CN107964006A - 用于制备hcv蛋白酶抑制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了用于制备HCV蛋白酶抑制剂的有效方法。在一个实施方案中，所述方法使用新的乙烯基‑ACCA的idazolide衍生物。

Description

用于制备HCV蛋白酶抑制剂的方法
本申请是国际申请日为2013年1月11日的发明名称为“用于制备HCV蛋白酶抑制剂的方法”的PCT/US2013/021118号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201380005393.9。
领域
本发明涉及用于制备丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的方法。
背景
HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要诱因，在发达国家和发展中国家，HCV都成为越来越严重的公共健康问题。据估计，全球超过2亿人感染该病毒，超过感染人类免疫缺陷性病毒(HIV)人数的近5倍。由于高百分比的HCV感染的患者都遭受慢性感染，因此他们处于发展肝硬化随后发展为肝细胞癌和终末期肝病的高风险中。在西方国家，HCV是肝细胞癌和需要肝移植的患者的最普遍的原因。
详述
本发明的特征在于用于制备HCV蛋白酶抑制剂的方法。HCV蛋白酶介导HCV多聚蛋白的裂解以释放病毒繁殖所需的功能蛋白。抑制HCV蛋白酶活性预期会阻断感染的宿主细胞中HCV复制。已经鉴定了大量HCV蛋白酶抑制剂。HCV蛋白酶抑制剂的非限制性实例描述在美国专利申请公开No.20040106559、20040180815、20040266668、2004038872、20050090432、20050267018、20070054842、20070281885、2007299078、20080032936、20080125444、20080279821、20090111757、20090148407、20090202480、20090269305、20090285773、20090285774、20100081700、20100144608、2010018355、20100183551、20100221217、20100260710、20100286185和20110135604，及美国专利No.6608027、6767991、7091184、7119072、7544798、7642235和7829665、以及WO2007014919、WO2007014926、WO2008046860、WO2008095058、WO2009139792、WO2010122087和WO2011034518中。大部分这些蛋白酶抑制剂含有或等价基团，其中R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基，优选地R4为乙烯基。
本发明特征在于用于将或其等同基团引入HCV蛋白酶抑制剂的新的且有效的方法。这些方法通常是高产率的，且容易规模化。在一个方面，所述方法包括使式I的化合物与式II的化合物反应，以形成式III的化合物，
其中Z为O、S、SO、SO2、N(RN)、OC(O)、C(O)O、N(RN)C(O)或C(O)N(RN)，其中RN为H或任选取代的C1-C6烷基；R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；R2为H或氨基保护基；R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；和X为H或卤素。在一个实施方案中，所述方法进一步包括使式III的化合物与R3-OH反应，以形成
其中R3为任选取代的C1-C6烷基或羧基保护基。
合适的氨基保护基包括，但不限于苄氧羰基(Cbz)基团、对-甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)基团、叔丁氧基羰基(BOC)基团、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)基团、乙酰基(Ac)基团、苯甲酰基(Bz)基团、苄基(Bn)基团、氨基甲酸酯基团、对-甲氧基苄基(PMB)、3，4-二甲氧基苄基(DMPM)、对-甲氧基苯基(PMP)基团、甲苯磺酰基(Ts)基团、或磺酰胺(例如Nosyl&Nps)基团。优选地，R2为叔丁氧基羰基。
合适的羧基保护基包括，但不限于甲基酯、苄基酯、叔丁基酯、甲硅烷基酯、原酸酯或噁唑啉。优选地，R3为-CH2CH3。
在一个实施方案中，Z为O；R1为菲啶；R2为氨基保护基；R4为-乙烯基；X为H或Cl。
在另一个实施方案中，式I的化合物为
式II的化合物为和式III的化合物为优选地，Z为O；R1为菲啶；R2为氨基保护基；R4为-乙烯基；X为H或Cl。还优选地，R2为叔丁氧基羰基。所述方法可以进一步包括使式III的化合物与R3-OH反应，以形成其中R3为任选取代的C1-C6烷基或羧基保护基。优选地，R3为-CH2CH3。
