino, mono- o dialquilamino d-6, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6 (en particular 4-metilpiperazinilo); y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-6¡ con preferencia cada R4b es alcoxi C1-6, con mayor preferencia metoxi; específicamente R4f puede ser hidrógeno, alquilo C1-6l amino, mono- o dialquilamino C1-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C?-6 (en particular, 4-metilpiperazinilo), o morfolinilo. Representan modalidades específicas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R4 es 7-metoxi-2-fenil-quinolin-4-ilo y L es -O-. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R4 es (e) isoquinolinilo (en particular 1-isoquinolinilo), sustituido en forma opcional con 1 , 2, 3 o 4 (o con 1 , 2 o 3) sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclicos o biciclicos de R4, como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Dichas modalidades específicas son aquellas en las cuales R4 es (e-1) un radical de fórmula: o en particular (e-1 -a) un radical de fórmula: donde R9a, R9b, R9c en forma independiente entre sí son cualquiera de los sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos de R4, como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); en particular R9a pueden tener los mismos significados que R a como se especificó con anterioridad; en particular puede ser arilo o Het, cualquiera de los cuales está sustituido en forma opcional con cualquiera de los radicales mencionados como sustituyentes de arilo o of Het como definiciones específicas de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de fórmula (I) (incluyendo el número de sustituyentes); específicamente dicho arilo o Het pueden estar sustituidos con 1 , 2 o 3 (en particular con uno) radical o radicales R10; donde dicho R10 es cualquiera de los radicales mencionados como sustituyentes de arilo o Het como definiciones específicas de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) como se definió con anterioridad; o en particular R 0 es hidrógeno, alquilo d-6, cicloalquilo C3-7, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, amino en forma opcional mono o disustituido con alquilo d-6, o aminocarbonilo o mono- o dialquilaminocarbonilo donde Het también incluye pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d_6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo), o morfolinilo; y donde los grupos morfolinilo o piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-6; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 (en particular con 1 o 2) sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo d-6, alcoxi d-6, halo, amino, mono- o dialquilamino d.6; R9b pueden tener los mismos significados que R4b como se especificó con anterioridad; en particular puede ser hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, halo (por ejemplo, bromo, cloro o fluoro); R9c pueden tener los mismos significados que R c como se especificó con anterioridad; en particular puede ser hidrógeno o alcoxi d-6. En particular R9a en el radical isoquinolinilo especificado bajo (e-1) o (1-e-a) incluye fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo o pirazolilo cualquiera de los cuales está sustituido en forma opcional con R10 como se definió con anterioridad, en particular sustituido en forma opcional con un R10 que puede ser hidrógeno, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), amino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo), o morfolinilo, alquilamino d-6, (alquil aminocarbonilo, o mono- o dialquilaminocarbonilo d^; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-6. Con preferencia R9a en el radical isoquinolinilo especificado bajo (e-1) o (e-1-a) incluye cualquiera de los radicales (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4) especificados con anterioridad como también: 0 (q-5) (q-6) (q-7) (q-8) donde cada R10 es cualquiera de los radicales mencionados como sustituyentes de Het como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I); o en particular R10 es como se definió con anterioridad; en especial R10 es hidrógeno, alquilo d-ß (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), amino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo), o morfolinilo; alquilamino d-6, (alquil aminocarbonilo, o mono- o di-alquilamino C?-6carbonilo; y donde la morfolina, y piperidina pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d.6- Además, con preferencia R9a en el radical isoquinolinilo especificado bajo (e-1) o (e-1 -a) incluye: donde cada R 0 es como se definió con anterioridad, y en especial es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), amino, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d.6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo), o morfolinilo; alquilamino d-6, (alquil Ci-6)2amino, aminocarbonilo, o mono- o dialquilaminocarbonilo d-6; y donde los grupos morfolinilo, y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo C?_6. R9b en el radical isoquinolinilo especificado bajo (e-2) puede ser hidrógeno, alquilo C?.6, halo (por ejemplo, bromo, cloro o fluoro), en especial hidrógeno o bromo. R9b en el radical isoquinolinilo especificado bajo (e-2) puede ser hidrógeno o alcoxi C -6 (por ejemplo, metoxi). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R4 es (e-2) (e-3) donde R9b es hidrógeno o halo (por ejemplo, bromo) y R9c es hidrógeno o alcoxi d-6 (por ejemplo, metoxi). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R4 es (f) quinazolinilo (en particular quinazolin-4-ilo), sustituido en forma opcional con 1 , 2, 3 o 4 (o con 1 , 2 o 3) sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos de R4, como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Las modalidades de quinazolina de R4 incluyen (f-1) un radical: (f-1) o en particular (f-1 -a) un radical donde R9a, R9b y R9c tienen los significados indicados con anterioridad con relación a que R4 es isoquinolinilo (tales como en los radicales (e-1), (e-1-a), etc ). donde específicamente R9a es cicloalquilo C3-7, arilo o Het, cualquiera de los cuales está sustituido en forma opcional con uno, dos o tres (en particular con uno) R10; donde R10 es hidrógeno, alquilo d-6, cicloalquilo C3-7l fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, o morfolinilo, aminocarbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo C1-6; donde el piperidinilo o morfolinilo puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-6; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 (o con 1 o 2) sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo d-6, alcoxi d-6, halo, amino, mono- o dialquilamino d-ß (en particular seleccionado de alquilo d-ß); R9b es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 (con preferencia metilo), cicloalquilo C3-7, arilo, Het, halo (en particular bromo, cloro o fluoro); R9c es hidrógeno o alcoxi Ci-e; Las modalidades favoritas de R j9a para las quinazolinas incluyen arilo o Het, en especial donde R9a es fenilo, piridilo, tiazolilo, oxazolilo o pirazolilo cualquiera de los cuales está sustituido en forma opcional con uno, dos o tres (en particular con uno) R10 como se definió. Las modalidades de R10 para quinazolina incluyen es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, halo (incluyendo dihalo, tales como difluoro), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo) o morfolinilo, alquilamino d-6, (alquil C-|.6)2amino, amino carbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo C -6, o cicloalquilo C3-7 (en particular ciclopropilo). Con preferencia R9a en el radical quinazolilo especificado bajo (f-1) o (f-1 -a) incluye cualquiera de los radicales (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), (q-5), (q-6), (q-7), (q-8) especificado con anterioridad; donde en estos radicales R10 es como se definió con anterioridad o en particular es hidrógeno, alquilo d-6 (tales como metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6, N-metilpiperazinilo o morfolinilo, alquilamino d-6, (alquil C?-6)2amino o amino carbonilo, mono o dialquilaminocarbonilo C1-6. R9a para las quinazolinas puede incluir donde R10 es hidrógeno, halógeno, alquilo d-6 (tales como metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquilamino d-6, (alquil C?-6)2amino, alquilo d-eamido, morfolinilo, o piperidin-1-ilo, el mofolínilo y piperidinilo están sustituidos en forma opcional con uno o dos grupos alquilo C1-6. Las modalidades adicionales de R9a para las quinazolinas incluyen fenilo sustituido con uno o dos grupos R10 tales como es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, amino monocíclico saturado, alquilamino d-6, (alquil C1-6)2amino o aminocarbonilo, mono- y alquilamino . 6carbonilo o halo (en particular fluoro). Las modalidades de R9b para las quinazolinas incluyen hidrógeno, alquilo d_6 (con preferencia metilo), halo (por ejemplo, bromo, cloro o fluoro) en especial donde R9b es hidrógeno o bromo. Las modalidades de R9c para las quinazolinas incluyen hidrógeno o alcoxi C-?-6 (en particular metoxi). Las modalidades específicas de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos donde R4 es: (f-2) (f-3) donde cada R10 y R9c son como se los especificó con anterioridad y en particular y R9c es hidrógeno o alcoxi d_6 (por ejemplo, metoxi). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es (g-? donde R9a es como se definió en cualquiera de los grupos o subgrupos de los compuestos de fórmula (I), con preferencia R9a es p-metoxifenilo o p-fluorometilo; y R9b es hidrógeno, halo, metilo, o trifluorometilo. Representan modalidades adicionales preferidas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R es: (g-? donde R9a es metoxi, etoxi o propoxi; y R9b es hidrógeno, fluoro, bromo, cloro, iodo, metilo, etilo, propilo, o trifluorometilo. Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R1 es: (g-2) donde R9b es hidrógeno, halo, o trifluorometilo. Los preferidos entre los sub-grupos de los compuestos de las modalidades donde R4 es un radical (d-1) - (d-5), (e-1) - (e-3), (f-1) - (f-3) como se especificó con anterioridad, son aquellos compuestos dentro de estos subgrupos donde L es -O-. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo y R4 se selecciona del grupo que consiste en 1 /-/-pirrol, 1H-imidazol, 1 /-/-pirazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazína, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, quinolina, cinolina, 1H-pirrolo[2,3]-b]piridina, 1/-/-indol, 1H-benzoimidazol, 1/-/-indazol, 7 /-/-purina, benzotiazol, benzoxazol, 1H-imidazo[4, 5-c]piridina, 1 /7-¡midazo[4,5-b]pirid¡na, 1 ,3-dihidro-bencimidazol-2-ona, 1 ,3-dihidrobencimidazol-2-tiona, 2, 3-dihidro-IH-indol, 1 ,3-dihidro-indol-2-ona, 1/-/-indol-2,3-diona, 1/-/-pirrolo[2,3-c]piridina, benzofurano, benzo[b]tiofeno, benzo[ ]isoxazol, benzo[c sot¡azol, 1 H-quinolin-2-ona, 1H-quinolin-4-ona, 1H-quinazolin-4-ona, 9 -/-carbazol, y 1/-/-quinazolin-2-ona, cada uno sustituido en forma opcional con the R4 sustituyentes especificados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Representan modalidades adicionales de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo y R4 se selecciona del grupo que consiste en pirrolidina, 4, 5-d¡hidro-1 /-/-pirazol, pirazolidina, imidazolidin-2-ona, pirrolidin-2-ona, pirrolidin-2,5-diona, piperidin-2,6-diona, piperidin-2-ona, piperazina-2,6-diona, piperazin-2-ona, piperazina, morfolina, pirazolidin-3-ona, imidazolidin-2,4-diona, piperidina, tetrahidrofurano, tetrahidrpirano, 1 ,4-dioxano, y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, cada uno sustituido en forma opcional con the R4 sustituyentes especificados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I). Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo y R4 está sustituido en forma opcional tetrazolilo como se muestra a continuación: donde R4g es hidrógeno, aallccooxxii d-6, hidroxi, -NR5aR5b, -C(=O)R7, -SOpR8, cicloalquilo C3. , arilo, Het, o alquilo d-e sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3. , arilo, o Het; R4h es hidrógeno, -NR5aR5b, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, o alquilo C?-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3-7, arilo, o Het; y p5a p5b p7 y pß son como se \os definió con anterioridad. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo y R4 está sustituido en forma opcional triazolilo como se muestra a continuación: donde R4? y R4j se seleccionan, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -C(=0)NR5aR5b, -C(=0)R7, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, y alquilo d-6 sustituido en forma opcional con -NR5aR5b, o arilo; o en forma alternativa, R4? y R4' tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un resto cíclico seleccionado del grupo que consiste en arilo y Het. Los sustituyentes preferidos adicionales para R4 cuando L es un enlace directo, incluyen piridazinona y sus derivados como se muestra a continuación: donde R4k, R4' y R4 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, azido, halo, alquilo d-C6, -NR5aR5b, cicloalquilo C3.7, arilo, y Het; o en forma alternativa, R4k y R4' o R41 y R4m tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, pueden formar un resto fenilo, que a su vez puede estar sustituido en forma opcional con azido, halo, alquilo CrC6, -NR5aR5b, cicloalquilo C3.7, arilo o Het. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O-(C=O)-NR5a- o en particular en los cuales L es -O-(C=O)-NH- y R4 es arilo como se definió con anterioridad; o R4 es fenilo sustituido en forma opcional con 1 , 2 o tres sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes del radical arilo como en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o de cualquiera de los subgrupos de los compuestos de fórmula (I); específicamente R4 es un radical de fórmula: donde R9e es hidrógeno, alquilo d-6, polihaloalquilo C1-6 o halo; R9 es -COOH, -C(=O)OR6a, halo, Het o arilo; donde Het y arilo son como se define aquí y R6a es alquilo d.6, con preferencia R10 es metilo o etilo; En particular, R9e puede ser hidrógeno, fluoro o trifluorometilo. En particular, R9< puede ser -COO alquilo d-6 (por ejemplo, - C(=O)OEt), fenilo, tiazolilo, 1 -piperidinilo o 1- pirazolilo, los grupos fenilo, piperidinilo y pirazolilo están sustituidos en forma opcional con alquilo d-6, en particular con metilo. Representan otras modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O-(C=0)-NR5a- o, en particular, donde L es -O-(C=0)-NH-y R4 es un radical de fórmula: donde R10 y R11 en forma independiente entre sí son hidrógeno, halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxilo, alquilo C1.6, alcoxi d-6, alcoxi C1-6alquilo d-6, alquilcarbonilo d-6, alcoxi Ci-ß-carbonilo, amino, azido, mercapto, alquiltio d-ß, polihaloalquilo C1-6, arilo o Het; en especial R10 y R11 en forma independiente entre sí son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, t-butoxi, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, t-butil-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, t-butiltio, trifluorometilo, o ciano; W es arilo o Het, o W es -COOH, -COOR6a, donde R6a es alquilo C-?-6, con preferencia metilo o etilo. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los cuales W es fenilo, naftilo (en particular naft-1-ilo, o naft-2-ilo), pirrolilo (en particular pirrol-1-ilo), piridilo (en particular 3-piridilo), pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ilo), piridazinilo (en particular piridazin-3-ilo y piridazin-2-ilo), 6-oxo-piridazin-1-ilo, triazolilo (en particular 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, más particularmente 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo), tetrazolilo (en particular tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo), pirazolilo (en particular pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo), imidazolilo (en particular imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo), tiazolilo (en particular tiazol-2-ilo), pirrolidinilo (en particular pirrolidin-1-ilo), piperidinilo (en particular piperidin-1-ilo), piperazínilo (en particular 1 -piperazinilo), 4-alquilpiperazinilo C?-6 (en particular 4-alquilpiperazin d-6-1-ilo, más particularmente 4-metil-piperazin-1-ilo), furanilo (en particular furan-2-ilo), tienilo (en particular tien-3-ilo), morfolinilo (en particular morfolin-4-ilo); todos sustituidos en forma opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C?_6, polihaloalquilo d-6, o alcoxi Ci-6carbonilo. En particular W puede ser fenilo, naft-1-ilo, naft-2-ilo, pirrol-1-ilo, 3-piridílo, pirimidin-4-ilo, piridazin-3-ilo, piridazin-2-ilo, 6-oxo-piridazin-1-ilo, 1 ,2,3-triazol-2-ilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilo, tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1 -ilo, furan-2-ilo, tien-3-ilo, morfolin-4-ilo; todos sustituidos en forma opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo C?-6, polihaloalquilo d-6 (tales como trifluorometilo) y alcoxi C?-6carbonilo. Otros sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los cuales W es tiazol-2-ilo sustituido con uno o dos alquilo d-6, tales como metilo, etilo, isopropilo o ter-butilo. Los subgrupos de los compuestos de fórmula (I) son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier sub-grupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los cuales W se selecciona de las siguientes estructuras: Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R11 y R12 en forma independiente entre sí son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, alquilo d-6, alcoxi C1-6, alquilcarbonilo C?-6, alcoxi d-6-carbonilo, alquiltio C?.6, polihaloalquilo d-6, ciano, arilo o Het. Representan modalidades de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales R11 y R12 en forma independiente entre sí son hidrógeno, halo, nitro, carboxilo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, metoxi, etoxi, isopropoxi, ter- butoxi, metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, ter-butil-carbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, metiltio, etiltio, isopropiltio, ter-butiltio, trifluorometilo, o ciano. Representan modalidades preferidas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R11 y R12 es hidrógeno. Representan modalidades preferidas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R11 y R12 es halo (en particular fluoro), trifluorometilo o alquilo d-6 (en particular metilo). Otras modalidades preferidas son aquellas donde uno de R1 y R12 es halo (en particular fluoro), trifluorometilo o metilo, y el otro de R 1 y R12 es hidrógeno. Representan modalidades preferidas de la invención los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R1 y R12 se encuentra en la posición para con respecto al grupo W. Representan modalidades preferidas adicionales los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) en los cuales uno de R11 y R12 es halo (en particular fluoro), trifluorometilo o metilo, y se encuentra en la posición para con respecto al grupo W; el otro de R11 y R12 puede ser como se definió con anterioridad o puede ser hidrógeno. Los compuestos de fórmula (I) consisten en tres bloques de construcción P1 , P2, P3. Bloque de construcción P1 contiene, además, una cola P1'. El grupo carbonilo marcado con un asterisco en el compuesto (l-c) que sigue puede ser parte del bloque de construcción P2 o del bloque de construcción P3. Por razones de química, el bloque de construcción P2 de los compuestos de fórmula (I) en los cuales X es C incorpora el grupo carbonilo unido a la posición 1 '. El enlace de los bloques de construcción P1 con P2, P2 con P3, y P1 con P1' (el grupo -NH-S(O)p-NR aR2a) implica la formación de un enlace amida. La ligadura de los bloques P1 y P3 implica formación de un doble enlace. El enlace de los bloques de construcción P1 , P2 y P3 para preparar los compuestos (I-i) o (l-j) puede realizarse en cualquier secuencia determinada. Uno de los pasos implica una ciclación por la cual se forma el macrociclo. Se representan a continuación los compuestos (I-i) que son los compuestos de fórmula (I) donde los átomos de carbono C7 y C8 están ligados por un doble enlace, y compuestos (l-j) que son los compuestos de fórmula (I) donde los átomos de carbono C7 y C8 están ligados por un enlace simple. Los compuestos de fórmula (l-j) pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (l-i) reduciendo el doble enlace en el macrociclo.

Para simplificar la representación estructural de los intermediarios y producto terminados en los procedimientos descritos a continuación, el grupo R 1 a — NH-S(0)p— N R 1 b se representa por -R .

