MX2009000486A - Peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replicacion viral. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona compuestos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo de la Fórmula I (I) y sus sales e hidratos aceptables farmacéuticamente. Las variables R1-R9, R16 R18, R19, n, M, n, M y Z se definen aquí. Algunos compuestos de la Fórmula I son útiles como agentes antivirales. Algunos compuestos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo descritos aquí son inhibidores potentes y/o selectivos de la replicación viral, particularmente la replicación del virus de la hepatitis C. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo y uno o más portadores aceptables farmacéuticamente. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener compuesto péptido 4-amino-4-oxobutanoilo como el único agente activo o pueden contener una combinación de péptido 4-amino-4-oxobutanoilo que contiene compuesto péptido y uno o más de otros agentes activos farmacéuticamente. La invención también proporciona métodos para tratar infecciones virales, incluyendo infecciones por hepatitis C, en mamíferos.

Description

PÉPTIDOS DE 4-AMINO-4-OXOBUTANOILO COMO INHIBI DORES DE REPLICACIÓN VIRAL Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reclama prioridad respecto a las solicitudes de patente provisional estadounidenses números 60/830 ,488 , presentada el 1 3 de julio de 2006 y 60/945,786, presentada el 22 de junio de 2007, ambas incorporadas aquí mediante referencia en su totalidad . Campo de la invención La presente invención proporciona péptidos de 4-ami no-4-oxobutanoilo, útiles como agentes antivirales. Algunos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo descritos aquí son inhibidores potentes y/o selectivos de la replicación viral , particularmente de la replicación del virus de la Hepatitis C. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes aceptables farmacéuticamente. Estas composiciones farmacéuticas pueden contener péptido de 4-amino-4-oxobutanoilo como el único agente activo o pueden contener una combi nación de un péptido de 4-amino-4-oxobutanoilo o compuesto relacionado y uno o más de otros agentes activos farmacéuticamente. La invención también proporciona métodos para tratar infecciones virales , incluyendo infecciones por Hepatitis C, en mamíferos. Antecedentes de la invención Se estima que un 3% de la población mundial está infectado con el virus de la hepatitis C. De las personas expuestas al VHC, 80% se vuelven infectados crónicamente, al menos 30 % desarrollan cirrosis hepática y 1 -4% desarrollan carcinoma hepatocelular. El virus de la hepatitis C (VHC) es una de las causas más prevalentes de enfermedad hepática crónica en Estados Unidos, que de acuerdo con los informes constituye aproximadamente el 1 5 por ciento de la hepatitis viral aguda , 60 a 70 por ciento de la hepatitis crónica y hasta 50 por ciento de cirrosis, enfermedad hepática de fase terminal , y cáncer hepático. La infección crónica con VHC es la causa más común de trasplante de h ígado en Estados Unidos, Australia, y la mayoría de los países de Europa . La hepatitis C produce un estimado de 10,000 a 1 2 ,000 muertes anual mente en Estados Unidos. Mientras que la fase aguda de la infección con VH C está asociada usualmente con síntomas leves, alguna evidencia sugiere que sólo aproximadamente desde 1 5% hasta 20% de las personas infectadas eliminarán el VHC. El VHC es un virus de ARN monocatenario con envoltura, que contiene un genoma con cadena positiva de aproximadamente 9.6 Kb. El VHC está clasificado como un miembro del género Hepacivirus de la familia Flaviviridae. Al menos 4 cepas de VHC, GT- hasta GT- 4, han sido caracterizadas. El ciclo de vida del VHC incluye entrada en las células huésped , traducción del genoma del VHC, procesamiento de poliproteína y ensamblaje del complejo replicasa, replicación del ADN , y ensamblaje y liberación del virión. La traducción del genoma del ARN del VHC produce una poliproteína de más de 3000 aminoácidos de longitud que es procesada por al menos dos proteasas celulares y dos proteasas virales. La poliproteína del VHC es: NH2-C-E 1 -E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B-COO H . La señal celular peptidasa y el péptido señal peptidasa han sido reportados como responsables de la división del tercer terminal N de la poliproteína (C-E 1 -E2-p7) de las proteínas no estructurales (NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B). La proteasa NS2-NS3 media una primera división cis en el sitio NS2-NS3. La proteasa NS3-NS4A media entonces una segunda división cis en la unión de NS3-N S4 A. Luego el complejo NS3-NS4A se divide en tres sitios corriente abajo para separar las proteínas no estructurales restantes. Se asegura que el procesamiento preciso de la poliproteína es esencial para formar un complejo activo de replicasa de VHC. Una vez que la poliproteína ha sido dividida, el complejo de replicasa que contiene al menos las proteínas no estructurales N S3- NS5B se ensambla. El complejo de replicasa es citoplásmico y asociado a la membrana. Las actividades enzimáticas principales en el complejo de replicasa incluyen actividad de proteasa serina y actividad de helicasa NTPasa en NS3, y actividad de ARN polimerasa dependiente de ARN de NS5B . En el proceso de replicación del ARN , se produce una copia complementaria de la cadena negativa del ARN genómico. La copia de la cadena negativa se usa como plantilla para sintetizar otros ARN genómicos de cadena positiva que pueden participar en la traducción , replicación, empaquetamiento o en cualquier combinación de ellos para producir un virus de progenie. El ensamblaje de un complejo de replicasa funcional ha sido descrito como un componente del mecanismo de replicación del VHC. La solicitud provisional 60/669,872 "Composiciones farmacéuticas y Métodos para Inhibir la replicación del VHC" presentada el 1 1 de abril de 2005, está incorporada aquí mediante referencia en su totalidad por su descripción relacionada con el conjunto del complejo de replicasa. El tratamiento actual de la infección por Hepatitis C comúnmente incluye administración de un interferón , tal como interferón pegilado (I FN ), en combinación con ribavirina . el éxito de las terapias actuales medido por la respuesta virológica prolongada (SVR) depende de la cepa de VHC con la cual está infectado el paciente y de la adherencia del paciente al régimen de tratamiento. Solamente el 50% de los pacientes infectados con la cepa GT-1 del VHC presentan una respuesta virológica prolongada . Los agentes antivirales de actuación directa tales como ACH-806, VX-950 y NM 283 (profármaco de NM 107) están en desarrollo clínico para el tratamiento de infección crónica con VHC. Debido a la carencia de terapias efectivas para el tratamiento de ciertas cepas del VHC y a la alta tasa de mutación del VH C, son necesarias nuevas terapias. La presente invención satisface esta necesidad y proporciona ventajas adicionales, las cuales se describen aquí.

Breve descri pción de la invención La invención proporciona compuestos de la Fórmula I (que se muestran más adelante) e incluye péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo y compuestos relacionados. Algunos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo descritos aquí poseen actividad antiviral . La invención proporciona compuestos de la Fórmula I que son inhibidores potentes y/o selectivos de replicación del virus de la Hepatitis C. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la Fórmula I , o una sal , solvato o profármaco acilado de estos compuestos , y uno o más portadores, excipientes, o diluyentes aceptables farmacéuticamente. La invención comprende además métodos para tratar a pacientes que sufren de algunas enfermedades infecciosas , proporcionándole a estos pacientes una cantidad de un compuesto de la Fórmula I efectivo para reducirlos signos o los síntomas de una enfermedad infecciosa, sino que también comprende métodos para tratar a otros animales, incluyendo ganado y animales domésticos de compañía, que sufren de una enfermedad infecciosa . Los métodos de tratamiento incluyen proporcionar un compuesto de la Fórmula I como un agente activo único o proporcionar un compuesto de la Fórmula I en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos. Así, en un primer aspecto, la invención incluye compuestos de la Fórmula I y sales de ellos aceptables farmacéuticamente: (Fórmula I) En la Fórmula I las variables, por ejemplo R1-R9, Ríe, Ríe. 19, M, Y, Z, y n, conllevan las definiciones que se exponen más adelante. . representa un enlace covalente simple o doble, y el grupo 0 o 1 enlaces dobles.

R1 es -NR10Rii, 1 , -(C=0)R12, -SO2R12, -(C=0)OR12, -0(C=0)R12, -OR12, o -N(C=0)R12) y R2 es hidrógeno, C^-Cealquilo, C3-C7cicloalquilo, heterocicloalquilo, (aril)C0-C4alquilo; o R1 y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 0 o 1 átomos adicionales de N, S u O, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 0 o 1 átomos adicionales de N, S u O fusionados con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente.

F*3, R4, 5. R6. R7. y e independientemente son (a) hidrógeno, halógeno o amino, o (b) d-Cealquilo, C2-C6alquenilo, (C3-C7cicloalquil)Co-C4alquilo, (C3-C7cicloalquenil)C0-C4alquilo, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo, C2-C6alcanoilo, o mono- o di- Ci-C6alquilamino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. R3 y 4 pueden estar unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente o un anillo hetercicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O. R5 y R6 pueden estar unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O. R7 y R8 pueden estar unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O. R5 es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado de 7 a 11 átomos de carbono que está (i) unida covalentemente a R7, en donde R7 es un grupo metileno o R5 es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado de 7 a 11 átomos de carbono que está (ii) unida covalentemente a un anillo cicloalquilo sustituido opcionalmente, formado por R7 y R8 que están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente; y R6 es hidrógeno, d-Cealquilo, o (C3-C7c¡cloalquil)C0-C2alquilo; T es un grupo tetrazol unido por medio de su átomo de carbono, o T es un grupo de la fórmula: En donde R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR 0R , -OR12, -SR12, -NR10SO2Rii, - NR10SONRiiR12, -NR^SOZNRT ·, R12, (C=O)OR10, -NR10(C=O)OR11> o - CONR10R , o R9 es d-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)Co-C4alquilo, (C3- C7cicloalquenil)C0-C4alquilo, (C3-C7cicloalqu¡l)CH2S02-, (C3- C7Cicloalquil)CH2SO2NR10-, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo, (aril)C0- C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. O, Rg es un fosfonato de la fórmula en donde p es 0, 1 , o 2; o R9 es RxXC0-C4alquilo-, en donde X es -(C=0)NH-, -NH(C=0)- y Rx es arilo o heteroarilo, o R9 es -CH(RY)(C3-C7cicloalquil), - S02CH(RY)(C3-C7cicloalquilo), o - NR10SO2CH(RY)(C3-C7cicloalquilo), en donde RY es halógeno o RY es d-C6alquilo, C2-C6alcanoilo, (C3-C7c¡cloalqu¡l)Co-C4alqu¡lo, (C4-C7c¡cloalquenil)Co-C4alqu¡lo, (aril)C0-C alquilo, (ar¡l)C0-C4alcoxi, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 m¡embros)C0-C alquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. Río. R11 y R12 independientemente son en cada aparición hidrógeno, o Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, (aril)C0-C2alquilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo, (C3-C7cicloalquen¡l)C0-C2alquilo, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. Ri3 es hidrógeno o Ci-C2alquilo. R11 y 15 independientemente son hidrógeno, hidroxilo, o Ci- C2alquilo. n es 0, 1 , o 2. M es hidrógeno, halógeno, hidroxilo Ci-C2alquilo, o Ci- C2alcoxi. Y está ausente, CR18R19, NR20, S, O, -O(C=O)(NR20)-. NH(C=O)(NR20)-, NH(S=O)(NR20)-, o -0(C=0)-; o Y se toma junto con uno de J, L, o M para formar un anillo. J es CH2 o J se toma junto con Y para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, cuyo anillo está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, C1-C2alquilo, C -C2alcoxi, Ci-C2alcoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi; cuando J se toma junto con Y para formar un anillo Z puede estar ausente. L es CH2 o L se toma junto con Y para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, cuyo anillo está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, ciano, C -C2alquilo, C1-C2alcoxi, C1-C2alcoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi; cuando L se toma junto con Y para formar un anillo Z puede estar ausente. Z es (arilo mono- o b¡cíclico)C0-C2alquilo o (heteroarilo mono- o biciclico)Co-C2alquilo, cada uno de cuyos Z está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2, -COOH, -S02NR11R12, (C=0)NR11R12, - NR (C=0)R12, d-Cíalquilo, C2-C4alcanoilo, C^-C4alcoxi, C1-C4alquiltio, mono- y di-C1-C4alquilamino, Ci-C4alquiléster, C1-C2haloalquilo, y C1-C2haloalcoxi, y 0 o 1 (C3- C7cicloalquil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alcoxi, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alcoxi, naftilo, indanilo, (heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, o heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de: (c) halógeno, hidroxilo amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, CH3(C=0)NH-, =NOH, C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, C1-C4hidroxiatquilo> mono- y di-C1-C4alquilamino, -NR8S02R , - C(0)OR , -NR8COR , - NR8C(0)ORn, trifluorometilo, y trifluorometoxi, y (d) fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más de halógeno, hidroxilo Cr C4alquilo, y d-C2alcoxi . Ri 6 representa 0 a 4 sustituyentes, se selecciona independientemente de halógeno, d-dalquilo , y C-i-C2alcoxi . R1 8 y Rig independientemente son hidrógeno, hidroxilo , halógeno, d-dalquilo , C1 -C2alcoxi , C1-C2haloalquilo, o Ci -C2haloalcoxi . R20 es hidrógeno, C-i-C2alquilo, C1-C2haloalquilo, o Ci -C2haloalcoxi . Algunos compuestos de la Fórmula I descritos aquí presentan buena actividad en un análisis de replicación de VHC, tales como el replicón del análisis de VHC que se expone en el Ejemplo 3, que sigue. Los compuestos preferidos de la Fórmula I presentan una EC50 de aproximadamente 40 micromolar o menos, o más preferiblemente una EC50 de aproximadamente 10 micromolar o menos; o todavía más preferiblemente una EC50 de aproximadamente 5 nanomolar o menos en un análisis de replicación de replicón del VHC. Descripción detallada de la invención Descripción q uímica v termi nología Antes de exponer la invención en detalle, puede ser útil proporcionar definiciones de algunos términos que se usarán aq uí. Los compuestos de la presente invención se describen usando nomenclatura estándar. A menos que se defina de otra forma, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que entiende comúnmente una persona entrenada en la técnica a la cual pertenece esta invención. A menos que esté claramente contraindicado por el contexto, cada nombre de compuesto incluye la forma de ácido libre o de base li bre del compuesto , así como también hidratos del compuesto y todas las sales del compuesto aceptables farmacéuticamente. El término "péptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo " abarca todos los compuestos que satisfacen la fórmula I , incluyendo cualesquiera enantiómeros, racematos y estereoisómeros, así como también todas las sales aceptables farmacéuticamente de estos compuestos. La expresión "un compuesto de la Fórmula I" incluye todas las formas de estos compuestos, incluyendo sales e hidratos, a menos que esté claramente contraindicado por el contexto en el cual se utiliza esta expresión . Los términos "un" y "una" no indican una limitación de cantidad , sino que indican la presencia de al menos uno de los elementos a los que se hace referencia. El término "o" significa "y/o". Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye", y "que contiene" se deben interpretar como términos con extremos abiertos (es decir, significan "incluyendo, sin limitarse a"). La enumeración de intervalos de valores está dirigida meramente a servir como un método de escritura abreviada para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del intervalo, a menos que se indique otra cosa aquí o que esté claramente contraindicado por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o del lenguaje de ejemplos (por ejemplo, "tales como"), está dirigido meramente a ilustrar mejor la invención y no implica una limitación del alcance de la invención a menos que se reclame otra cosa. Ningún lenguaje en la especificación deberá interpretarse como indicativo de cualquier elemento no reclamado como esencial para la práctica de la invención como se usa aquí. A menos que se defina otra cosa , los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que entiende comúnmente una persona entrenada en la técnica a la cual pertenece esta invención. Un "agente activo" significa un compuesto (incluyendo un compuesto de la invención), elemento o mezcla que cuando se le administra a un paciente, solo o en combinación con otro compuesto , elemento o mezcla, confiere , directa o indirectamente, un efecto fisiológico en el paciente. El efecto fisiológico indirecto puede ocurrir por medio de un metabolito u otro mecanismo indirecto. Cuando el agente activo es un compuesto, entonces se incluyen sales, solvatos (incluyendo hidratos) del compuesto libre, formas cristalinas, formas no cristalinas y cualesquiera polimorfos del compuesto. Los compuestos pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros estereogénicos , ejes estereogénicos y similares, por ejemplo, átomos de carbono asimétricos, de tal forma que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos, por ejemplo, pueden ser racematos o formas activas ópticamente. Para los compuestos con dos o más elementos asimétricos, estos compuestos adicionalmente pueden ser mezclas de diaestereómeros. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, todos los isómeros ópticos en forma pura y mezclas de ellos están incluidos. Además, los compuestos con enlaces dobles carbono-carbono pueden aparecer en formas Z- y E-, con todas las formas isoméricas de los compuestos. En estas situaciones, los enantiómeros simples, es decir, formas activas ópticamente, se pueden obtener mediante síntesis asimétrica, síntesis de precursores puros ópticamente, o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos también se puede lograr, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, usando, por ejemplo una columna para HPLC quiral . Todas las formas están contempladas aquí sin importar los métodos utilizados para obtenerlas. Se usa un guión ("-") que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión a un sustituyente. Por ejemplo, el -(CH2)C3-C8CÍcloalquilo está unido a través del carbono del grupo metileno (CH2). "Alcanoilo" indica un grupo alquilo según se define aquí , unido a través de un puente ceto (-(C=0)-). Los grupos alcanoilo tienen la cantidad indicada de átomos de carbono, con el carbono del grupo ceto incluido en los átomos de carbono numerados. Por ejemplo, un grupo C2alcanoilo es un grupo acetilo que tiene la Fórmula CH3(C=0)-. Una unión representad a por una combinación de una l ínea sólida y punteada, es decir _ puede ser un enlace simple o doble. "Alquilo" es un grupo hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificado, que tiene la cantidad especificada de átomos de carbono, generalmente desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono. El término Ci-C6alquilo como se usa aquí indica un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Otras modalidades incluyen grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 8 átomos de carbono, 1 hasta 4 átomos de carbono o desde 1 hasta 2 átomos de carbono, por ejemplo C-i-C8alquilo, C4alquilo, y C!-C^lquilo. Cuando se usa aquí C0-Cnalquilo en conjunto con otro grupo, por ejemplo, (aril)C0-C4alquilo, el grupo indicado, en este caso arilo, está unido directamente mediante un enlace covalente simple (C0), o unido mediante una cadena alquilo que tiene la cantidad especificada de átomos de carbono, en este caso desde 1 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. C0- Cnalquilo se usa en conjunto con heteroarilo, arilo, fenilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo, por ejemplo, (heteroarilo de 5 a 10 m¡embros)C0-C2alquilo, (aril)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, (C3- C7cicloalquil)C0-C4alquilo, y (heterocicloalquil)C0-C4alquilo. Los ejemplos de alquilo incluyen, sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, 3-metilbutilo, t-butilo, n-pentilo, y sec- pentilo. "Alquenilo" indica una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono insaturados, que puede ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los grupos alquenilo descritos aquí tienen la cantidad indicada de átomos de carbono. Por ejemplo C2-C6alquenilo indica un grupo alquenilo desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Cuando no se indica ningún número de átomos de carbono , los grupos alquenilo descritos aquí comúnmente tienen desde 2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono, si bien se prefiere a grupos alquenilo inferiores, que tienen 8 o menos átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen grupos etenilo , propenilo y butenilo. "Alquinilo" indica una cadena de hidrocarburo recta o ramificada que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono , que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Los grupos alquenilo descritos aquí tienen la cantidad indicada de átomos de carbono. Por ejemplo C2-C6alquinilo indica u n grupo alquinilo desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono. Cuando no se indica ningún número de átomos de carbono, los grupos alquinilo descritos aquí comúnmente tienen desde 2 hasta aproximadamente 1 2 átomos de carbono, si bien se prefieren los grupos alquinilo inferiores, que tienen 8 o menos átomos de carbono . "Alcoxi" indica un grupo alquilo según se define anteriormente que tiene la cantidad indicada de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno (-O-). Los ejemplos de alcoxi incluyen, si n limitarse a ellos, metoxi , etoxi , n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi , 2- butoxi , t-butoxi , n-pentoxi , 2-pentoxi, 3-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi , n-hexoxi, 2-hexoxi , 3-hexoxi , y 3-metilpentoxi . Cuando se usa "C0-nalcox¡" se usa con otro grupo, por ejemplo , (heteroar¡l )C0-C4alcoxi , el grupo indicado, en este caso heteroarilo , está unido por un puente de oxígeno enlazado covalentemente (C0alcoxi ), o unido mediante un grupo alcoxi que tiene la cantidad especificada de átomos de carbono, en este caso desde 1 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono, que está unido covalentemente a el grupo que éste sustituye por medio del átomo de oxígeno del alcoxi. El término "alquiléster" indica un grupo alquilo según se define aquí unido a través de un enlace éster. El enlace éster puede estar en cualquier orientación, por ejemplo un grupo de la fórmula -0(C=0)alquilo o un grupo de la fórmula -(C=0)Oalquilo. "Alquiltio" significa alquilo-S-, en donde el grupo alquilo es un grupo alquilo según se define aquí que tiene la cantidad indicada de átomos de carbono y el punto de unión del sustituyente alquiltio está en el átomo de azufre. Un grupo alquiltio ejemplar es metiltio. "Arilo" indica un grupo aromático que solamente contiene carbono en el anillo o anillos aromáticos. Estos grupos aromáti cos pueden estar sustituidos adicionalmente con átomos o grupos de carbono o que no sean de carbono . Los grupos arilo típi cos contienen 1 o 2 anillos separados, fusionados o pendientes y forman desde 6 hasta aproximadamente 1 2 átomos en el anillo, sin heteroátomos como miembros del anillo. Cuando sea indicado los grupos arilo pueden estar sustituidos. Esta sustitución puede incluir fusión a un grupo cíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S, para formar, por ejemplo, un grupo 3,4-metilenedioxi-fenilo. Los grupos arilo incluyen, por ejemplo , fenilo, naftilo, incluyendo 1 -naftilo y 2-naftilo, y bi-fenilo. En el término "(aril)alquilo," aril y alquilo son como se definió anteriormente, y el punto de unión está en el grupo alquilo. "(Aril)C0-C4alquilo" indica un grupo arilo que está unido directamente por medio de un solo enlace covalente (aril)C0alquilo o está unido a través de un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta aproximadamente 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos (aril)alquilo incluyen grupos piperonil y (fenil)alquilo tales como bencilo y feniletilo. De manera similar, el término "(aril)C0-C4alcoxi" indica un grupo ari lo que está unido directamente a la molécula que éste sustituye por medio de un puente de oxígeno, por ejemplo (aril)C0alcoxi , o está unido covalentemente a un grupo alcoxi que tiene desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Un "anillo carbocíclico" es un grupo cíclico saturado , parcialmente insaturado o aromático que contiene solamente átomos de carbono en el anillo. Un "anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros" tiene desde 5 hasta 7 átomos de carbono en el anillo. A menos que se indique otra cosa, el anillo carbocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Cuando se indique, los ani llos carbocíclicos descritos aqu í pueden estar sustituidos en cualquier carbono del anillo disponible si el compuesto resultante es estable.