可以根据本发明制备的HCV蛋白酶抑制剂包括，但不限于BI-201335TMC-435350vaniprevir((1R，21S，24S)-21-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-16，16-二甲基-3，19，22-三氧代-2，18-二氧杂-4，20，23-三氮杂四环[21.2.1.14，7.06，11]-二十七-6，8，10-三烯-24-甲酰胺)、MK-5172BMS-650032denoprevirGS-9451及化合物I((2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰胺基)-5，16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙烯并[c]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺，描述在美国专利申请公开No.2010/0144608中)。
在另一个方面，本发明特征在于用于制备的方法。该方法包括使与反应，以形成其中Z为O、S、SO、SO2、N(RN))、OC(O)、C(O)O、N(RN)C(O)或C(O)N(RN)，其中RN为H或任选取代的C1-C6烷基；R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；R2为H或氨基保护基；R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、或任选取代的C2-C6炔基；X为H或卤素；且R3为H、任选取代的C1-C6烷基或羧基保护基。优选地，Z为O；R1为菲啶；R2为氨基保护基；R4为乙烯基；X为H或Cl。还优选地，R2为叔丁氧基羰基。还优选地，R3为-CH2CH3。
在仍然另一个方面，本发明特征在于用于制备的方法。该方法包括使与反应以形成其中Z为O、S、SO、SO2、N(RN)、OC(O)、C(O)O、N(RN)C(O)或C(O)N(RN)，其中RN为H或任选取代的C1-C6烷基；R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；R2为H或氨基保护基；R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；X为H或卤素；和R3为H、任选取代的C1-C6烷基或羧基保护基。所述方法也可包括使与R3-OH反应，以形成其中R3为任选取代的C1-C6烷基或羧基保护基。优选地，Z为O；R1为菲啶；R2为氨基保护基；R4为乙烯基；X为H或Cl。还优选地，R2为叔丁氧基羰基。还优选地，R3为-CH2CH3。
本发明还特征在于用于制备的方法。所述方法包括使与反应，以形成其中R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；X为H或卤素；和R5为H或氨基保护基。当R5为氨基保护基时，所述方法可以进一步包括将脱保护，以形成优选地，R4为乙烯基。还优选地，R5为叔丁氧基羰基。在一个实施方案中，所述方法包括使与反应，以形成
如本文使用的(包括其各种立体异构体)可以根据在EP2345633A1(Kaneka Corp.)中描述的方法制备。
另外，本发明提供具有式的化合物，其中R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；X为H或卤素；和R5为H或氨基保护基。优选地，R5为H。优选地，R4为乙烯基。
本发明中使用的化合物可以包括被称为手性中心的不对称取代的碳原子。这些化合物可以以单一立体异构体(例如，单一对映异构体或单一非对映异构体)、立体异构体的混合物(例如对映异构体或非对映异构体的混合物)、或外消旋混合物存在，而不限于此。本文中鉴定为单一立体异构体的化合物是指描述以基本上不含其它立体异构体(例如，基本上不含其它对映异构体或非对映异构体)的形式存在的化合物。“基本上不含”是指组合物中至少80％的化合物是所述立体异构体；优选地，组合物中至少90％的化合物是所述立体异构体；更优选地，组合物中至少95％、96％、97％、98％或99％的化合物是所述立体异构体。当没有指定化合物的化学结构中手性碳的立体化学，该化学结构意味着涵盖含有任一种手性中心的立体异构体的化合物。
本发明使用的化合物的单一立体异构体可以使用本领域已知的多种方法制备。这些方法包括但不限于立体特异性合成，非对映异构体的色谱分离，对映异构体的色谱拆分，将对映异构体混合物中的对映异构体转化成非对映异构体，然后通过色谱法分离出非对映异构体和再生成单独的对映异构体，和酶拆分。
立体特异性合成通常包括使用合适的旋光纯(对映异构体纯)或基本上旋光纯材料以及不引起手性中心的立体化学发生外消旋化或反转的合成反应。由合成反应生成的化合物的立体异构体混合物，包括外消旋混合物，可以例如通过本领域普通技术人员熟知的色谱技术来分离。对映异构体的色谱拆分可以使用手性色谱树脂完成，很多手性色谱树脂是市售可获得的。在非限制性实例中，将外消旋体置于溶液中，并且负载到含有手性固定相的柱上。然后，可通过HPLC分离对映异构体。