Los procedimientos de síntesis descritos con anterioridad pretenden aplicarse también para los racematos, intermediarios estereoquimicamente puros o productos terminados, o cualquier mezcla estereoisomérica. Los racematos o mezclas estereoquímicas pueden separarse en forma estereoisomérica en cualquier etapa de los procedimientos de síntesis. En una modalidad, los intermediarios y productos terminados tienen la estereoquímica especificada con anterioridad en los compuestos de fórmula (l-a) y (l-b). En una modalidad, los compuestos (l-i) se preparan primero formando los enlaces amida y posteriormente formando la ligadura de doble enlace entre P3 y P1 con la ciclación concomitante al macrociclo. En una modalidad preferida, los compuestos (I) donde el enlace entre C y C8 es un doble enlace, que son los compuestos de fórmula (l-i), como se definió con anterioridad, pueden prepararse como se define en el siguiente esquema de reacción: (l-i) La formación del monociclo puede llevarse a cabo a través de una reacción de metátesis de olefina en presencia de un catalizador metálico apropiado tal como por ejemplo, el catalizador basado en Ru informado por Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J. S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121 , (1999), 791-799; y Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121 , (1999), 2674-2678; por ejemplo un catalizador de Hoveyda-Grubbs. Los catalizadores de rutenio estables al aire tales como cloruro de bis(triciclohexilfosfin)-3-fenil-1 H-inden-1 -iliden rutenio (Neolyst M1®) o dicloruro de bis(triciclohexilfosfin)-[(feniltio)metilen]rutenio (IV) pueden usarse. Otros catalizadores que pueden usarse son catalizadores de Grubbs de primera y segunda generación, es decir Benciliden-bis(triciclohexilfosfin)diclororutenio y (1 ,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(fenilmetilen)-(tríciclohex¡lfosfin)rutenio, respectivamente. Son de particular interés los catalizadores de Hoveyda-Grubbs de primera y segunda generación, que son dicloro(o-isopropoxifenilmetilen)(triciclohexilfosfin)-rutenio(ll) y 1 ,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dicloro(o-isopropoxifenilmetilen)rutenio respectivamente. Además, pueden usarse para esta reacción otros catalizadores que contienen otros metales de transición tales como Mo. Las reacciones de metátesis pueden conducirse en un solvente apropiado tal como por ejemplo éteres, por ejemplo, THF, dioxano; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, CHCI3, 1 ,2-dicloroetano y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno. En una modalidad preferida, la reacción de metátesis se conduce en tolueno. Estas reacciones se conducen a temperaturas crecientes bajo atmósfera de nitrógeno. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales el enlace entre C7 y Cß en el macrociclo es un enlace simple, es decir compuestos de fórmula (l-j), pueden prepararse a partir los compuestos de fórmula (l-i) por una reducción del doble enlace C7-Cß en los compuestos de fórmula (l-i). Esta reducción puede conducirse por hidrogenación catalítica con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal noble tal como, por ejemplo, Pt, Pd, Rh, Ru o níquel de Raney. Resulta de interés el Rh sobre alúmina. La reacción de hidrogenación con preferencia se conduce en un solvente como, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, o un éter tal como THF, o mezclas de los anteriores. También puede agregarse agua a estos solventes o mezclas de solventes. El grupo R1 puede conectarse al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis, es decir antes o después de la ciclación, o antes o después de la ciclación y reducción como se describió aquí con anterioridad. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse enlazando el grupo R1 a P1 mediante la formación de un enlace amida entre ambos restos, como se define en el siguiente esquema de reacción donde G representa un grupo: El intermediario (2a) puede acoplarse con la sulfonamida (2b) por una reacción de la formación de amida tal como cualquiera de los procedimientos para la formación de un enlace amida describo más adelante. En particular, (2a) puede tratarse con un agente de acoplamiento, por ejemplo ?/,?/ -carbonildiimidazol (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI o hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-il-oxi-tris-pirrolidin-fosfonio (disponible en el mercado como PyBOP®), en un solvente como un éter, por ejemplo, THF, o un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y se hace reaccionar con la sulfonamida deseada (2b), con preferencia luego de hacer reaccionar (2a) con el agente de acoplamiento. Las reacciones de (2a) con (2b) con preferencia se conducen en presencia de una base, por ejemplo una trialquilamina tal como trietilamina o diisopropiletilamina, o 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU). El intermediario (2a) también puede convertirse en una forma activada, por ejemplo, una forma activada de fórmula general G-CO-Z, donde Z representa halo, o el resto de un éster activo, por ejemplo Z es un grupo ariloxi tal como fenoxi, p.nitrofenoxi, pentafluorofenoxi, triclorofenoxi, pentaclorofenoxi y similares; o Z puede ser el resto de un ahídrido mixto. En una modalidad, G-CO-Z es un cloruro ácido (G-CO-CI) o un anhídrido ácido mixto (G-CO-O-CO-R o G-CO-O-CO-OR, R en el último caso es por ejemplo, alquilo C- , tal como metilo, etilo, propilo, i. propilo, butilo, t. butilo, ¡.butilo, o bencilo). La forma activada de G-CO-Z se hace reaccionar con la sulfonamida (2b). La activación del ácido carboxílico en (2a) como se describe en las reacciones anteriores puede conducir a una reacción de ciclación interna a un intermediario azalactona de fórmula donde L, X, R2, R3, R4, n son como se los especificó con anterioridad y donde los centros estereogénicos pueden tener la configuración estereoquímica como se especificó con anterioridad, por ejemplo como en (I-a) o (l-b). Los intermediarios (2a-1) pueden aislarse de la mezcla de reacción, usando metodología convencional, y el intermediario aislado (2a-1) se hace reaccionar luego con (2b), o la mezcla de reacción que contiene (2a-1) puede hacerse reaccionar en forma adicional con (2b) sin el aislamiento de (2a-1 ). En una modalidad, donde la reacción con el agente de acoplamiento se conduce en un solvente no miscible en agua, la mezcla de reacción que contiene (2a-1) puede lavarse con agua o con agua levemente alcalina para eliminar todos los productos secundarios solubles en agua. La solución lavada obtenida de este modo puede hacerse reaccionar entonces con (2b) sin pasos adicionales de purificación. El aislamiento de los intermediarios (2a-1) por otro lado puede proporcionar ciertas ventajas en el sentido que el producto aislado, luego de la purificación opcional adicional, puede hacerse reaccionar con (2b), dando lugar a menos productos secundarios y un procesamiento más simple la reacción. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales R3 es hidrógeno, dichos compuestos representados por (l-L), también pueden prepararse por eliminación de un grupo protector PG, a partir de un correspondiente intermediario protegido con nitrógeno (3a), como en el siguiente esquema de reacción. El grupo protector PG en particular es cualquiera de los grupos protectores de nitrógeno mencionado con anterioridad y puede eliminarse usando procedimientos también mencionados con anterioridad: ior pueden prepararse siguiend the procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I), pero usando intermediarios donde el grupo R3 es PG. Los compuestos de fórmula (I) también pueden prepararse haciendo reaccionar un intermediario (4a) con los intermediarios (4b) - (4f) como se define en el siguiente esquema de reacción donde los diferentes radicales tienen los significados especificados con anterioridad y C?- Alq re resenta alcandiilo C - : Y en (4b) representa hidroxi o un grupo saliente LG tales como un haluro, por ejemplo bromuro o cloruro, o un grupo arilsulfonilo, por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato y similares. En una modalidad, la reacción de (4a) con (4b) es una reacción de O-arilación y Y representa un grupo saliente. Esta reacción puede conducirse siguiendo los procedimientos descritos por E. M. Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31 , 875-885). En particular, esta reacción se conduce en presencia de una base, con preferencia una base fuerte, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo uno de los solventes mencionados para la formación de un enlace amida. En una modalidad particular, el material de partida (4a) se hace reaccionar con (4b) en presencia de una base que es lo suficientemente fuerte para separar un hidrógeno del grupo hidroxi, por ejemplo un álcali de un hidruro de metal alcalino tal como LiH o hidruro de sodio, o alcóxido de metal alcalino tal como metóxido o etóxido de sodio o potasio, ter-butóxido de potasio, en un solvente inerte a la reacción como un solvente aprótico polar, por ejemplo, DMA, DMF y similares. El alcoholato resultante se hace reaccionar con el agente de arilación (4b), donde Y es un grupo saliente apropiado como se mencionó con anterioridad. La conversión de (4a) en (I) usando este tipo de reacción de O-arilación no cambia la configuración estereoquímica en el carbono que lleva el grupo hidroxi. En forma alternativa, la reacción de (4a) con (4b) también puede conducirse a través de una reacción de Mitsunobu (Mitsunobu, 1981 , Synthesis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Esta reacción comprende el tratamiento del intermediario (4a) con (4b) donde Y es hidroxilo, en presencia de trifenilfosfina y un agente activador tales como un azocarboxilato de dialquilo, por ejemplo azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) o similares. La reacción de Mitsunobu cambia la configuración estereoquímica en el carbono que lleva el grupo hidroxi. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un grupo uretano (L es -O-C(=O)-NR5a-) pueden prepararse haciendo reaccionar (4a) con (4c) o (4d) en presencia de un agente introductorio de carbonilo. El último comprende reactivos tales como fosgeno o derivados de fosgeno tales como carbonil diimidazol (CDI). En una modalidad, (4a) se hace reaccionar con fosgeno proporcionando de este modo el correspondiente cloroformiato que luego de la reacción con una amina, R4-NH2, o H-NR4R5a, proporciona carbamatos es decir L es -OC(=O)NH- o -OC(=O)NR5a-. Las reacciones del cloroformiato con la amina con preferencia se conducen usando los mismos solventes y bases como aquellos mencionados para la formación de un enlace amida, mencionado con anterioridad, en particular aquellos mencionados con relación a la reacción de (2a) con (2b). Las bases particulares son carbonatos de metales alcalinos o carbonatos de hidrógeno, por ejemplo, carbonato sodio o potásico de hidrógeno, o aminas terciarias, tales como una trialquilamina, por ejemplo trietilamína. La reacción de alcohol (4a) con un ácido (4e) produce derivados de éster de fórmula (4a), es decir L es -O-C(=O)-. Procedimientos estándar para la formación de éster pueden usarse, en particular aquellos descritos con anterioridad con relación a que la reacción de (2a) con (2c). Estas por ejemplo, pueden implicar convertir el ácido (4e) en una forma activa tal como un anhídrido ácido o haluro ácido, por ejemplo un cloruro ácido (R1-C(=0)CI), y hacer reaccionar la forma activa con el alcohol (4a). Los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es -O-alcandiilo C1-4— , pueden prepararse por una reacción formadora de éster con (4f). La formación de éster puede ser por eliminación azeotrópica del agua, o por medios químicos, por ejemplo por una reacción de Williamson. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo pueden prepararse por un número de procedimientos, que se describen a continuación en mayo detalle en la sección que describe la sintesis de bloques de construcción P2. En forma alternativa, para preparar los compuestos de fórmula (I), primero se forma un enlace amida entre los bloques de construcción P2 y P1 , seguido del acoplamiento al bloque de construcción P3 al resto P1 en P1-P2, y una posterior formación de enlace carbamato o éster entre P3 y el resto P2 en P2-P1-P3 con cierre concomitante del anillo. Incluso otra metodología de síntesis alternativa es la formación de un enlace amida entre los bloques de construcción P2 y P3, seguido por el acoplamiento del bloque de construcción P1 en el resto P3 en P3-P2, y una última formación de enlace amida entre P1 y P2 en P1-P3-P2 con cierre concomitante del anillo.

Los bloques de construcción P1 y P3 pueden ligarse a una secuencia P1-P3. Si se desea, el doble enlace que liga P1 y P3 puede reducirse. La secuencia P1-P3 formada de este modo, ya sea reducida o no, puede acoplarse al bloque de construcción P2 y la secuencia formada de este modo P1-P3-P2 posteriormente ciclarse, por la formación de un enlace amida. Los bloques de construcción P1 y P3 en cualquiera de las metodologías previas pueden ligarse a través de la formación de doble enlace, por ejemplo, por la reacción de metátesis con olefina descrita más adelante, o una reacción del tipo de Wittig. Si se desea, en doble enlace formado de este modo puede reducirse, en forma similar como se describió con anterioridad para la conversión de (l-i) en (l-j). El doble enlace también puede reducirse en una etapa posterior, es decir luego del agregado de un tercer bloque de construcción, o luego de la formación del monociclo. Los bloques de construcción P2 y P1 están ligados por formación del enlace amida y P3 y P2 están ligados por formación de carbamato o éster. Puede unirse la cola P1' al bloque de construcción P1 en cualquier etapa de la síntesis de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo antes o después de acoplar los bloques de construcción P2 y P1 ; antes o después de acoplar el bloque de construcción P3 en P1 ; o antes o después del cierre del anillo. Los bloques de construcción individuales pueden primero prepararse y posteriormente acoplarse o en forma alternativa, los precursores de los bloques de construcción pueden acoplarse y modificarse en una etapa posterior para obtener la composición molecular deseada. Los grupos funcionales en cada uno de los bloques de construcción pueden protegerse para evitar reacciones colaterales. La formación de enlaces amida puede llevarse a cabo usando procedimientos estándar tales como aquellos usados para acoplamiento de aminoácidos en la síntesis de péptidos. Esta última implica el acoplamiento por deshidratación de un grupo carboxilo de un reactivo con un grupo amino del otro reactivo para formar un enlace de amida de ligación. La formación del enlace amida puede realizarse haciendo reaccionar los materiales de partida en presencia de un agente de acoplamiento o convirtiendo el grupo funcional carboxilo en una forma activa tal como un éster activo, anhídrido mixto o un cloruro o bromuro de ácido carboxílico. Las descripciones generales de dichas reacciones de acoplamiento y los reactivos usados en ellas pueden encontrarse en libros de texto generales sobre química de péptídos, por ejemplo, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993). Algunos ejemplos de reacciones de acoplamiento con formación del enlace amida incluyen el método de azida, método de anhídrido mixto de ácido carbónico-carboxílico (cloroformiato de isobutilo), el método de carbodiimida (ciciohexilarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, o carbodiimida soluble en agua tal como ?/-etil-?/-[(3-dimetilamino)propil]carbodiimida), el método de éster activo (por ejemplo, p-nitrofenilo, p-clorofenilo, tríclorofenilo, pentaclorofenilo, pentafluorofenilo, ?/-hidroxisuccinic imido y similares esteres), el método K de reactivo de Woodward, el método de 1 ,1-carbonildiimidazol (CDI o ?/,?/'-carbonildiimidazol), los métodos de reactivos de fósforo o reducción-oxidación. Algunos de estos pueden potenciarse con el agregado de catalizadores apropiados, por ejemplo, en el método de carbodiimida agregando 1-hidroxibenzotriazol, DBU (1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno), o 4-DMAP. Otros agentes de acoplamiento son hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)-tris-(dimetilamino) fosfonio, ya sea solo o en presencia de 1-hidroxibenzotríazol o 4-DMAP; o tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/-tetra-metiluronio, o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-/V,?/,?/',?/-tetramet¡luronio. Estas reacciones de acoplamiento pueden realizarse tanto en fase de solución (fase líquida) o en fase sólida. Una formación preferida del enlace amida se realiza empleando N-etiloxicarbonil-2-etiloxi-1 ,2-díh¡droquinolina (EEDQ) o N-isobutiloxi-carbonil-2-isobutiloxi-1 ,2-dihidroquinolina (IIDQ). A diferencia del procedimiento clásico con anhídrido, EEDQ y IIDQ no requieren base ni temperaturas de reacción bajas. Normalmente, el procedimiento implica hacer reaccionar cantidades equimolares de los componentes carboxi y amina en un solvente orgánico (puede usarse una amplia variedad de solventes). Entonces EEDQ o IIDQ se agregan en exceso y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente. Las reacciones de acoplamiento con preferencia se conducen en un solvente inerte, tal como hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, solventes apróticos polares tales como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, DMSO, HMPT, éteres tales como tetrahidrofurano (THF). En muchos casos las reacciones de acoplamiento se realizan en presencia de una base apropiada tal como una amina terciaria, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina (DIPEA), ?/-metil-morfolina, ?/-metilpirrolidina, 4-DMAP o 1 ,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (DBU). La temperatura de la reacción puede oscilar entre 0°C y 50°C y el tiempo de la reacción puede oscilar entre 15 min y 24 h. Los grupos funcionales en los bloques de construcción que están ligados pueden protegerse para evitar la formación de enlaces no deseados.

Los grupos protectores apropiados que pueden usarse se mencionan, por ejemplo, en Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1999) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1987). Los grupos carboxilo pueden protegerse como un éster que puede disociarse para dar el ácido carboxílico. Los grupos protectores que pueden usarse incluyen 1) esteres de alquilo tales como metilo, trimetilsililo y ter-butilo; 2) esteres de arilalquilo tales como bencilo y bencilo sustituido; o 3) esteres que pueden disociarse por una base suave o medios reductores suaves tales como tricloroetilo y esteres de fenacilo. Los grupos amino pueden protegerse por una variedad de grupos protectores de N, tales como: 1) grupos acilo tales como formilo, trífluoroacetilo, ftalilo, y p- toluensulfonilo; 2) grupos carbamato aromáticos tales como benciloxicarbonilo (Cbz o Z) y benciloxicarbonilos sustituidos, y 9-fluorenilmet?loxicarbonilo (Fmoc); 3) grupos carbamato alifáticos tales como ter-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxi-carbonilo, y aliloxicarbonilo; 4) grupos carbamato alquilo cíclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; 5) grupos alquilo tales como trifenilmetilo, bencilo o bencilo sustituido tales como 4-metoxibencilo; 6) trialquilsililo tales como trimetilsililo o t.Bu dimetilsililo; y 7) grupos que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo. Los grupos protectores de amino interesantes son Boc y Fmoc. Con preferencia el grupo protector de amino se separa antes del paso siguiente del acoplamiento. La eliminación de los grupos protectores de N puede realizarse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica. Cuando se usa el grupo Boc, los métodos de elección son ácido trifluoroacético, puro o en diclorometano, o HCl en dioxano o en acetato de etilo. Luego se neutraliza la sal de amonio resultante ya sea antes del acoplamiento o in situ con soluciones alcalinas tales como buffers acuosos, o aminas terciarias en diclorometano o acetonitrilo o dimetil-formamida. Cuando se usa el grupo Fmoc, los reactivos de elección son piperidina o piperidina sustituida en dimetilformamida, aunque puede usarse cualquier amina secundaria. La desprotección se lleva a cabo a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, usualmente alrededor de 15-25°C, o 20-22°C. Otros grupos funcionales que pueden interferir en las reacciones de acoplamiento of los bloques de construcción también pueden protegerse. Por ejemplo los grupos hidroxilo pueden protegerse como los esteres de bencilo o bencilo sustituido, por ejemplo, 4-metoxibencil éter, esteres de benzoilo o benzoilo sustituido, por ejemplo, 4-nitrobenzoil éster, o con grupos trialquilsililo (por ejemplo, trimetilsililo o ter-butildimetilsililo). Los grupos amino adicionales pueden protegerse por los grupos protectores que pueden disociarse en forma selectiva. Por ejemplo, cuando se usa Boc como grupo protector de a-amino, los siguientes grupos protectores de cadena lateral son apropiados: pueden usarse restos p-toluensulfonilo (tosilo) para proteger grupos amino adicionales; pueden usarse esteres de bencilo (Bn) usarse para proteger grupos hidroxi; y pueden usarse esteres de bencilo para proteger grupos carboxilo adicionales. O cuando se elige Fmoc para la protección de a-amino, usualmente son aceptables grupos protectores basados en ter-butilo. Por ejemplo, puede usarse Boc para grupos amino adicionales; esteres de ter-butilo para grupos hidroxilo; y esteres de ter-butilo para grupos carboxilo adicionales. Cualquiera de los grupos protectores puede eliminares en cualquier etapa del procedimiento de síntesis pero con preferencia, los grupos protectores de cualquiera de los grupos funcionales no involucrados en los pasos de la reacción se eliminan luego de finalizar la formación del monociclo.

