JPH06237790A - ヘテロ−二環式アルコールエナンチオマーの酵素による立体選択的製造方法 - Google Patents

ヘテロ−二環式アルコールエナンチオマーの酵素による立体選択的製造方法

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JPH06237790A
JPH06237790A JP5343229A JP34322993A JPH06237790A JP H06237790 A JPH06237790 A JP H06237790A JP 5343229 A JP5343229 A JP 5343229A JP 34322993 A JP34322993 A JP 34322993A JP H06237790 A JPH06237790 A JP H06237790A
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クリス・ジー・クルゼ
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メレ・バン・デル・ラーン
Georges Langrand
ジヨルジユ・ラングラン
Scharrenburg Gustaaf J M Van
グスターフ・ジエイ・エム・バン・シヤレンブルク
Maria C Snoek
マリア・シー・スネク
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 ［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルま
たはＣＨ2であり、Ｙ1、Ｙ2およびＹ3はそれぞれ独立し
て水素またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ニトロおよびシアノ
から選択される置換基であり、ＮＯ2置換基は二環式環
系と５−または７−位置で結合しており、そしてＣ*−
原子はＲまたはＳ立体配置を有する］の実質的に純粋な
エナンチオマーを、それの対応するアルコールラセミ体
から、次の連続的反応段階： （１）立体選択的エステル化、（２）製造されたエステ
ルからのアルコールの分離、（３）対応するアルコール
エナンチオマーを製造するための該エステルの加水分
解、並びに（４）それを再使用可能にするための塩基性
条件下での該アルコールエナンチオマーから出発アルコ
ールラセミ体への転化により製造することを特徴とする
ヘテロ−二環式アルコールエナンチオマーの酵素による
立体選択的製造方法。 【効果】 ヘテロ−二環式アルコールエナンチオマーの
立体選択的製造のための経済的な操作方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ヘテロ−二環式アルコールエナ
ンチオマーの酵素による立体選択的製造方法に関する。
本発明はさらに、実質的に純粋なアルコールエナンチオ
マーおよび薬学的に活性なピペラジン誘導体を製造する
ためのこのエナンチオマーの使用にも関する。
【０００２】例えば人間または動物用途用の薬学的組成
物中で使用することができる種々の生物学的活性物質は
それらの分子構造中に偏光中心を含有しており、従って
光学的異性を生じる。しばしばエナンチオマー類の１種
だけが希望する最適な生物学的活性を示すことが当技術
において一般的に知られている。組成物または試薬中で
の他の光学的対掌体の存在はある種の副作用を引き起こ
すかまたは活性化させそして受容者すなわち人間または
動物の身体をわずらわせることもある。生物学的活性物
質を特に望ましい生物学的活性を示す実質的に純粋なエ
ナンチオマーの形状で投与することが非常に望ましいと
一般的に思われている。従って、ラセミ体からそれのエ
ナンチオマー類への分割はしばしば薬学的活性物質の製
造方法における重要な段階である。
【０００３】ラセミ体をそれらの個々のエナンチオマー
類に分割することができる方法は本質的に三種類ある。
これらのうちの第一の方法、すなわち例えば結晶構造に
おける物理的性質の差を基にした分割、は場合によって
は適用できる。第二のそしてあまり一般的に使用されて
いない分割方法は、物理的性質の異なるジアステレオマ
ー類を製造するための−−商業的に入手可能な−−光学
的活性試薬との反応を含んでいる。そのため、この方法
で得られるジアステレオマー類は例えば再結晶化により
分離することができ、その後に個々のエナンチオマー類
を化学的な後−処理により再生することができる。その
ようなラセミ体類の分割方法は労力が多くかかり且つ高
価な光学的活性試薬の使用および活性のために費用がか
かる。
【０００４】最近では、さらに経済的な分割方法におい
てはラセミ体の１種のエナンチオマーを化学的に改質す
るために酵素が適用されており、その後に未改質エナン
チオマーから改質されたものを分離する。一例として、
ビアンチ(Bianchi)他（ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オ
ーガニック・ケミストリイ(J. Org. Chem.)、１９８
８、５３、５５３１−５５３４）はラセミ性アルコール