对映异构体的拆分也可以这样完成：通过与手性助剂反应，将混合物中的对映异构体转化成非对映异构体。所得非对映异构体可以通过柱色谱或结晶/重结晶来分离。当要分离的化合物含有将与手性助剂形成盐或共价键的羧基、氨基或羟基时，该技术是有用的。合适的手性助剂的非限制性实例包括手性纯的氨基酸、有机羧酸或有机磺酸。一旦通过色谱法分离出非对映异构体，即可以重新生成单一对映异构体。通常，手性助剂可以回收并且重复使用。
酶如酯酶、磷酸酶或脂肪酶可用于拆分对映异构体混合物中的对映异构体衍生物。例如，可以将要分离的化合物中的羧基的酯衍生物用选择性地仅水解混合物中的一种对映异构体的酶处理。然后，可以将得到的对映异构体纯的酸从未水解的酯中分离出来。
或者，可以使用本领域已知的任何合适方法制备混合物中对映异构体的盐，包括用合适的旋光纯的碱如生物碱或苯乙胺处理羧酸，然后将对映异构体纯的盐沉淀或结晶/重结晶。适用于立体异构体混合物，包括外消旋混合物的拆分/分离的方法可见于，ENANTIOMERS，RACEMATES，AND RESOLUTIONS(Jacques et al，1981，John Wiley and Sons，New York，NY)。
烃基基团中碳原子的数目可以通过前缀“Cx-Cy”指示，其中x是所述基团中碳原子的最小数目，而y是最大数目。因此，例如“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的烷基取代基。
当使用化学式来描述基团时，则破折号表示具有自由价的基团部分。
如果基团被描述为“任选取代的”，则该基团可以是取代的或未取代的。如果基团被描述为任选被最高达特定数目非氢基团取代，则该取代基可以是未被取代的或者被最高达该特定数目的非氢基团取代或者被最高达基团上最大可取代位置数目的非氢基团取代，无论哪个较小。因此，例如，如果基团被描述为任选被最高达三个非氢基团取代的杂环，则具有少于三个可取代位置的任何杂环将任选被最高达仅与该杂环具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。
当基团被氧代或硫代取代时，其指该基团含有共价键合至少两个氢(例如CH2)的碳原子，并且两个氢基团分别被氧代或硫代取代，形成C＝O或C＝S。
术语“烯基”指含有一个或多个双键的直链或支链的烃基链。在烯基基团之内，相对于双键碳上取代的基团而言，每个碳-碳双键可以具有顺式或反式几何结构。烯基的非限制性实例包括乙烯基(ethenyl或vinyl)、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
术语“烷基”指直链或支链的饱和烃基链。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基和己基。
术语“炔基”指含有一个或多个三键的直链或支链烃基链。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
术语“碳环”指饱和(例如“环烷基”)、部分饱和(例如“环烯基”或“环炔基”)或全不饱和(例如“芳基”)环系，其含有0个杂原子环原子。“环原子”或“环成员”是结合在一起以形成一个或多个环的原子。碳环可以是，而不限于单环、两个稠环、或桥环或螺环。取代的碳环可以具有顺式或反式几何结构。碳环的代表性实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环戊二烯基、环己二烯基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基、环己烯基、苯基、萘基、茚满基、1.，2，3，4-四氢-萘基、茚基、异茚基、十氢萘基和降蒎烷基。碳环基可以经由任何可取代的碳环原子连接在母体分子基团上。
术语“杂环”指饱和(例如“杂环烷基”)、部分不饱和(例如“杂环烯基”或“杂环炔基”)或全不饱和(例如“杂芳基”)环系，其中至少一个环原子是杂原子(即氮、氧或硫)，其余环原子独立地选自碳、氮、氧和硫。杂环可以是，而不限于单环、两个稠环、或桥环或螺环。杂环基可以经由该基团中任何可取代的碳或氮原子连接在母体分子基团上。
杂环可以是，而不限于含有单个环的单环。单环的非限制性实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊烯基、氧硫杂环戊烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑基、噁噻唑基、噁二唑基(包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基(也称为“azoximyl”)、1，2，5-噁二唑基(也称为“呋咱基”)和1，3，4-噁二唑基)、噁三唑基(包括1，2，3，4-噁三唑基和1，2，3，5-噁三唑基)、二噁唑基(包括1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基和1，3，4-二噁唑基)、氧硫杂环戊烷基、吡喃基(包括1，2-吡喃基和1，4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基(还称为“1，2-二嗪基”)、嘧啶基(也称为“1，3-二嗪基”)和吡嗪基(也称为“1