La eliminación de los grupos protectores puede realizarse en cualquier modo que se indique por elección de los grupos protectores, modos que resultan conocidos para aquellos expertos en la técnica. Los intermediarios de fórmula (1a) donde X es N, dichos intermediarios están representados por la fórmula (1a-1), pueden prepararse comenzando con los intermediarios (5a) que se hacen reaccionar con una alquenamina (5b) en presencia de un agente introductorio de carbonilo como se define en el siguiente esquema de reacción. (5a) Oa-O Los agentes introductorios de carbonilo (CO) incluyen fosgeno, o derivados de fosgeno tales como carbonil diimidazol (CDI), y similares. En una modalidad (5a) se hace reaccionar con el agente introductorio de CO en presencia de una base apropiada y un solvente, que pueden ser las bases y los solventes usados en las reacciones formadoras de amida como se describió con anterioridad. En una modalidad particular, la base es un hidrogencarbonato, por ejemplo, NaHCO3l o una amina terciaria tales como trietilamina y similares, y el solvente es un éter o hidrocarburo halogenado, por ejemplo, THF, CH2CI2, CHCI3, y similares. De allí en adelante, se agrega la amina (5b) obteniendo así los intermediarios (1a-1) as en el esquema anterior. Una vía alternativa que usa condiciones de reacción similares implica primero hacer reaccionar el agente introductorio de CO con la amina (5b) y luego hacer reaccionar el intermediario formado de este modo con (5a). Los intermediarios (1a-1) pueden prepararse, en forma alternativa, de la siguiente manera: desprotecciióonn PG1 es un grupo protector de O, que puede ser cualquiera de los grupos mencionados aquí y en particular es un grupo benzoilo o benzoilo sustituido tal como 4-nitrobenzoilo. En el último caso este grupo puede eliminarse por reacción con un hidróxido de metal alcalino (LiOH, NaOH, KOH), en particular donde PG1 es 4 nitrobenzoilo, con LiOH, en un medio acuoso que comprende agua y un solvente orgánico soluble en agua tal como un alcanol (metanol, etanol) y THF. Los intermediarios (6a) se hacen reaccionar con (5b) en presencia de un agente introductorio de carbonilo, similar como se describió con anterioridad, y esta reacción produce los intermediarios (6c). Estos están desprotegidos, en particular usando las condiciones de reacción mencionadas con anterioridad. El alcohol resultante (6d) se hace reaccionar con los intermediarios (4b) como se describió con anterioridad para la reacción de (4a) con (4b) y esta reacción produce los intermediarios (1a). Los intermediarios de fórmula (1a) donde X es C, dichos intermediarios están representados por la fórmula (1a-2), pueden prepararse por una reacción de formación de amida comenzando con los intermediarios (7a) que se hacen reaccionar con una amina (5b) como se muestra en el siguiente esquema de reacción, usando las condiciones de reacción para preparar amidas tales como aquellos descritos con anterioridad. 2) Los intermediarios (1 a-1 ) pueden prepararse, en forma alternativa, de la siguiente manera: desprotección PG1 es un grupo protector de O como se describió con anterioridad. Pueden usarse las mismas condiciones de reacción como se describió con anterioridad: formación de amida como se describió con anterioridad, eliminación de PG1 como en la descripción de los grupos protectores e introducción de R4 como en las reacciones de (4a) con los reactivos (4b). Los intermediarios de fórmula (2a) pueden prepararse primero ciclando la amida abierta (9a) a un éster macrocíclico (9b), que a su vez se convierte en (2a) de la siguiente manera: PG2 es un grupo protector de carboxilos, por ejemplo, uno de los grupos protectores de carboxilos mencionados con anterioridad, en particular un alquil d.4 o bencil éster, por ejemplo, un metil, etil o t. butil éster. La reacción de (9a) en (9b) es una reacción de metátesis y se conduce como se describió con anterioridad. El grupo PG2 se elimina siguiendo procedimientos también descritos con anterioridad. Donde PG1 es un alquil C- éster, se elimina por hidrólisis alcalina, por ejemplo, con NaOH o con preferencia LiOH, en un solvente acuoso, por ejemplo, una mezcla de alcanol d-Vagua. Un grupo bencilo puede eliminarse por hidrogenación catalítica. En una síntesis alternativa, los intermediarios (2a) pueden prepararse de la siguiente manera: El grupo PG1 se selecciona de manera tal que se disocie de manera selectiva hacia PG2. PG2 puede ser por ejemplo, metil o etil esteres, que pueden eliminarse por tratamiento con un hidróxido de metal alcalino en un medio acuoso, en cuyo caso PG1 por ejemplo, es t.butilo o bencilo. PG2 pueden ser t.butil esteres que pueden eliminarse en condiciones débilmente acidas o PG1 puede ser bencil esteres que pueden eliminarse con ácido fuerte o por hidrogenación catalítica, en los últimos dos casos PG1 por ejemplo, es un éster benzoico tales como un éster 4-nitrobenzoico. Primero, los intermediarios (10a) se ciclan a los esteres macrocíclicos (10b), los últimos se desprotegen por eliminación del grupo PG1 a (10c), que se hacen reaccionar con los intermediarios (4b), seguido por eliminación del grupo protector de carboxilos PG2. La ciclación, la desprotección de PG1 y PG2 y el acoplamiento con (4b) son como se describió con anterioridad. El grupo R1 puede introducirse en cualquier etapa de la síntesis, ya sea en el último paso como se describió con anterioridad, o en una etapa anterior, antes de la formación del macrociclo. El siguiente esquema ilustra la introducción del grupo R1 que es En el esquema anterior, PG2 es como se definió con anterioridad y L1 es un grupo P3 o l3 R (b), donde n y R3 son como se los definió con anterioridad y donde X es N, L puede ser un grupo protector de nitrógenos (PG, como se definió con anterioridad) y donde X es C, L1 puede ser también un grupo -COOPG2a, donde el grupo PG2a es un grupo protector de carboxilos similar como PG2, pero donde PG2a se disocia en forma selectiva hacia PG2. En una modalidad PG2a es t.butilo y PG2 es metilo o etilo. Los intermediarios (11c) y (11d) donde L1 representa un grupo (b) corresponden a los intermediarios (1a) y pueden procesarse en forma adicional como se especificó con anterioridad.

Acoplamiento de bloques de construcción P1 y P2 Los bloques de construcción P1 y P2 están ligados usando una reacción de formación de amida siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad. El bloque de construcción P1 puede tener un grupo protector de carboxilo PG2 (como en (12b)) o puede estar ya ligado a un grupo P1' (como en (12c)). L2 es un grupo protector N (PG), o un grupo (b), como se especificó con anterioridad. L3 es hidroxi, -OPG1 o un grupo -L-R4 como se especificó con anterioridad. Donde en cualquiera de los siguientes esquemas de reacción L3 es hidroxi, antes de cada paso de la reacción, puede protegerse como un grupo -OPG1 y, si se desea, posteriormente desprotegerse nuevamente para obtener una función de hidroxilo libre. En forma similar como se describió con anterioridad, la función hidroxi pueden convertirse en un grupo -L-R4.

En el procedimiento del esquema anterior, un aminoácido de ciclopropilo (12b) o (12c) se acopla a la función de ácido del bloque de construcción P2 (12a) con la formación de una ligadura amida, siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad. Se obtienen los intermediarios (12d) o (12e). Donde en el último L2 es un grupo (b), los productos resultantes son secuencias P3-P2-P1 que abarcan algunos de los intermediarios (1 1c) o (11d) en el esquema de reacción anterior. La eliminación del grupo protector de ácido en (12d), usando las condiciones apropiadas para el grupo protector usado, seguido por acoplamiento con una amina H2N-S02R6 (2b) o con HOR5 (2c) como se describió con anterioridad, nuevamente produce los intermediarios (12e), donde -COR1 son grupos amida o éster. Donde L2 es un grupo protector N, puede eliminarse produciendo los intermediarios (5a) o (6a). En una modalidad, PG en esta reacción es un grupo BOC y PG2 es metilo o etilo. Donde en forma adicional L3 es hidroxi, el material de partida (12a) es Boc-L-hidroprolina. En una modalidad particular, PG es Boc, PG2 es metilo o etilo y L3 es -L-R4. En una modalidad, L2 es un grupo (b) y estas reacciones incluyen el acoplamiento de P1 a P2-P3, que produce los intermediarios (1a-1) o (1a) mencionados con anterioridad. En otra modalidad, L2 es un grupo protector N PG, que es como se especificó con anterioridad, y el acoplamiento reacción produce los intermediarios (12d-1) o (12e-1), a partir del cual el grupo PG puede eliminarse, usando las condiciones de reacción mencionados con anterioridad, obteniendo los intermediarios (12-f) o respectivamente (12g), que abarca los intermediarios (5a) y (6a) como se especificó con anterioridad: En una modalidad, el grupo L en el esquema anteriores representa un grupo -O-PG1 que puede introducirse en un material de partida (12a) donde L3 es hidroxi. En este caso PG1 se elige de manera tal que pueda separarse en forma selectiva hacia el grupo L2 que es PG. En un modo similar, bloques de construcción P2 donde X es C, que son ciclopentano o derivados de ciclopentano, pueden ligarse a los bloques de construcción P1 como se definió en el siguiente esquema donde R1, R2, L3, PG2 y PG a son grupos protectores de carboxilo. PG2a normalmente se elige de manera tal que pueda separarse en forma selectiva hacia el grupo PG2. La eliminación del grupo PG2a en (13c) produce los intermediarios (7a) o (8a), que pueden hacerse reaccionar con (5b) como se describió con anterioridad.

En una modalidad particular, donde X es C, R2 es H, y donde X y el carbono que lleva R2 están ligados por un enlace simple (P2 es un resto ciclopentano), PG2a y L3 tomados junto forman un enlace y el bloque de construcción P2 está representado por la fórmula: Se hace reaccionar el ácido biciclico (14a) con (12b) o (12c) similar como se describió con anterioridad con (14b) y (14c) respectivamente, donde se abre la lactona dando los intermediarios (14c) y (14e). Las lactonas pueden abrirse usando procedimientos de éster de hidrólisis, por ejemplo usando condiciones alcalinas tales como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, NaOH, KOH, en particular LiOH.

Los intermediarios (14c) y (14e) pueden procesarse en forma adicional como se describe a continuación.

Acoplamiento de bloques de construcción P3 y P2 Para los bloques de construcción P2 que tienen un resto pirrolidina, los bloques de construcción P3 y P2 o P3 y P2-P1 están ligados usando una reacción de formación de carbamato siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad para el acoplamiento de (5a) con (5b). Un procedimiento general para el acoplamiento de bloques P2 que tienen un resto pirrolidina se representa en el siguiente esquema de reacción donde L3 es como se especificó con anterioridad y L4 es un grupo -O-PG2, un grupo En una modalidad L4 en (15a) es un grupo -OPG2, el grupo PG2 puede eliminarse y el ácido resultante acoplarse con aminoácidos de ciclopropilo (12a) o (12b), produciendo los intermediarios (12d) o (12e) donde L2 es un radical (d) o (e). Un procedimiento general para el acoplamiento de bloques P3 con un bloque P2 o un bloque P2-P1 donde el P2 es un ciclopentano o ciclopenteno se muestra en el siguiente esquema.

En una modalidad particular L3 y L4 tomados juntos pueden formar un puente de lactona como en (14a), y el acoplamiento de un bloque P3 con un bloque P2 es de la siguiente manera: Se hace reaccionar lactona bicíclica (14a) con (5b) en una reacción de formación de amida con amida (16c) en la cual el puente de lactona se abre a (16d). Las condiciones de reacción para reacciones de la formación de amida y apertura de lactona son como se describió con anterioridad o a continuación. El intermediario (16d) a su vez puede acoplarse a un grupo P1 como se describió con anterioridad. Las reacciones en el esquema anteriores se conducen usando los mismos procedimientos como se describió con anterioridad para las reacciones de (5a), (7a) o (8a) con (5b) y en particular las reacciones anteriores donde L4 es un grupo (d) o (e) corresponden a las reacciones de (5a), (7a) o (8a) con (5b), descritas con anterioridad. Los bloques de construcción P1 , P1', P2 y P3 usados en la preparación de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse comenzando con los intermediarios conocidos en la técnica. Una cantidad de dichas síntesis se describen a continuación en mayor detalle. Los bloques de construcción individuales pueden primero prepararse y posteriormente acoplarse o en forma alternativa, los precursores de los bloques de construcción pueden acoplarse y modificarse en una etapa posterior para obtener la composición molecular deseada. Los grupos funcionales en cada uno de los bloques de construcción pueden protegerse para evitar reacciones colaterales.

Síntesis de bloques de construcción P2 Los bloques de construcción P2 contienen tanto una pirrolidina, ciclopentano o un resto ciclopentano sustituido con un grupo -L-R4. Los bloques de construcción P2 que contienen un resto pirrolidina pueden derivarse de la hidroxi prolina disponible en el mercado. La preparación de bloques de construcción P2 que contienen un anillo ciclopentano puede realizarse como se muestra en el esquema que sigue.

El ácido bicíclico (17b) puede prepararse, por ejemplo, a partir de 3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona (17a), como se describe en el texto escrito por Rosenquist et al. ¡n Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129. Un primer paso en este procedimiento implica la reducción del grupo ceto con un agente reductor como borohidruro de sodio en un solvente como metanol, seguido por hidrólisis de los esteres y finalmente cierre del anillo de la lactona biciclica (17b) usando procedimientos formadores de lactona, en particular usando anhídrido acético en presencia de una base débil tal como piridina. El grupo funcional ácido carboxílico en (17b) puede protegerse con la introducción de un grupo protector de carboxilos apropiado, tales como un grupo PG2, que es como se especificó con anterioridad, proporcionando de este modo el éster bicíclico (17c). El grupo PG2 en particular es lábil a los ácidos tales como un grupo t.butilo y se introduce por ejemplo, por tratamiento con isobuteno en presencia de un ácido de Lewis o con dicarbonato de di-ter- butilo en presencia de una base tal como una amina terciaria como dimetilaminopiridina o trietilamina en un solvente como diclorometano. La abertura de la lactona de (17c) usando las condiciones de reacción descritas con anterioridad, en particular con hidróxido de litio, produce el ácido (17d), que puede usarse en forma adicional en reacciones de acoplamiento con bloques de construcción P1. El ácido libre en (17d) también puede protegerse, con preferencia con un grupo protector de ácido PG2a que se disocia en forma selectiva hacia PG2, y la función hidroxi pueden convertirse en un grupo -OPG1 o en un grupo -L-R4 usando reactivos y las condiciones de reacción como se describió con anterioridad para la reacción de (4a) con (4b) - (4f), o para la preparación de productos terminados o intermediarios donde L es un enlace directo, descrito a continuación. Los productos obtenidos luego de la eliminación del grupo PG2 son los intermediarios (17g) y (17i) que corresponden a los intermediarios (13a) o (16a) especificados con anterioridad. Los intermediarios con estereoquímica específica pueden prepararse resolviendo los intermediarios en la secuencia de reacción anterior. Por ejemplo, (17b) pueden resolverse siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, por acción de la forma de sal con una base ópticamente activa o por cromatografía quiral, y los estereoisómeros resultantes pueden procesarse en forma adicional como se describió con anterioridad. Los grupos OH y COOH en (17d) están en la posición cis. Los análogos trans pueden prepararse invirtiendo la estereoquímica del carbono que lleva la función OH usando reactivos específicos en las reacciones introduciendo -O-PG1 o -L-R4 grupos que invierte la estereoquímica, tales como, por ejemplo aplicando una reacción de Mitsunobu. En una modalidad, los intermediarios (17d) se acoplan a los bloques P1 (12b) o (12c), cuyas reacciones de acoplamiento corresponden al acoplamiento de (13a) o (16a) con los mismos bloques P1 , usando las mismas condiciones. La posterior introducción un sustituyente -L-R4- como se describió con anterioridad, seguido por eliminación del grupo de protección acida PG2, produce los intermediarios (8a-1), que son una sub-clase de los intermediarios (7a), o parte de los intermediarios (16a). Los productos de reacción de la eliminación de PG2 pueden acoplarse en forma adicional a un bloque de construcción P3. En una modalidad PG2 en (17d) es t. butilo que pueden eliminarse en condiciones acidas, por ejemplo, con ácido trifluoroacético. (17d) Un bloque de construcción P2 insaturado, es decir un anillo ciclopenteno, puede prepararse como se ilustra en el esquema que sigue.

Una reacción de bromación-eliminación de la 3,4-bis(metoxícarbonil)ciclopentanona (17a) como se describe en el texto escrito por Dolby et al. in J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285 seguido por reducción del grupo funcional ceto con un agente reductor como borohidruro de sodio proporciona el ciclopentenol (19a). La hidrólisis de éster selectiva usando por ejemplo hidróxido de litio en un solvente como una mezcla de dioxano y agua, proporciona el ciclopentenol monoéster sustituido con hidroxi (19b). Un bloque de construcción P2 insaturado donde R2 también puede ser distinto de hidrógeno, puede prepararse como se muestra en el esquema que sigue. (20g) (20h) (20i) La oxidación del 3-metil-3-1-ol disponible en el mercado (20a), en particular por un agente oxidante como clorocromato de piridinio, produce (20b), que se convierte en el correspondiente metíl éster, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de acetilo en metanol, seguido por una reacción de bromación con bromo produciendo el a-bromo éster (20c). El último puede luego condensarse con el alquenil éster (20e), obtenido de (20d) una reacción formadora de éster. El éster en (20e) con preferencia es un t. butil éster que puede prepararse a partir del correspondiente ácido disponible en el mercado (20d), por ejemplo, por tratamiento con dicarbonato de di-ter-butilo en presencia de una base como dimetilaminopiridina. El intermediario (20e) se trata con una base tal como diisopropilamida de litio en un solvente como tetrahidrofurano, y se hace reaccionar con (20c) para dar el diéster de alquenilo (20f). La ciclación de (20f) por una reacción de metátesis de olefina, realizada como se describió con anterioridad, proporciona el derivado ciclopenteno (20g). La epoxidación estereoselectiva de (20g) puede llevarse a cabo usando el método de epoxidación asimétrica de Jacobsen para obtener el epóxido (20h). Finalmente, una reacción de apertura del epóxido en condiciones alcalinas, por ejemplo con el agregado de una base, en particular DBN (1 ,5-diazabiciclo-[4.3.0]non-5-eno), produce el alcohol (20i). En forma opcional, en doble enlace en el intermediario (20i) puede reducirse, por ejemplo por hidrogenación catalítica usando un catalizador como paladio sobre carbón, produciendo el correspondiente compuesto ciclopentano. El t. butil éster puede eliminarse al correspondiente ácido, que posteriormente se acopla a un bloque de construcción P1. El grupo -L-R4 puede introducirse sobre los anillos de pirrolidina, ciclopentano o ciclopenteno en cualquier etapa conveniente de la síntesis de los compuestos de acuerdo con la presente invención. Un método es primero introducir el grupo -L-R4 en los mencionados anillos y posteriormente agregar los otros bloques de construcción deseados, es decir P1 (en forma opcional con la cola P1') y P3, seguido por la formación del macrociclo. Otro método es acoplar los bloques de construcción P2, que no llevan sustituyente -L-R4, con cada uno de P1 y P3, y agregar el grupo -L-R4 ya sea antes o después de la formación del macrociclo. En el último procedimiento, los restos P2 tienen un grupo hidroxi, que puede protegerse por un grupo protector de hidroxi PG1. Los grupos -L-R4- pueden introducirse en bloques de construcción P2 haciendo reaccionar los intermediarios sustituidos con hidroxi (21a) o (21 d) con los intermediarios (4b) - (4f) como se describió con anterioridad para la síntesis de (I) comenzando con (4a). Estas reacciones se representan en los esquemas que siguen, donde L2 es como se especificó con anterioridad y L5 y L5a en forma independiente entre sí, representan hidroxi, un grupo protector de carboxilo -OPG2 o -OPG2a, o L5 pueden representar también un grupo P1 tal como un grupo (d) o (e) como se especificó con anterioridad, o L5a pueden representar también un grupo P3 tal como un grupo (b) como se especificó con anterioridad Los grupos PG2 y PG a son como se los especificó con anterioridad. Donde los grupos L5 y L5a son PG2 o PG2a, estos se eligen de manera tal que cada grupo se disocia en forma selectiva hacia el otro Por ejemplo, uno de L5 y L5a puede ser un grupo metilo o etilo, y el otro un grupo bencilo o t.butilo. En una modalidad en (21a), L2 es PG y L5 es -OPG2, o en (21d), L5a es -OPG2 y L5 es -OPG2 y los grupos PG2 se eliminan como se describió on anterioridad. (21e-1) (210 En otra modalidad el grupo L2 es Boc, L5 es hidroxi y el material de partida (21a) es BOC-hidroxiprolina disponible en el mercado, o cualquier otra de sus formas estereoisméricas, por ejemplo, BOC-L-hidroxiprolina, en particular el isómero trans de la anterior. Donde L5 en (21b) es un grupo protector de carboxilo, puede eliminarse siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad para (21c). Incluso en otra modalidad PG en (21 b-1) es Boc y PG2 es un éster de alquilo inferior, en particular un metil o etil éster. La hidrólisis del último éster al el ácido puede realizarse por procedimientos estándar, por ejemplo, hidrólisis acida con ácido clorhídrico en metanol o con un hidróxido de metal alcalino tal como NaOH, en particular con LiOH. En otra modalidad, los análogos ciclopenteno o ciclopentano sustituidos con hidroxi (21d) se convierten en (21e), que, donde L5 y L5a son -OPG2 o -OPG a, pueden convertirse en los correspondientes ácidos (21f) por eliminación del grupo PG2. La eliminación de PG2a en (21 e-1) conduce a intermediarios similares. Los intermediarios (4b), que son derivados de isoquinolina, pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, US 2005/0143316 proporciona diversos métodos para la sintesis de isoquinolinas as R4-OH o R4-LG intermediarios. La metodología para la síntesis de dichas isoquinolinas se ha descrito por N. Briet et al., Tetrahedron, 2002, 5761 y se muestra a continuación, donde R a, R4b y R4b' son sustituyentes en el resto isoquinolina que tienen los significados definidos aquí para el sustituyente en el grupo R4-.