Los anillos carbocíclicos incluyen grupos cicloalquilo, tales como ciclopropilo y ciclohexilo; grupos cicloalquenilo, tales como ciclohexenilo, grupos cicloalquilo puenteados; y grupos arilo, tales como fenilo. "Cicloalquilo" es un grupo con anillo hidrocarburo saturado, que tiene la cantidad especificada de átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo monocíclicos comúnmente tienen desde 3 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono en el anillo o desde 3 hasta aproximadamente 7 átomos de carbono en el anillo. Los sustituyentes cicloalquilo pueden estar pendientes de un átomo de carbono o de nitrógeno sustituido, o un átomo de carbono sustituido que puede tener dos sustituyentes puede tener un grupo cicloalquilo, el cual está unido como un grupo espiro. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo así como también grupos de anillo saturado puenteados o enjaulados, tales como norbornano o adamantano. De manera similar, "cicloalquenilo" es un grupo con anillo hidrocarburo que tiene la cantidad indicada de átomos de carbono y al menos doble carbono-carbono entre los átomos de carbono del anillo. Los términos "(cicloalquil)C0-Cnalquilo" y "(cicloalquenil)C0- C4alquilo" indican un sustituyente en el cual el cicloalquilo o el cicloalquenilo y el alquilo son según se define aquí, y el punto de unión del grupo (cicloalquil)alquilo o del grupo (cicloalquenil)alquilo a la molécula que éste sustituye es ya sea un enlace covalente simple, (C0alquilo) o en el grupo alquilo. (Cicloalquil)alquilo abarca, sin limitarse a ellos, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo , y ciclohexilmetilo . "Haloalquilo" indica grupos alquilo de cadena recta o ramificada que tienen la cantidad especificada de átomos de carbono , sustituido con 1 o más átomos de halógeno , hasta la cantidad máxima disponible de átomos de halógeno . Los ejemplos de haloalquilo incluyen, sin limitarse a ellos, trifiuorometilo , difluorometilo, 2-fluoroetilo, y penta-fluoroetilo. "Haloalcoxi" indica un grupo haloalquilo según se define aquí unido a través de un puente de oxígeno (oxígeno de un alcohol radical). "Halo" o "halógeno" ind ica cualquiera de fluoro, cloro, bromo y yodo. "Heteroarilo" indica un anillo aromático monocíclico estable que tiene la cantidad indicada de átomos en el anillo que contiene desde 1 hasta 3, o en algunas modalidades desde 1 hasta 2 , heteroátomos seleccionados de N , O, y S, siendo de carbono los átomos restantes del anillo , o un sistema bicíclico o tricíclico estable que contiene al menos un anillo aromático de 5 a 7 miembros que contiene desde 1 hasta 3, o en algunas modalidades desde 1 hasta 2, heteroátomos seleccionados de N , O, y S, siendo de carbono los átomos restantes del anillo. Los grupos heteroarilo monocíclicos comúnmente tienen de 5 a 7 átomos en el anillo. En algunas modalidades los grupos heteroarilo bicíclicos son grupos heteroarilo de 9 a 10 miembros, es decir, grupos que contienen 9 o 10 átomos en el anillo, en los cuales un anillo aromático de 5 a 7 miembros está fusionado a un segundo anillo aromático o no aromático. Los grupos "heteroarilo tricíclicos" contienen tres anillos fusionados, al menos uno de los cuales es un anillo heteroarilo. Cuando la cantidad total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede de 1, estos heteroátomos no están adyacentes uno al otro. Se prefiere que la cantidad total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no sea más de 2. Se prefiere particularmente que la cantidad total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no sea más de 1. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, sin limitarse a ellos, oxazolilo, piranilo, pirazinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolilo, piridizinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo, tienilpirazolilo, tiofenilo, triazolilo, benzo[d]oxazolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, benzoxadiazolilo, dihidrobenzodioxinilo, furanilo, imidazolilo, indolilo e isoxazolilo. El término "heterocicloalquilo" indica un grupo monocíclico saturado que tiene la cantidad indicada de átomos en el anillo y contiene desde 1 hasta aproximadamente 3 heteroátomos seleccionados de N, O, y S, siendo de carbono los átomos restantes del ani-llo, o un sistema de anillo bicíclico saturado que tiene al menos un átomo de N, O, o S en el anillo, siendo de carbono los átomos restantes. Los grupos heterocicloalquilo monocíclicos usualmente tienen desde 4 hasta aproximadamente 8 átomos en el anillo. En algunas modalidades los grupos heterocicloalquilo monocíclicos tienen de 5 a 7 átomos en el anillo. Los grupos heterocicloalquilo bicíclicos comúnmente tienen desde aproximadamente cinco hasta aproximadamente 1 2 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen grupos morfolinilo , piperazinilo, piperidinilo y pirrolidinilo. El término "(heterocicloalquil)alquilo" indica un sustituyente saturado en el cual el heterocicloalquilo y el alquilo son según se define aquí, y el punto de unión del grupo (heterocicloalquil)alquilo a la molécula que éste sustituye está en el grupo alquilo. Este término abarca, sin limitarse a ellos, piperidilmetilo, piperazinilmetilo, y pirrolidinilmetilo. El término "anillo heterocíclico" indica un grupo cíclico saturado, parcialmente insaturado , o aromático que tiene la cantidad indicada de átomos en el anillo, comúnmente desde 5 hasta 8 átomos en el anillo, y que contiene desde 1 hasta aproximadamente 4 heteroátomos seleccionados de N , O, y S, siendo de carbono los átomos restantes del anillo, o un sistema de anillo heterocíclico o tricíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático, bicíclico , que contiene al menos 1 heteroátomo en el sistema de anillo múltiple seleccionado de N , O, y S y que contiene hasta aproximadamente 4 heteroátomos seleccionados independientemente de N , O, y S en cada anillo del sistema de anillo múltiple. Los anillos bicíclicos y tricíclicos tienen la cantidad indicada de átomos en el anillo con sistemas de anillo heterocíclico bicíclicos comúnmente que tienen desde 7 hasta 1 1 átomos en el anillo y sistemas tricíclicos con desde 10 hasta 1 5 átomos en el anillo . Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen , pi ridilo, indolilo, pirimidinilo, piridizinilo, pirazinilo, imidazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo , triazolilo , tetrazolilo , isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo , pirazolilo , benz[b]tiofenilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tieni lo, isoindolilo, dihidroisoindolilo, 5,6,7,8-tetrahid roisoquinolina , piridinilo, pirimidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo , pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, y pirrolidinilo . Otros ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, sin limitarse a ellos, 1 , 1 -dioxo-tieno-tetrahidrotiopiranilo, 1 , 1 -dioxotiocromanilo, 1 ,4-dioxanilo, 5-pteridinilo , tetrahidroindazolilo, azetidinilo , benzimidazolilo, benzisoxazinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo , benzofurazanilo, benzoisoxolilo , benzopiranilo, benzopirazolilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo , benzotriazolilo, benzoxazini lo, benzoxazolinonilo, benzoxazolilo , beta-carbolinilo, carbazolilo, carbolinilo, cromanonilo, cromanilo, cinolinilo, cumarinilo, dihidroazetidinilo, dihidrobenzisotiazinilo , dihidrobenzisoxazinilo, dihid robenzodioxinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo , dihidrocumarinilo, dihidroindolilo, dihidroisocumarinilo , dihidroisooxazolilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropiririmidinilo, dihid ropirrolilo, dihidroquinolinonilo, di hidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, hexahidroazepinilo, imidazopirazinilo, imidazopiridazinilo, ¡midazopiridinilo, ¡midazopiridilo, ¡midazopirimidinilo , imidazotiadiazolilo, imidazotiazolilo, imidazotiofenilo, indolinilo , indolizinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo , ¡sobenzotbienilo, isocromanilo, isocumarinilo, isoindolinonilo , isoindolinilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo , metilenedioxibenzilo. naftiridinilo , oxadiazolilo, oxazolopiridinilo , oxazolilo, oxetanilo, oxopiperidinilo, oxopirazolilo , oxopiridinilo , fenotbiazi nilo, fenoxazinilo , ftalazinilo, purinilo, pirazinilo , pirazolopirazinilo, pirazolopiridazinilo, pirazolopiridilo , pirazolopi rimidinilo, pirazolotiofenilo, pirazolotriazinilo, piridazinilo , piridopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo , tetrahidrofuranilo, tetrahidroimidazopirazinilo, tetrahidroimidazopiridazinilo, tetrahidroimidazopiridinilo , tetrahidroimidazopirimidilo , tetrahidroisoquinolini lo, tetrahidropiranilo, tetrahidropirazolopirazinilo , tetrahidropirazolopiridinilo, tetrahidropirazolopirimidi lo, tetrahidroquinolinilo, tetrah idrotienilo, tetrahidrotriazolopirimidilo , tetrahidrotriazolopirazinilo , tetrahidrotriazolopiridazinilo , tetrahidrotriazopiridinilo, tetrazolopiridilo, tetrazol'ilo, tiadiazoli lo , tieno-tetrahidrotbiopiranilo, tienilo, tiocromanilo, triazinilo , tfiazolopirazinilo, triazolopiridazinilo, triazolopiridilo , triazolopirimidinilo, triazoiotiofenilo, y cuando sea posible, N-óxidos de ellos. "Hidroxialquilo" es un grupo alquilo que tiene la cantidad indicada de átomos de carbono y está sustituido con al menos un sustituyente hidroxilo. Cuando sea indicado, el grupo hidroxialquilo puede estar sustituido adicionalmente. El término "mono- y/o di-alquilamino" indica grupos alquilamino secundarios o terciarios, en donde los grupos alquilo independientemente son grupos alquilo escogidos, según se define aquí , que tienen la cantidad indicada de átomos de carbono. El punto de unión del grupo alquilamino está en el nitrógeno . Los ejemplos de grupos mono- y di-alquilamino incluyen etilamino , dimetilamino , y metil-propil-amino. "Mono- y/o di-alquilcarboxamida" indica un grupo mono-alquilcarboxamida de la Fórmula (alquilol )-N H-(C=0)- o un grupo dialquilcarboxamida de la fórmula (alquilol )(alquilo2)-N-(C=0)- en el cual el punto de unión del sustituyente mono- o dialquilcarboxamida a la molécula que éste sustituye está en el carbono del grupo carbonilo. El término "mono y/o dialquilcarboxamida" también incluye grupos de la fórmula (alquilol )(C=0)NH- y (alquilol )(C=0) (alquilo2)N- en la cual el punto de unión es el átomo de nitrógeno. Los grupos alquilol y alquilo2 independientemente son grupos alquilo escogidos que tienen la cantidad indicada de átomos de carbono. "Oxo," significa un grupo ceto (C=0). Un grupo oxo que es un sustituyente de un átomo de carbono no aromático da como resultado una conversión de -CH2- a -C(=0)-. Un grupo oxo que es un sustituyente de un átomo de carbono aromático da como resultado una conversión de -CH- a -C(=0)- y una pérdida de aromaticidad .