，4-二嗪基”))、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基(也称为“1，3，5-三嗪基”)、as-三嗪基(也称为1，2，4-三嗪基)和v-三嗪基(也称为“1，2，3-三嗪基”)、噁嗪基(包括1，2，3-噁嗪基、1，3，2-噁嗪基、1，3，6-噁嗪基(也称为“pentoxazolyl”)、1，2，6-噁嗪基和1，4-噁嗪基)、异噁嗪基(包括邻异噁嗪基和对异噁嗪基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基(包括1，2，5-噁噻嗪基或1，2，6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基)、吗啉基、氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、硫代吗啉基和二氮杂环庚三烯基。
杂环还可以为，但不限于含有两个稠环的双环，例如，二氮杂萘基(包括[1，8]二氮杂萘基和[1，6]二氮杂萘基)、噻唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、嘧啶并嘧啶基、吡啶并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吲嗪基、4-氮茚基(pyrindinyl)、吡喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并[3，4-b]-吡啶基、吡啶并[3，2-b]-吡啶基和吡啶并[4，3-b]-吡啶基)、吡啶并嘧啶和蝶啶基。稠合环杂环的其他非限制性实例包括苯并稠合杂环基，如吲哚基、异吲哚基、假吲哚基(“indoleninyl”，也称为“假吲哚基(pseudoindolyl)”)、异吲唑基(也称为“苯并吡唑基”或吲唑基)、苯并吖嗪基(包括喹啉基(也称为“1-苯并吖嗪基”)和异喹啉基(也称为“2-苯并吖嗪基”))、苯并咪唑基、酞嗪基、喹喔啉基、苯并二嗪基(包括噌啉基(也称为“1，2-苯并二嗪基”)和喹唑啉基(也称为“1，3-苯并二嗪基”))、苯并吡喃基(包括“色烯基”和“异色烯基”)、苯并噻喃基(也称为“硫色烯基”)、苯并噁唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)(也称为“苯并异噁唑基”)、苯邻甲内酰胺基(anthranilyl)、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基(也称为“香豆酮基”)、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(也称为“苯并噻吩基”、“硫茚基”和“苯并噻吩基”)、异苯并噻吩基(也称为“异苯并噻吩基”、“异硫茚基”和“异苯并噻吩基”)、苯并噻唑基、4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁嗪基(包括1，3，2-苯并噁嗪基、1，4，2-苯并噁嗪基、2，3，1-苯并噁嗪基和3，1，4-苯并噁嗪基)、苯并异噁嗪基(包括1，2-苯并异噁嗪基和1，4-苯并异噁嗪基)和四氢异喹啉基。
杂环也可以为，而不限于螺环体系，例如1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷基。
杂环可以包含一个或多个硫原子作为环成员；在某些情况下，硫原子被氧化成SO或SO2。杂环基中的氮杂原子可以或不可以被季铵化，并且可以或不可以被氧化成N-氧化物。此外，氮杂原子可以或不可以是N-保护的。
除非规定，否则术语“取代的”指一个、两个或三个或更多个氢原子被合适的取代基独立地替换的取代。取代基的非限制性实例包括-F、-Cl、-Br、-I、羟基、保护的羟基、-NO2、-N3、-CN、-NH2、保护的氨基、氧代、硫代、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C8-烯基、-NH-C2-C8-炔基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C8-烯基、-O-C2-C8-炔基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C8-烯基、-C(O)-C2-C8-炔基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C8-烯基、-CONH-C2-C8-炔基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C8-烯基、-OCO2-C2-C8-炔基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C8-烯基、-OCONH-C2-C8-炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C8-烯基、-NHC(O)-C2-C8-炔基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