Los derivados de ácido cinámico (22b) se convierten en 1-cloroisoquinolinas en un procedimiento de tres pasos. Las cloroisoquinolinas resultantes (22e) pueden acoplarse posteriormente a derivados hidroxipirrolidina, hidroxiciclopentano o hidroxiciclopenteno como se describe aquí. En un primer paso, el grupo carboxilo en los ácidos cinámicos (22b) se activa, por ejemplo por tratamiento con un cloroformiato de alquilo C-?-6 (en particular metilo o etilo) en presencia de una base. Los anhídridos mixtos resultantes luego se tratan con azida de sodio produciendo la azida de acilo (22c). Se encuentran disponibles varios otros métodos para la formación de acilazidas a partir de ácidos carboxilicos, por ejemplo puede tratarse el ácido carboxílico con difenilfosforilazida (DPPA) en un solvente aprótico tal como cloruro de metileno, en presencia de una base. En un paso siguiente la azida de acilos (22c) se convierten en la correspondiente isoquinolonas (22d) en particular calentando la acilazidas en un solvente de alto punto de ebullición tales como difenil éter. Los ácidos cinámicos inicíales (22d) se encuentran disponibles en el mercado o pueden obtenerse a partir de los correspondientes benzaldehídos (22a) por condensación directa con ácidos malónicos o sus derivados, o empleando una reacción de Wittig. Las isoquinolonas intermediarias (22d) pueden convertirse en las correspondientes 1-cloro-isoquinolinas por tratamiento con un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo Los grupos R4 que son isoquinolinas también pueden prepararse siguiendo procedimientos como se describen en K. Hirao, R. Tsuchiya, Y. Yano, H. Tsue, Heterociclos 42(1) 1996, 415-422.

Un método alternativo para la síntesis del sistema anular de isoquinolina es el procedimiento de Pomeranz-Fritsh. Este método comienza con la conversión de un derivado benzaldehído (23a) en una ¡mina funcionalizada (23b), que luego se convierte en un sistema anular de isoquinolina por tratamiento con ácido a temperatura elevada. Este método es particularmente útil para preparar intermediarios de isoquinolina que están sustituidos en la posición C8 indicada por el asterisco. Las isoquinolinas intermediarias (23c) pueden convertirse en las correspondientes 1-cloroquinolinas (23e) en un procedimiento de dos pasos. El primer paso comprende la formación de un N-óxido de isoquinolina (23d) por tratamiento de isoquinolina (23c) con a peroxide tales como ácido metacloroperbenzoico en un solvente apropiado tal como diclorometano. El intermediario (23d) se convierte en la correspondiente 1-cloroisoquinolina por tratamiento con un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo. Otro método para la síntesis del sistema anular de isoquinolina se muestra en el esquema que sigue.

En este procedimiento la forma aniónica del derivado de orto-alquilbenzamida (24a) se obtiene por tratamiento con una base fuerte tal como ter-butil litio en un solvente como THF y posteriormente se condensa con un derivado de nitrilo, produciendo isoquinolina (24b). El último puede convertirse en la correspondiente 1-cloroisoquinolina con la aplicación de los métodos descritos con anterioridad. R' y R" en (24a) son grupos alquilo, en particular alquilo C- grupos, por ejemplo, metilo o etilo. El siguiente esquema muestra un método adicional para la síntesis de isoquinolinas.

El intermediario (24a) se desprotona usando una base fuerte como se describió con anterioridad. R' y R" son como se los especificó con anterioridad. El anión intermediario resultante se condensa con un éster (25a), obteniendo un intermediario cetona (25b). En una reacción posterior el último intermediario (25b) se hace reaccionar con amoníaco o una sal de amonio, por ejemplo, acetato de amonio, a una temperatura elevada, produciendo la formación de la isoquinolona (24b). Una variedad de ácidos carboxilicos con la estructura general (25a) pueden usarse en la síntesis anterior. Estos ácidos se encuentran disponibles tanto en el mercado o pueden prepararse a través de procedimientos conocidos en la técnica. Como ejemplo de la preparación de derivados de 2-(sustituido)aminocarboxi-aminotiazol (25a-1), siguiendo el procedimiento descrito por Berdikhina et al. en Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transí.) (1991), 427-433, se muestra en el siguiente esquema de reacción que ¡lustra la preparación de 2-carboxi-4-ísopropil-tiazol (25c-1): El tioxamato de etilo (26a) se hace reaccionar con la ß-bromocetona (26b) para formar el éster del ácido tiazolil carboxílico (26c) que se hidroliza hasta obtener el correspondiente ácido (25a-1). El etil éster en estos intermediarios puede reemplazarse por otros grupos protectores de carboxilos PG2, como se definió con anterioridad. En el esquema anterior R4c es como se definió con anterioridad y en particular es alquilo C- , más particularmente i-propilo. La bromoacetona (26b) pueden prepararse a partir de 3-metil-butan-2-ona (MIK) con un agente de sililación (tales como TMSCI) en presencia de una base apropiada (en particular LiHMDS) y bromo. La síntesis de otros ácidos carboxílicos (25a), en particular de ácidos amino tiazol carboxílicos sustituidos (25a-2) se ilustra a continuación: La tiourea (27c) con varios sustituyentes R4a, que son en particular alquilo C?-6, puede formarse por reacción de la amina apropiada (27a) con ter-butilisotiocianato en presencia de una base como düsopropiletilamina en un solvente como diclorometano seguido por eliminación del grupo ter-butilo en condiciones acidas. La posterior condensación del derivado tiourea (27c) con ácido 3-bromopirúvico proporciona el ácido tiazol carboxílico (25a-2). Incluso un método adicional para la preparación de ¡soquinolinas se ilustra en el siguiente esquema de reacción.

En el primer paso de este procedimiento un derivado orto-alquilarilimina (28a) se somete a condiciones de desprotonación (por ejemplo, sec-butil litio, THF) y se condensa el anión resultante con derivado de ácido carboxílico activado tal como una amida de Winreb (28b). La ceto ¡mina resultante (28c) se convierte en la isoquinolina (28d) por condensación con acetato de amonio a temperaturas elevadas. Las isoquinolinas obtenidas de este modo pueden convertirse en las correspondientes 1 -cloroisoquinolinas por los métodos descritos aquí. Las ¡soquinolinas descritas aquí, ya sea como tales o incorporadas sobre los restos hidroxiporrolidina, hidroxiciclopentano o hidroxiciclopentano en los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los intermediarios mencionados aquí, pueden funcionalizarse en forma adicional. Como ejemplo de dicha funcionalización se ilustra a continuación.

El esquema anterior muestra la conversión de una 1-cloro-6-fluoroisoquinolina en el correspondiente resto 1 -cloro 6-alcoxi C-?-6-isoquinolina (29b), por tratamiento de (29a) con un alcóxido de sodio o potasio en un solvente alcohólico a partir del cual deriva el alcóxido. L6 en el esquema anterior representa halo o un grupo R en el esquema anterior representa alquilo C?-6 y LG es un grupo saliente. En una modalidad LG es fluoro. L7 y L8 representan varios sustituyentes que pueden ligarse a estas posiciones del resto P2, en particular grupos tales como OL5, o L8 pueden ser un grupo P1 y L7 un grupo P3, o L7 y L8 tomados juntos pueden formar el resto del sistema anular macrocíclico de los compuestos de fórmula (I).

El siguiente esquema proporciona un ejemplo para la modificación de las isoquinolinas por reacciones de Suzuki. Estos acoplamientos pueden emplearse para funcionalizar una isoquinolina en cada posición del anillo siempre que dicho anillo esté activado o funcionalizado de manera apropiada, como por ejemplo con cloro. (30e) (300 Esta secuencia comienza con 1-cloroisoquinolina (30a) que luego de tratamiento con un peróxido tal como ácido metacloroperbenzoico se convierte en el correspondiente N-óxido (30b). El último intermediario se convierte en la correspondiente 1 ,3-dicloroisoquinolina (30c) por tratamiento con un agente de halogenación, por ejemplo, oxicloruro de fósforo. El intermediario (30c) puede acoplarse con un intermediario (30d), donde L6 es un grupo PG donde X es N, o L6 es un grupo -COOPG2 donde X es C, usando métodos descritos aquí para introducir grupos -O-R4-, para proporcionar el intermediario (30e). El intermediario (30e) se deriva usando un acoplamiento de Suzuki con un ácido aril borónico, en presencia de un catalizador de paladio y una base, en un solvente como THF, tolueno o un solvente aprótico dipolar tales como DMF, para proporcionar el intermediario C3-arilisoquinolina (30f). También pueden emplearse ácidos heteroarilborónicos en este procedimiento de acoplamiento para proporcionar C3-heteroarílisoquinolinas. Los acoplamientos de Suzuki de los sistemas de isoquinolinas con grupos arilo o heteroarilo también pueden emplearse en la última etapa de la síntesis en la preparación de los compuestos de fórmula (I). Los sistemas anulares de isoquinolina pueden funcionalizarse también empleando otras reacciones catalizadas por paladio, tales como los acoplamientos de Heck, Sonogashira o Stille como se ilustra por ejemplo en US 2005/1043316. Los compuestos de la presente invención, o intermediarios que contienen un bloque de construcción P2 o los bloques de construcción P2 mismos, donde un grupo heterocíclico R4 está unido a través de un nitrógeno del anillo directamente a los anillos de pirrolidina o ciclopentano/ciclopenteno, es decir L es un enlace directo, en una modalidad pueden prepararse por una reacción de reemplazo donde un grupo saliente apropiado LG en el anillo de pirrolidina o ciclopentano/ciclopenteno se reemplaza por el grupo R4 deseado, en particular un grupo cíclico que contiene nitrógeno. Algunos ejemplos del último comprenden grupos tetrazol, triazol, imidazol y pirrol. En un procedimiento la función hidroxi en los restos pirrolidina o ciclopentano/ ciclopenteno tales como en los intermediarios (4a), (6d), (8c), (10c) o (17e), se hace reaccionar con un reactivo introductorio del grupo saliente, tal como con un agente de halogenación, por ejemplo cloruro de fosforilo o similares, o con un cloruro de alquilo o arilsulfonilo, por ejemplo, con tosilo, mesilo, brosilo, triflilo cloruro. El intermediario formado de este modo se hace reaccionar luego con un heterociclo que tiene un nitrógeno del anillo sustituido con hidrógeno (es decir N-H). En otro procedimiento, los bloques de construcción P1 , P2 y P3 o bloques de construcción P1 y P2 se montan y se cicla, donde the P2 bloque de construcción tiene un resto a pirrolidina o ciclopentano/ ciclopenteno sustituido con hidroxi, a precursores de los compuestos de fórmula (I), donde el grupo hidroxi se convierte en un grupo saliente y se hace reaccionar con un heterociclo que contiene N, en forma similar como se describió con anterioridad. En forma alternativa el grupo R4 puede introducirse por una reacción de Mitsunobu donde el grupo hidroxi del anillo de pirrolidina o ciclopentano/eno se hace reaccionar con un átomo de nitrógeno del grupo R4 heterocíclico. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales L es un enlace directo y R4 es un sistema anular conectado al resto pirrolidina o ciclopentano/eno a través de un átomo de carbono pueden prepararse formando el anillo comenzando con los mismos intermediarios hidroxi mencionados con anterioridad. Nuevamente, esto también puede realizarse en la etapa de construcción del bloque o luego de montar y ciclizar los bloques de construcción. Por ejemplo, la función hidroxi puede convertirse en un grupo saliente, que a su vez está sustituido por un grupo ciano. Este grupo ciano a su vez puede convertirse adicionalmente en los heterociclos deseados. Por ejemplo, los compuestos donde un derivado tetrazol está unido a través de un átomo de carbono del anillo tetrazólico pueden prepararse construyendo el resto tetrazol directamente sobre el precursor de pirrolidin- o ciclopentano/eno. Esto puede lograrse por ejemplo transformando el grupo hidroxi del precursor del anillo de nitrógeno en un grupo ciano seguido por reacción con un reactivo azida como azida de sodio. Los derivados tiazol también pueden construirse directamente sobre el precursor del anillo de nitrógeno por ejemplo transformando el grupo hidroxi del precursor del anillo de nitrógeno en un grupo azida seguido por una reacción de cicloadición 3+2 de la azida obtenida con un derivado alquino apropiado. Estructuralmente diversos tetrazoles para usar en las reacciones antes mencionadas de sustitución o de Mitsunobu pueden prepararse haciendo reaccionar varios compuestos nitrilo, ya sea disponibles en el mercado o fácilmente sintetizables, con azida de sodio. Los derivados tiazol pueden prepararse por reacción de un compuesto alquino con azida de trimetilsililo. Los compuestos alquino útiles se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse por ejemplo de acuerdo con a Sonogashira reacción, es decir reacción un alquino primario, un haluro de alquilo y trietilamina en presencia de PdCI2(PPh)3 y Cul como se describe por ejemplo en A. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-l. Ho, og. Lett., 2003, 5, 1841-1844. El sustituyente heterocíclico también puede modificarse cuando se une al grupo de construcción P2 ya sea antes o después del acoplamiento del bloque de construcción P2 a otros bloques de construcción.

Otras alternativas para la preparación de los compuestos o intermediarios donde L es un enlace y R4 es un heterociclo sustituido en forma opcional pueden encontrarse, por ejemplo, en WO 2004/072243.

Sintesis de bloques de construcción P1 El aminoácido de ciclopropano usado en la preparación del fragmento P1 se encuentra disponible en el mercado o puede prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica. En particular el amino-vinil-ciclopropil etil éster (12b) puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 00/09543 o como se ilustra en el siguiente esquema, donde PG2 es un grupo protector de carboxilos como se especificó con anterioridad: (12b-1) (12b) El tratamiento de la ¡mina disponible en el mercado o de fácil obtención (31 a) con 1 ,4-dihalobuteno en presencia de una base produce (31 b), que luego de la hidrólisis produce aminoácido de ciclopropilo (12b), que tiene el sustituyente alilo syn en el grupo carboxilo. La resolución de la mezcla enantiomérica (12b) produce (12b-1). La resolución se realiza usando procedimientos conocidos en la técnica tales como separación enzimática; cristalización con un ácido quiral; o derivación química; o por cromatografía quiral en columna. Los intermediarios (12b) o (12b-1) pueden acoplarse a los derivados de prolina apropiados como se describió con anterioridad. Los bloques de construcción P1 para la preparación de los compuestos de acuerdo con general formula (I) donde R1 es -OR5 o -NH-SO2R6 pueden prepararse haciendo reaccionar los aminoácidos (32a) con el alcohol o la amina apropiados respectivamente en condiciones estándar para la formación de éster o amida. Aminoácidos de ciclopropilo (32a) se preparan introduciendo un grupo protector de N PG, y eliminación de PG2 y los aminoácidos (32a) se convierten en las amidas (12c-1) o esteres (12c-2), que son subgrupos of los intermediarios (12c), como se define en el siguiente esquema de reacción, donde PG es como se especificó con anterioridad.

La reacción de (32a) con amina (2b) es un procedimiento formador de amida y puede realizarse siguiendo los procedimientos descritos con anterioridad. Esta reacción produce los intermediarios (32b) a partir del cual el grupo protector de amino se elimina con la aplicación de métodos estándar tales como aquellos descritos con anterioridad. Esto a su vez produce el intermediario deseado (12c-1). Los materiales iniciales (32a) pueden prepararse a partir de los intermediarios antes mencionados (12b) primero introduciendo un grupo protector de N PG y la posterior eliminación del grupo PG2. En una modalidad la reacción de (32a) con (2b) se realiza por tratamiento del aminoácido con un agente de acoplamiento, por ejemplo N,N'-carbonil-diimidazol (CDI) o similares, en un solvente como THF seguido por reacción con (2b) en presencia de una base tal como 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (DBU). En forma alternativa el aminoácido puede tratarse con (2b) en presencia de una base como diisopropiletilamina seguido por tratamiento con un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pírrolidin-fosfonio (disponible en el mercado como PyBOP®) para efectuar la introducción del grupo sulfonamida. Los intermediarios (12c-1) a su vez pueden acoplarse a la prolina apropiada, ciclopentano o derivados de ciclopentano como se describió con anterioridad.

Síntesis de los fragmentos P1 ' Los fragmentos -R1 (denominados también fragmentos PV) pueden prepararse usando procedimientos conocidos en la técnica o como se muestra a continuación.

Los intermediarios de fórmula (2b) pueden prepararse a través de un procedimiento de dos pasos usando clorosulfonilisocianato (33a) como material de partida. Dicho isocianato (33a) puede hidrolizarse al correspondiente cloruro de clorosulfamoilo (33b) por tratamiento con agua en un solvente apropiado tal como DMA, DMF, 1-metil-2-pirrolidinona, dicloro-metano, cloroformo, éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,4-díoxano, glimo y diglimo, y alcoholes tales como metanol, etanol o ter-butanol. El sulfamoil-cloruro (6b) luego del tratamiento con la amina apropiada (6c), en presencia de una base, proporciona el derivado sulfamida deseada (2b). Los compuestos de fórmula (2b) también pueden prepararse a partir de una sulfamida en presencia de un solvente apropiado. La preparación de los restos sulfamida (2b) también se ilustra en las siguientes referencias: - E. Cohén, B. Klarberg; J. Am. Chem. Soc, 1962, 84, 1994. - G. Weiss, G. Schulze, Liebigs Ann. Chem., 1969, 729, 40. - R. Graf, Chem. Ber., 1959, 92, 509. - J. A. Kloek, K. L. Leschinsky, J. Org. Chem., 1976, 41 , 4028. - R. E. Olson, T. M. Sielecki, et al; J. Med. Chem., 1999; 42,1178. - R. P. Dickinson, K. N. Dack, et al; J. Med. Chem., 1997; 40, 3442. - M.J. Tozer, I. M. Buck et al.; Bioorg. Med. Chem. Left, 1999, 9, 3103. G. Dewynter et al.; Tetrahedron, 1993, 49, 65. - WO-02/53557 (Actelion Pharmaceuticals Ltd.). El derivado de sulfamida se acopla a un aminoácido de ciclopropilo, tal como (32a) como se describió con anterioridad. En forma alternativa, el grupo sulfamida puede introducirse en una última etapa de la síntesis, por ejemplo en el último paso. En este caso, un aminoácido que tiene una función amino no protegida y una función acida protegida, se acopla a la función de ácido del bloque de construcción P2 usando las condiciones para la formación del enlace amida como se describió con anterioridad. La eliminación del grupo protector de ácido, usando las condiciones apropiadas para el grupo protector usado, seguido del acoplamiento la sulfamida como se describió con anterioridad, produce intermediarios tales como (12e-1), (13c) y (14d).