類のリパーゼで触媒作用を受ける選択的エステル化にお
けるアシル化剤としての無水カルボン酸類の使用を報告
している。それらは多数の第一級および第二級アルコー
ル類を高い光学的純度ですなわち９５％を越えるエナン
チオマー過剰（ｅｅ）で得ることに成功している。実際
には、多くの薬学的用途用には少なくとも９５％のエナ
ンチオマー過剰が要求される。ビアンチおよび共同研究
者により得られたいくつかの結果は見込みがあるが、数
種のアルコール類では立体選択的な転化は観察されない
かまたは不充分であった。エニス(Ennis)他による最近
の二つの刊行物（テトラヘドロン・レタース(Tetrahedr
on Lett.)、１９９２、３３、６２８３−６２８６およ
び６２８７−６２９０）では、酵素による分割方法論が
基質としての２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジ
オキサン類に適用されている。著者は、この分割方法を
使用することにより光学的純度の要求される標準が達成
できないため酵素による分割の繰り返しが必要であった
ことを観察している。
【０００５】残存アルコールから製造されるエステルの
分離を促進させるために、テラオ(Terao)他（ケミカル
・アンド・ファーマシューティカル・ブリテン(Chem. P
harm. Bull.)、１９８９、３７、１６５３−１６５５）
は無水琥珀酸を使用して琥珀酸モノエステルエナンチオ
マーを製造しており、それはアルカリ性溶液で洗浄する
ことにより他の未反応アルコールエナンチオマーから容
易に分離することができる。この方法では、希望する活
性エナンチオマーは望ましくない不活性エナンチオマー
から少ない労力で分離することができるが、光学的純度
すなわちエナンチオマー過剰に関する結果は一般的に不
満足である。一種の基質すなわち第二級アルコールであ
る(１−ヒドロキシエチル)ベンゼンを用いてのみ、無水
琥珀酸とのエナンチオ選択的エステル化による酵素によ
るラセミ体の分割が満足のいくものであった。
【０００６】上記の刊行物から結論づけることができる
酵素によるアルコールラセミ体の分割のしばしば予期で
きない結果の他に、希望するアルコールエナンチオマー
のそれの対応するラセミ体からの分離に関しては別の問
題が伴われる。実際に、それぞれのラセミ体分割は希望
するエナンチオマーの他に一般的に無用な望ましくない
光学的対掌体も生じる。これは、−−一般的に高価な−
−基質の少なくとも５０％を化学的廃棄物と考えるべき
であること、すなわち換言すると活性物質に関するラセ
ミ体分割の収率は多くとも５０％であること、を意味し
ている。これは上記のエニス他の刊行物の表により明ら
かに示されており、それは最初のラセミ体は多くとも５
０％の希望するエナンチオマーを未転化アルコールの形
状でまたはエステルへの転化後に与えることができるこ
とを示している。
【０００７】本発明の目的は、ヘテロ−二環式アルコー
ルエナンチオマーの立体選択的製造用の経済的な操作方
法を提供することである。
【０００８】この目的は以上で定義されている如き酵素
による方法により達成することができ、該方法は、本発
明に従えば、一般式
【０００９】
【化９】
【００１０】［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ
4)アルキルまたはＣＨ2であり、Ｙ1、Ｙ2およびＹ3はそ
れぞれ独立して水素またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ニト
ロおよびシアノから選択される置換基であり、ＮＯ2置
換基は二環式環系と５−または７−位置で結合してお
り、そしてＣ*−原子はＲまたはＳ立体配置（configura
tion）を有している］の実質的に純粋なエナンチオマー
を、それの対応するアルコールラセミ体から、下記の連
続的反応段階： （ｉ）立体選択的エステル化活性を有する酵素の影響下
でのアシル化剤を用いる該ラセミ体のアシル化、（ii）
製造されたエステルからのエステル化されていない化合
物の分離、および希望する式Ｉの実質的に純粋なアルコ
ールエナンチオマーまたはそれのエステルの単離、（ii
i）製造されたエステルの加水分解、すなわち該エステ
ルから対応するアルコールエナンチオマーへの転化、並
びに（iv）再使用を可能にするための、塩基性条件下で
の希望しないアルコールエナンチオマーから出発アルコ
ールラセミ体への転化により製造することを特徴とす
る。
【００１１】完全に予期に反して、上記の塩基性処理
（段階iv）が望ましくないアルコールエナンチオマーの
ラセミ化を生じる。この現象は、偏光中心（Ｃ*）と結
合されているプロトンが全く酸性ではないため、説明す
ることができない。本発明により酵素で触媒作用を受け
るアルコールエナンチオマーの立体選択的製造が経済的
観点および環境的観点の両者から容易な方法となるとい
うことは明きらかであろう。
【００１２】上記のアシル化反応用に適しているアシル
化剤は、以下で例示されているような無水カルボン酸類
およびビニルエステル類、例えば酢酸ビニル、プロピオ
ン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニルなどである。