C8-烯基、-NHCO2-C2-C8-炔基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C8-烯基、-NHC(O)NH-C2-C8-炔基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C8-烯基、-NHC(S)NH-C2-C8-炔基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C8-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C8-炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C8-烯基、-NHC(NH)-C2-C8-炔基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C8-烯基、-C(NH)NH-C2-C8-炔基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C8-烯基、-S(O)-C2-C8-炔基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C8-烯基、-SO2NH-C2-C8-炔基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C8-烯基、-NHSO2-C2-C8-炔基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C8-烯基、-S-C2-C8-炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-杂芳基、-S-杂环烷基或甲基硫代甲基。
术语“氨基保护基”指能够保护氨基免于不想要的反应的基团。通常使用的氨基保护基(也称为N-保护基)描述在Greene和Wuts，PROTECTING GROUPS IN CHEMICALSYNTHESIS(第三版，John Wiley&Sons，NY(1999)中。N-保护基的非限制性实例包括酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基或4-硝基苯甲酰基；磺酰基，如苯磺酰基或对甲苯磺酰基；烃硫基(sulfenyl)如苯基硫基(苯基-S-)或三苯基甲基硫基(三苯甲基-S-)；亚磺酰基(sulfinyl)如对甲基苯基亚磺酰基(对甲基苯基-S(O)-)或叔丁基亚磺酰基(t-Bu-S(O)-)；氨基甲酸酯形成基团如苄氧基羰基、对氯苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、对溴苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、3，5-二甲氧基苄氧基羰基、2，4-二甲氧基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基苄氧基羰基、3，4，5-三甲氧基苄氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、二甲甚-3，5-二甲氧基苄氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2，2-三氯-乙氧基-羰基、苯氧基羰基、4-硝基-苯氧基羰基、环戊基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、环己基氧基羰基或苯基硫代羰基；烷基，如苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基或苄氧基甲基；对甲氧基苯基；和甲硅烷基如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧基羰基(Cbz)。
本发明中使用的化合物也可以是同位素取代的。优选的同位素取代包括用稳定的或非放射性同位素如氘、13C、15N或18O取代。引入重原子，如用氘取代氢，可以产生同位素效应，其可改变药物的药代动力学。在一个实例中，本发明中使用的化合物中至少5mol％(例如至少10mol％)的氢被氘取代。在另一个实例中，本发明使用的化合物中至少25摩尔％的氢被氘取代。在一个进一步的实例中，本发明使用的化合物中至少50、60、70、80或90摩尔％的氢被氘取代。氘的天然丰度为约0.015％。氘取代或富集可以通过用氘交换质子或通过合成具有富集或取代的起始材料的分子获得，而不限于此。本领域已知的其它方法也可以用于同位素取代。.
应当理解，上述实施方案及随后方案作为示例给出，不限于此。对本领域技术人员而言，根据本说明书，在本发明范围内的多种变化和修饰都将变得显而易见。
步骤1 Indazolide的制备