Sintesis de los bloques de construcción P3 Los bloques de construcción P3 se encuentran disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con metodologías conocidas para aquellas personas con experiencia en la técnica. Una de estas metodologías se muestra en el esquema que sigue y usa aminas monoaciladas, tales como trifluoroacetamida o una amina protegida con Boc. (34b) En el esquema anterior, R junto con el grupo CO forma un grupo protector de N, en particular R es f-butoxi, trifluorometilo; R3 y n son como se los definió con anterioridad y LG es un grupo saliente, en particular halógeno, por ejemplo, cloro o bromo. Las aminas monoaciladas (34a) se tratan con una base fuerte tal como hidruro de sodio y posteriormente se hacen reaccionar con un reactivo LG-alquenilo C5-8 (34b), en particular haloalquenilo C5-8, para formar las correspondientes aminas protegidas (34c). La desprotección de (34c) produce (5b), que sen bloques de construcción P3. La desprotección dependerá del grupo funcional R, así si R es r-butoxi, la desprotección de la correspondiente amina protegida con Boc puede lograrse con tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético. En forma alternativa, cuando R es por ejemplo trifluorometilo, la eliminación del grupo R se logra con una base, por ejemplo hidróxido de sodio. El siguiente esquema ilustra incluso otro método para preparar un bloque de construcción P3, es decir una síntesis de Gabriel de las alquenilaminas C5-8 primarias, que puede llevarse a cabo por tratamiento de una ftalimida (35a) con una base, tales como NaOH o KOH, y con (34b), que es como se especificó con anterioridad, seguido por hidrólisis de la N- alquenilimida intermediaria para generar una alquenilamina C5-8 primaria (5b- En el esquema anterior, n es como se definió con anterioridad. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse entre sí siguiendo reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica. Por ejemplo, los grupos amino pueden N-alquilarse, los grupos nitro reducirse a grupos amino, un átomo de halo puede cambiarse por otro halo. Los compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en la correspondiente forma de ?/-óxido siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de ?/-óxido. Dicha reacción de ?/-oxidación puede llevarse a cabo en general haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o metales alcalino-térreos, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidro-peróxido de ter-butilo. Los solventes apropiados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano, y mezclas de dichos solventes. La forma estereoquímicamente pura de los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diasterómeros pueden separarse por métodos físicos tales como técnicas cromatográficas y cristalización selectiva, por ejemplo, distribución a contra-corriente, cromatografía líquida y similares. Los compuestos de fórmula (I) pueden obtenerse como mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémícos de fórmula (I), que son lo suficientemente alcalinos o ácidos pueden convertirse en la correspondiente forma de sal diasteromérica por reacción con un ácido quiral apropiado, respectivamente base quiral. Dichas formas de sal diasteromérica se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y se liberan de éstas los enantiómeros por álcali o ácido. Una forma alternativa de separar la forma enantiomérica de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida usando una fase fija quiral. Dicha forma isomérica estereoquímícamente pura también puede derivarse de la correspondiente forma estereoquímícamente pura de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra de manera estereoespecífica. Con preferencia si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto puede sintetizarse por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos pueden emplear en forma ventajosa materiales de partida enantioméricamente puros. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí, o un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) como se especifica aquí, y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Una cantidad terapéuticamente efectiva en este contexto es una cantidad suficiente para actuar en forma profiláctica, para estabilizar o reducir la infección viral, y en particular la infección viral por VHC, en sujetos infectados o sujetos que presentan riesgo de infección. Incluso en un aspecto adicional, esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como se especifica aquí, que comprende mezclar minuciosamente un vehículo aceptable farmacéuticamente con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aquí, o de un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I) como se especifica aquí. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para fines de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas normalmente para la administración sistémica de fármacos. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad efectiva del compuesto particular, de manera opcional en forma de sal de adición o complejo metálico, como componente activo se combina en íntima mezcla con un vehículo aceptable farmacéuticamente, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se desean en forma de dosificación unitaria apropiada, en particular, para administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar en la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Pueden preparase también suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen las preparaciones de forma sólida que pretenden convertirse, inmediatamente antes de su uso, en preparaciones de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el vehículo comprende, en forma opcional, un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante apropiado, combinado en forma opcional con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse por inhalación o insuflación oral por medio de métodos y formulaciones empleados en la técnica para administración por esta vía. De este modo, en general los compuestos de la presente invención pueden administrarse a los pulmones en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, prefiriéndose una solución. Cualquier sistema desarrollado para la administración de soluciones, suspensiones o polvos secos por inhalación o insuflación oral son apropiados para la administración de los presentes compuestos. De este modo, la presente invención proporciona, además, una composición farmacéutica adaptada para administración por inhalación o insuflación a través de la boca que comprende un compuesto de fórmula (I) y un vehículo aceptable farmacéuticamente. Con preferencia, los compuestos de la presente invención se administran a través de inhalación de una solución en dosis nebulizadas o en aerosoles. Resulta especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas con anterioridad en forma de dosificación individual para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosificación individual como se usa aquí se refiere a unidades físicamente individuales apropiadas como dosificaciones unitarias, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de componente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son los comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pildoras, supositorios, paquetes de polvo, obleas, las soluciones inyectables o suspensiones y similares, y sus múltiples adicionales. Los compuestos de fórmula (I) muestran propiedades antivirales. Las infecciones virales y sus enfermedades asociadas que pueden tratarse usando los compuestos y métodos de la presente invención incluyen aquellas infecciones generadas por el VHC y otros flavivirus patogénicos tales como Fiebre amarilla, Fiebre del dengue (tipos 1-4), Encefalitis de St. Louis, Encefalitis japonesa, Encefalitis del valle de Murray, Virus del Nilo Occidental y Virus de Kunjin. Las enfermedades asociadas con el VHC incluyen fibrosis hepática progresiva, inflamación y necrosis conducente a la cirrosis, enfermedad hepática terminal, y HCC; y para los otros flavivirus patogénicos las enfermedades incluyen fiebre amarilla, fiebre del dengue, fiebre hemorrágica y encefalitis. Una cantidad de los compuestos de esta invención incluso son activos contra cepas mutadas de VHC. En forma adicional, muchos de los compuestos de esta invención muestran un favorable perfil de farmacocinética y tienen propiedades atractivas en lo que respecta a la biodisponibilidad, incluyendo una vida media, ABC (área bajo la curva) y valores pico aceptables y carecen de fenómenos desfavorables tales como inicio rápido insuficiente y retención de tejidos. La actividad antiviral in vitro contra el VHC de los compuestos de fórmula (I) se evaluó en un sistema de replicón del VHC celular basado en Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, con las modificaciones adicionales descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, que además se ejemplifica en la sección de ejemplos. Este modelo, mientras que no es un modelo de infección completo para VHC, es ampliamente aceptado como el modelo más robusto y eficiente de replicación de ARN de VHC autónomo actualmente disponible. Los compuestos que exhiben actividad anti-VHC en este modelo celular se consideran candidatos para desarrollo adicional en el tratamiento de infecciones producidas por el VHC en mamíferos. Se apreciará que es importante distinguir entre compuestos que interfieren específicamente con las funciones del VHC de aquellos que ejercen efectos citotóxicos o citostáticos en el modelo de replicón del VHC, y como consecuencia provocan una reducción en el ARN del VHC o concentración de enzimas informantes relacionadas. Se conocen en el campo ensayos para la evaluación de la citotoxicidad celular basada, por ejemplo, en la actividad de enzimas mitocondriales usando colorantes redox fluorogénicos tales como la resazurina. Además, existen pantallas contra-celulares para la evaluación de la inhibición no selectiva de la actividad de los genes informantes relacionados, tales como luciferasa de la mosca del fuego. Los tipos de células apropiadas pueden equiparse por transfección estable con un gen informante de luciferasa cuya expresión depende de un promotor constitutivamente activo, y dichas células pueden usarse como contra-pantalla para eliminar inhibidores no selectivos. Debido a sus propiedades antivirales, en particular sus propiedades anti-VHC, los compuestos de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, sus profármacos, ?/-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, complejos metálicos y formas estereoquímicamente isoméricas, son útiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infección viral, en particular una infección por VHC, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular flaviviruses tales como VHC. Los compuestos de la presente invención o cualquier sub-grupo de éstos pueden usarse por lo tanto como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con el virus o a sujetos susceptibles de contraer infecciones virales de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con la infección viral, en particular la infección por VHC.

La presente invención se refiere, además, al uso de los presentes compuestos o cualquier sub-grupo de éstos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, en particular la infección por VHC. La presente invención además se refiere a un método de tratamiento de un animal de sangre caliente infectado por un virus, o que presenta riesgo de infección por un virus, en particular por VHC, dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva desde el punto de vista antiviral de un compuesto de fórmula (I), como se especifica aquí, o de un compuesto de cualquiera de los sub-grupos de los compuestos de fórmula (I), como se especifica aquí. Además, la combinación del compuesto anti-VHC conocido con anterioridad, tal como, por ejemplo, interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado y/o ribavirina, y un compuesto de fórmula (I) puede usarse como medicamento en un tratamiento combinado. El término "tratamiento combinado" se refiere a un producto que contiene obligatoriamente (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) en forma opcional otro compuesto anti-VHC, como preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en el tratamiento de infecciones producidas por el VHC, en particular, en el tratamiento de infecciones con VHC. Los compuestos anti-VHC abarcan agents seleccionados de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida del VHC, y un agente inmunomodulador, un agente antiviral y sus combinaciones. Los inhibidores de polimerasa del VHC incluyen, sin carácter limitativo, NM283 (valopicitabina), R803, JTK-109, JTK-003, VHC-371 , VHC-086, VHC-796 y R-1479. Los inhibidores de proteasas del VHC (Inhibidores de NS2-NS3 e inhibidores de NS3-NS4A) incluyen, sin carácter limitativo, los compuestos de WO02/18369 (ver, por ejemplo, página 273, lineas 9-22 y página 274, linea 4 hasta la página 276, línea 11); BILN-2061 , VX-950, GS-9132 (ACH-806), SCH-503034, y SCH-6. Otros agentes adicionales que pueden usarse son aquellos descritos en WO-98/17679, WO-00/056331 (Vértex); WO 98/22496 (Roche); WO 99/07734, (Boehringer Ingelheim), WO 2005/073216, WO2005073195 (Medivir) y agentes con estructuras similares. Los inhibidores de otros blancos en el ciclo de vida del VHC, incluyendo helicasa NS3; inhibidores de metaloproteasa; inhibidores de oligonucleótidos antisentido, tales como ISIS-14803, AVI-4065 y similares; siARN tales como SIRPLEX-140-N y similares; ARN de bulbos capilares cortos codificados por vectores (shRNA); DNAzimas; ribozimas específicas del VHC tales como heptazima, RPI, 13919 y similares; inhibidores de entrada tales como HepeX-C, HuMax-HepC y similares; inhibidores de alfa glucosidasa tales como celgosivir, UT-231 B y similares; KPE-02003002; y BIV 401. Los agentes inmunomoduladores incluyen, sin carácter limitativo; compuestos con isoforma de interferón natural y recombinante, incluyendo a- interferón, ß-interferón, ?-interferón, ?-interferón y similares, tales como Intron A®, Roferon-A®, Canferon-A300®, Advaferon®, Infergen®, Humoferon®, Sumiferón MP®, Alfaferone®, IFN-beta®, Feron® y similares; compuestos con estructura de interferón derivado (pegilado) de polietilenglicol, tales como interferón-a-2a PEG (Pegasys®), interferón-a-2b PEG (PEG-Intron®), IFN-a-conl pegilado y similares; formulaciones y derivaciones de acción prolongada de los compuestos con estructura de interferón tales como el interferón fusionado con albúmina albuferón a y similares; compuestos que estimulan la síntesis de interferón en las células, tales como resiquimod y similares; interieucinas; compuestos que potencian el desarrollo de la respuesta de células T ayudantes del tipo 1 , tales como SCV-07 y similares; agonistas del receptor símil TOLL tales como CpG-10101 (actilon), isatoríbina y similares; timosina a-1 ; ANA-245; ANA-246; diclorhidrato de histamina; propagermanio; tetraclorodecaóxido; ampligen, IMP-321 ; KRN-7000; anticuerpos, tales como civacir, XTL-6865 y similares, y vacunas profilácticas y terapéuticas tales como InnoVac C, VHC E1 E2/MF59 y similares. Otros agentes antivirales incluyen, sin carácter limitativo, ribavirina, amantadina, viramidina, nitazoxanida; telbivudine; NOV-205; taribavirina; inhibidores del ingreso de ribosoma interno; inhibidores virales de amplio espectro, tales como inhibidores de IMPDH (por ejemplo, los compuestos de US5,807,876, US6,498,178, US6.344.465, US6.054.472, WO97/40028, WO98/40381 , WO00/56331 , y ácido micofenólico y sus derivados, y incluyendo, sin carácter limitativo VX-950, merimepodib (VX-497), VX-148, y/o VX-944); o combinaciones de cualquiera de los anteriores. De este modo, para combatir o tratar las infecciones por VHC, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en forma concomitante en combinación con por ejemplo, interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado y/o ribavirina, como también productos terapéuticos basados en anticuerpos dirigidos contra epítopes de VHC, ARN de interferencia pequeña (Si RNA), ribozimas, DNAzimas, ARN antisentido, antagonistas de moléculas pequeñas de por ejemplo proteasa NS3, helicasa NS3 y polimerasa NS5B. En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos como se definió con anterioridad para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la actividad del VHC en un mamífero infectado con virus del VHC, donde dicho medicamento se usa en un tratamiento combinado, dicho tratamiento combinado con preferencia comprende un compuesto de fórmula (I) y otro compuesto inhibidor de VHC, por ejemplo, IFN-a (pegilado) y/o ribavirina. Incluso en otro aspecto se proporcionan combinaciones de un compuesto de fórmula (I) como se especifica aquí y un compuesto anti-VIH. Los últimos son con preferencia aquellos inhibidores del VIH que tienen un efecto positivo sobre el metabolismo de los fármacos y/o sobre su farmacocinética que mejora la biodisponibilidad. Un ejemplo de dicho inhibidor de VIH es ritonavir. Como tal, la presente invención proporciona, además, una combinación que comprende (a) un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables farmacéuticamente; y (b) ritonavir o una de sus sales aceptables farmacéuticamente. El compuesto ritonavir, y sus sales aceptables farmacéuticamente, y los métodos para su preparación se describen en W094/14436. Para obtener una forma de dosificación preferida de ritonavir, ver US6.037.157, y los documentos citados allí: US5.484.801 , US08/402.690, y WO95/07696 y WO95/09614. Ritonavir tiene la siguiente fórmula: En una modalidad adicional, la combinación comprende (a) un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables farmacéuticamente; y (b) ritonavir o una de sus sales aceptables farmacéuticamente; además comprende un compuesto anti-VHC adicional seleccionado de los compuestos como se describe aqui. En una modalidad de la presente invención se proporciona un procedimiento para preparar una combinación como se describe aquí, que comprende el paso de combinar un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, y rítonavír o una de sus sales aceptables farmacéuticamente. Una modalidad alternativa de esta invención proporciona un procedimiento en el cual la combinación comprende uno o más agentes adicionales como se describe aquí. Las combinaciones de la presente invención pueden usarse como medicamentos. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con VHC de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con VHC y otros flavi- y pestivirus patogénicos. En consecuencia, las combinaciones de la presente invención pueden usarse en la fabricación de un medicamento útil para tratar, prevenir o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección por VHC en un mamífero, en particular para tratar afecciones asociadas con VHC y otros flavi- y pestivirus patogénicos. En una modalidad de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas aquí y un excipiente aceptable farmacéuticamente. En particular, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (a) una cantidad terapéuticamente efectiva of un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, (b) una cantidad terapéuticamente efectiva de ritonavir o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, y (c) un excipiente aceptable farmacéuticamente. En forma opcional, la composición farmacéutica además comprende un agente adicional seleccionado de un inhibidor de polimerasa del VHC, un inhibidor de proteasa del VHC, un inhibidor de otro blanco en el ciclo de vida del VHC, y un agente inmunomodulador, un agente antiviral y sus combinaciones. Las composiciones pueden formularse en formas de dosificación farmacéutica apropiadas tales como la forma de dosificación descrita con anterioridad. Cada uno de los componentes activos puede formularse por separado y las formulaciones pueden administrarse en forma concomitante o una formulación que contiene ambos y si se desea pueden proporcionarse componentes activos adicionales. Como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los componentes especificados, como también cualquier producto que se obtiene, directamente o indirectamente, de la combinación de los componentes especificados. En una modalidad las combinaciones provistas aquí también pueden formularse como preparación combinada para uso simultáneo, separado o consecutivo en la terapia contra el VIH. En tal caso, el compuesto de fórmula general (I) o cualquier sub-grupo de éstos, se formula en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes aceptables farmacéuticamente, y ritonavir se formula por separado en una composición farmacéutica que contiene otros excipientes aceptables farmacéuticamente.

De manera conveniente, estas dos composiciones farmacéuticas separadas pueden ser parte de un equipo para uso simultáneo, separado o consecutivo. De este modo, los componentes individuales de la combinación de la presente invención pueden administrarse por separado en diferentes momentos durante el transcurso del tratamiento o en forma concurrente en forma de combinación individual o dividida. Se debe entender que la presente invención, por lo tanto, abarca todos dichos regímenes de tratamiento alternativo o simultáneo y el término "administrar" debe interpretarse en consecuencia. En una modalidad preferida, las formas de dosificación separadas se administran aproximadamente en forma simultánea. En una modalidad, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavir, o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, que es suficiente para mejorar a nivel clínico la biodisponibilidad del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) con relación a la biodisponibilidad cuando dicho inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) se administra solo. En otra modalidad, la combinación de la presente invención contiene una cantidad de ritonavir, o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, que es suficiente para aumentar por lo menos una de las variables de farmacoeinétiea- del-inhibidor-de-proteasa-NS3/4a-del-V?G-de fórmula (I) seleccionadas de t?/2, Cm¡n, Cma?, Css, ABC a las 12 horas, o ABC a las 24 horas, con relación a dicha por lo menos una variable de farmacocinética cuando el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) se administra solo. Una modalidad adicional se refiere a un método para mejorar la biodisponibilidad de un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC que comprende administrar a un individuo que necesita dicha mejoría una combinación como se define aquí, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cada componente de dicha combinación. En una modalidad adicional, la invención se refiere al uso de ritonavir o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, como mejorador de por lo menos una de las variables de farmacocinética de un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) seleccionada de t-? 2, Cm?n, Cmax, Css> ABC a las 12 horas, o ABC a las 24 horas; con la salvedad de que dicho uso no se practique en el cuerpo humano o de un animal. El término "individuo" como se usa aquí se refiere a un animal, con preferencia un mamífero, con la mayor preferencia un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación. Biodisponibilidad se define como la fracción de dosis administrada que alcanza la circulación sistémica. t1 2 representa la vida media o el tiempo transcurrido para que la concentración plasmática vuelva a la mitad de su valor original. Css es la concentración en estado estacionario, es decir la concentración a la cual la velocidad de entrada del fármaco es igual a la velocidad de eliminación. Cm,n se define como la concentración más baja (mínima) medida durante el intervalo de dosificación. Cmax, representa la concentración más alta (máxima) durante el intervalo de dosificación. ABC se define como el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo para un período de tiempo definido. Las combinaciones de esta invención pueden administrarse a los humanos en intervalos de dosificación específicos para cada componente incluido en dichas combinaciones. Los componentes comprendidos en dichas combinaciones pueden administrarse juntos o por separado. Los inhibidores de proteasa NS3/4a de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, y ritonavir o una de sus sales o esteres aceptables farmacéuticamente, pueden tener niveles de dosificación en el orden de 0.02 a 5.0 gramos por dia. Cuando el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) y ritonavir se administran en combinación, la relación en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir se encuentra de manera apropiada en el intervalo de desde aproximadamente 40:1 hasta aproximadamente 1 :15, o desde aproximadamente 30:1 hasta aproximadamente 1 :15, o desde aproximadamente 15: 1 hasta aproximadamente 1 : 15, normalmente desde aproximadamente 10: 1 hasta aproximadamente 1 :10, y más normalmente desde aproximadamente 8:1 hasta aproximadamente 1 :8. También son útiles las relaciones en peso de los inhibidores de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir que oscilan desde aproximadamente 6:1 hasta aproximadamente 1 :6, o desde aproximadamente 4:1 hasta aproximadamente 1 :4, o desde aproximadamente 3:1 hasta aproximadamente 1 :3, o desde aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:2, o desde aproximadamente 1.5:1 hasta aproximadamente 1 :1.5. En un aspecto, la cantidad en peso de los inhibidores de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) es igual a o mayor que la de ritonavir, donde la relación en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir se encuentra de manera apropiada en el intervalo de desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 15: 1 , normalmente desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 10: 1 , y más normalmente desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 8: 1. También son útiles las relaciones en peso del inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) a ritonavir que oscilan desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 6: 1 , o desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 5: 1 , o desde aproximadamente 1 : 1 hasta aproximadamente 4:1 , o desde aproximadamente 3:2 hasta aproximadamente 3:1 , o desde aproximadamente 1 :1 hasta aproximadamente 2:1 o desde aproximadamente 1 :1 hasta aproximadamente 1.5:1. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí se refiere a aquella cantidad de compuesto activo o componente o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal o humano, en vista de la presente invención, por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad tratada. Dado que la presente invención se refiere a combinaciones que comprenden dos o más agentes, la "cantidad terapéuticamente efectiva" es esa cantidad de agentes tomados juntos de modo tal que el efecto combinado produzca la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende (a) el compuesto de fórmula (I) y (b) ritonavir, sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad de ritonavir que cuando se toman juntos tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo.