El término "sustituido", como se usa aquí, significa que uno o más de cualquiera de los hidrógenos en el átomo o grupo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado , siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado. Cuando el sustituyente es oxo (es decir, =0) entonces están reemplazados 2 hidrógenos en el átomo. Cuando un grupo oxo sustituye porciones aromáticas, el anillo parcialmente insaturado correspondiente reemplaza el anillo aromático. Por ejemplo un grupo piridilo sustituido por oxo es una piridona. Son permisibles las combinaciones de sustituyentes y/o variables solamente si estas combinaciones producen compuestos estables o productos intermedios sintéticos útiles. Un compuesto estable o una estructura estable quiere decir que implica un compuesto que es suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reacción, y a la formulación subsiguiente en un agente terapéutico efectivo. A menos que se especifique otra cosa, los sustituyentes están nombrados en la estructura principal . Por ejemplo, se entenderá que cuando se indica (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de unión de este sustituyente a la estructura principal , está en la porción alquilo. Los grupos apropiados que pueden estar presentes en una posición "sustituida" incluyen, sin limitarse a ellos, por ejemplo, halógeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo (tales como un grupo C2-C6 tal como acilo o similar); carboxamido; grupos alquilo (incluyendo grupos cicloalquilo, que tienen desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono); grupos alquenilo y alquinilo (incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta aproximadamente 8, o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono); grupos alcoxi que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 8, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; ariloxi tales como fenoxi; grupos alquiltio incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono; o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces sulfilnilo y desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo aquellos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta aproximadamente 8 átomos de carbono, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo, incluyendo grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta aproximadamente 8, o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono; arilo que tienen 6 o más carbonos y uno o más anillos, (por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo, o similares, cada anillo aromático sustituido o no sustituido); arilalquilo que tiene desde 1 hasta 3 anillos separados o fusionados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, siendo el bencilo un grupo arilalquilo ejemplar; arilalcoxi que tiene desde 1 hasta 3 anillos separados o fusionados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono en el anillo, siendo benciloxi un grupo arilalcoxi ejemplar; o un grupo heterocíclico saturado, insaturado o aromático que tiene desde 1 hasta 3 anillos separados o fusionados con 3 hasta aproximadamente 8 miembros por anillo y uno o más átomos de N, O o S, por ejemplo cumarinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, furanilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, triazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, mofolinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo. Estos grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos adicionalmente, por ejemplo con hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno y amino. Un grupo "vinilo" es un sustituyente de la fórmula -HC===. Un "forma de dosis" significa una unidad de administración de un agente activo. Los ejemplos de formas de dosis incluyen tabletas, cápsulas, inyecciones, suspensiones, líquidos, emulsiones, cremas, ungüentos, supositorios, formas inhalables, formas transdérmicas, y similares. "Composiciones farmacéuticas" son composiciones que contienen al menos un agente activo, tales como un compuesto o sal de la Fórmula I, y al menos otra sustancia, tales como un portador, excipiente o diluyente. Las composiciones farmacéuticas cumplen con las normas de GMP (buenas prácticas de manufactura) de la FDA de Estados Unidos para fármacos para humanos o no humanos. "Sales aceptables farmacéuticamente" incluye derivados de los compuestos descritos, en los cuales el compuesto originario se modifica elaborando sales de él inorgánicas y orgánicas, no tóxicas, sales de adición de ácido o de base. Las sales de los presentes compuestos se pueden sintetizar a partir de un compuesto originario que contiene una porción ácida o básica por métodos químicos convencionales. Generalmente, estas sales se pueden preparar haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tales como Na, Ca, Mg , o hidróxido de K, carbonato, bicarbonato, o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones comúnmente se llevan a cabo en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol , isopropanol, o acetonitrilo, cuando es aplicable. Las sales de los presentes compuestos incluyen además solvatos de los compuestos y de las sales de los compuestos. Los ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente incluyen, sin limitarse a ellos, sales de ácido orgánico o mineral de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen las sales no tóxicas convencionales y las sales de amonio cuaternario del compuesto originario formado, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, las sales convencionales de ácido no tóxicas incluyen las provenientes de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, n ítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, propionico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, mélico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, mesílico, esílico, besílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, HOOC-(CH2)n-COOH en donde n es 0-4, y similares. Se pueden encontrar listas de sales apropiadas adicionales, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1 7a. ed . , Mack Publishing Company, Easton, Pa. , p. 1 41 8 ( 1985). El término "portador" aplicado a composiciones farmacéuticas de la invención se refiere a un diluyente, excipiente, o vehículo con los cuales se proporciona un compuesto activo. Un "excipiente aceptable farmacéuticamente" significa un excipiente que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, no tóxico y no es indeseable biológicamente ni de otra forma, e incluye un excipiente que es aceptable para uso veterinario, así como también para uso farmacéutico en humanos. Un "excipiente aceptable farmacéuticamente" como se usa en la presente solicitud incluye tanto uno como más de uno de estos excipientes. Un "paciente" es un animal humano o no humano que necesita de tratamiento médico. El tratamiento médico puede incluir tratamiento de una condición existente, tal como una enfermedad o trastorno, tratamiento profiláctico o preventivo, o tratamiento para diagnóstico. En algunas modalidades el paciente es un paciente humano. "Profármaco" significa cualquier compuesto que se convierte en compuesto de la invención cuando se le administra a un sujeto mamífero, por ejemplo, al ocurrir el procesamiento metabólico del profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen , sin limitarse a ellos, acetato, formato y benzoato y derivados similares de grupos funcionales (tales como alcohol o grupos amina) en los compuestos de la invención. "Proporcionar" significa dar, administrar, vender, distribuir, transferir (a título oneroso o no), fabricar, componer o dispensar. "Proporcionar un compuesto de la Fórmula I con al menos un agente activo adicional" significa que el compuesto de la Fórmula I y el agente o agentes activos adicionales son proporcionados simultáneamente en una forma de dosis única, son proporcionados en formas de dosis por separado para administración separada por alguna cantidad de tiempo que está dentro del tiempo en el cual tanto el compuesto de la Fórmula I como el al menos un agente activo adicional están dentro del torrente sanguíneo de un paciente. El compuesto de la Fórmula I y el agente activo adicional no tienen que ser prescritos para un paciente por el mismo médico . El agente o agentes activos adicionales no tienen que tener una prescripción . La administración de el compuesto de la Fórmula I o el al menos un agente activo adicional puede ocurrir por cualquier vía apropiada por ejemplo, tabletas orales, cápsulas orales, líquidos orales, inhalación, inyección, supositorios o contacto tópico. "Tratamiento" como se usa aquí incluye proporcionar un compuesto de la Fórmula I y al menos un agente activo adicional suficiente para: (a) evitar que u na enfermedad o un síntoma de una enfermedad ocurra en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad pero a quien todav ía no se le ha diagnosticado que la tiene (por ejemplo incluyendo enfermedades que puedan estar asociadas con o que puedan ser causadas por una enfermedad primaria (tal como en fibrosis hepática, que puede ser el resultado en el contexto infección crónica por el VHC); (b) inhibir la enfermedad, es decir detener su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad , es decir, producir regresión de la enfermedad . "Tratar" y "tratamiento" también significan proporcionarle una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la Fórmula I y al menos un agente activo adicional a un paciente que tiene o que es susceptible a una infección por Hepatitis C. Una "cantidad efectiva terapéuticamente" de una combinación farmacéutica de esta invención significa una cantidad efectiva, cuando se le administra a un paciente, para proporcionar un beneficio terapéutico, tal como una mejora de los síntomas, por ejemplo, una cantidad efectiva para disminuir los síntomas de una infección por Hepatitis C. Por ejemplo un paciente infectado con un virus de hepatitis C puede presentar niveles elevados de algunas enzimas, incluyendo AST y ALT. Los niveles normales de AST son desde 5 hasta 40 unidades por litro de suero (la parte l íquida de la sangre) y los niveles normales de ALT son desde 7 hasta 56 unidades por litro de suero. Una cantidad efectiva terapéuticamente es por ello una cantidad suficiente para proporcionar una reducción significativa niveles elevados de AST y ALT o una cantidad suficiente para proporcionar un retorno de los niveles de AST y ALT al intervalo normal. Una cantidad efectiva terapéuticamente también es una cantidad suficiente para evitar un aumento significativo o reducir significativamente el nivel detectable de virus o anticuerpos virales en la sangre, suero o tejidos del paciente. Un método para determinar la eficacia del tratamiento incluye medir los niveles de ARN de VHC por un método convencional para determinar los niveles de ARN viral tales como el análisis Taq an Roch. En algunas modalidades preferidas tratamiento reduces niveles de ARN de VHC por debajo del límite de cuantificación (30 UI/mL, según se mide mediante el análisis TaqMan(R) Roche) o más preferiblemente por debajo del límite de detección (1 0 UI/mL, TaqMan Roche). Un aumento o reducción significativa en el nivel detectable de virus o anticuerpos virales es cualquier cambio detectable que sea significativo estad ísticamente en una prueba paramétrica estándar de significancia estadística, tal como la prueba t de Student, en donde p < 0.05. Descripción química La Fórmula I incluye todas las sub-fórmulas de ella. En algunas situaciones, los compuestos de la Fórmula I pueden contener uno o más elementos asimétricos tales como centros estereogénicos, ejes estereogénicos y similares, por ejemplo átomos de carbono asimétricos, de tal forma que los compuestos pueden existir en diferentes formas estereoisoméricas. Estos compuestos, por ejemplo, pueden ser racematos o formas activas ópticamente. Para los compuestos con dos o más elementos asimétricos, estos compuestos adicionalmente pueden ser mezclas de diaestereómeros. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, se entenderá que todos los isómeros ópticos y mezclas de ellos están comprendidos. Además, los compuestos con enlaces dobles carbono-carbono pueden aparecer en sus formas Z- y E-, con todas las formas isoméricas de los compuestos incluidas en la presente invención. En estas situaciones, los enantiómeros solos, es decir, formas activas ópticamente, se pueden obtener mediante síntesis asimétrica, síntesis a partir de precursores puros ópticamente, o por resolución de los racematos. La resolución de los racematos también se puede realizar, por ejemplo, por métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución , o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna para HPLC quiral.

Cuando existe un compuesto en diversas formas tautoméricas, la invención no está limitada a cualquiera de los tautómeros específicos, en lugar de ello incluye todas las formas tautoméricas. La presente invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que se presentan en los compuestos de la presente. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A manera de ejemplo general, y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C, y 14C. Algunos compuestos se describen aquí usando una fórmula general que incluye variables, por ejemplo R1-R9, Ri6, Ríe. Ri9. n, M, Y, y Z. A menos que se especifique otra cosa, cada variable dentro de este tipo de Fórmula se define independientemente de otras variables. Así, si se dice que un grupo está sustituido, por ejemplo con 0-2 R*. entonces el grupo puede ser sustituido con hasta dos grupos R* y R* en cada caso se selecciona independientemente de la definición de R*. También, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si estas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Además de los compuestos de la Fórmula I como se describe anteriormente, la invención también incluye compuestos de ja Fórmula I en los cuales se cumple una o más de las siguientes condiciones para las variables R1-R9, Ri6, Ríe. R19. n, M, Y, y Z. La invención incluye compuestos de la Fórmula I que conllevan cualquier combinación de las definiciones de variable que se exponen más adelante, que producen un compuesto estable.

(Fórmula I) En algunas modalidades las variables R y R2 conllevan una de las definiciones expuestas más adelante. (1) (2) R-i y R2 están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y cuyo anillo está fusionado opcionalmente con un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros (por ejemplo fenilo o piridilo) para formar un sistema de anillo bicíclico, cada uno de cuyos anillos heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros está sustituido opcionalmente. (2) Ri y R2 están unidos para formar un anillo pirrolidina, piperidina o piperazina o para formar un anillo piperazina fusionado con un fenilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de A- y AB- en donde A es halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2, - COOH, Ci-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, C1-C alcoxi, Ci-C alquiltio, mono- o di- C1-C4alquilamino, C -C4alquiléster, Cr C4alquilesteramina, mono- o di- Ci-C4aquilcarboxamida, o Ci- C2haloalcoxi; y B es d-C4alquilo. (2) R1 y R2 están unidos para formar un anillo pirrolidina, piperidina o piperazina o un anillo piperazina fusionado con un fenilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, CONH2, -COOH, Ci-C2alquilo, y Ci-C2alcoxi. (3) Ri es C1-C40(C=0)-, CT-C^C^)- (4) R2 es CT-Cealquilo o C3-C7c¡cloalquilo. (5) R2 es hidrógeno. Las variables R¾ a R« En algunas modalidades las variables R3 a R8 conllevan una de las definiciones expuestas más adelante. (1) R3) R4, R5, R6, R7, y e independientemente son (a) hidrógeno, o (b) C1-C4alquilo o (C3-C7cicloalquil) C0-C alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2, -COOH, C1-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, Ci-C4alcoxi, C1-C4alqu¡lt¡o, mono- y di- d-dalquilamino, C1-C2haloalquilo, y C^-C2haloalcoxi. (2) R3, R4, R5, R6, R7l y R8 independientemente son hidrógeno, C -C4alquilo, o (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquilo. (3) R3, R4, R5) Re, R7, y R8 independientemente son hidrógeno o metilo. (4) Cualquiera de R3 y R4 y/o R5 y R6, y/ o R7 y R8 están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O, cada uno de cuyos anillos, está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, vinilo, C1-C2alquilo, C-i-C2alcoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi. (5) Cualquiera de R3 y R y/o R5 y R6, y/ o R7 y R8 están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O, cada uno de dichos anillos está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo Ci-C2alquilo, y d-dalcoxi. (6) R3, R4, y R6, independientemente son hidrógeno o metilo; R5 es d-Cealquilo, C2-C6alquenilo, (C3-C7cicloalquil) C0-C alquilo, (C3-C7cicloalquenil) C0-C4alquilo, (heterocicloalquil) C0-C alquilo, C2-C6alcanoilo, o mono- o di- d-Cealquilamino; y R7 y Re están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N , S, y O. (7) R5 es C^Cealquilo o (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquilo; y R7 y R8 están unidos para formar un anillo ciclopropilo, el cual es no sustituido o está sustituido con 1 o 2 Ci-C6alquilo o Ci -C6alquenilo. (8) La invención incluye compuestos en los cuales R3 y R4 son hidrógeno, R5 es hidrógeno, R6 es t-butilo, y R7 y R8 están unidos para formar un grupo ciclopropilo sustituido por un grupo vinilo. Por ejemplo la invención incluye com puestos de la Fórmula I I (Fórmula II) (9) R3, R4, R6 ) y R8 independientemente son hidrógeno o metilo; y R8 es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado de 7 a 1 1 átomos de carbono que está unida covalentemente a R7, en donde R7 es un grupo metileno. Por ejemplo la invención incluye el compuesto de la Fórmula I I I z (Fórmula en donde D es un grupo alquilo o alquenilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono. (1 0) La invención también incluye compuestos en los cuales R3 y R4 son ambos hidrógeno, y R5 está unido covalentemente a R7 mediante una cadena de hidrocarburo monoinsaturada de 8 miembros. Por ejemplo la invención incluye compuestos de la Fórmula (IV) Fórmula IV). (1 1 ) R3, R4, y R6 independientemente son hidrógeno o metilo; y R5 es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado de 7 a 1 1 átomos de carbono que está unida covalentemente a un anillo cicloalquilo sustituido opcionalmente, formado por R7 y R8 que están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente. Por ejemplo la invención incluye compuestos y sales de la Fórmula V (FórmulaV) en donde D es un grupo alquilo o alquenilo que tiene 6 a 1 0 átomos de carbono. (1 2) La invención también incluye compuestos y sales en los cuales R3 y R4 son ambos hidrógeno y R5 es una cadena de hidrocarburo monoinsaturado de 7 átomos de carbono que está unida covalentemente a un anillo cicloalquilo sustituido formado por R7 y R8. Por ejemplo la invención incluye compuestos y sales de la Fórmula VI y VI-A: (Fórmula VI ).