将二异丙基乙胺(0.38g，3.0mmol)加入到酸4(0.68g，3.0mmol)和HATU(1.14g，3.0mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中。在环境温度混合15分钟之后，将氯吲唑5a(0.46g，3.0mmol)和DBU(0.91g，6.0mmol)加入到反应混合物中。在环境温度下另外30分钟之后，用乙酸乙酯(15mL)稀释该混合物，转移到10％KH2PO4(15mL)中。分离有机层，先用5％KH2PO4(15mL)然后用水(15mL)洗涤两次。将该溶液浓缩成稠油状物(0.95g，93％)。
当根据1H NMR测定时，粗indazolide 6a含有少量四甲基脲和DBU盐副产物。其用于步骤2而无需进一步纯化。
1H NMR(δ，DMSO-d6)：1.15(s，9H)，1.26(m，1H)，1.92(dd，1H)，2.52(dd，1H)，4.95(d，1H)，5.16(d，1H)，5.38(m，1H)，7.48(d，1H)，7.61(t，1H)，7.8-7.9(br.s，1H)，8.17(d，1H)，8.54(s，1H)
步骤2脱保护
在室温下，将Indazolide 6a(0.31g，1.0mmol)和甲苯磺酸一水合物(0.26g，1.5mmol)在乙腈(5mL)中混合24小时。过滤出得到的沉淀物，并干燥至0.3g(80％)的甲苯磺酸盐7a。
1HNMR(δ，DMSO-d6)：1.79(m，1H)，1.99(dd，1H)，2.28(s，3H)，2.60(dd，1H)，5.05(d，1H)，5.26(d，1H)，5.36(m，1H)，7.09(d，2H)，7.45(d，2H)，7.61(d，1H)，7.72(t，1H)，8.22(d，1H)，8.74(s，1H)，8.93(br.s，3H)。
步骤3偶联
将二异丙基乙胺(0.09g，0.67mmol)加入到脯氨醇(prolinol)衍生物9(0.27g，0.67mmol)和HATU(0.27g，0.7mmol)在乙腈(7mL)中的溶液中。在环境温度混合15分钟之后，将甲苯磺酸盐7a(0.29g，0.67mmol)和二异丙基乙胺(0.18g，1.34mmol)加入到反应混合物中。在环境温度下另外30分钟之后，过滤出沉淀的产物，并用乙腈-水(1∶1，5mL)洗涤。在真空下于50℃干燥，得到0.4g(92％)的indazolide 8a。
1H NMR(δ，DMSO-d6)*：，0.90，(s，9H)，1.29(m，1H)，1.99(m，1H)，2.18(m，1H)，2.51(m，1H)，3，68(d，1H)，3.81(m，1H)，4.30(t，1H)，4.98(m，1H)，5.21(m，1H)，5.36(m，1H)，5.72，(br.s，1H)，7.39-7.58(m，2H)，7.58-7.70(m，2H)，7.75(m，1H)，7.93(t，1H)，8.08-8.26(m，2H)，8.57(s，1H)，8.64(d，1H)，8.75(d，1H)，9.08，(s，1H)。
*)1H NMR显示2种旋转异构体的混合物。当分离时，来自较少旋转异构体的信号以“斜体字”显示。
步骤4乙酯的形成
在环境温度下，在乙醇(1.5ml)中混合氢氧化钠(8.0mg，0.2mmol)和indazolide8a(0.13g，0.2mmol)15分钟。向得到的澄清溶液中加入水(1.5mL)，以沉淀出产物，将其滤出并干燥，得到0.089g(82％)的乙酯3。
1HNMR(δ，DMSO-d6)：，1.17(t，3H)，1.30(m，1H)，1.35(s，9H)，1.66(m，1H)，2.18(m，1H)，2.37，(m，1H)，2.60(m，1H)，3.6-3.8(m，1H)，3.92(m，1H)，4.06(q，2H)，4.32(m，1H)，5.11(m，1H)，5.25(m，1H)，5.66(m，1H)，5.82(br.s，1H)，7.54(m，1H)，7.65(m，1H)，7.73(m，1H)，7.80(d，1H)，7.93(m，1H)，8.24(d，1H)，8.64(d，1H)，8.74-8.76(m，2H)。
(1S，2R)-1-(1H-吲唑-1-羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸叔-丁酯(6b)
根据步骤1的方法，制得粗indazolide 6b，产率95％。
1HNMR(δ，DMSO-d6)：1.15(s，9H)，1.26(m，1H)，1.92(m，1H)，2.52(m，1H)，4.95(d，1H)，5.16(d，1H)，5.38(m，1H)，7.39(t，1H)，7.60(t，1H)，7.66-7.80(br.s，1H)7.85(d，1H)，8.21(d，1H)，8.46(s，1H)
((1S，2R)-1-氨基2-乙烯基环丙基)(1H-吲唑-1-基)甲酮甲苯磺酸盐(7b)
根据步骤2的方法，制得indazolide 7b，产率66％。1H NMR(δ，DMSO-d6)，1.77(m，1H)，1.97(dd，1H)，2.28(s，3H)，2.58(dd，1H)，5.04(d，1H)，5.26(d，1H)，5.36(m，1H)，7.09(d，2H)，7.45(d，2H)，7.51(t，1H)，7.71(t，1H)，7.97(d，1H)，8.26(d，1H)，8.69(s，1H)，8.92(br.s，3H)。