En general se contempla que una cantidad diaria antiviral efectiva sería desde 0.01 mg/kg hasta 500 mg/kg de peso corporal, con mayor preferencia desde 0.1 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro, o más sub-dosis a intervalos apropiados durante el día. Dichas sub-dosis pueden formularse como forma de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de componente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis y la frecuencia de administración exactas depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la condición tratada en particular, la gravedad de la afección tratada, la edad, el peso, el sexo, el grado de trastorno y la condición física general del paciente particular como también otra medicación que el individuo pudiera estar tomando, como resulta conocido para aquellos con experiencia en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los intervalos de cantidad diaria efectiva mencionados con anterioridad son, por lo tanto, solo guías. De acuerdo con una modalidad, el inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) y ritonavir pueden administrarse en forma concomitante una o dos veces por día, con preferencia por vía oral, donde la cantidad de los compuestos de fórmula (I) por dosis es desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2500 mg, y la cantidad de ritonavir por dosis es desde 1 hasta aproximadamente 2500 mg. En otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1500 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 1500 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 800 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 800 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 600 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 600 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 300 mg de ritonavir. Incluso en otra modalidad, las cantidades por dosis para administración concomitante una o dos veces por día son desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 400 mg del compuesto de fórmula (I) y desde aproximadamente 40 hasta aproximadamente 100 mg de ritonavir. Las combinaciones ejemplificativas del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para una dosificación de una o dos veces por día 50/100, 100/100, 150/100, 200/100, 250/100, 300/100, 350/100, 400/100, 450/100, 50/133, 100/133, 150/133, 200/133, 250/133, 300/133, 50/150, 100/150, 150/150, 200/150, 250/150, 50/200, 100/200, 150/200, 200/200, 250/200, 300/200, 50/300, 80/300, 150/300, 200/300, 250/300, 300/300, 200/600, 400/600, 600/600, 800/600, 1000/600, 200/666, 400/666, 600/666, 800/666, 1000/666, 1200/666, 200/800, 400/800, 600/800, 800/800, 1000/800, 1200/800, 200/1200, 400/1200, 600/1200, 800/1200, 1000/1200, y 1200/1200. Otras combinaciones ejemplificativas del compuesto de fórmula (I) (mg)/ritonavir (mg) para una dosificación de una o dos veces por día 1200/400, 800/400, 600/400, 400/200, 600/200, 600/100, 500/100, 400/50, 300/50, y 200/50. En una modalidad de la presente invención se proporciona un artículo de fabricación que comprende una composición efectiva para tratar una infección por VHC o inhibir la proteasa NS3 del VHC; y material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición puede usarse para tratar la infección causada por el virus de la hepatitis C; donde la composición comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, o la combinación como se describe aquí.

Otra modalidad de la presente invención se refiere a un equipo o recipiente que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquier sub-grupo de éstos, o una combinación de acuerdo con la invención combinar un inhibidor de proteasa NS3/4a del VHC de fórmula (I) o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, y ritonavir o una de sus sales aceptables farmacéuticamente, en una cantidad efectiva para usar como estándar o reactivo en una prueba o un ensayo para determinar la capacidad de potenciales productos farmacéuticos para inhibir la proteasa NS3/4a del VHC, el crecimiento del VHC, o ambos. Este aspecto la invención puede encontrar su uso en programas de investigación farmacéutica. Los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden usarse en análisis de analíticos blanco de alta resolución tales como aquellos para medir la eficacia de dicha combinación en el tratamiento del VHC.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención y no limitarla.

EJEMPLO 1 Preparación de /-f18-[2-(4-¡sopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-in-2,15- dioxo-3,14,16-triazatriciclori4.3.0 4,^onadec-7-eno-4-carbonil1(? ',?r''- dimetiQsulfamida (9) Paso A Una solución de 2-(4-isopropiltiazol-2-¡l)-7-metoxíquinolin-4-ol (1, 3.6 g) en oxícloruro de fósforo (20 mi) se calentó a 100°C durante 40 min (la reacción se monítoreó por CL-EM). Luego, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó. El aceite residual se repartió entre una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con éter (3x70 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron por evaporación rotativa y se pasaron a través de un taco de sílice (hexanos) para dar 3.6 g (62%) del producto deseado 2 como un polvo blanco.

Paso B 3 A una solución agitada de Boc-hidroxiprolina (2.6 g, 11.2 mmol) en DMSO (80 mi) se agregó ter-butóxido de potasio (3.8 g, 3 eq). Luego de aproximadamente 1 h de agitación se agregó 4-cloro-2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolina (2, 3.6 g, 11.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con agua (350 mi) y se neutralizó con HCl 1 N. La suspensión resultante se extrajo en etilacetato (3 x 100 mi), se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La filtración y concentración por evaporación rotativa dio luego de secar hasta la mañana siguiente con alto vacío 3.6 g (62%) del producto deseado 3: Pureza por HPLC >95%, m/z = 514 (M+H)+.

Paso C El ácido 3 (3.6 g, 7 mmol) se mezcló con el metil éster del ácido 1-amino-2-vinil-ciclopropan-carboxílico, clorhidrato (1.47g, 7.6 mmol), y luego se disolvió en DMF. La mezcla de reacción se enjuagó con argón y se enfrió en un baño de hielo y se agregó DIPEA (1.5 mi) en una porción. Luego, la mezcla de reacción se agitó durante 10-15 min a 0°C, antes de agregar HATU (2.93g, 7.7 mmol) a 0°C bajo argón, en una porción. Luego de 40 min a 0°C (reacción se monitoreó por CL-EM), la mezcla de reacción se concentró por evaporación rotativa (no hasta la sequedad total), luego se mezcló con una solución de bicarbonato de sodio saturado y se extrajo en EtOAc (3 x 100 mi). Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró por evaporación rotativa. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (DCM) y luego sobre YMC sílice (200 g, gradiente hexanos/EA 3:2 a 2:3) produjo 3.81 g (84%) del producto buscado 4 como un polvo blanco.

Paso D Una solución de 4 (3.81 g, 5.8 mmol) en diclorometano (30 mi) y ácido trifluoroacético (30 mi) se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1.5 h. Luego, se evaporó el solvente y el residuo se repartió entre bicarbonato de sodio saturado (100 mi) y éter (3x100 mi). Las fases de éter se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar 3.13 g (98.3%) del producto buscado 5: m/z = 551 (M+H)+. Paso E Se agregó hidrógeno carbonato de sodio (1.0 g) a una solución de 5 (1.4g, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (50 mi). Luego, se agregó fosgeno (5 mi, 1.9 M en tolueno) a 0°C bajo argón. La suspensión resultante se agitó durante 40 min a temperatura ambiente (monitoreando con LS-EM). Luego, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con THF (2 x 30 mi). El filtrado se concentró por evaporación rotativa y se re-disolvió en diclorometano (50 mi). Se agregó hidrógeno carbonato de sodio (1.0 g) y /V-metilhept-6-enilamina (1.5 g, 13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente, y luego se filtró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (éter) suministró 1.42 g (84%) el producto buscado 6: m/z = 690 (M+H)+ Paso F Una solución de 6 (1.42 g, 2 mmol) en dicloroetano anhidro (900 mi, solución 0.0023M) se burbujeó con argón durante aproximadamente 15 min. Luego, se agregó catalizador de Hoveyda-Grubbs de 1 ra generación (120 mg, 12% en moles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo con agitación con un lento flujo de argón durante 16 h. La mezcla de reacción luego se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó depurador de paladio MP-TMT (aproximadamente 200 mg) a la mezcla. Luego de 2.5 h, el depurador se eliminó por filtración y se lavó con 50 mi diclorometano. La solución obtenida se concentró por evaporación rotativa. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre YMC sílice (100 g, EtOAc/hexanos 1 :1) para dar 806 mg (57%) del producto buscado 7: m/z = 662 (M+H)+ Paso G Se agregó hidróxido de litio (300 mg) en agua (6 mi) a una solución del éster macrocíclico 7 (806 mg, 2.1 mmol) en tetrahidrofurano (12 mi) y metanol (6 mi). Luego de 1h a 50 °C, se redujo el volumen hasta la mitad por evaporación y se agregó agua (30 mi). La acidificación (pH = 2) seguido por extracción con cloroformo dio 760 mg del producto buscado 8 como un polvo blanco: m/z = 662 (M+H)+ Paso H Una solución de ácido 8 (760 mg, 1.2 mmol) y CDI (389 mg, 2.4 mmol, 2 eq) en THF anhidro (10 mi) se calienta a reflujo durante 2h bajo N2. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente: esta solución se llama solución A. En forma opcional, el derivado de azalactona presente en la solución A, si se desea, puede aislarse. En otro matraz, LiHMDS (solución 1.0 M en hexanos, 4.8 mmol) se agrega bajo nitrógeno a 0°C a una solución de ?/,?/-dimetilsulfamida (4.8 mmol) en THF anhidro (10 mi). La mezcla resultante se deja entibiar hasta la temperatura ambiente durante 1 h: esta solución se llama solución B. Luego, la solución B se agrega bajo nitrógeno a la solución A. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2h. Luego, el solvente se evapora y el residuo se reparte entre EtOAc y agua (se ajusta el pH hasta 3.0 con HCl). El material en bruto se purifica por cromatografía en columna EtOAc/éter de petróleo 1 :1), luego se tritura en agua, se filtra y se lava con agua para dar el producto del título 9 como un polvo blanco. m/z = 740 (M+H)+ EJEMPLO 2 Preparación de ^-F17-[2-(3-isopropilpira2?l-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin- 4-iloxi1-13-meti 1-2,14-dioxo-3,13-d iazatriciclon 3.3.0.04 61octadec-7-€ no-4- carbon¡p(dimetilamino)sulfonamida (29) Paso 1 : Sintesis de 4-hidroxi-7-metox?-8-metilquinolin-3-carboxilato de etilo (11).

Se agregó etoximetilenmalonato de dietilo (17.2 g, 79.6 mmol) a 2-metil-m-anisidina (8.4 g, 61.2 mmol) (reacción exotérmica). Luego, se agregó dietil éter (100 mi) y la mezcla se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Se evaporó el solvente y el residuo se re-disolvió en éter (50 mi), se filtró, se lavó con heptano y se secó para dar 12 g de un intermediario. Este intermediario se agregó en porciones a difenil éter (50 mi) se pre-calentó a 230 °C. La mezcla de reacción se calentó en forma secuencial hasta 250°C durante 1.5 h, se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con heptano (200 mi). El precipitado se filtró, y en forma secuencial se lavó con heptano y éter para dar 9.2 g (57.5%) del producto buscado 11 como un polvo amarillo: m/z = 262 (M + H)+.

Paso 2: Sintesis de 4-Hidroxi-7-metoxi-8-metilqu¡nolina (12).

Una suspensión de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolin-3-carboxilato de etilo (11 , 9.2 g, 35.2 mmol) en 5N NaOH (150 mi) se reflujo durante 1.5 h (hasta que se obtuvo una solución translúcida). Luego, la solución se enfrió hasta 0 °C y se ajustó el pH a 2-3 con HCl concentrado. El sólido se filtró y en forma secuencial se lavó con agua, acetona y éter. Este polvo se agregó en pequeñas porciones a difenil éter (40 mi), precalentado a 250 °C. La suspensión resultante se tornó una solución luego de 20 min (se observó formación de CO2). Luego de 1 h a 250 °C, la solución marrón se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con heptanos (200 mi). El precipitado se filtró y se lavó con heptanos y éter para dar 6.4 g (96%) del producto buscado 12 como un polvo amarillo: m/z = 190 (M + H)+.

Paso 3: Sintesis de 4-Cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (13).

Una solución de 4-hidroxi-7-metoxi-8-metilquinolina (12, 6.4 g, 33.8 mmol) en POCI3 (17.2 g, 111.6 mmol) se calentó a reflujo durante 1 h bajo nitrógeno. Luego, la solución resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y el exceso de POC se evaporó bajo presión reducida. Se repartió el residuo entre NaOH 1 N enfriado con hielo y AcOEt. Se secó la fase orgánica (Na2SO ), y se evaporó. El residuo se purificó por filtración con gel de sílice (AcOEt/CH2CI2/Heptano, 4:4:2) para dar 6.5 g (92.5%) del producto buscado 13 como agujas amarillas: m/z = 208 (M + H)+.

Paso 4: Síntesis de N-óxido de 4-Cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (141 Se agregó ácido metacloroperbenzoico (90.2 g, 366.0 mmol) en porciones durante 3 h a una solución de 4-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (13, 15.2 g, 73.2 mmol) en CHCI3 (1 L). Luego, la solución se repartió entre NaOH 1 N enfriado con hielo y CH2CI2 (8 extracciones sucesivas). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Gradiente de AcOEt CH2CI2, 1 :2 a 1 :0) para dar 3.0 g (18.3%) del producto del título 14 como un polvo amarillo pálido: m/z = 224 (M + H)+.

Paso 5: Síntesis de N-óxido de 4-benciloxi-7-metoxi-8-metilquinolina (62).

Se agregó NaH (973 mg, 60% en aceite mineral, 24.3 mmol) a 0 °C, bajo atmósfera inerte, a bencilalcohol (2.96 mi, 28.6 mmol) en DMF (10 mi). Luego de 5 min a 0 °C, la solución se entibió hasta la temperatura ambiente. Luego de 10 min a temperatura ambiente, se agregó N-óxido de 4-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (14, 3.2 g, 14.3 mmol) en una porción. La solución negra resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera inerte durante otros 30 min, luego se vertió en agua helada y se extrajo 4 veces con AcOEt. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente AcOEt/CH2CI2, 1 :1 a 1 :0, luego AcOEt/MeOH 9:1) para dar 2.5 g (59%) del producto buscado 15 como un polvo amarillo: m/z = 296 (M + H)+.

Paso 6: Sintesis de 4-benciloxi-2-cloro-7-metox¡-8-metilquinolina (161 Se agregó POCI3 bajo atmósfera inerte a -78°C a N-óxido de 4-benciloxi-7-metoxi-8- metilquinolina (15, 2.5 g, 8.47 mmol). Luego la mezcla de reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente, luego se calentó hasta el reflujo. Luego de 35 min, la solución se enfrió hasta temperatura ambiente y el exceso de POCI3 se evaporó bajo presión reducida. Se repartió el residuo entre agua helada y AcOEt, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se trituró e éter, luego se filtró y en forma secuencial se lavó con pequeñas porciones de metanol y éter para dar 2.4 g (90.4%) del producto buscado 16 como un polvo blanco: m/z = 314 (M + H)+.

Paso 7: Sintesis de 4-hidroxi-2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolina (17).

Una mezcla de 4-benciloxi-2-cloro-7-metoxi-8-metilquinolina (16, 1.00 g, 3.19 mmol) y 3-isopropilpirazol se calentó a 155°C durante 12h. Luego, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y agua, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna (AcOEt/CH2CI2, 1 :1) para dar 900 mg (95%) del producto buscado 17 como un polvo amarillento: m/z = 298 (M + H)+.

Paso 8: Sintesis de ?/-(hex-5-enil)-?/-metiltrifluoroacetamida (18).

Se agregó hidruro de sodio (1.05 eq) lentamente a 0°C a una solución de ?/-metiltrifluoro-acetamida (25 g) en DMF (140 mi). La mezcla se agitó durante 1h a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Luego, una solución de bromohexeno (32.1 g) en DMF (25 mi) se agregó gota a gota y la mezcla se calentó hasta 70°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (200 mi) y se extrajo con éter (4 x 50 mi), se secó (MgS0 ), se filtró y se evaporó para dar 35 g del producto buscado 18 como un aceite amarillento que se usó sin purificación adicional en el paso siguiente.

Paso 9: Síntesis de (hex-5-enil)(metil)amina (19).

Una solución de hidróxido de potasio (187.7 g) en agua (130 mi) se agregó gota a gota a una solución de 18 (35 g) en metanol (200 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego, la mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 mi) y se extrajo con éter (4 x 50 mi), se secó (MgSO4), se filtró y el éter se destiló bajo presión atmosférica. El aceite resultante se purificó por destilación al vacío (presión 13 mm Hg, 50°C) para dar 7.4 g (34%) del producto del título 19 como un aceite incoloro: 1H-RMN (CDCI3): d 5.8 (m, 1 H), 5 (ddd, J = 17.2 Hz, 3.5 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 4.95 (m, 1 H), 2.5 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.4 (m, 4H), 1.3 (br s, 1 H).

Paso 10: Síntesis del intermediario 21.

Se agregó ácido 3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-5-carboxílico (500 mg, 3.2 mmol) en 4 mi de DMF a 0°C a HATU (1.34 g, 3.52 mmol) y ?/-metilhex-5-enilamina (435 mg, 3.84 mmol) en DMF (3 mi), seguido por DIPEA. Luego de agitar durante 40 min a 0°C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Luego, se evaporó el solvente, el residuo se disolvió en EtOAc (70 mi) y se lavó con NaHCO3 saturado (10 mi). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 mi). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaCI saturado (20 mi), se secaron (Na2SO4), y se evaporaron. La purificación por cromatografía instantánea (EtOAc/éter de petróleo, 2:1) produjo 550 mg (68%) del producto buscado 21 como un aceite incoloro: m/z = 252 (M+H)+.

Paso 11 : Síntesis del intermediario 22.