En algunas modalidades la variable R9 conlleva una de las definiciones expuestas más adelante. (1 ) T es un grupo de la fórmula 10Rn, -OR12, -(C=O)OR10, o -CONR10Rn- (2) R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NRi0R , -OR12, -NR!oSOsR , -(C=O)OR10, o -CONRujRn. (3) R9 es C!-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquenil)Co-C4alquilo, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo, (aril)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, oxo -COOH, -CONH2, oxo, C4alquilo, C2-C4alcanoilo, Ci-C4alquiltio, mono- y di- C^ C4alquilamino, C -C4alquiléster, mono- y di- Ci-C4alquilcarboxamida, C1-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi. (4) R9 es C!-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquilo, (C3-C7cicloalquenil)C0-C4alquilo, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo, (aril)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, oxo -COOH, -CONH2, Ci-C alquilo, C1-C alcoxi, mono- y di- Ct-C alquilamino, C1-C2haloalquilo, y C^-C2haloalcoxi. (5) R9 es un fosfonato de la fórmula en donde p es 1 o 2' y R13-R15 conllevan los valores expuestos en la sección "Breve descripción de la invención". (6) R9 es RxXCi-C4alquilo-, en donde X es -(C=0)NH-, -NH(C=0)- y Rx es fenilo o piridilo. (7) R9 es -CH(RY)(C3-C7cicloalquilo), -S02CH(RY)(C3-C7cicloalquilo), o -NR10SO2CI-l(RY)(C3-C7cicloalqu¡lo), en donde RY es halógeno, o RY es C2-C6alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)Co-C2alquilo, (fenil)C0-C4alquilo, (fenil)C0-C4alcoxi, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C4alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno; hidroxilo, amino, ciano, oxo -COOH, -CONH2, oxo, C1-C alquilo, Ci-C alcoxi, mono- y di-Ci-C4alquilamino, C -C2haloalquilo, y C -C2haloalcoxi. (8) R9 es -NR10SO2R . En algunas modalidades R 0 es hidrógeno o metilo y Rn es ciclopropilo. Las variables Rm. Rn y Ri? En cualquiera de las definiciones anteriores de R9 las variables R-io, R , y R12 pueden conllevar la definición expuesta para la Fórmula I en la sección "Breve descripción de la invención". R10, Rn, y Ri2 también pueden conllevar cualquiera de las definiciones que siguen. (1) R10, R11, y R12 independientemente son d-Cealquilo, C2-C6alquen¡lo, C2-C6alquinilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C alquilo, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo:, (fenil)C0-C2alquilo, (naftil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, oxo -COOH, -CONH2) oxo, C1-C alquilo, C1-C4alcoxi, C2-C4alcanoilo, Ci-C4alquiltio, mono- y di- C1-C4alquilamino, Ci-C4alquiléster, mono- y di- Ci-C4alquilcarboxamida, Ci-C2haloalquilo y Ci-C2haloalcoxi. (2) R 0, -11, y 12 independientemente son hidrógeno, o C-i-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros)C0-C2alqu¡lo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo oxo, C^- ^alquilo, Cr C2alcoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi. (3) R 0, Rii, y i2 independientemente son hidrógeno o Cr C6alquilo. Las variables Y. M. J. L. v Z La invención incluye compuestos y sales de las Fórmulas I hasta VI en las cuales Y, M, y Z conllevan las variables expuestas más adelante. Y, M, y Z incluyen las variables n, Ri8 y Ri9- (1) Y está ausente, es CH2, O, o -0(C=0)- y n es 0. (2) Y es O y n es 0. (3) Y está ausente, es CH2, O, o -0(C=0)-, y R1 8 y R1 9 independientemente son hidrógeno o metilo, y n es 1 . (4) La invención incluye compuestos y sales en los cuales n es 1 . (5) M es hidrógeno. (6) J y L son ambos CH2. (7) Z es 1 -naftilo, 2-naftilo, (8) Z es un grupo de la fórmula Dentro de la fórmula química anterior X1-X5, G1-G4, y R21- 24 conllevan las siguientes definiciones. ??. X2, X3, X4 y X5 independientemente son N o CH y no más de Gi, G2, G3, y G4 independientemente son CH2, O, S, o NR24, en donde no más de dos de Gi hasta G4 son distintos de hidrógeno. R21 representa de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2, -COOH, C1-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, C1-C4alcoxi, C1-C4alquiltio, mono- y di-C1-C4alquilamino, Ci-C2haloalquilo, y C-i-C2haloalcoxi. R22 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2l -COOH, C -C4alquilo, C2-C4alcanoilo, Ci-C4alcoxi, C1-C4alquiltio, mono- y di-C -C4alquilamino, Ci-C4alquiléster, Ci-C2haloalquilo, y ??-?S?ß??ß?????, o R22 es (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alcoxi, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alcoxi, naftilo, indanilo, (heterocicloalquil de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, o heteroarilo bicíclico de 0 o 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de (c) halógeno, hidroxilo amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, CH3(C=0)NH-, d-C^alquilo, Ci-C4alcoxi, C1-C4hidroxialquilo, mono-y di-C1-C4alquilamino, -NR8S02R , -C(0)OR , -NR8COR , -NR8C(0)OR , trifluorometilo, trifluorometoxi, y (d) fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más de halógeno, hidroxilo, d-C4alquilo, Ci-C2alcoxi. R23 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo C1-C2alquilo, y C1-C2alcoxi. R24 se selecciona independientemente en cada aparición entre hidrógeno y C1-C2alquilo. En algunas modalidades R22 es Dentro de esta modalidad X1-X5 y R21-R23 conllevan guientes definiciones. X1t X2, X3, y X4, independientemente son N o CH y no más de R21 representa de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2, -COOH, C1-C4alquilo,- C2-C4alcanoilo, C1-C alcox¡, Ci-C4alquiltio, mono- y di-Ci-C4alquilamino, C^C^aloalquilo, y C -C2haloalcoxi. R22 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2, -COOH, Ci-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, C1-C4alcoxi, Ci-C4alquiltio, mono- y di-C1-C4alquilamino, C1-C4alquilester, Ci-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi. O, R22 es (C3-C7cicloalquil)CoC2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alcoxi, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alcoxi, naftilo, indanilo, (heterocicloalquil de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, o heteroarilo bicíclico de 0 o 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de (c) halógeno, hidroxilo amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, CH3(C=0)NH-, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi, C1-C4hidroxialquilo, mono-y di-d-Cíalquilamino, -NR8S02Rn, -C(0)OR , -NR8CORn , -NR8C(0)OR , trifluorometilo, y trifluorometoxi, y (d) fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más de halógeno, hidroxilo Ci-C alquilo, C -C2alcoxi. (10) Z es un grupo de la fórmula en donde XrX5 y R2i-R22 conllevan las definiciones expuestas para la modalidad (7), inmediatamente anterior. (9) Z es una quinolina de la fórmula en donde X1-X5 y R2i-R22 conllevan las definiciones expuestas para la modalidad (7). O en algunas modalidades, R21 representa un sustituyente en la posición 7 de la quinolina, y 0 a 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2, -COOH, Ci-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, d^alcoxi, mono- y di-C1-C4alquilamino, Ci-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi; y R22 es (fenil)C0-C2alquilo o (piridilo)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, mono- y di-Ci-C4alquilamino, trifluorometilo, y trifluorometoxi. (10) La invención incluye compuestos y sales en donde n es 0, Z está ausente, y Y y M se toman juntos para formar un anillo, de tal forma que ru o ara la fórmula Dentro de esta modalidad d, G2, G3, G4, y G5 independientemente son CH2, O, S, o NR22; en donde no más de dos de Gi, G2l G3, G4, y G5 son distintos de CH2. R21 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi , Ci - C2alquilo, y C - C2alcox¡ ; R22 se selecciona independientemente en cada aparición entre h idrógeno y metilo; y R23 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, C-i - C2alquilo, y d- C2alcoxi . (1 1 ) La invención incluye compuestos y sales en los cuales n es 0, M es hidrógeno, Z está ausente, y Y y J se toman juntos para formar un anillo, de tal forma que es un grupo para la fórmula: Dentro de esta modalidad G, , G2, G3 y G4 independientemente son CH2, O, S , o NR22; en donde no más de dos de G, , G2, G3 y G4 son distintos de CH2. R21 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, d- C2alquilo, y Ci- C2alcoxi; R22 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, Ci- C2alquilo, y d- C2alcoxi; y R23 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, d- C2alquilo, y d- C2alcoxi. (12) La invención además incluye compuestos y sales de ellos, en donde es un grupo para la fórmula: (13) La invención incluye compuestos donde n es 0, Z está ausente, y Y y L se toman juntos para formar un anillo, de tal forma que es un grupo para la fórmula: Dentro de esta modalidad G1 f G2, G3, y G4 independientemente son CH2, O, S, o NR22; en donde no más de dos de G,, G2, G3, y G4 son distintos de CH2. Qi y Q2 independientemente son CH o N. R21 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, C1-C2alquilo, y Cr C2alcoxi; R22 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, C,- C2alquilo, y C C2alcoxi; y R23 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, Cr C2alquilo, y Ci- C2alcoxi. (14) La invención incluye compuestos y sales en donde es un grupo para la fórmula: a nvenci n ncluye compuestos y sales de la Fórmula VII y de la Fórmula VIII en los cuales Y es oxígeno.

Fórmula VII Fórmula VIII Dentro de esta modalidad: Ri y R2 están unidos para formar un anillo pirrolidina, piperidina o piperazina o un anillo piperazina fusionado con un fenilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, CONH2, -COOH, d-C2alqu¡lo, y C1-C2alcoxi. R3, R4, R6, y Re independientemente son seleccionados de hidrógeno, C1-C4alquilo, y (C3-C7cicloalqu¡l)Co-C2alquilo. R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10R , -OR12, -NR10SO2Rii, - (C=O)OR10, o -CONR10Rn. R-??, R11 y R12 independientemente son hidrógeno, o C -C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo oxo, C1-C2alquilo, C-\-C2alcoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi. R-,6 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, C-i-C2alquilo, y 'Ci-C2alcoxi. M es hidrógeno o metilo. (11) Z es una quinolina de la fórmula en a cua , R2i representa un sustituyente en la posición 7 de la quinolina, y 0 a 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH, Ci-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-Ci-C alquilamino, C^-C2haloalquilo, y C1-C2haloalcoxi; y R22 es (fenil)C0-C2alquilo o (piridilo)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, o 2. sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, - COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-d-Calquilamino, trifluorometilo, y trifluorometoxi. Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención se pueden administrar como la sustancia química pura, pero preferiblemente se administran como una composición farmacéutica . Por consiguiente, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto o sal aceptable farmacéuticamente de la invención , junto con al menos un portador aceptable farmacéuticamente. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral , tópica, parenteral , por inhalación o rocío, por vía sublingual , transdérmica, por administración bucal , rectal , como una solución oftálmica, o por otro medio, en formulaciones de unidad de dosis que contienen portadores convencionales aceptables farmacéuticamente. La composición farmacéutica se puede formular como cualquier forma útil farmacéuticamente, por ejemplo, como un aerosol , una crema, un gel, una pildora, una cápsula, una tableta, un jarabe, un parche transdérmico, o una solución oftálmica. Algunas formas de dosis, tales como tabletas y cápsulas, se subdividen en unidades de dosis dimensionadas de manera apropiada que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. Los portadores incluyen excipientes y diluyentes y deben ser de pureza suficientemente alta y de toxicidad suficientemente baja para hacerlos apropiados para su administración al paciente que se está tratando. El portador puede ser inerte o puede aportar beneficios farmacéuticos por sí mismo. La cantidad de portador que se emplea en conjunto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para administración por unidad de dosis del compuesto. Las clases de portadores incluyen, sin limitarse a ellas, aglutinantes, agentes amortiguadores, agentes colorantes, diluyentes, desintegrantes, emul sificantes, saborizantes, deslizantes, lubricantes, conservadores, estabilizadores, agentes tensoactivos, agentes para formación de tabletas, y agentes humectantes. Algunos portadores pueden estar enumerados en más de una clase, por ejemplo el aceite vegetal se puede utilizar como lubricante en algunas formulaciones y como diluyente en otras. Los ejemplos de portadores aceptables farmacéuticamente incluyen azúcares, almidones, celulosas, tragacanto en polvo, malta, gelatina; talco, y aceites vegetales. Se pueden incluir agentes activos opcionales en una composición farmacéutica, que no interfieran sustancialmente con la actividad del compuesto de la presente invención . Los aglutinantes son sustancias que enlazan o "pegan" los polvos y los hacen cohesivos formando gránulos, sirviendo así como el "adhesivo" en la formulación. Los aglutinantes agregan resistencia cohesiva a la que ya está disponible en el diluyente o en el agente de carga. Los ejemplos de agl utinantes incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia , alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilen glicol y ceras. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar, por ejemplo, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20% por peso de la composición , o desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 10% por peso, aún más preferiblemente desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 6% por peso. Los diluyentes incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol ; almidones provenientes de trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede ser, por ejemplo, desde aproximadamente 1 0 hasta aproximadamente 90% por peso de la composición total , desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 75% , desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 60% por peso, o desde aproximadamente 1 2 hasta aproximadamente 60%. Los desintegrantes son materiales añadidos a una composición farmacéutica para ayudarla a separar (desintegrar) y liberar el agente activo. Los desintegrantes apropiados incluyen almidones; incluyendo almidones modificados "solubles en agua fría", tales como carboximetil almidón de sodio; gomas naturales y sintéticas tales como locust bean, karaya, guar, y goma tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas reticuladas tales como croscarmelosa de sodio; alginatos tales como ácido alg ínico y alginato de sodio; arcillas, tales como bentonitas; y mezclas efervescentes.

La cantidad de desintegrante en la composición puede variar, por ejemplo, desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 1 5% por peso de la composición o desde aproximadamente 4 hasta aproximadamente 1 0% por peso. Los lubricantes son substancias que se le añaden a una formulación farmacéutica para hacer posible que las tabletas, gránulos, etc. , después de que han sido comprimidos, se liberen del molde o troquel reduciendo la fricción o el desgaste. Los ejemplos de lubricantes útiles en las formas de dosis farmacéuticas incluyen ácido bórico, benzoato de sodio , acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. Lubricantes se añaden usualmente en el último paso antes de la compresión de la tableta, dado que ellos pueden estar presentes en las superficies de los gránulos y entre ellos y las piezas de la prensa de tabletas. La cantidad de lubricante en la composición puede variar, por ejemplo, desde aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 5% por peso de la composición , desde aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 2% , o desde aproximadamente 0.3 hasta aproximadamente 1 .5% por peso. La cantidad de compuesto o sal de la invención en una unidad de dosis generalmente puede variarse o ajustarse desde aproximadamente 1 .0 miligramo hasta aproximadamente 1 ,000 miligramos, desde aproximadamente 1 .0 hasta aproximadamente 900 miligramos, desde aproximadamente 1 .0 hasta aproximadamente 500 miligramos, o desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del compuesto.

La dosis real empleada puede variarse dependiendo de la edad, el sexo, el peso del paciente, y la gravedad de la condición que está siendo tratada. Las composiciones farmacéuticas formuladas para administración oral se prefieren con frecuencia. Estas composiciones contienen entre 0.1 y 99% de un compuesto de la invención y usualmente al menos aproximadamente 5% (% por peso) de un compuesto de la invención. Algunas modalidades contienen desde aproximadamente 25% hasta aproximadamente 50% o desde 5% hasta 75 % de un compuesto de la invención. Formulaciones líquidas Los compuestos de la invención se pueden incorporar en preparaciones líquidas orales tales como suspensiones acuosas o aceitosas, soluciones, emulsiones, jarabes, tinturas, jarabes, o el íxires, por ejemplo. Más aún , las formulaciones que contienen estos compuestos pueden presentarse como un producto seco, por ejemplo como granulos o polvos, para su constitución con agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Los componentes típicos de portadores para jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones incl uyen etanol, glicerol , propilen glicol, polietilen glicol, sacarosa l íquida, sorbitol y agua. Las preparaciones l íquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes suspensores (por ejemplo, sorbitol jarabe, metilcelulosa, glucosa/azúcar, jarabe, gelatina, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, estearato de aluminio en gel , y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitan o acacia), vehículos no acuosos, los cuales pueden incluir aceites comestibles (por ejemplo, aceite de almendra , aceite de coco fraccionado, ésteres de sililo, propilen glicol y alcohol etílico), y conservadores (por ejemplo, metil o propil p-hidroxibenzoato y ácido sórbico). Las formulaciones orales pueden contener demulcente, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina, agentes d isimuladores de sabor, y agentes colorantes. Suspensiones Las suspensiones acuosas contienen el material o materiales activos en mezcla con excipientes apropiados para la fabricación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo AVICEL RC-591 , carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes dispersantes o humectantes, por ejemplo lecitina y polisorbato 80. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores, por ejemplo etilo, n-propil p-hidroxibenzoato, metilparabenos, propil parabenos, y benzoato de sodio. Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal , por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina l íquida . Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los expuestos anteriormente, y agentes saborizantes, para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico. Emulsiones Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal , por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuate, o un aceite mineral , por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsificantes apropiados pueden ser gomas de origen natural , por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos de origen natural , por ejemplo frijol de soya, lecitina, y ésteres o ésteres parciales provenientes de ácidos grasos y hexitol , anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. tabletas v Cápsulas Las tabletas comúnmente contienen adyuvantes convencionales compatibles farmacéuticamente, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol , lactosa y celulosa; aglutinantes tales como almidón , gelatina y sacarosa; desintegrantes tales como almidón , ácido algínico y croscarmelosa ; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Se puede usar deslizantes tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla en polvo. Se puede añadir gentes colorantes, tales como los colorantes de la FD&C, para mejorar la apariencia. Los edulcorantes y los agentes saborizantes, tales como aspartame, sacarina, mentol , menta, y sabores a frutas, son adyuvantes útiles para tabletas masticables. Las cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación programada y de liberación prolongada) comúnmente contienen uno o más de los diluyentes sólidos descritos anteriormente. La selección de componentes portadores con frecuencia depende de consideraciones secundarias tales como sabor, costo y estabilidad de almacenamiento. Estas composiciones también pueden ser recubiertas por métodos convencionales, comúnmente con recubrimientos con pH o dependientes del tiempo, de tal forma que el compuesto se libera en el tracto gastrointestinal del sujeto en la proximidad de la aplicación tópica deseada, o en diversos momentos para prolongar la acción deseada. Estas formas de dosis comúnmente incluyen , sin limitarse a ellos, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de pqlivinilo, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, etil celulosa, recubrimientos Eudragit, ceras y shellac. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cubiertas de cápsula blandas o duras. Una cápsula es una forma de dosis que constituye un recipiente o recinto especial que contiene un agente activo. El agente activo puede estar presente en forma sólida, líquida, en gel o en forma de polvo, o en cualquier otra forma aceptable farmacéuticamente. Una cubierta para cápsula puede elaborarse de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos, o gelatinas desnaturalizadas o almidón u otro material . Las cubiertas de cápsulas duras comúnmente se elaboran de combinaciones de gelatinas de hueso y de piel de cerdo de relativamente alta resistencia de gel . Las cubiertas para cápsulas blandas frecuentemente se elaboran de gelatinas animales o vegetales. La cápsula por sí sola puede contener cantidades pequeñas de colorantes, agentes opacantes, plastificantes y conservadores. El agente activo en una cápsula se puede mezclar con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en el caso de cápsulas de gelatina blanda el ingrediente activo se puede mezclar con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de oliva. Formulaciones inyectables y parenterales Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión estéril inyectable acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida usando aquellos agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores que han sido mencionados anteriormente. La preparación estéril inyectable también puede ser solución o suspensión estéril inyectable en un diluyente o solvente no tóxico aceptable parenteralmente, por ejemplo como una solución en 1 ,3- butanodiol . Entre los veh ículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites fijos estériles como un medio solvente o de suspensión . Para este propósito, se puede emplear cualquier combinación de aceite fijo, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico son útiles en la preparación de inyectables. Los compuestos de la i nvención se pueden proporcionar parenteralmente en un medio estéril . La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intratecal o técnicas de infusión. El fármaco, dependiendo del veh ículo y concentración utilizadas, puede estar suspendido o disuelto en el vehículo. Ventajosamente, se pueden disolver adyuvantes tales como anestésicos locales, conservadores y agentes amortiguadores en el vehículo. En las composiciones para administración parenteral el portador comúnmente constituye al menos aproximadamente 90% por peso de la composición total . Form ulaciones em paquetadas La invención incluye combinaciones farmacéuticas empaquetadas. Estas combinaciones empaquetadas incluyen un compuesto de la Fórmula I en un recipiente. El recipiente puede incluir adicionalmente instrucciones para usar la combinación para tratar o prevenir una infección viral, tal como una infección por Hepatitis C, en un paciente. La composición farmacéutica empacada puede incluir uno o más agentes activos adicionales. Métodos para tratamiento La invención incluye métodos para prevenir y tratar infecciones por Hepatitis C, proporcionando una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un paciente que está en riesgo de sufrir infección por Hepatitis C o que está infectado con un virus de hepatitis C. Las combinaciones farmacéuticas descritas aquí son útiles para prevenir y tratar infecciones por Hepatitis C en pacientes. Una cantidad efectiva de una combinación farmacéutica de la invención puede ser una cantidad suficiente para (a) evitar que ocurra hepatitis C o un síntoma de hepatitis C en un paciente que puede estar predispuesto a hepatitis C pero a quien todavía no se le ha diagnosticado que la tiene o prevenir enfermedades que pueden estar asociadas con o causadas por una infección primaria por Hepatitis C (tales como fibrosis hepática que puede ser el resultado en el contexto de infección crónica por VHC); (b) inhibir el avance de hepatitis C; y (c) producir una regresión de la infección por Hepatitis C. Una cantidad de una composición farmacéutica efectiva para inhibir el avance o causar una regresión de hepatitis C incluye una cantidad efectiva para detener el empeoramiento de los síntomas de hepatitis C o reducir los síntomas experimentados por un paciente infectado con el virus de la hepatitis C. Alternativamente un alto en el avance o regresión de la hepatitis C puede ser indicado por cualquiera de varios marcadores para la enfermedad. Por ejemplo, una falta de aumento o una reducción en la carga viral de la hepatitis C viral o una falta de aumento o disminución en la cantidad de anticuerpos de VHC en circulación en la sangre de un paciente son marcadores de un alto en el avance o regresión de la infección por Hepatitis C. Otros marcadores de la enfermedad de hepatitis C incluyen niveles de aminotransferasa, particularmente niveles de las enzimas hepáticas AST y ALT. Los niveles normales de AST son desde 5 hasta 40 unidades por litro de suero (la parte l íquida de la sangre) y los niveles normales de ALT son desde 7 hasta 56 unidades por litro de suero. Estos niveles comúnmente estarán elevados en un paciente infectado con VHC. La regresión de la enfermedad usualmente estará marcada por el retorno de los niveles de AST y ALT al rango normal.