(2S，4R)-2-((1S，2R)-1-(1H-吲唑-1-羰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(菲啶-6-基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(8b)
根据步骤3的方法，制得indazolide 8b，产率90％。
1H NMR(δ，DMSO-d6)*：，0.89，(s，9H)，1.30(m，1H)，1.96(m，1H)，2.17(m，1H)，2.51(m，1H)，3，68(d，1H)，3.83(m，1H)，4.31(m，1H)，4.95(m，1H)，5.20(m，1H)，5.35(m，1H)，5.72，(br.s，1H)，7.39(m，1H)，7.48-7.70(m，3H)，7.75(m，2H)，7.84(d，1H)，7.92(t，1H)，8.20(m，2H)，8.49(s，1H)，8.63(d，1H)，8.75(d，1H)，8.99，(s，1H)。
*)1H NMR显示2种旋转异构体的混合物。当分离时，来自较少旋转异构体的信号以“斜体字”显示。
根据步骤4的方法，将indazolide 8b转化成酯3，产率75％。
本发明的前述说明提供了示例和说明，但不意图是穷举或将本发明限于所公开的明确内容。根据上述教导，修饰和变化是可行的，或者可以由本发明的实施中获得。因此，注意到本发明的范围由权利要求书及其同等物限定。

Claims (15)

1.一种制备HCV蛋白酶抑制剂的方法，其包括使式I的化合物与式II的化合物反应，以形成式III的化合物，
其中：
Z为O、S、SO、SO2、N(RN)、OC(O)、C(O)O、N(RN)C(O)或C(O)N(RN)，其中RN为H或任选取代的C1-C6烷基；
R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R2为H或氨基保护基；
R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；和
X为H或卤素。
2.权利要求1的方法，其进一步包括使式III的化合物与R3-OH反应，以形成其中R3为任选取代的C1-C6烷基或羧基保护基。
3.权利要求2的方法，其中R3为-CH2CH3。
4.权利要求1的方法，其中式I的化合物为式II的化合物为和式III的化合物为
5.权利要求4的方法，其进一步包括使式III的化合物与R3-OH反应，以形成其中R3为任选取代的C1-C6烷基或羧基保护基。
6.权利要求5的方法，其中R3为-CH2CH3。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法；其中：
Z为O；
R1为菲啶；
R2为氨基保护基；
R4为乙烯基；
X为H或Cl。
8.权利要求7的方法，其中R2为叔丁氧基羰基。
9.权利要求1的方法，其中所述HCV蛋白酶抑制剂为BI-201335、TMC-435350、vaniprevir、MK-5172、BMS-650032、danoprevir、GS-9451或化合物I。
10.一种制备的方法，其包括使与反应，以形成
其中Z为O、S、SO、SO2、N(RN)、OC(O)、C(O)O、N(RN)C(O)或C(O)N(RN)，其中RN为H或任选取代的C1-C6烷基；
R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R2为H或氨基保护基；
R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
X为H或卤素；和
R3为H、任选取代的C1-C6烷基或羧基保护基。
11.一种制备的方法，其包括使与反应以形成
其中Z为O、S、SO、SO2、N(RN)、OC(O)、C(O)O、N(RN)C(O)或C(O)N(RN)，其中RN为H或任选取代的C1-C6烷基；
R1为任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R2为H或氨基保护基；
R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
X为H或卤素；和
R3为H、任选取代的C1-C6烷基或羧基保护基。
12.权利要求11的方法，进一步包括使与R3-OH反应，以形成其中R3为任选取代的C1-C6烷基。
13.根据权利要求11-12中任一项的方法，其中：
Z为O；
R1为菲啶；
R2为叔丁氧基羰基；
R4为乙烯基；
X为H或Cl；和
R3为-CH2CH3。
14.一种制备的方法，所述方法包括使与偶联，以形成
其中：
R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
X为H或卤素；
R5为H或氨基保护基。
15.具有式的化合物，其中：
R4为任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基；
X为H或卤素；
R5为H或氨基保护基。
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