Una solución de LiOH (105 mg en 4 mi de agua) se agregó a 0°C a la amida de lactona 21. Luego de 1h, la conversión estuvo completa (HPLC). La mezcla se acidificó hasta pH 2 - 3 con HCl 1 N, se extrajo con AcOEt, se secó (MgSO ), se evaporó, co-evaporó con tolueno varias veces, y se secó bajo alto vacío hasta la mañana siguiente para dar 520 mg (88%) del producto buscado 22: m/z = 270 (M+H)+.

Paso 12: Síntesis del intermediario 24.

El etil éster del ácido 1-(amino)-2-(vinil)ciclopropancarboxilico clorhidrato 23 (4.92 g, 31.7 mmol) y HATU (12.6 g, 33.2 mmol) se agregaron a 22 (8.14 g, 30.2 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo bajo argón bajo argón, y luego DMF (100 mi) y DIPEA (12.5 mi, 11.5 mmol) se agregaron en forma secuencial. Luego de 30 min a 0°C, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, se lavó en forma secuencial con HCl 0.5 N (20 mi) y NaCI saturado (2 x 20 mi), y se secó (Na2SO ). La purificación por cromatografía instantánea (AcOEt/CH2CI2/Éter de petróleo, 1 :1 :1) produjo 7.41 g (60%) del producto buscado 24 como un aceite incoloro: m/z = 407 (M+H)+.

Paso 13: Síntesis del intermediario 25 Se agregó DIAD (429 mg, 2.1 mmol) a -20°C bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de 24 (552 mg, 1.4 mmol), quinolina 17 (390 mg, 1.3 mmol) y trifenilfosfina (583 mg, 2.2 mmol) en THF anhidro (15 mi). Luego de 2 h a -20 °C, la reacción se desactivó con agua helada y se extrajo con éter. Se lavó la fase orgánica en forma secuencial con salmuera, se secó (Na2SO4) y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía instantánea en columna (AcOEt/CH2CI2, 1 :9) para dar 670 mg (74%) del producto buscado 25: m/z = 686 (M+H)+.

Paso 14: Síntesis del intermediario 26 Una solución de 25 (670 mg, 0.98 mmol) y catalizador de Hoveyda-Grubbs 1 ra generación (130 mg, 0.22 mmol) en 1 ,2-dicloroetano seco y desgasificado (300 mi) se calienta a 80°C bajo nitrógeno durante 36 h. Luego, el solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía con sílice gel (éter) para dar el producto buscado 26: m/z = 658 (M+H)+.

Paso 15: Síntesis del intermediario 27 26 27 Una solución de LiOH (1.14 g, 26.6 mmol) en agua (10 mi) se agregó a una solución agitada de 26 (350 mg, 0.532 mmol) en THF (15 mi) y MeOH (15 mi). Luego de 72 h, el pH de la mezcla de reacción se ajustó hasta 4 con HCl diluido. La solución resultante se repartió entre agua y AcOEt. Se lavó la fase orgánica en forma secuencial con salmuera, se secó (Na2S0 ) y se evaporó para dar 335 mg (100%) del compuesto buscado 27: m/z = 630 (M+H)+.

Paso 16: Síntesis de ?/-[17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxp-13-met¡l-2,14-dioxo-3.13-diazatriciclof13.3.0.04'6loctadec-7-eno-4-carbonill(dimetilamino)sulfonamida (29) Una mezcla de 27 (181 mg, 0.29 mmol) y CDI (117 mg, 0.72 mmol) en THF anhidro (15 mi) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 50 min. El análisis de CLEM mostró un pico del intermediario 28, que si se necesita, puede aislarse por cromatografía en columna o puede hacerse reaccionar con la sulfonamida apropiada en una reacción de un solo recipiente. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agregó dimetilaminosulfonamida (98 mg, 0.79 mmol). Luego, se agregó DBU (141 mg, 0.92 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 55°C. Luego de 12 h, se evaporó el solvente, y el residuo se repartió entre AcOEt y agua acida (pH = 4). Se secó la fase orgánica (Na2S04) y se evaporó bajo presión reducida para dar un material en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (AcOEt CH2CI2, 25:75) para dar 70 mg (33%) del compuesto buscado 29 como un polvo blanco: m/z = 736 (M+H)+. H RMN (CDCI3): 1.20-1.50 (m, 10H), 1.60-1.75 (m, 1 H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 2.19-2.48 (m, 3H), 2.52-2.63 (m, 5H), 2.89-2.96 (m, 7H), 3.03 (s, 3H), 3.04-3.14 (m, 1 H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (dt, J = 13.2 Hz, J = 2.2 Hz, 1 H), 5.05 (t, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.26-3.35 (m, 1 H), 5.64-5.70 (m, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 6.32 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 10.6 (br s, 1 H).

EJEMPLO 3 Preparación de ? -M 7-f2-(5-bromo-2-fluorofenil)-ß.7-dihidro-5H-ciclo- pentapirimidin-4-iloxp-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo- ri3.3.0.04,61octadec-7-eno-4-carbonin(dimetilamino)sulfonamida (30) El compuesto del título se preparó a partir de 2-(5-bromo-2-fluorofenil)-4-hidrox¡-6,7-dih¡dro-5H-ciclopentapirimidina y el intermediario 24 siguiendo el procedimiento (Pasos 13-16) informado para la preparación de ?/-[17-[2-(3-isopropilpirazol-1-il)-7-metoxi-8-metilquinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diazatriciclo[13.3.0.04,6)octadec-7-eno-4-carbonil](dimetilamino) sulfonamida (29): m/z = 748 (M+H)+. 1H RMN (CDCI3): 1.13-1.51 (m, 4H), 1.54-1.95 (m, 4H), 2.08-2.45 (m, 5H), 2.50-2.65 (m, 2H), 2.80-3.15 (m, 14H), 3.22-3.40 (m, 2H), 4.60 (t, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.05 (t, J = 9.9 Hz, 1 H), 5.60-5.75 (m, 2H), 6.24 (s, 1 H), 7.05 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.48-7.55 (m, 1 H), 8.10-8.18 (m, 1 H), 10.6 (br s, 1 H). EJEMPLO 4 Preparación de ^-ri7-f2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxil- 13-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatriciclori3.3.0.04 6loctadec-7-eno- 4-carbonin-(dimetilamino)sulfonamida (37) Paso 1 : Síntesis de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-vinil-ciclopropilcarbamoil)-4-í2-(4-isopropil-t¡azol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxp-ciclopentanocarboxilico (32) El alcohol 31 (249.3 mg, 0.678 mmol), PPh3 (464 mg, 1.77 mmol), y la tiazol quinolina 1 (310 mg, 1.0 mmol) se disolvieron en THF (13 mi), mientras se enfriaba en un baño de hielo. Luego, se agregó DIAD (350 µL, 1.77 mmol) gota a gota. Luego de 30 min a 0 °C, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, luego se concentró al vacío. La purificación por cromatografía instantánea en columna (sílice, EtOAc/hexano) dio 320 mg del producto de Mitsunobu. A este intermediario, se agregaron una solución de trietilsilano (142 mg, 1.22 mmol) en CH2CI2 (25 mi) y TFA (25 mi) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, evaporó bajo presión reducida, y co-evaporó dos veces con tolueno. La purificación por cromatografía instantánea en columna (CH2CI2/MeOH, 94:6) dio 290 mg (100%) del producto del título 32 como un sólido blanco.

Paso 2: Sintesis de etil éster del ácido 1-((2-(hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxil-ciclopentanocarbonil)-amino)-2-vinil-ciclopropancarboxílico (33) A una solución de ácido 2-(1-etoxicarbonil-2-viníl-ciclopropilcarbamoil)-4-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-ciclopentanocarboxílico (32, 0.49 mmol), ?/-metil-5-hexenilamina, sal de HCl (19, 112.8 mg, 0.75 mmol), y HATU (277 mg, 0.73 mmol) en DMF (3 mi), se agregó a 0 °C DIEA (0.40 mi, 2.3 mmol). Luego de 35 min a 0 °C, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, luego se concentró al vacío. El residuo se disolvió nuevamente en AcOEt (20 mi) y luego se lavó con NaHC?3 saturado (5 mi). La fase acuosa se extrajo con AcOEt (5 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCI saturado (5 mi), se secaron (Na2SO4), y se evaporaron para dar 660 mg de material en bruto. La purificación por cromatografía instantánea en columna (50 g sílice; gradiente AcOEt/éter de petróleo, 3:2 a 3:1) dio 287 mg (85%) del producto del título 33 como un sólido blanco: m/z = 689 (M + H)+.

Paso 3: Síntesis del etil éster del ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxfl-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclofl 3.3.0.04 6loctadec-7-eno-4-carboxílico (34) Se disolvió etil éster del ácido 1-({2-(Hex-5-enil-metil-carbamoil)-4-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-ciclopentanocarbonil}-amino)-2-vinil-ciclopropancarboxílico (33, 280 mg) en DCE (280 mi) en a reflujo. El sistema se evacuó en forma secuencial y se llenó con argón (se repitió 3 veces). Luego, catalizador de Hoveyda-Grubbs de 2da generación (28 mg) se agregó y el sistema se evacuó y se llenó con argón dos veces. La mezcla resultante se calentó en forma secuencial y se reflujo hasta la mañana siguiente, se concentró, y se sometió a cromatografía instantánea en columna (sílice, AcOEt/hexano) para dar 197 mg (73%) del producto del título 34 como un sólido marrón-gris: m/z = 661 (M + H)+.

Paso 4: Sintesis del ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxil-13-metil-2.14-dioxo-3.13-diaza-triciclof13.3.0.04 61octadec-7-eno-4-carboxílico (35). 34 35 A una solución del etil éster del ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (34, 182 mg, 0.275 mmol) en dioxano (3 mi) y MeOH (1.5 mi) se agregó una solución de LiOH 1 M acuoso (3 mi). Luego de 72h, la mezcla de reacción en forma secuencial se acidificó hasta pH 2 con HCl 1.7 M y se evaporó al vacío. Luego, se agregó 1 g de sílice hacia el final para adsorber el producto en bruto. La purificación por cromatografía instantánea en columna (15 g YMC sílice; gradiente MeOH/CH2CI2: 200 mi cada uno 2%, 4%, 6%, 100 mi cada uno 8%, 10%; fracción anterior 100 mi seguido por fracciones de 15 mi, fracciones deseadas de producto 33 - 42) dio 164 mg (94%) del producto del título 35 como un sólido amarillo: Rf (10% MeOH - CH2CI2) = 0.38.

Paso 5: Síntesis de ?/-f17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxi1-13-metil-2, 14-dioxo-3, 13-diazatr¡ciclo[13.3.0.04,61octadec-7-eno-4-carbonin(dimetilamino) sulfonamida Una mezcla de ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2, 14-dioxo-3, 13-diaza-triciclo[13.3.0.04 6]octadec-7-eno-4-carboxílico (35, 39.8 mg, 0.063 mmol) y CDI (22 mg, 0.136 mmol) en THF anhidro (4 mi) se calentó a 65 °C en un marco de reflujo. Luego de 1.75 h la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se observó la formación del intermediario estable 36. Luego, se agregó una solución de DBU (30 µL, 0.20 mmol) y ?/,?/-dimetilaminosulfonamida (23.4 mg, 0.19 mmol) en THF (1 mi). La reacción se calentó hasta la mañana siguiente a 55 °C, luego se acidificó con una solución 4 M de HCl (200 µl) en dioxano y se evaporó. La purificación por cromatografía instantánea (YMC sílice, gradiente MeOH/AcOEt, 1 :100 a 5:95) dio 4.3 mg del producto del título 37 como sólidos amarillo claros: CLEM: tR = 3.64 min, > 99% (Método Flujo: 0.8 ml/min. UV 220 nm, ACE C8 3 x 50 mm; Fase móvil A: 10 mM NH4AC en 90% agua, B: 10 mM NH^c en 90% MeCN; Gradiente: 5 a 99% B en 3 min, luego 99% B durante 2 min), m/z = 739 (M + H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) rotámero mayor 61.2-1.4 (m, 3H), 1.39 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.46 (dd, 1 H, J = 9.7, 6.2 Hz), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.99 (m, 1 H), 2.22-2.32 (m, 1 H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1 H), 2.98 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.6 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 5.68 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H, J = 1.0 Hz), 7.13 (dd, 1 H, J - 9.0, 2.5 Hz), 7.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 7.51 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 10.62 (s, 1 H).

EJEMPLO 5 Preparación de -[17-[2-(4-isopropiltiazol-2-il)-7-metoxiquinolin-4-iloxil- 13-metil-2.14-dioxo-3.13-diazatriciclori3.3.0.04,61octadec-7-eno-4- carbonilH(etil)(metil)amino1sulfonamida (38).

Una mezcla de ácido 17-[2-(4-isopropil-tiazol-2-il)-7-metoxi-quinolin-4-iloxi]-13-metil-2,14-dioxo-3,13-diaza-triciclo[13.3.0.04'6]octadec-7-eno-4-carboxílico (35, 60 mg, 0.095 mmol) y CDI (0.23 mmol) en THF anhidro (5 mi) se calentó a 65 °C en un marco de reflujo durante 1 h, y luego se enfrió hasta TA. Se observó la formación del intermediario estable 36. Luego, se agregó una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (460 µl de 1.0M en THF) y ?/-etil-?/-metilsulfonamida (62.5 mg, 0.45 mmol) en THF (7 mi). Luego de 1 h, la reacción se desactivó con agua, evaporó, se diluyó con THF, se acidificó con HCl en dioxano, y se evaporó. La purificación por cromatografía instantánea (YMC silice, gradiente MeOH/CH2CI2, 2 a 5%) dio 9.6 mg del producto del título como sólidos blancos.

CLEM: tR = 3.51 min, > 95%, m/z (API-ES +) = 753 (M+1), 1H RMN (400 MHz, CDCI3) rotámero mayor d 1.16-1.28 (m, 5H), 1.36 (m, 1 H), 1.39 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.42 (m, 1 H), 1.62 (m, 1 H), 1.70 (m, 1 H), 1.87 (dd, 1 H, J = 8.2 Hz, 5.8 Hz), 2.00 (m, 1 H), 2.20-2.31 (m, 1 H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 5.37 (m, 1 H), 5.66 (m, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 7.04 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.12 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.8 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.51 (m, 1 H), 8.03 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 10. 53 (s, 1 H).

EJEMPLO 6 Síntesis de ciclopentano cristalino Síntesis de /er-butil éster del ácido 3-Oxo-2-oxa-biciclo[2.2.1 lheptano-5-carboxilico (40) Se agregó DMAP (14 mg, 0.115 mmol) y Boc20 (252 mg, 1.44 mmol) a una solución agitada de 39 (180 mg, 1.15 mmol) en 2 mi CH2CI2 bajo atmósfera inerte de argón a 0 °C. La reacción se dejó entibiar hasta la temperatura ambiente y se agitó hasta la mañana siguiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por cromatografía instantánea en columna (tolueno/acetato de etilo gradiente 15:1 , 9:1 , 6: 1 , 4:1 , 2:1) que dio el compuesto del titulo (124 mg, 51%) como cristales blancos. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD) d 1.45 (s, 9H), 1.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.10-2.19 (m, 3H), 2.76-2.83 (m, 1 H), 3.10 (s, 1 H), 4.99 (s, 1 H); 13C-RMN (75.5 MHz, CD3OD) d 27.1 , 33.0, 37.7, 40.8, 46.1 , 81.1 , 81.6, 172.0, 177.7.

Método alternativo para la preparación de compuesto 40 El compuesto 39 (13.9 g, 89 mmol) se disolvió en diclorometano (200 mi) y luego se enfrió hasta aproximadamente -10°C bajo nitrógeno. Luego se burbujeó isobutileno en la solución hasta que el volumen total había aumentado hasta aproximadamente 250 mi que dio una solución túrbida. Se agregó BF3.Et2O (5.6 mi, 44.5 mmol, 0.5 eq.) y la mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente -10°C bajo nitrógeno. Luego de 10 min, se obtuvo una solución translúcida. La reacción se monitoreó por TLC (EtOAc-Tolueno 3:2 se acidificó con algunas gotas de ácido acético y hexano-EtOAc 4:1 , manchando con solución alcalina de permanganato). A los 70 minutos solo había trazas del compuesto 39 y NaHC03 ac. saturado (200 mi) se agregó a la mezcla de reacción, que luego se agitó vigorosamente durante 10 min. Se lavó la fase orgánica con NaHC03 saturado (3 x 200 mi) y salmuera (1 x 150 mi), luego se secó con sulfito de sodio, se filtró y el residuo se evaporó hasta obtener un residuo oleoso. Luego del agregado de hexano al residuo, el producto se precipitó. El agregado de más hexano y el calentamiento hasta el reflujo dio una solución translúcida a partir de la cual el producto se cristalizó. Los cristales se recolectaron por filtración y se lavaron con hexano (ta), luego se secó al aire 72 h dando agujas incoloras (12.45 g, 58.7 mmol, 66%).

EJEMPLO 7 Síntesis de una quinazolina como bloque de construcción P2 Metil éster del ácido 2-(4-Fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzoico (41) Se disolvió ácido 4-fuoro benzoico (700 mg, 5 mmol) en diclorometano (20 mi) y piridina (2 mi). Se agregó metil éster del ácido 2-Amino-4-metoxi-3-metil-benzoico (878 mg, 4.5 mmol) y la mezcla se reflujo durante 5 h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó y el residuo producido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de silice, se eluyó con éter-pentano 1 :1 que dio el compuesto del título puro (870 mg, 61%). EM (M+H+) 318.

Acido 2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzoico (42) Se agregó LiOH (1 M, 4 mi) a una solución de metil éster del ácido 2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzoico (41) (870 mg, 2.7 mmol), en tetrahidrofurano (15 mi), agua (7.5 mi) y metanol (7.5 mi). La mezcla se calentó hasta 50°C durante 4 h. Luego se agregó agua (30 mi) y se redujo el volumen hasta la mitad. La acidificación con ácido acético seguido por filtración dio el compuesto del título puro (830 mg, 100%). EM (M+H+) 304. 2-(4-Fluoro-fenil)-7-metoxi-8-metil-quinazolin-4-ol (43) Se calentó ácido 2-(4-fluoro-benzoilamino)-4-metoxi-3-metil-benzoico (42) (830 mg, 2.7 mmol) hasta 150°C en formamida (20 mi) durante 4 h. El exceso de formamida se eliminó por destilación. Se agregó agua y el producto precipitado se filtró para dar el compuesto del título puro (642 mg, 83%). EM (M+H+) 285.

EJEMPLO 8 Procedimiento general para la preparación de quinazolin-4-oles sustituidos A una suspensión de 2-amino-benzamida sustituida [A] (1 eq) en THF anhidro (60 mi) se agregó piridina (2 eq) y la mezcla se enfrió hasta 5°C. El cloruro ácido [B] (1.25 eq) se agregó lentamente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la mañana siguiente. La mezcla se evaporó bajo presión reducida y luego se suspendió en agua. El compuesto se dejó en el agua durante algunas horas, se filtró y se lavó con agua fría y dietil éter. El producto [C] se secó al vacío. Rendimiento: 90-100%. Cuando el cloruro ácido [B] usado era un cloruro de nicotinilo, clorhidrato, entonces se usaron 2.5 eq de piridina y la mezcla se agitó durante 2-3 días a temperatura ambiente en lugar de hasta la mañana siguiente. La amida formada [C] (1 eq) se agregó a una suspensión de carbonato de sodio (2.5 eq) en una mezcla 1 :1 de agua y EtOH y la mezcla se reflujo durante dos horas. El EtOH se eliminó bajo presión reducida, se agregó una solución de ácido cítrico al 5% y la mezcla se dejó reposar hasta la mañana siguiente. El producto [D] se aisló por filtración, luego se lavó con agua y dietil éter y se secó al vacío.