Los síntomas de hepatitis C que pueden ser afectados por una cantidad efectiva de una combinación farmacéutica de la invención incluyen función hepática disminuida, fatiga , síntomas similares a los de la gripa : fiebre, resfriado, dolores musculares, dolor en las articulaciones y dolores de cabeza, náuseas, aversión a ciertos alimentos, pérdida de peso inexplicable, trastornos psicológicos incluyendo depresión, sensibilidad en el abdomen e ictericia. "Función hepática" se refiere a una función normal del hígado, incluyendo, sin limitarse a ellas, una función sintética que incluye la síntesis de proteínas tales como proteínas séricas (por ejemplo, al búmina, factores de coagulación , fosfatase alcalina, aminotransferasas (por ejemplo, alanina transaminasa, aspartato transaminasa), 5'-nucleosidasa, y glutaminiltranspeptidasa, etc. ), síntesis de bilirrubina, síntesis de colesterol , y síntesis de ácidos biliares; una función hepática metabólica, incluyendo metabolismo de carbohidratos, metabolismo de aminoácidos y amoniaco, metabolismo hormonal , y metabolismo de l ípidos; destoxificación de fármacos exógenos; y una función hemodinámica, incluyendo hemodinámica visceral y portal . Una cantidad efectiva de una combinación descritos aquí también proporcionará una concentración suficiente de los agentes activos en la concentración cuando se le administra a un paciente. Una concentración suficiente de un agente activo es una concentración del agente en el cuerpo del paciente necesaria para evitar o combatir la infección . Tal cantidad puede ser determinada experimentalmente, por ejemplo analizando la concentración en sangre del agente, o teóricamente, calculando la biodisponibilidad . La cantidad de un agente activo suficiente para inhibir la infección viral in vitro se puede determinar con un análisis convencional para determinar infectividad viral , tal como un análisis basado en replicón, el cual ha sido descrito en la literatura. La invención también incluye el uso de composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la invención y al menos un agente activo adicional en terapias profilácticas. En el contexto de tratamiento profiláctico o preventivo, una cantidad efectiva de un compuesto de la invención es una cantidad suficiente para disminuir significativamente el riesgo del paciente de contraer una i nfección por Hepatitis C. Los métodos de tratamiento incluyen proporcionar ciertas cantidades de dosis de un compuesto de la invención y el al menos un agente activo adicional a un paciente. Los niveles de dosis de cada agente activo desde aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1 40 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente (aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 7 g por paciente por día). La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosis simple, variará dependiendo del paciente tratado y de la forma de administración en particular. Las formas de unidad de dosis generalmente contendrán entre desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de cada agente activo. En algunas modalidades se le proporcionan diariamente desde 25 mg hasta 500 mg, o desde 25 mg hasta 200 mg de un compuesto de la invención a un paciente. Cuando el agente activo adicional es NM 283 (valopicitabina), comúnmente se le proporcionan al paciente desde 1 00 mg hasta 1 000 mg/ d ía, o desde 200 mg hasta 800 mg/día, o desde 200 hasta 400 mg/ día de cualquiera de estos agentes. Cuando el agente activo adicional es VX-950, se le administran desde 1 000 mg hasta 3750 mg/ d ía, o desde 1 200 mg hasta 1 800 mg/d ía al paciente. Los regímenes de tratamiento en los cuales el VX-950 es un agente activo adicional y se le administran a un paciente desde aproximadamente 350 hasta aproximadamente 450 mg o desde aproximadamente 700 hasta aproximadamente 800 mg de VX-950 tres veces por d ía o se le administran aproximadamente 350 hasta aproximadamente 450 mg o aproximadamente 700 hasta aproximadamente 800 mg cada 1 2 horas, están incluidos particularmente en la invención. La frecuencia de dosis también puede variar dependiendo del compuesto utilizado y de la enfermedad particular tratada. Sin embargo, para el tratamiento de la mayoría de los trastornos infecciosos, se prefiere un régimen de dosis de 4 veces diarias o menos y un régimen de dosis de 1 o 2 times diarias se prefiere particularmente. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad , peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de administración , vía de administración, y tasa de excreción, combinación de fármaco y la gravedad de la enfermedad particular que está bajo terapia. Métodos de combinación La invención incluye métodos para tratamiento en los cuales un compuesto o sal de la invención se proporciona junto con uno o más agentes activos adicionales. En algunas modalidades el agente activo (o agentes) es un inhibidor de proteasa de VHC o inhibidor de polimerasa de VHC. Por ejemplo el inhibidor de proteasa puede ser telaprevir (VX-950) y el inhibidor de polimerasa puede ser valopicitabina, o NM 1 07 , el agente activo en el cual se convierte la valopicitabina in vivo. En algunas modalidades el segundo agente activo es ribavirina, interferón, o conjugado Peg-interferón alfa.

De acuerdo con los métodos de la invención , el compuesto de la invención y un agente activo adicional pueden estar: ( 1 ) formulados conjuntamente y administrados o suministrados simultáneamente en una formul ación combinada; (2) suministrados por alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante cualquier otro régimen de terapia de combinación conocido en la técnica. Cuando se suministran en terapia de alternación , los métodos de la invención pueden incluir administrar o suministrar el compuesto de la invención y un agente activo adicional secuencialmente, por ejemplo, en solución , emulsión , suspensión, tabletas, pildoras o cápsulas, por separado, o mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia de alternación, se administra una dosis efectiva de cada ingrediente activo secuencialmente, es decir, en serie, mientras que en terapia simultánea, se administran juntas dosis efectivas de dos o más ingredientes activos. También se pueden usar diversas secuencias de terapia de combinación intermitente. En algunas modalidades el método de tratamiento incluye proporcionarle a un paciente un compuesto de la Fórmula I y un interferón tales como un interferón pegilado o interferón gamma. El interferón puede ser el único compuesto suministrado con el compuesto de la invención o puede suministrarse con un agente activo adicional que no sea un interferón. Los métodos de tratamiento de la invención y las combinaciones farmacéuticas incluyen cualquiera de los compuestos de la invención o una combinación de los siguientes compuestos y sustancias como agente activo adicional: I nhibidores de caspasa: I DN 6556 ( Idun Pharmaceuticals) I nhibidores de ciclofilina: N IM81 1 (Novartis) y DEB I O-025 (Debiopharm) Inhibidores de monooxiqenasa del citocromo P450: ritonavir (WO 94/1 4436), cetoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol , ciclosporina, clometiazol , cimetidina, itraconazol , fluconazol , miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, sertralina, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, saquinavir, lopinavir, delavirdine, eritromicina, VX-944, y VX-497. Los inhibidores de CYP preferidos incluyen ritonavir, cetoconazol, troleandomicina, 4-metil pirazol , ciclosporina y clometiazol . Glucocorticoides: hidrocortisona, cortisona , prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona , parametasona, betametasona, y dexametasona Hematopoyetinas: hematopoyetina-1 y hematopoyetina-2. Otros miembros de la superfamilia de la hematopoyetina, tales como los diversos factores estimulantes de colonia (por ejemplo (por ejemplo G-CSF, GM- CSF, M-CSF), Epo, y SCF (factor de célula madre) Terapias homeopáticas: Cardo Mariano, Silymarin, ginseng, glicirrizina, regaliz, Schisandra, vitamina C, vitamina E, beta caroteno, y selenio. Compuestos inmomoduladores: talidomida, I L-2, hematopoyetinas, inhibidores de I M PDH , por ejemplo Merimepodib (Vértex Pharmaceuticals Inc.), interferón, incluyendo interferón natural (tales como OMNIFERON , Viragen y SUMIFERON, Sumitomo, una mezcla de interferones naturales), interferón alfa natural (ALFERON, Hemispherx Biopharma, Inc.), interferón alfa ni de células linfoblastoides (WELLFERON, Glaxo Wellcome), interferón alfa oral, Peg-interferón, Peg-interferón alfa 2a (PEGASYS, Roche), interferón alfa recombinante 2a (ROFERON, Roche), interferón alfa 2b inhalado (AERX, Aradigm), Peg-interferón alfa 2b (ALBUFERON, Human Genome Sciences/ Novartis, PEGINTRON, Schering), interferón alfa recombinante 2b (INTRON A, Schering), interferón alfa pegilado 2b (PEG-INTRON, Schering, VIRAFERONPEG, Schering) interferón beta-1a (REBIF, Serono, Inc. y Pfizer), interferón alfa de consenso (INFERGEN, Valeant Pharmaceutical), interferón gamma- Ib (ACTIMMUNE, Intermune, Inc.), interferón alfa no pegilado, interferón alfa, y sus análogos, y timosina alfa 1 sintética (ZADAXIN, SciClone Pharmaceuticals Inc.) Inmunosupresores: sirolimus (RAPAMUNE, Wyeth). Interleucinas: (IL-I, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL- 0, IL-11, IL-12), LIF, TGF-beta, TNF-alfa) y otros factores e peso molecular bajo (por ejemplo AcSDKP, pEEDCK, hormonas tímicas y minicitocinas). Potenciadores de Interferón: EMZ702 (Transition Therapeutics). Inhibidores de IRES: VGX-410C (VGX Pharma). Anticuerpos monoclonales y policlonales: XTL-6865 (XTL), HuMax-HepC (Genmab), Inmunoglobulina contra Hepatitis C (humana) (CIV ACER, Nabi Biopharmceuticals). Análogos de nucleósido: Lamivudina (EPIVIR, 3TC, GlaxoSmithKIine), MK-0608 (Merck), zalcitabina (HIVID, Roche US Pharmaceuticals), ribavirina (incluyendo COPEGUS (Roche), REBETOL (Schering), VILONA (ICN Pharmaceuticals, y VIRAZOL (ICN Pharmaceuticals), y viramidina (Valeant Pharmaceuticals), un profármaco amidina de ribavirina. También es posible emplear combinaciones de análogos de nucleósido. Inhibidores no nucleósidos: PSI-6130 (Roche/ Pharmasset), delaviridina (RESCRIPTOR, Pfizer), y VHC-796 (Viropharm). Inhibidor de proteína P7: amantadina (SYMMETREL, Endo Pharmaceuticals, Inc.). Inhibidores de polimerasa: NM283 (valopicitabina) (Idenix) y NM 107 (Idenix). Inhibidores de proteasa: BELN-2061 (Boehringer Ingelheim), GW-433908 (profármaco de Amprenavir, Glaxo/ Vértex), indinavir (CRIXIVAN, Merck), ITMN-191 (Intermune/ Array Biopharma), VX950 (Vértex) y combinaciones que contienen uno o más de los inhibidores de proteasa anteriores. Interferencia de ARN: SIRNA-034 ARNi (Sirna Therapeutics) Vacunas terapéuticas: IC41 (Intercell), IMN-0101 (Imnogenetics), Gl 5005 (Globeimmune), Chronvac-C (Tripep/ Inovio), ED-002 (Imnogenetics), Hepavaxx C (ViRex Medical) Agonistas de TNF: adalimumab (HUMIRA, Abbott), entanercept (ENBREL, A mgen y Wyeth), infliximab (REMICADE, Centocor, Inc.) Inhibidores de tubulina: Colchicina Moduladores del receptor de esfinqosina-1 -fosfato: FTY720 (Novartis) Agonistas de TLR: ANA-975 (Anadys Pharmaceuticals), Agonista de TLR7 (Anadys Pharmaceuticals), CPG 1 01 01 (Coley), y agonistas de TLR9 incluyendo CPG 7909 (Coley) Inhibidores de diclofilina : N IM81 1 (Novartis) y DEB IO-025 (Debiopharm) A los pacientes que reciben medicamentos contra la hepatitis C comúnmente se les administra interferón junto con otro agente activo. Así , los métodos para tratamiento y combinaciones farmacéuticas en los cuales se proporciona un compuesto de la invención junto con un interferón, tal como interferón alfa pegilado 2a, como agentes activos adicionales, están incluidos como modalidades. De manera similar los métodos y combinaciones farmacéuticas en los cuales la ribavirina es un agente activo adicional se proporcionan aquí. Ejem plos Abreviaturas Las siguientes abreviaturas químicas se usan en el Ejemplo 1 .