EJEMPLO 9 7-Metoxi-8-metil-2-piridin-3il-quinazolin-4-ol (44) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 8 se siguió usando 2-amino-4-metoxi-3-metil benzamida como derivado de benzamida y cloruro de nicotinilo, clorhidrato como cloruro de ácido, lo que dio el compuesto del título (2.5g, 92%), [M+H]=268.

EJEMPLO 10 7-Metoxi-8-metil-2-piridin-4il-quinazolin-4-ol (45) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 8 se siguió usando 2-amino-4-metoxi-3-metil benzamida como derivado de benzamida y cloruro de isonicotinoilo, clorhidrato como cloruro de ácido, lo que dio el compuesto del título (1.6 g, 60%), [M+H]=268.

EJEMPLO 11 7-Metoxi-8-metil-2-etil-quinazolin-4-ol (46) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 8 se siguió usando 2-amino-4-metoxi-3-metil benzamida como derivado de benzamida [A] y cloruro del ácido acético como cloruro de ácido [B], que dio el compuesto del título (2.2 g, 100%). 1H-RMN DMSO-D6 d 1.2 (m, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 11.88 (s, 1 H).

EJEMPLO 12 7-Metoxi-8-metil-2-(4-metoxifenil)-quiazolin-4-ol (47) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 8 se siguió usando 2-amino-4-metoxi-3-metil benzamida como derivado de benzamida [A] y cloruro del ácido 4-metoxibenzoico como cloruro de ácido [B], que dio el compuesto del título (5.5 g, 92%). 1H-RMN DMSO-D6 d 2.38 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.04 (d, 2H), 7.20 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.20 (d, 2H), 12.18 (s, 1 H).

EJEMPLO 13 8-Metoxi-2-fenil-quinazolin-4-ol (48) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 8 se siguió usando 2-amino-4-metoxi-3-metil benzamida como derivado de benzamida [A] y cloruro de benzoilo como cloruro de ácido [B], que dio el compuesto del título (2.0 g, 80%), [M+H]=253. H-RMN DMSO-D6 d 3.97 (s, 3H), 7.39-7.72 (m, 6H), 8.19 (m, 2H), 12.48 (s, 1 H).

EJEMPLO 14 2-(3-Fluoro-fenil)-7-metoxi-8-metil-quinazolin-4-ol (49) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 8 se siguió usando 2-amino-4-metoxi-3-metil benzamida como derivado de benzamida [A] y cloruro de 3-fluoro-benzoilo como cloruro de ácido [B], que dio el compuesto del título (2.1 g, 73%), [M+H]=271.

EJEMPLO 15 2-(3,5-Difluoro-fenil)-7-metoxi-8-metil-quinazolin-4-ol (50) El procedimiento general descrito en el Ejemplo 8 se siguió usando 2-amino-4-metoxi-3-metil benzamida como derivado de benzamida [A] y cloruro de 3,5-difluoro-benzoílo como cloruro de ácido [B], que dio el compuesto del título (2.1 g, 85%), [M+H]=303.

EJEMPLO 16 7-Metoxi-8-metil-quinazolin-4-ol (51) El compuesto del título se formó como sub-producto cuando la reacción de cierre del anillo, paso [B] a [C], en el procedimiento general se realizó en DMF en lugar de en EtOH.

EJEMPLO 17 Actividad de los compuestos de fórmula (I) Ensayo de replicón Los compuestos de fórmula (I) se examinaron para determinar la actividad en la inhibición de replicación del ARN del VHC en un ensayo celular. El ensayo demostró que los compuestos de fórmula (I) exhibieron actividad contra VHC replicones funcionales en un cultivo celular. El ensayo celular se basó en una construcción de expresión bicistrónica, como se describe en el texto escrito por Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113 con las modificaciones descritas por Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, en una estrategia de selección de múltiples blancos. En esencia, el método fue el siguiente.

El ensayo utilizó la línea celular transfectada de manera estable Huh-7 luc/neo (denominada de aquí en adelante Huh-Luc). Esta línea celular alberga una construcción de expresión bicistrónica que codifica un ARN que comprende las regiones de tipo salvaje de NS3-NS5B de VHC tipo 1b traducido a partir de un Sitio de Entrada al Ribosoma Interno (Internal Ribosome Entry Site (IRES)) del virus de encefalomiocarditis (EMCV), precedido por una porción informante (FfL-luciferasa), y una porción de marcador seleccionable (neoR, neomicina fosfotransferasa). La construcción está bordeada por 5' y 3' NTRs (regiones no traducidas) del VHC tipo 1b. El cultivo continuo de las células de replicón en presencia de G418 (neoR) depende de la replicación del ARN del VHC. Las células de replicón transfectadas de manera estable que expresan ARN del VHC, cuyas copias, de manera autónoma y hasta niveles elevados, codifican, entre otras, a la luciferasa, se usan para evaluación los compuestos antivirales. Se colocaron células de replicón en placas de 384 pozos en presencia de compuestos de prueba y de control que se agregan en varias concentraciones. Luego de una incubación de tres días, se midió la replicación del VHC por ensayo de la actividad de luciferasa (usando sustratos para ensayos de luciferasa estándar y reactivos y un dispositivo de diagnóstico por imágenes en microplaca Perkin Elmer ViewLuxT ultraHTS). Las células de replicón en los cultivos de control tienen alta expresión de luciferasa en ausencia de un inhibidor. La actividad inhibidora del compuesto sobre la actividad de luciferasa se monitoreó sobre las células Huh-Luc, permitiendo la modalidad de una curva dosis-respuesta para cada compuesto de prueba. Luego se calcularon los valores de EC50, cuyo representa la cantidad requerida del compuesto para reducir en un 50% el nivel de actividad de luciferasa detectada, o más específicamente, la capacidad que tiene el ARN del replicón del VHC ligado genéticamente para replicarse.

Ensayo de inhibición El objetivo de este ensayo in vitro fue medir la inhibición de los complejos de proteasa NS3/4a del VHC por los compuestos de la presente invención. Este ensayo proporciona una indicación de la efectividad que tendrían los compuestos de la presente invención en la inhibición la actividad proteolítica de NS3/4a del VHC. La inhibición de la enzima de proteasa NS3 de hepatitis C de longitud completa se midió en esencia como se describe en Poliakov, 2002 Prot Expression & Purification 25 363 371. En sintesis, la hidrólisis de un sustrato dipsipéptido, Ac-DED(Edans)EEAbu?[COO]ASK(Dabcil)-NH2 (AnaSpec, San José, USA), se midió por espectrfluorometría en presencia de un cofactor peptídico, KKGSWIVGRIVLSGK (Ake Engstróm, Department of Medical Biochemistry y Microbíology, Universidad de Uppsala, Suecia). [Landro, 1997 #Biochem 36 9340-9348]. La enzima (1 nM) se incubó en HEPES 50 mM, pH 7.5, DTT 10 mM, 40% de glicerol, 0.1 % de n-octil-D-glucósido, con 25 µM cofactor NS4A e inhibidor a 30°C durante 10 min, luego de lo cual se inició la reacción con el agregado de 0.5 µM de sustrato. Los inhibidores se disolvieron en DMSO, se sonicaron durante 30 seg. y se agitaron con vórtex. Se conservaron las soluciones a -20°C entre mediciones. La concentración final de DMSO en la muestra de ensayo se ajustó hasta 3.3%. La velocidad de hidrólisis se corrigió para los efectos de filtro interno de acuerdo con los procedimientos publicados. [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267 331-335]. Se estimaron los valores de Ki por análisis de regresión no lineal (GraFit, Erithacus Software, Staines, MX, UK), usando un modelo para inhibición competitiva y un valor fijo para Km (0.15 µM). Se realizó un mínimo de dos replicaciones para todas las mediciones. El siguiente cuadro 1 enumera compuestos que se prepararon de acuerdo con cualquiera de los ejemplos anteriores. También se muestran las actividades de los compuestos evaluados en el cuadro 1.

CUADRO 1

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto que tiene la fórmula un N-óxido, sal, o estereoisómero de éste, donde cada línea de puntos (representada por ) representa un doble enlace opcional; X es N, CH y cuando X lleva un doble enlace es C; R1a y R1 son, en forma independiente hidrógeno, cicloalquilo C3- , arilo, Het, alcoxi C1-6, alquilo C?-6 sustituido en forma opcional con halo, alcoxi C?-6, ciano, polihaloalcoxi C?-6, cicloalquilo C3.7, arilo, o con Het; o R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, saturado, parcialmente ¡nsaturado o completamente insaturado que contiene en forma opcional un adicional de 1 a 3 heteroátomos seleccionados cada uno en forma independiente de nitrógeno, oxigeno y azufre, y donde dicho anillo heterocíclico puede estar sustituido en forma opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo C -6, polihaloalquílo C-i. 6, hidroxi, alcoxi C?-6, polihaloalcoxi d-6, alcoxi C-i-ealquilo C?-6, carboxilo, alquilcarbonilo C-?-6, ciano, mono- y dialquilamíno C?_6, arilo y arilalquilo d-ß; L es un enlace directo, -O-, -O-alcandiilo C- -, -O-CO-, -0-C(=0)-NR5a- u -0-C(=0)-NR5a-alcandiilo C1-4-; R2 es hidrógeno, y cuando X es C o CH, R2 también puede ser alquilo C-?-6; R3 es hidrógeno, alquilo C?-6, alcoxi d. 6alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, amino, mono- o dialquilamino d-6; R4 es arilo o un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros o bicíclico heterocíclico de 9 a 12 miembros donde dicho sistema anular contiene un nitrógeno, y en forma opcional uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste en oxigeno, azufre y nitrógeno, y donde el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; donde dicho sistema anular puede estar sustituido en forma opcional en cualquier átomo de carbono o nitrógeno del anillo con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados, cada uno en formaindependiente, de cicloalquilo C3-7, arilo, Het, -C(=0)NR5aR5b, -C(=0)R7, -C(=O)OR6a, y alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con cicloalquílo C3.7, arilo, Het, -C(=0)NR5aR5b, -NR5aR5b, -C(=0)R7, -NR5aC(=0)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=0)OR6, o -NR5aC(=0)OR6a; y donde los sustituyentes en cada átomo de carbono del anillo heterociclico pueden seleccionarse, además, de alcoxi d-6, hidroxi, halo, polihaloalquilo d-e, alquiltio d-6, oxo, ciano, nitro, azido, -NR5aR5b, -NR5aC(=0)R7, -NR5aSOpR8, -SOpR8, -SOpNR5aR5b, -C(=0)0 H y -NR5aC(=0)OR6a; n es 3, 4, 5, o 6; p es 1 o 2; cada R5a y R5b son, en forma independiente hidrógeno, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, alquilo C1-6 sustituido en forma opcional con halo, alcoxi d.6, ciano, polihaloalcoxi d-6, cicloalquilo C3-7, arilo, o con Het; R6 es hidrógeno, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7, Het, o alquilo d-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3.7, arilo o Het; R6a es alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7, Het, o alquilo d-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3.7, arilo o Het; R7 es hidrógeno, alquilo d-6, cicloalquilo C3-7, o arilo; R8 es hidrógeno, polihaloalquilo C-?-6, cicloalquilo C3-7, arilo, Het, o alquilo d-6 sustituido en forma opcional con cicloalquilo C3-7, arilo o Het; arilo como grupo o parte de un grupo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetra-hidro-naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halo, alquilo d-ß, polihaloalquilo d-6, hidroxi, alcoxi C ß, polihaloalcoxi d_6, alcoxi C1-6-alquilo d-6, carboxilo, alquilcarbonilo d.6. alcoxicarbonilo d-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d-6, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo d-6, azido, mercapto, cicloalquilo C3-7, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1. 6, 4-alquilcarbonil d-6-piperazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinílo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-6; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo d-6, alcoxi d-6, halo, amino, mono- o dialquilamino d-6; Het como grupo o parte de un grupo es un anillo heterocíclíco saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno en forma independiente de nitrógeno, oxígeno y azufre, condensado en forma opcional con un anillo bencénico, y donde el grupo Het como un todo puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, del grupo que consiste en halo, alquilo d-6, polihaloalquilo C1-6, hidroxi, alcoxi d-6, polihaloalcoxi C1-6, alcoxí d-ealquilo d-6, carboxilo, alquilcarbonilo d-ß, alcoxicarbonilo C1-6, ciano, nitro, amino, mono- o dialquilamino d-6, aminocarbonilo, mono- o dialquilaminocarbonilo d-6, cicloalquilo C3.7, fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolílo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo d-6, 4-alquilcarbonil C?-6-piperazinilo, y morfolinilo; donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden estar sustituidos en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d. 6; y los grupos fenilo, piridilo, tiazolilo, pirazolilo pueden estar sustituidos en forma opcional con 1 , 2 o 3 sustituyentes seleccionados, cada uno en forma independiente, de alquilo C?.6, alcoxi d-6, halo, amino, mono- o dialquilamino

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ,

3.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado además porque (a) cada R1a y R1 son, en forma independiente hidrógeno, o metilo, etilo, o ter-butilo; o (b) uno de R1a y R1b es ciclopropilo, o fenilo; o (c) R1a y R b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6, 4-C?.6alquilcarbonilpiperazinil-piperazinilo, o morfolínilo; o (d) uno de R1a y R1b es un grupo Het seleccionado de

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque L es -O-, -O-CO- o un enlace directo.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque L es -O- y R1 es quinolínilo (en particular quinolin-4-ilo), isoquinolinilo (en particular isoquinolin- 1-ilo), quinazolinilo (en particular quinazolin-4-ilo), o pirimidinilo (en particular pirimidin-4-ilo), cualquiera de los cuales es, independientemente, en forma opcional mono, di, o tri sustituido con alquilo d-6, alcoxi d-6, nitro, hidroxi, halo, trifluorometilo, -NR5aR5b, -C(=0)NR5aR5b, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, -C(=0)OH, o -C(=0)OR6a; donde el arilo o Het están, cada uno en forma independiente, sustituidos en forma opcional con halo, alquilo d-6, alcoxi d-6, amino, mono- o dialquilamino d-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinílo d-6 (por ejemplo, 4-metilpiperazinilo), o morfolinilo; y donde los grupos morfolinilo y piperidinilo pueden sustituirse en forma opcional con uno o dos radicales alquilo d-

6. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque L es -O- y R1 es (d-1) un radical de fórmula (d-1) (d-2) un radical de fórmula (d-2) (d-3) un radical de fórmula (d-3) (d-4) un radical de fórmula (d-4) o, en particular, (d-4-a), un radical de fórmula (d-4-a) (d-5) un radical de fórmula (d-5) donde en los radicales (d-1)-(d-5), como también en (d-4-a) y (d-5-a): cada Ria Rib Rib' Rid Rid't Rie Rif son en forma independien e, cualquiera de los sustituyentes seleccionados de aquellos mencionados como posibles sustituyentes en los sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos de R1, como se especifica en la reivindicación 1.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque L es -O- y R1 es un radical de fórmula (d-5-a) donde R1f es hidrógeno, alquilo d-6, amino, mono- o dialquilamino C-?-6, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-alquilpiperazinilo C1-6 (en particular 4-metilpiperazinilo), o morfolinilo.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque R3 es (a) R3 es hidrógeno; o (b) R3 es alquilo d.6; o (c) R3 es amino, o mono- o dialquilamino d-6. 9 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque n es 4 o 5. 10 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque R2 es hidrógeno. 11 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado además porque es distinto de un N-óxido, o una sal. 12 - Una combinación que comprende (a) un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales aceptables farmacéuticamente; y (b) ritonavir, o una de sus sales aceptables farmacéuticamente. 13 - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo, y como componente activo una cantidad efectiva de forma antiviral de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una combinación de conformidad con la reivindicación 12. 14 - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-1 1 o una combinación de conformidad con la reivindicación 12, para usar como medicamento. 15.- Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una combinación de conformidad con la reivindicación 12, para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la replicación del VHC. 16.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o una cantidad efectiva de cada componente de la combinación de la reivindicación 12, para la elaboración de un medicamento útil para inhibir la replicación de HCV en un animal de sangre caliente. 17.- Un procedimiento para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , en donde dicho procedimiento comprende: (a) preparar un compuesto de fórmula (I) donde el enlace entre C y Cß es un doble enlace, que es un compuesto de fórmula (l-i), formando un doble enlace entre C7 y Cß, en particular a través de una reacción de metátesis olefínica, con ciclación concomitante al macrociclo como se define en el siguiente esquema de reacción: donde en las fórmulas estructurales anteriores y las que siguen el grupo R1 a / — NH-S(0)p— N XRl se representa por — R1; (b) convertir un compuesto de fórmula (l-i) en un compuesto de fórmula (I) donde el enlace entre C7 y C8 en el macrociclo es un enlace simple, es decir un compuesto de fórmula (l-j): (l-j) por una reducción del doble enlace C7-C8 en los compuestos de fórmula (l-j); (c) la formación de un enlace amida entre un intermediario (2a) y una sulfonilamida (2b), como se define en el siguiente esquema, donde G representa un grupo: (d) preparar un compuesto de fórmula (I) donde R3 es hidrógeno, estando dicho compuesto representado por (l-L), a partir de un correspondiente intermediario con nitrógeno protegido (3a), donde PG representa un grupo protector de nitrógeno: (e) hacer reaccionar un intermediario (4a) con un intermediario (4b), (4c), (4d), (4d) o (4f) como se define en el siguiente esquema de reacción: donde Y en (4a) representa hidroxi o un grupo saliente; reacción que en particular es una reacción de O-arilación donde Y representa un grupo saliente, o una reacción de Mitsunobu, donde Y representa hidroxi; y donde (4a) y (4c) o (4d) se hacen reaccionar en presencia de un agente introductor de carbonílo para formar L que es un grupo uretano (L es -0-C(=0)-NR5a-); y donde (4a) y (4e) se hacen reaccionar en un procedimiento de formación de éster; y donde (4a) y (4f) se hacen reaccionar en un procedimiento de formación de éter; (f) convertir compuestos de fórmula (I) entre sí por reacción de transformación de grupos funcionales; o (g) preparar una forma salina haciendo reaccionar la forma libre de un compuesto de fórmula (I) con un ácido o una base. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Inhibidores de la replicación del VHC de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales y estereoisómeros de éstos, en los cuales cada línea punteada representa un doble enlace opcional; X es N, CH y donde X lleva un doble enlace es C; R1a y R1b son hidrógeno, cicloalquilo C3.7, arilo, Het, alcoxi C?-6, alquilo C?.6 sustituido en forma opcional con halo, alcoxi d-6, ciano, polihaloalcoxi C -6, cicloalquilo C3-7, arilo, o con Het; o R1a y R1b junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que puede estar sustituido en forma opcional; L es un enlace directo, -O-, -O-alcandiilo C1-4-, -O-CO-, -0-C(=0)-NR5a- u -0-C(=0)-NR5a-alcandíilo C?-4-; R2 es hidrógeno, y donde X es C o CH, R2 también puede ser alquilo d-ß; R3 es hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi d-6alquilo C1-6, cicloalquilo C3_ , amino, mono- o dialquilamino C-i-ß; R4 es arilo o un sistema anular saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros o bicíclíco heterocíclico de 9 a 12 miembros donde dicho sistema anular contiene un nitrógeno, y en forma opcional uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, y donde el resto de los miembros del anillo son átomos de carbono; donde dicho sistema anular puede estar sustituido en forma opcional; n es 3, 4, 5, o 6; p es 1 o 2; arilo es fenilo, naftilo, indanilo, o 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes; y Het es un anillo heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o completamente insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, condensado en forma opcional con un anillo bencénico, y donde Het puede estar sustituido en forma opcional con uno, dos o tres sustituyentes; composiciones farmacéuticas que contienen compuestos (I) y procedimientos para preparar los compuestos (I). 7A P08/33F