Las abreviaturas adicionales utilizadas en estos ejemplos serán familiares para las personas entrenadas en la técnica de síntesis química orgánica. CDI 1 , 1 '-Carbonildiimidazol DBU Diazabiciclo[5.4.0]u ndec-7-eno DCM Diclorometano DEEA ?,?-Diisopropiletil amina DMF Dimetil formamida HATU 0-(7-azabenotriazol-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio HBTU hexafluorofosfato de 0-(IH-Benzotriazol-1-il)/v,/V,/V',A/'-tetrametiluronio NMM N-metilmorfolina RC Metátesis de cierre de anillo TEA Trietilacetato TFA Ácido trifluoroacético Ejemplo 1. Síntesis de ácido 1-(f2S.4R>-1-((S^-2-tert-butil-4-oxo-4-(piperidin-1-il)butanoin-4-(7-metoxi-2-fenilquinoltn-4-iloxn pirrolidina-2-carboxamido)-2-vinilciclopropanocarboxílico Paso 1. Preparación de N-(c¡clopropilsulfonil)-1-(BOC-arnino)-2-vinilciclopropanocarboxamida Se disuelve CDI (2.98 g, 18.4 mm, 1.1 eq) en acetato de etilo. Se le añade ácido N-Boc-ciclopropilvinílico (3.8 g, 16.7 mm, 1.0 eq), preparado mediante el procedimiento proporcionado por Beaulieu, P.L. et al. (J. Org. Chem. 70: 5869-79 (2005)) a la mezcla de CDI/ acetato de etilo y se agita a temperatura ambiente hasta que el material inicial se consume. Se le añade ciclopropil sulfonamina (2.2 g, 18.4 mm, 1.1 eq) a esta mezcla seguido por DBU (2.1 mi, 20.5 mm, 1.23 eq) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h. El tratamiento final y la purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionan 2 g de compuesto 2. Paso 2. Preparación de 2-(1-(ciclopropilsulfonilcarbamo¡0-2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-tert-butilo v (2S,4R)-N-(1 -(ciclopropilsulfonilcarbamoil)-2-vinilciclopropil)-4-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxQpirrolidina-2-carboxarnida Se agita el compuesto 1 (4.3 g, 9.3 mmol, 1.1 eq), preparado de acuerdo con los métodos dados en WO 02/060926, en DMF, con hexafluorofosfato de 0-(Benzotriazol-1 -il)-A/,/S/,A/',/\/'-Tetrametiluronio (4.1 g, 10.5 mmol, 1.3 eq) durante 30 minutos, seguido por la adición de ciclopropilamina 2 (1.92 g, 8.3 mmol, 1.0 eq) y N-metilmorfolina (2.52 g, 25.0 mmol, 3.0 eq). La mezcla se agita durante la noche y el solvente se elimina bajo presión reducida. El resid uo resultante se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHC03 acuoso saturado. El solvente orgánico se seca sobre MgS04 y se concentra bajo presión reducida para producir 3 crudo, el cual se usa para el siguiente paso sin purificación adicional . El compuesto 3 en 1 0 mL de CH2CI2 seco se trata con 5 mL de TFA y se agita durante la noche. El solvente se elimina y el residuo se recristaliza a partir de acetato de etilo para producir 4.1 2 g de Compuesto 4 (rendimiento de 61 % en dos pasos). Paso 3. Preparación de ácido (3S)-3-((2S.4R)-2-(1 - (ciclopropilsu lfonilcarbamoil)-2-vinlciclopropilcarbamoil>-4-(7- meti loxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirroiidina-1 -carbonil)-4.4- dimetilpentanoico El ácido 5 (58 mg, 0.25 mmol, 1 .2 eq), preparado mediante el procedimiento proporcionado por Evans, D.A. , et al . (J. Org. Chem. 64: 641 1 - 6417 (1 999)) en 1 .2 mL de DM F se agita con 4 ( 1 38 mg, 0.21 mmol), HATU (160 mg, 0.42 mmol, 2.0 eq), y DIEA (0.63 mmol, 3.0 eq) durante la noche. La mezcla se somete a purificación con HPLC para producir 121 mg de 6 (rendimiento 77%), el cual se trata adicionalmente con 0.5 mL de TFA en 1 .0 mL de DCM durante la noche. Se eliminó el solvente para proporcionar el Compuesto 7 en rendimiento del 100% .

Paso 4. Preparación de í2S.4R)-1-((S)-2-tert-butil-4-oxo-4- (piperidin-1-inbutano¡l>-N-(1-(ciclopropílsulfon¡lcarbamoil)-2- vinilciclopropil -4-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4-iloxi)pirrolidina-2- carboxamida El ácido 7 (0.15 mmol) en 1.0 ml_ DMF se agita con piperidina (exceso, 0.6 mmol, 4 eq), HATU (115 mg, 0.3 mmol, 2.0 eq), y DIEA (0.45 mmol, 3.0 eq) durante 4 horas. La mezcla se somete a purificación con HPLC para producir 77.1 mg de 8. Paso 5. Preparación de ácido (3S)-3-f(2S.4R)-2-(1 -(etoxicarbonil)- 2-vinilciclopropilcarbamoil)-4-(7-metoxi-2-fenilquinolin-4- iloxi)pirrolidina-1-carbonin-4.4-dimetilpentanoico 10 11 El ácido 5 (105 mg, 0.46 mmol, 1.2 eq) en 1.2 ml_ de DMF se agita con 9 (202 mg, 0.38 mmol), HATU (290 mg, 0.76 mmol, 2.0 eq), y DIEA (1.2 mmol, 3.0 eq) durante la noche. La mezcla se somete a purificación con H PLC para prod ucir 204.3 mg 1 0 (rendimiento 75% ), el cual se trata adicionalmente con 0.5 mL de TFA en 1 .0 mL de DCM durante la noche. El solvente se elimina para proporcionar 1 1 en rendimiento de 1 00% .

Paso 6. Preparación del producto final El ácido 1 1 (30 mg , 0.045 mmol) en 1 .0 mL de DMF se agita con pepridina (0.27 mmol, 6 eq), HATU (34 mg, 0.09 mmol, 2.0 eq), y DI EA (0.14 mmol , 3.0 eq) durante 2 horas. La mezcla se somete a purificación con HPLC para producir 21 .2 mg de 1 2 (rendimiento 65%), el cual se hidroliza en metanol con NaOH 2N durante 6 horas. La mezcla se acidifica con 6N HCI y se somete a purificación con HPLC para producir 7.6 mg de 1 3. Ejemplo 2. Síntesis de compuestos macrocíclicos Procedimientos generales Procedimiento 1 . Reacción de desprotección (Conversión de N-Boc a ami ne o éster t-butílico para ácido carboxíl ico) Se le añade TFA (3-4 mL) a una solución de material inicial protegido con Boc ( 1 mmol) o éster t-butílico en DCM anhidro (7 mL) a temperatura ambiente. La reacción se controla con LC/MS y TLC. Después de 1 -3 horas, la mezcla de la reacción se evapora bajo presión reducida hasta secar. El producto crudo se usa para el siguiente paso de la reacción sin purificación adicional . Procedimiento 2. Formación de amida Se le añade N-metilmorfolina (2 mmol) y HBTU ( 1 .2 mmol ) en una porción a temperatura ambiente a una solución de ácido ( 1 mmol) en DM F anhidro ( 10 ml_). Después de agitar a temperatura ambiente 10 minutos, se le añade amina (1 mmol ) en una porción y luego se agita durante la noche. La mezcla de la reacción se vierte en agua con hielo y se extrae con acetato de etilo ( 1 00 ml_). La capa orgánica se lava con H20, salmuera, y se seca sobre MgS04 anhidro. El residuo se filtra y se evapora al vacío hasta secar. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0 a 50:50) para dar el producto deseado. Procedimiento 3. RCM catalizado por segundo catalizador Grubbs (Reg. CAS N° 246047-72-3) o seg undo catalizador Hovevda-Grubbs (Req. CAS N° 301224-40-8) Una mezcla de material inicial (di-olefina, 1 mmol), catalizador (5-30 mol% ) en 1 ,2-dicloroetano se desgasifica y se calienta hasta 1 1 0 °C durante 1 2~24horas bajo atmósfera de argón. La reacción se controla mediante LC/MS y TLC La mezcla de la reacción se evapora hasta secar bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0 a 50:50) para dar el producto deseado. Proced imiento 4. Hidrólisis de ésteres Se le añade hidrato de LiOH (6 equiv.) en una porción a temperatura ambiente a la solución de éster ( 1 mmol) en THF (5 mL), metanol (2.5 mL) y agua (2.5 mL), y luego la mezcla de la reacción se agita d urante la noche. Después de que la reacción está completa (por LC/MS), ésta se enfría hasta 0 °C y se acidifica hasta un pH~2 y se extrae con DCM (20 mL x 2). La reacción se seca sobre MgS04, se filtra, y se evapora hasta secar bajo presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (hexano-acetato de etilo 100:0 a 20:80) para dar el producto deseado. Esq uema 1 22 24 23 El compuesto 21 se prepara mediante los procedimientos 1 y 2 a partir de material inicial 14 y aminoácido 20. MS (M++1) 754. El compuesto 22 se prepara mediante el procedimiento paso 3. MS (M++1) 726. El compuesto 23 se prepara mediante los procedimientos 1 y 2. MS (M++1) 737. El compuesto 24 se prepara mediante el procedimiento 4. MS (M++1) 709. Esquema 2. Síntesis de los Compuestos 34 y 35 35 El Compuesto 29 se prepara mediante el procedimiento 4 a partir de material i nicial 28. El compuesto 30 se prepara mediante el procedimiento que se expone en el paso 2 con material inicial 29. El compuesto 31 se prepara mediante el procedimiento que se expone en los pasos 1 y 2 con material inicial 30. El compuesto 33 se prepara mediante el procedimiento que se expone en el paso 4 con material inicial 28 y 32. Los compuestos 34 y 35 se preparan mediante el procedimiento que se expone en el paso 3. Después de RCM , la mezcla de la reacción se separa mediante prep-TLC (hexano-acetato de etilo 1 : 1 ) para producir los compuestos 34 y 35. MS (M++ 1 ) = 81 2 Preparación de los prod uctos intermedios 20 y 32 Paso 1 . Se coloca ácido 8-nonenoico (1 .56 g, 10 mmol) en un frasco de 1 00 ml_, se le añade éter anhidro (35 mL) bajo N2, se enfría hasta 0 °C, se le añade TEA (1 .6 g, 1 6 mmol), seguido por cloruro de pivaloilo (1 .26 g , 1 0.5 mmol) por goteo. Se elimina el baño con hielo y la mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión resultante se enfría hasta 0 °C y se filtra en un frasco de 250 mL bajo N2 (se lava dos veces con éter anhidro 1 0 mL x 2). El filtrado se enfría hasta -78°C y se diluye con THF anhidro (25 mL). Se le añaden unos pocos cristales de 1 , 1 0-fenantrolina o una solución de (S)(-)-4-bencil-2-oxazolidinona en THF (25 mL). La solución se enfría hasta -78 °C y se le añade una solución de M-BuLi ( 1 .6M en hexano, 6.5 mL, 1 0.4 mmol ) por goteo hasta que el color rojo persiste durante 1 0 min . Esta solución se le añade a la solución de anh ídrido mezclada enfriada anterior a -78°C durante 20 min mediante cánula. La mezcla resultante se agita a -78 °C durante otros 30 min, luego se vierte en N H4CI saturado, se separa la capa orgánica, se extrae la capa acuosa con éter (50 mL, 3X). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan sobre MgS04, se filtran, se concentran en presión reducida hasta secar. El producto crudo se purifica mediante cromatografía instantánea (hexano-acetato de etilo 1 00:0-1 00:20) para dar 3.01 g de 26 (95%).

Paso 2. Una solución de 26 (3.01 g, 9.6 mmol ) en TH F anhidro se enfría hasta -78 °C, luego se le añadió solución 2.0 m de NaN(TMS)2 en hexano (5.76 mL) por goteo durante 1 0 min. Después de 30 min, se le añadió bromoacetato de t-butilo por goteo a-78°C. La mezcla de la reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas. Se controló la reacción por LC/MS y TLC. La reacción se extinguió con 1 0% KHS04 para un pH~4~6, se extrajo con acetato de etilo, se lavó la capa orgánica con H20, salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró, se evaporó en presión reducida hasta secar El producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexano -acetato de etilo 100:0-100:20) para dar el compuesto 14. Paso 3. Se añade H202 (50%, 0.9 mL) por goteo d urante 5 minutos a 0 °C, seguido por una solución de LiOH (0.2 g en 2 mL de H20). La mezcla de la reacción se le añade a una solución de 27 ( 1 .05 g, 2.44 mmol ) en TH F/H20 (5 : 1 , 24 ml_). La mezcla se agita a O "C durante 1 h y luego se enfría rápidamente mediante la adición por goteo de una solución acuosa de tiosulfato de sodio ( 1 0 ml_) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 20 °C. La mezcla se extrae con acetato de etilo (se desecha) y se acidifica la fase acuosa hasta un pH~2 con ácido cítrico sólido y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica combinada con salmuera, se seca sobre sulfato de sodio anhidro y el solvente se elimina bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía de columna en gel de sílice, eluyendo con un sistema gradiente de hexano: acetato de etilo ( 1 00 :0) hasta 50 : 50 para producir el compuesto deseado 20 (503 mg ). Paso 4. El compuesto 36 se prepara mediante el procedimiento 1 . Paso 5. El compuesto 37 se prepara mediante el procedimiento 2. Paso 6. El compuesto 32 se prepara a partir de 37 por el procedimiento del paso 3 para la preparación de compuesto 20. Ejemplo 3. Otros péptidos sustituidos con ami na terciaria NQ Estruc ira Ncrrtxe K50 fen'lquinolina-4-ilod) 5, 6-dcM> 1,2,3,5,6,7,8,9,^11,133,14,143,15,16,16 55 a-heacfecah(l adopOpaieJpirrciai(2- * 5 ai[i,4idazaddcpentactecina- 4a- cartxjdlatD de (2R,6R,13aS,i4aR,i6as,Z)- etilo áddo1-((2S,4R)- -((9-2-tErt-butih4-(3(4- dh'(íOCMndir^ (2H)Hl) -CK0butara 56 4-(7-rreb3d-2-fien¡lquind¡na-4- ** 10 ¡ICKDpima¡dna-2-cartxjGmctí-2- ádd0l-((2S)4R)-1-((9-2-tErt-lXltÍI-4-(3l4- dl dOiscxMndina-2(iH)-¡l)-4- CKCbutandl)-4-(7-r^ 57 * 15 fertlciuind¡ria-4-ilcM)prTd¡dna-2- cartxjGrrictí-2- \? rilad opO nocartxjíliro (2R,6R,1S3S,14aR,16aS^)- - (dd pOpisüfail)-2-(7-mBta<i-2- ??????µ??????-4-?? ?)-5(?6<?? 6-(2- o« 2-{piperidna-l-il)eül)- *** 58 20 1,2,3,5,6,7,8,9,1011,133,14,143,15,16,16 a4T©adecah<*oadcpOr dp^ al[i,4idazaa"dop3tactea'na- 4a- cartoorrida 25 (2^6^1335,1^,1635,3-1^- (ddqxoplsui onD-2-(7-rr¾tei i-2- ferilqu¡rxa¡na-4-¡ICM)-¾16-dci<<>6-(2-CK 2-( peridna- -¡DetíD- 59 *** 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,15a,14,1-¾,15,16,16a- o heactecartct ddopn¾B[d p"rTdcti,2- a[l,4idazEddopertadecina-i4a- aitoarrida ((2S,4l¾-1-((S)-2-tm-IXltih4-CM - (p¡peridna-iHl)butanofl)-N-(( Rt2S)- - (ddopOp'lsüfGrilcartHral)-2- T0 *** \fl"rilddo|JOq'l)-4-(7-rTtíD>á-2- fmilc ndira-4-il(M)piTdiclna-2- ortxjcanida Ejem plo 4. Análisis para identificar compuestos que i nhi ben la replicación del VHC Los compuestos reclamados aqu í se prueban para determinar su capacidad para inhibir la replicación viral del replicón de la hepatitis C en células cultivadas en las cuales el replicón de la construcción del VHC ha sido i ncorporado. El replicón del sistema del VHC fue descrito por Bartenschiager, et. al (Science, 285, pp. 1 10-1 1 3 ( 1 999)). El sistema del replicón es predictivo de la actividad anti-VH C in vivo; los compuestos que son activos en los seres humanos evidencian uniformemente la actividad en el análisis con replicón. En este análisis las células que contienen replicón del VHC se tratan con diferentes concentraciones del compuesto de prueba establecer la capacidad del compuesto de prueba para suprimir la replicación del replicón del VHC. Como control positivo, las células que contienen replicón de VHC se tratan con diferentes concentraciones de interferón alfa, un inhibidor conocido de replicación del VHC. El sistema de análisis con replicón incluye Neomicina Fosfotransferasa (NPT) como un componente del replicón en sí mismo con el fin de detectar la transcripción de los productos genéticos del replicón en la célula huésped . Las células en las cuales el replicón del VHC se replica activamente tienen altos niveles de NPT; el nivel de NPT es proporcional a la replicación del VHC. Las células en las cuales el replicón del VHC no se está replicando también tienen bajos niveles de NPT y por ello no sobreviven cuando se tratan con Neomicina. El nivel de N PT de cada muestra se mide usando un ELISA capturado. Un protocolo para probar los compuestos para determinar su capacidad para inhibir la replicación viral del replicón de las células cultivadas con replicón de la hepatitis C en las cuales la construcción de replicón ha sido incorporada, se presenta a continuación . 4A. Replicón del VHC v expresión del replicón El genoma del VHC consiste en una sola ORF que codifica una proteína de 3000 aminoácidos. La ORF está flanqueada en el lado 5' por una región no traducida que sirve como un sitio interno de entrada al ribosoma (I RES) y en el lado 3' por una secuencia altamente conservada necesaria para la replicación viral (3'-NTR). Las proteínas estructurales, necesarias para la infección viral , están ubicadas cerca del extremo 5" de la ORF. Las proteínas no estructurales, denominadas NS2 a NS5B constituyen el resto de la ORF. El replicón del VHC contiene, 5'-3\ el I RES del VHC, el gen de neomicina fosfotransferasa (neo), el I RES del virus de la encefalomiocarditis, que dirige la traducción de las secuencias del VHC NS3 hasta NS5B, y la NTR 3'. La secuencia del replicón del VHC ha sido depositada en GenBank (N° de acceso AJ242652). El replicón se transfecta en células Huh-7 usando métodos estándar, tales como electroporación. 4B. Manteni miento de células El equipo y los materiales incluyen, sin limitarse a ellos, células que contienen el replicón de VHC Huh-7, medio para mantenimiento (DM EM (Medio de Eagle modificado con Dulbecco) complementado con 1 0% FBS, L-glutamina, aminoácidos no esenciales , penicilina ( 1 00 unidades/mL), estreptomicina ( 1 00 microgramos/mL), y 500 microgramos/mL de Geneticina (G41 8), medio de detección (DM EM complementado con 1 0% FBS, L-glutamina, aminoácidos no esenciales, penicilina (1 00 unidades/ mL) y estreptomicina ( 1 00 microgramos/mL)), placas para cultivo de tejidos de 96 receptáculos (fondo plano), placas de 96 receptáculos (fondo en U para dilución de fármacos), interferón alfa para control positivo, reactivo para fijación (tal como metanol: acetona), anticuerpo primario (anti-N PTI l de conejo), anticuerpo secundario: Eu-N I 1 , y solución potenciadora. Las células que contienen el replicón del VHC soportan altos niveles de replicación del replicón de ARN viral cuando su densidad es apropiada. La sobre-confluencia causa disminución de la replicación del ARN viral . Por lo tanto, las células debe mantenerse en crecimiento en fase log en presencia de 500 microgramos/mL de G418. Generalmente, las células deben hacerse pasar dos veces por semana en una dilución 1 : 4-6. El mantenimiento de las células se realiza como sigue: Las células que contienen el replicón del VHC se examinan bajo un microscopio para asegurarse de que las células están creciendo bien . Las células se enjuagan una vez con PBS y se les añade 2 mL de tripsina. La mezcla de células/tripsina se incuba a 37 °C en una incubadora con C02 durante 3-5 minutos. Después de la incubación , se le añade 10 mL de medio completo para detener la reacción de tripsinización. Las células se soplan suavemente, se colocan en un tubo de 1 5 mL y se hacen girar a 1 200 rpm durante 4 minutos. Se retira la solución de tripsina/medio. Se le añade medio (5 mL ) y las células se mezclan cuidadosamente. Se cuentan las células. Luego se siembran las células en placas de 96 receptáculos en una densidad de 6000-7500 células/1 00 microlitros/ receptáculo (6-7.5 x 1 05 células/1 0 mL/placa). Luego se incuban las placas a 37 °C en una incubadora con 5% de C02. Las células se examinan bajo un microscopio aproximadamente a las 24 horas después de sembrarse y antes de añadir los fármacos. Si el conteo y la dilución fueron realizados correctamente, las células son 60-70% confluentes y casi todas las células deben unirse y dispersarse uniformemente en el receptáculo. 4C. Tratamiento de cél ulas que contienen replicón de VHC con el compuesto de prueba Las células que contienen replicón de VHC se enjuagan con PBS una sola vez; luego se les añade 2 mL de tripsina Las células se incuban a 37°C en una incubadora con 5% de C02 durante 3-5 minutos. Se le añade 1 0 mL de medio completo para detener la reacción. Las células se soplan suavemente, se colocan en un tubo de 1 5 mL y se hacen girar a 1 200 rpm durante cuatro minutos. Se elimina la solución de medio/tripsina y se le añade 5 mL de medio (500 mL DM EM (alto en glucosa)) del catálogo de BRL #1 2430-054; 50 mL de 10% FBS, 5% Geneticina G418 (50 mg/mL, catálogo de BRL #1 01 31 -035), 5 mL de aminoácidos no esenciales M EM ( 1 00x BRL #1 1 140-050) y 5 mL de pen-strep (BRL #1 51 40-148). Las cél ulas y los medios se mezclan cuidadosamente. Las células se colocan en placas con medio de detección (500 mL de DMEM (BRL #21063-029), 50 mL de FBS (BRL #1 0082-1 47) y 5 mL de aminoácido no esencial M EM (BRL #1 1 140-050) a 6000- 7500 células/100 pL/receptáculo de una placa de 96 receptáculos (6-7.5x105 células/10 mL/placa). Las placas se colocan en una Incubadora a 37° C, 5% de C02 durante la noche. 4D. Análisis A la mañana siguiente, los fármacos (compuestos de prueba o interferón alfa) se diluyen en placas con fondo en U de 96 receptáculos con medios o con DMSO/medios, dependiendo de la concentración final escogida para la selección. Generalmente se aplican para 6 concentraciones de cada compuesto de pruebas que abarcan desde 10 micromolar hasta 0.03 micromolar. Se colocan 100 pL de la dilución del compuesto de prueba en receptáculos de la placa de 96 receptáculos que contiene las células con replicón de VHC. Se le añade medio sin fármaco a algunos receptáculos como controles negativos. Se sabe que el DMSO afecta el crecimiento celular. Por lo tanto, si se usan fármacos diluidos en DMSO, todos los receptáculos, incluyendo el control negativo, (solamente medio) y el control positivo (interferón alfa), deben contener la misma concentración de DMSO, para la selección de dosis simple. Las placas se incuban a 37°C en un medio ambiente humidificado con 5% de C02 durante días. En el día 4, se cuantifica el análisis NTPII. Se vierte el medio de las placas y las placas se lavan una vez en 200 pL de PBS. Luego se decanta el PBS y se le da golpecitos a las placas sobre toallas de papel para eliminar cualquier resto de PBS. Las células se fijan in situ con 100 pL/receptáculo de metanol: acetona (1:1) previamente enfriado (-20 °C) y las placas se colocan a -20 °C durante 30 minutos. La solución de fijación se vierte de las placas y las placas se dejan secar al aire completamente (aproximadamente una hora). La apariencia de la capa de células seca se registra y la densidad de las células en los receptáculos tóxicos se califica a simple vista. Alternativamente, se puede evaluar la viabilidad celular usando el análisis MTS descrito más adelante. Los receptáculos se bloquean con 200 p L de solución bloqueadora (1 0% FBS ; 3% NGS en PBS) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se elimina la solución bloqueadora y se le añade y 1 00 µ? de anti-NPTI l de conejo diluido 1 : 1000 en solución bloqueadora a cada receptáculo. Luego se incuban las placas 45-60 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación , los receptáculos se lavan seis veces con solución de PBS-Tween-20 al 0.05% . Se le añade 1 00 pl de anti-conejo de cabra conjugado con Europio (EU ) diluido 1 : 1 5,000 en amortiguador para bloqueo, a cada receptáculo, y se incuba a temperatura ambiente durante 30-45 minutos. Las placas se lavan de nuevo y se le añade 1 00 pL de solución potenciadora (Perkin Elmer #4001 -001 0) a cada receptáculo. Cada placa se agita (aproximadamente a 30 rpm) en un agitador de placa durante tres minutos. Se transfieren 95 pL de cada receptáculo a una placa negra; la señal del EU se cuantifica en un lector de placa Perkin-Elmer VICTOR (EU-Lance). Los compuestos que se muestran en el Ejemplo 3 han sido sometidos a prueba en este análisis. Aquellos que tienen un "*" en la columna de EC50 tienen una EC50 mayor que 1 0 micromolar, los que tienen dos (**) tienen una EC50 mayor que 1 micromolar pero menor que 1 0 micromolar, y los compuestos con tres (***) tienen valores de EC50 de 100 nanomolar o menos. Ejemplo 5. Análisis de citotoxicidad Para asegurarse de que la disminución en la replicación del replicón del VHC se debe a la actividad del compuesto contra el replicón del VHC más bien se usan análisis de toxicidad no específicos para cuantificar la citotoxicidad del compuesto. 5A. Análisis con albúmina de proteína cel ular para determi nación de citotoxicidad Las mediciones de albúmina de proteína celular proporcionan un marcador de citotoxicidad. Los niveles de proteína obtenidos de los análisis de albúmina celular también se pueden usar para proporcionar una normalización de referencia para la actividad de los compuestos. En el análisis de albúmina de proteína, las células que contienen replicón del VHC se tratan durante tres d ías con diferentes concentraciones de helioxantina ; un compuesto que se sabe que es citotóxico en altas concentraciones. Las células son lisadas y el lisado cel ular se usa para fijar anticuerpo anti-albúmina de cabra unido a la placa a temperatura ambiente (25 °C a 28 °C) durante 3 horas. Luego la placa se lava 6 veces con IX PBS. Después de desprender con lavado las proteínas no unidas, se aplica anti-albúmina de suero humana monoclonal de ratón para fijar la albúmi na en la placa. Luego se detecta el complejo usando anti-lgG de ratón marcada con fosfatasa como un segundo anticuerpo . 5B. An ál isis con MTS para dete rm inar citotoxicidad La viabilidad celular también se puede determinar mediante solución para análisis de proliferación celular CELLTITER 96 AQU EOUS ONE (Promega, Madison Wl ), un análisis colorimétrico para determinar la cantidad de células viables. En este método, antes de fijar las células, se le añade 10-20 µL· de reactivo MTS a cada receptáculo de acuerdo con las instrucciones del fabricante, las placas se incuban a 37 °C y se leen en OD 490 nm . Durante el periodo de incubación las células vivas convierten el reactivo MTS en un producto formazan que se absorbe a 490 nm. Así, la absorbancia a 490 nm es directamente proporcional a la cantidad de células vivas en cultivo. - Una comparación directa de los métodos con albúmina celular y MTS para determinar la citotoxicidad se puede obtener como sigue: Las células se tratan con diferentes concentraciones de compuesto de prueba o helioxantina durante un periodo de tres días. Antes de la lisis para la detección de albúmina como se describe anteriormente, se le añade el reactivo MTS de acuerdo con la instrucción del fabricante a cada receptáculo y se incuba a 37 °C y se lee en OD 490 nm. La cuantificación de albúmina celular se realiza luego como se describe anteriormente.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula: o una sal de él aceptable farmacéuticamente, en donde — representa un enlace covalente simple o doble, y el grupo contiene 0 o 1 enlaces dobles. R, es -NR10Rii, -(C=O)NR10Rn , -(C=S)NR10Rn, -(C = 0)R12, -SO2R12, -(C=0)OR12, -0(C=0)R12, -ORi2, o -N(C=0)R12, o R2 es hidrógeno, d-Cealquilo, C3-C7cicloalquilo, heterocicloalquilo, (aril)C0-C4alquilo; o Ri y R2 se toman juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 0 o 1 átomos adicionales de N, S u O, o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 0 o 1 átomos adicionales de N, S u O fusionados con un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros sustituido opcionalmente. R3. R , R5. R6, R7, y Re independientemente son (a) hidrógeno, halógeno o amino, o (b) CT-Cealquilo, C2-C6alquenilo, (C3-C7cicloalquil)Co-C4alquilo, (C3-C7cicloalquenil)C0-C alquilo, (heterocicloalquil)C0-C alquilo, C2-C6alcanoilo, o mono- o di- C^Cealquilamino, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente; o R3 y R4 pueden estar unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente o un anillo hetercicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O. R5 y 6 pueden estar unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O. R7 y R8 pueden estar unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O. R5 es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado de 7 a 11 átomos de carbono que está (i) unida covalentemente a R7, en donde R7 es un grupo metileno o R5 es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado de 7 a 11 átomos de carbono que está (ii) unida covalentemente a un anillo cicloalquilo sustituido opcionalmente, formado por R7 y R8 que están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente; y R6 es hidrógeno, CT-Cealquilo, o (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo; T es un grupo tetrazol unido por medio de su átomo de carbono, o T es un gru,po de la fórmula: R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10Rn, -ORi2, -SR12, - NR10(S = O)R11) -NR10SO2Rii, - NR^SONR R^, -NRnoSOzNRnR^, -(C=O)OR10, -NR10(C=O)OR11, o - CONR10Rn, o R9 es CT-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alcanoilo, (C3-C7ci cío al quil)C0-C4al quilo, (C3-C7cicloalquenil)Co-C4alquilo, (C3-C7c¡cloalquil)CH2S02-, (C3-C7cicloalquil)CH2SO2NR10-, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo, (aril)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)Co-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente; o R9 es un fosfonato de la fórmula en donde p es 0, 1 , o 2. R9 es RxXC0-C4alquilo-, en donde X es -(C=0)NH-, -NH(C=0)- y Rx es arilo o heteroarilo, o R9 es -CH(RY)(C3-C7cicloalquil), -S02CH(RY)(C3-C7cicloalquilo), o - NRi0SO2CH(RY)(C3-C7cicloalquilo), en donde RY es halógeno o Rv es Ci-C6alqu¡lo, C2-C6alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)Co-C4alquilo, (C -C7cicloalquenil)C0-C4alquilo, (aril)C0-C alquilo, (aril)C0-C4alcoxi, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C4alquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente. Río, Rii, y R12 independientemente son en cada aparición hidrógeno, o C-i-C6alqu¡lo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, (aril)C0-C2alquilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo, (C3-C7cicloalquenil)Co-C2alquilo, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente; R13 es hidrógeno o Ci-C2alquilo. R14 y R15 independientemente son hidrógeno, hidroxilo, o Ci-C2alquilo; n es 0, 1 , o 2; M es hidrógeno, halógeno, hidroxilo Ci-C2alquilo, o Ci-C2alcoxi. Y está ausente, CR18Ri9, NR20, S, O, -O(C=O)(NR20)-, NH(C=O)(NR20)-, NH(S=O)(NR20)-, o -0(C=0)-; o Y se toma junto con uno de J, L, o M para formar un anillo. J es CH2 o J se toma junto con Y para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, cuyo anillo está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno , hidroxi , amino, ciano, C1-C2alquilo, C-i -C2alcoxi, C1-C2alcoxi , trifluorometilo, y trifluorometoxi ; cuando J se toma junto con Y para formar un anillo, Z puede estar ausente. L es CH2 o L se toma junto con Y para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros, cuyo anillo está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi , amino, ciano, C1 -C2alcoxi, C -C2alcoxi , trifluorometilo, y trifluorometoxi; cuando L se toma junto con Y para formar un anillo, Z puede estar ausente. Z es (arilo mono- o bicíclico)C0-C2alquilo o (heteroarilo mono- o bicíclico)C0-C2alqu¡lo, cada uno de cuyos Z está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CON H2, -COOH , -S02NR1 1 R12, - d-Calquilo, C2-C4alcanoilo, Cr C4alcoxi , Ci -C alquiltio, mono- y di-C1-C4alquilamino, Ci- C4alquiléster, C -C2haloalquilo, y C1-C2haloalcoxi , y 0 o 1 (C3-C7cicloalquil )Co-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alcoxi , (heteroarilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alcoxi , naftilo, indanilo, (heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, o heteroarilo bicíclico de 9 o 1 0 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de: (c) halógeno, hidroxilo amino, ciano, nitro, -COOH , -CON H2, CH3(C=0)NH-, =NOH, d-C4alquilo, d-C4alcox¡, d-C4hidroxialquilo> mono- y di-d-dalquilamino, -NR8S02Rii, - C(0)ORn, -NR8CORn, -NReCÍOJOR , trifluorometilo, y trifluorometoxi, y (d) fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más de halógeno, hidroxilo Ci-C4alquilo, y C1-C2alcoxi. R16 representa 0 a 4 sustituyentes, se selecciona independientemente de halógeno, C1-C2alquilo, y Ci-C2alcoxi. i8 y Ri9 independientemente son hidrógeno, hidroxilo, halógeno, d-dalquilo, d-C2alcoxi, d-dhaloalquilo, o Cr C2haloalcoxi. R2o es hidrógeno, d-C2alquilo, C1-C2haloalquilo, o d-C2haloalcoxi. 2. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 y R2 están unidos para formar un anillo heteorcicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, O, y S cuyo anillo está fusionado opcionalmente con un fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros para formar un sistema de anillo bicíclico, cada uno de cuyo anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros o sistema de anillo bicíclico está sustituido opcionalmente. 3. Un compuesto o sal de la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 y R2 están unidos para formar un anillo pirrolidina, piperidina o piperazina o un anillo piperazina fusionado con un fenilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi lo, amino, CONH2, -COOH , d-Czalquilo, y d -C2alcox¡. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 , en el cual Ri es d - C40(C=0)-, d -d(C=0)- 5. Un compues o o sal de a reiv n icac ón 4, caracterizado además porque R2 es Ci-C6alquilo o C3-C7cicloalquilo. 6. Un compuesto o sal de la reivindicación 4, caracterizado además porque R2 es hidrógeno. 7. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado además porque R3 y R4 independientemente son (a) hidrógeno, o (b) C1 -C4alquilo o (C3-C7cicloalquil)C0-C alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano , -CONH2, -COOH , Ci-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, d-C4aicoxi , Ci -C4alquiltio, mono- y di-C -C4alquilamino, C1-C2haloalquilo, y C -C2haloalcoxi . 8. Un compuesto o sal de la reivindicación 7, caracterizado además porque R3 y R4 independientemente son hidrógeno, C -C4alquilo, o (C3-C7Cicloalquil)Co-C alquilo. 9. Un compuesto o sal de la reivindicación 8 , caracterizado además porque R3 y R4 independientemente son hidrógeno o metilo. 1 0. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizado además porque R3 y R4 están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N , S, y O, cada uno de dichos anillos está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, vinilo, Ci-C2alquilo, C-) -C2alcoxi , trifluorometilo, y trifluorometoxi. 1 1 . Un compuesto o sal de la reivindicación 1 0, caracterizado además porque R3 y R4 están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N , S, y O, cada uno de dichos anillos está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, C! . 1 2. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 1 , caracterizado además porque R5 y R6 independientemente son (a) hidrógeno, o (b) C -C4alquilo o (C3-C7cicloalquil )Co-C4alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino , ciano, -CON H2, -COOH, C T-Cjalquilo, C2-C4alcanoilo, C -C4alcoxi , C1 -C4alquiltio, mono- y di-C1-C4alquilamino, C1-C2haloalquilo, y C1 -C2haloalcoxi. 13. Un compuesto o sal de la reivindicación 12, caracterizado además porque R5 y R6 independientemente son hidrógeno, CTdalquilo, o (C3-C7cicloalquil)Co-C4alquilo. 1 4. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 3, caracterizado además porque R5 y R6 independientemente son hidrógeno o metilo. 5. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 1 , caracterizado además porque R5 y R6 están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N , S, y O, cada uno de dichos anillos está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, vinilo, C1-C2alquilo, C -C2alcoxi , trifiuorometilo, y trifluorometoxi. 1 6. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 5, caracterizado además porque R5 y Re están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N , S, y O, cada uno de dichos anillos está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, C^C^alquilo, y Ci -C2alcoxi. 1 7. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, caracterizado además porque R7 y R8 independientemente son (a) hidrógeno, o (b) C i -C4alquilo o ( C3-C7cicloalquil )Co-C4alqu¡lo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CON H2, -C O O H , d-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, C1 -C4alcoxi, C -C4alquiltio, mono- y di-C 1 -C4alquilamino, Ci -C2haloalquilo, y Ci -C2haloalcoxi. 1 8. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 7, caracterizado además porque R7 y R8 independientemente son hidrógeno, C i -C4alquilo, o (C3-C7cicloalquil)Co-C4alquilo. 19. Un compuesto o sal de la reivindicación 18, caracterizado además porque R7 y R8 independientemente son hidrógeno o metilo. 20. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 16, caracterizado además porque R7 y R8 están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O, cada uno de dichos anillos está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, vinilo, C!-Caalquilo, C -C2alcoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi. 21. Un compuesto o sal de la reivindicación 20, caracterizado además porque R7 y R8 están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O, cada uno de dichos anillos está sustituido con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, C!^alquilo, y d-Caalcoxi. 22. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6 caracterizado además porque R3, R4, y R6, independientemente son hidrógeno o metilo; R5 es Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, (C3-C7cicloalquil)C0- C4alquilo, (C3-C7cicloalquenil)C0-C4alquilo, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo, C2-C6alcanoilo, o mono- o di-d-Cealquilamino; y R7 y R8 están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente o un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente, que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O. 23. Un compuesto o sal de la reivindicación 19, caracterizado además porque R5 es d-Cealquilo o (C3-C7cicloalquil)C0-C4alquilo; y R7 y R8 están unidos para formar un anillo ciclopropilo, el cual es no sustituido o está sustituido con 1 o 2 d-C6alquilo o C2- C6alquenilo. 24. Un compuesto o sal de la reivindicación 20, de la fórmula: 25. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones I hasta 6, caracterizado además porque R3. R4, R6 y e independientemente son hidrógeno o metilo; y R5 es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado de 7 a II átomos de carbono que está unida covalentemente a R7, en donde R7 es un grupo metileno. 26. Un compuesto o sal de la reivindicación 25, de la fórmula z en donde D es un grupo alquilo o alquenilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono. 27. Un compuesto o sal de la reivindicación 26, de la fórmula 28. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones I hasta 6, caracterizado además porque R3. R4, y R6 independientemente son hidrógeno o metilo; y R5 es una cadena de hidrocarburo saturado o insaturado de 7 a II átomos de carbono que está unida covalentemente a un anillo cicloalquilo sustituido opcionalmente, formado por R7 y R8 que están unidos para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros sustituido opcionalmente. 29. Un compuesto o sal de la reivindicación 28, de la fórmula en donde D es un grupo alquilo o alquenilo que tiene 6 a 10 átomos de carbono. 30. Un compuesto o sal de la reivindicación 29, de la fórmula 31. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 30, caracterizado además porque T es un grupo de la fórmula R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10R , -OR-12, -SR12, - NR10(S = O)R , -NR10SO2Rii, - NRTOSONRUR^, -NR10SO2NR1 , R12, -(C=O)OR10, -NR10(C=O)OR , o - CONR10R . 32. Un compuesto o sal de la reivindicación 31, caracterizado además porque R9 es -NR10SO2R . 33. Un compuesto o sal de la reivindicación 32, caracterizado además porque RN0 es hidrógeno o metilo y R1¾ es ciclopropilo. 34. Un compuesto o sal de la reivindicación 31, caracterizado además porque R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10R , -OR12, -NR10SO2R11 , -(C=O)OR10, o -CONR10R - 35. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 30, caracterizado además porque T es un grupo de la fórmula R9 es d-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alcano¡lo, (C3-C7cicloalquil)Co-C4alquilo, (C3-C7cicloalquenil)C0-C alquilo, (heteroc'icloalquil)Co-C4alquilo, (ar¡l)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)Co-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, oxo -COOH, -CONH2, oxo, C -C4alquilo, C2-C4alcanoilo, C1-C alquiltio, mono- y di- C-i-C alquilamino, d-C4alquil0ster, mono- y di- C -C4alquilcarboxamida, C1-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi. 36. Un compuesto o sal de la reivindicación 35, caracterizado además porque R9 es Ci-C6alquilo, C2-C6alquen¡lo, C2-C6alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C alquilo, (C3-C7cicloalquenil)C0-C4alquilO, (heterocicloalquil)C0-C4alquilo, (aril)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, oxo -COOH, -CONH2, C1-C4alquilo, C -C4alcoxi, mono- y di- Ci-C4alquilamino, C1-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxL 37. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 30, caracterizado además porque R9 es un fosfonato de la fórmula en donde p es 1 o 2. 38. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 30, caracterizado además porque: R9 es RxXC1-C4alquilo-, en donde X es -(C=0)NH-, -NH(C=0)- y Rx es fenilo o piridilo. 39. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 30, caracterizado además porque: R9 es -CH(RY)(C3-C7cicloalquilo), -S02CH(RY)(C3-C7cicloalquilo), o -NR10SO2CH(RY)(C3-C7cicloalquilo), en donde RY es halógeno, o RY es Ci-C2alquilo, C2-C6alcanoilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C alquilo, (fenil)C0-C4alcoxi, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C4alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno; hidroxilo, amino, ciano, oxo -COOH, -CONH2, oxo, C1-C4alquilo, C1-C4alcoxi, mono- y di-C1-C4alquilamino, C!-Ca aloalquilo, y C1-C2haloalcoxi. 40. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 39 caracterizado además porque Río. R11 y R12 independientemente son Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, (C3-C7cicloalquil)Co-C4alquilo, (heterocicloalquil)C0-C alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, (naftil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo de 5 a 10 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, oxo -COOH, -CONH2) oxo, C1-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, C2-C4alcanoilo, d-C alquiltio, mono- y di- C1-C4alquilamino, C1-C4alquiléster, mono- y di- C1-C4alquilcarboxamida, C1-C2haloalquilo y C^-C^haloalcoxi. 41. Un compuesto o sal de la reivindicación 40, caracterizado además porque R-io. R11 y R12 independientemente son hidrógeno, o Ci-C6alquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo, (heterocicloalquil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo oxo, C1-C2alquilo, Ci-C2alcoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi. 42. Un compuesto o sal de la reivindicación 40, caracterizado además porque Río, R y Ri2 independientemente son hidrógeno o C!-Cealquilo. 43. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 42, caracterizado además porque n es 0; y Y está ausente, es CH2, O, o es -0(C=0)-. 44. Un compuesto o sal de la reivindicación 40 caracterizado además porque n es 0 y Y es O. 45. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 42 caracterizado además porque n es ; Y está ausente, es CH2, O, o es -0(C=0)-; y R í e y R 1 9 independientemente son hidrógeno o metilo. 46. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 45, caracterizado además porque M es hidrógeno. 47. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 46, caracterizado además porque J y L son ambos CH2. 48. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 47, caracterizado además porque Z es 1 -naftilo , 2-naftilo, 49. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 47, caracterizado además porque Z es un grupo de la fórmula caracterizado además porque X-i, 2> X3. 4 y 5 independientemente son N o CH y no más de dos de X^ - X5 son N. G-i, G2, G3, y G4 independientemente son CH2, O, S, o NR26, en donde no más de dos de G1 hasta G4 son distintos de hidrógeno. R2i representa de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2, -COOH, C1-C4alquilo, C2-C4alcanoilo, Ci-C4alcoxi, C1-C4alquiltio, mono- y di-d-Ctalquilamino, C1-C2haloalquilo, y Ci-C2haloalcoxi. R22 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2, -COOH, C1-C4alquilo, C2-C alcanoilo, C1-C4alcoxi, d-Calquiltio, mono- y di-C-i-C4alquilam¡no, C1-C4alquiléster, Ci-C2haloalquilo, y C1-C2haloalcox¡, o R22 es (C3-C7cicloalquil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, (fen¡l)C0-C2alcoxi, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)Co-C2alquilo, (heteroarilo de 5 0 6 miembros)C0-C2alcoxi, naftilo, indanilo, (heterocicloalquil de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, o heteroarilo bicíclico de 0 o 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de (c) halógeno, hidroxilo amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, CH3(C=0)NH-, C-i-C4alquilo, Ci-C4alcoxi, C!-dhidroxialquilo, mono-y di-C1-C4alquilamino, -NR8S02R1i , -C(0)OR , -NRaCORn, -NR8C(0)ORii, trifluorometilo, trifluorometoxi, y (d) fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más de halógeno, hidroxilo, C^-C4alquilo, C-i-C2alcox¡. R23 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo Ci-C2alquilo, y Ci-C2alcoxi. R24 se selecciona independientemente en cada aparición entre hidrógeno y C -C2alquilo. 50. Un compuesto o sal de la reivindicación 49, caracterizado además porque R22 es -OCH2CH3. 51. Un compuesto o sal de la reivindicación 49, en donde Z es un grupo de la fórmula caracterizado además porque ??. 2. X3, y X4, independientemente son N o CH y no más de R21 representa de 0 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -CONH2, - COOH, C1-C4alquilo,- C2-C4alcanoilo, d-C4alcoxi, Ci-C4alquiltio, mono- y di-d-C alquilamino, Ci-C2haloalquilo, y C1-C2haloalcoxi. R22 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CONH2, -COOH, d-C alquilo, C2-C4alcanoilo, d-Calcoxi, Ci-C4alquiltio, mono- y di-C -C4alquilamino, Ci-C4alquilester, C1-C2haloalquilo, y d-C2haloalcox¡; o R22 es (C3-C7cicloalquil)Co-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alcoxi, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, (heteroarilo de 5 o 6 miembros)C0-C2alcoxi, naftilo, indanilo, (heterocicloalquil de 5 o 6 miembros)C0-C2alquilo, o heteroarilo bicíclico de 0 o 10 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0, 1, o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de (c) halógeno, hidroxilo amino, ciano, nitro, -COOH, -CONH2l CH3(C=0)NH-, C1-C alquilo, C1-C alcoxi, d-C4hidroxialquilo, mono-y di-d-C4alquilamino, -NR8S02R , -C(0)OR , -NR8CORn, -NReCíOJORn, trifluorometilo, y trifluorometoxi, y (d) fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, cada uno de los cuales está sustituido con 0 o 1 o más de halógeno, hidroxilo d-C alquilo, d-C2alcoxi. 52. Un compuesto o sal de la reivindicación 51, caracterizado además porque Z es un grupo de la fórmula 53. U n compuesto o sal de la reivindicación 51 , en donde Z es una quinolina de la fórmula 54. Un compuesto o sal de la reivindicación 53, caracterizado además porque R21 representa un sustituyente en la posición 7 de la quinolina, y 0 a 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -CON H2, -COOH , C1 -C4alquilo, C2-C alcanoilo, d -Calcoxi , mono- y di-CT -CAalq uilamino , C1 -C2haloalquilo, y C1 -C2haloalcoxi ; y R22 es (fenil)C0-C2alquilo o (piridilo)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 , 1 , o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, amino, ciano, -COOH, -CONH2, Ci-C4alquilo, C1-C4alcoxi , mono- y di-Ci -C4alquilamino, trifl uorometilo, y trifluorometoxi. 55. Un compuesto o sal de la reivindicación 53, caracterizado además porque R2i es un sustituyente metoxi o etoxi en la posición 7 de la quinolina y R22 es fenilo o piridilo. 56. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 47, caracterizado además porque n es 0, Z está ausente, y Y y M se toman juntos para formar un anillo, de tal forma que Gi , G2, G3, G4, y G5 independientemente son CH2, O, S, o N R22; caracterizado además porque no más de dos de G f G2, G3, G4, y G5 son distintos de CH2; R21 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno , hidroxi, Ci-C2alquilo, y Ci -C2alcoxi; R22 se selecciona independientemente en cada aparición entre hidrógeno y metilo; y R23 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno , hidroxi , C1-C2alquilo, y C-i-C2alcox¡ . 57. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 hasta 47 caracterizado además porque n es 0, M es hidrógeno, Z está ausente, y Y y J se toman juntos para formar un anillo, de tal forma que es un grupo para la fórmula: Gi, G2, G3 y G4 independientemente son CH2, O, S, o NR22; caracterizado además porque no más de dos de G t G2, G3 y G4 son distintos de CH2; R2i es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, C -C2alquilo, y C^-C2alcoxi; R22 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, C -C2alquilo, y C^-C^alcoxi; y R23 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, C -C2alquilo, y C1-C2alcoxi. 58. Un compuesto o sal de la reivindicación 57, caracterizado además porque es un grupo para la fórmula: 59. Un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 47, caracterizado además porque n es 0, Z está ausente, y Y y L se toman juntos para formar un anillo, de tal forma que es un grupo para la fórmula: en donde: G-? , G2 l G3, y G4 independientemente son CH2 > O, S, o N R22; caracterizado además porque no más de dos de G G2, G3, y G4 son distintos de CH2; Q1 y Q2 independientemente son CH o N ; R21 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi , Ci-C2alquilo, y Ci -C2alcoxi ; R22 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi , d-C2alquilo, y Ci-C2alcoxi ; y R23 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi , Ci-C2alquilo, y Ci-C2alcoxi . 60. Un compuesto o sal de la reivindicación 59, caracterizado además porque es un grupo para la fórmula: . Un compuesto o sal de la reivindicación 1 , de la fórmula caracterizado además porque Ri y R2 están unidos para formar un anillo pirrolidina, piperidina o piperazina o un anillo piperazina fusionado con un fenilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo amino, CONH2, C1-C4alquilo(C=0)-COOH, d-Czalquilo, y Ci-C2alcoxi; R3, R4, R5 y R6 independientemente se seleccionan de hidrógeno, C1-C4alquilo, y (C3- C7cicloalquil)C0-C2alquilo; R9 es hidroxilo, amino, -COOH, -NR10Rn, -OR12, - (C = O)OR1 0, o -CON R R10. R11 y R12 independientemente son hidrógeno, o Ci-Cealquilo, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, (C3- C7cicloalquil )Co-C2alquilo, (heterocicloalquil )C0-C2alquilo, (fenil)C0-C2alquilo, o (heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo oxo, C1 -C2alquilo, C -C2alcoxi, trifluorometilo, y trifluorometoxi ; R16 es 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno , y C1-C2alcoxi ; M es hidrógeno o metilo; y Z es una quinolina de la fórmula en donde R2i representa un sustituyente en la posición 7 de la quinolina, y 0 a 2 sustituyentes adicionales seleccionados independientemente de halógeno , hidroxilo amino, ciano, -CON H2, -COOH , Ci -C4alquilo, C2-C4alcanoilo, C1-C4alcoxi , mono- y di-C -C4alquilamino, C1 -C2haloalquilo, y C1-C2haloalcoxi ; y R22 es (fenil)C0-C2alquilo o (piridil)C0-C2alquilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0 , 1 , o 2 sustituyentes seleccionados i ndependientemente de halógeno, hidroxilo amino, ciano, -COOH , - CONH2, C1-C4alquilo, mono- y di-C1-C4alquilamino, tiifluorometilo, y trifluorometoxi. 62. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más compuestos o sales de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 61 y al menos un portador aceptable farmacéuticamente. 63. La composición farmacéutica de la reivindicación 62, que contiene adicionalmente un segundo agente activo. 64. La composición farmacéutica de la reivindicación 63, caracterizada además porque el segundo agente activo es ribavarina. 65. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 62 hasta 64, que contiene adicionalmente al menos un interferón o conjugado Peg-interferón alfa. 66. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 62 hasta 65, caracterizada además porque la composición se formula como un fluido inyectable, un aerosol, una crema, un gel, una tableta, una pildora, una cápsula, un jarabe, una solución oftálmica, o un parche transdérmico. 67. Un paquete que contiene la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 60 hasta 66 en un recipiente y que además incluye instrucciones para usar la composición para tratar a un paciente que sufre de infección por Hepatitis C. 68. Un método para tratar o prevenir una infección por Hepatitis C, que comprende proporcionar una cantidad efectiva terapéuticamente de uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 61 a un paciente que necesita de ello. 69. El método de la reivindicación 66, caracterizado además porque la cantidad efectiva terapéuticamente es una cantidad suficiente para disminuir significativamente la cantidad de anticuerpos VHC en el suero o en la sangre del paciente. 70. Un método para inhibir la replicación del VHC in vivo que comprende proporcionar a un paciente infectado con VHC una concentración de un compuesto o sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 61 suficiente para inhibir la replicación del replicón de VHC in vitro.