アシル化反応は好適には少量の水または水性緩衝液を含
有している有機溶媒系の中で行われる。酵素は最も頻繁
には商業的に入手可能な粗製固体調合物状で使用され、
従ってそれの回収は容易である。しかしながら、該酵素
を固定化条件で、例えば適当な担体に共有結合または吸
着されて、適用することもできる。エステル化されてい
ない化合物は、例えば抽出、再結晶化、調製カラムクロ
マトグラフィー（preparative column chromatograph
y）などの如き関連化合物類の分離用に知られている種
々の技術を使用することにより、製造されたエステルか
ら分離することができる。上記の実質的に純粋なアルコ
ールエナンチオマーは約９５％を越えるエナンチオマー
純度（ｅｅ）を有するアルコール化合物類を包括してい
ると理解すべきである。本発明の酵素による方法でその
ようなエナンチオマー純度が達成されない場合には、エ
ナンチオマー純度を一般的に簡単な再結晶化工程により
希望する水準まで改良することができる。従って、上記
の希望する実質的に純粋なアルコールエナンチオマーの
単離はエナンチオマー純度を改良し且つ少量の不純物を
除去するための再結晶化工程を含むこともある。
【００１３】重要な反応段階、すなわち塩基性条件下で
の望ましくないアルコールエナンチオマーのラセミ化、
は非プロトン性およびプロトン性条件下の両方において
容易に行うことができる。適している塩基類は、水中ま
たは例えばアルコール類の如き水−混和性有機溶媒類を
含む水性溶媒混合物中に溶解されている水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニ
ウムなどである。非プロトン系で使用される塩基類の例
は、（ａ）非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ、の中の
水素化物類、例えば水素化ナトリウム、（ｂ）非プロト
ン性溶媒、例えばエーテル類（例えばＴＨＦ）、の中の
カリウムアルコキシド類、例えばカリウムターシャリー
−ブトキシドおよびカリウムメチル−２−ブトキシド、
並びに（ｃ）これも非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ、
の中のアルキルリチウムおよびリチウムアルキルアミド
類、例えばメチルリチウム、種々のブチルリチウム類お
よびリチウムアルキルアミド類である。アルコールラセ
ミ体類は例えば適当な有機溶媒を用いる抽出による酸を
用いる中和後に水相から良好な収率で回収することがで
き、そして次に希望により溶媒の蒸発後に再使用の用意
が整うこととなる。以上の（iii）で述べられている如
き製造されたエステルの加水分解は簡便には製造しよう
とするアルコールエナンチオマーのラセミ化を避けるた
めに酸条件下でまたは弱塩基性条件下で行うことができ
る。しかしながら、本発明の特定態様として、上記のエ
ステルの加水分解およびアルコールエナンチオマーのラ
セミ化を組み合わすこともできる。この方法では上記の
反応段階（iii）および（iv）が組み合わされて一つの
反応段階の減少が得られる。ラセミ化反応に関して以上
で定義されている如き充分なほど強い塩基性条件が同時
に両機能すなわち同時の加水分解およびラセミ化を実施
するために必要である。
【００１４】本発明の方法は好適には、以上で定義され
ている如き連続的反応段階を行うことによるベンゾジオ
キサン構造を有する実質的に純粋なアルコールエナンチ
オマー、すなわち一般式
【００１５】
【化１０】
【００１６】［式中、Ｙ′は水素またはクロロ、フルオ
ロおよびメチルから選択される置換基であり、ＮＯ2置
換基は二環式環系と５−または７−位置で結合してお
り、そしてＣ*−原子はＲまたはＳ立体配置を有する］
の化合物の立体選択的製造を意図している。
【００１７】好適には、酵素は固体状で適用され、従っ
てそれは容易に回収することができて再使用を可能にす
る。酵素の回収は簡便には上記の反応段階（ｉ）後に、
アシル化段階が完了した後に、この目的用に適している
工程、例えば簡単な濾過、を使用することにより、行わ
れる。例えばセライト（ビアンチ他の上記刊行物を参照
のこと）またはガラスビーズの如き適当な担体に結合さ
れている酵素を使用する場合には、酵素は簡単な濾過に
より回収することもでき、希望によりその後に濾液を洗
浄して不純物を除去する。
【００１８】例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水
酪酸、無水イソ酪酸または無水ヘキサン酸の如き無水カ
ルボン酸類は一般的には適当な酵素の存在下で比較的良
好な性能を有するため、無水カルボン酸類の使用はアシ
ル化剤としてのビニルエステル類の適用にとって好まし
い。製造されたエステルからのエステル化されていない
化合物の分離を促進するためには、環式の無水カルボン
酸類、特に無水琥珀酸または無水グルタル酸、が好まし
い。この方法で得られた製造されたモノエステルはエス
テル化されていない化合物からエステルがそのまま残る
ような条件下での弱アルカリ性溶液を用いる抽出により
分離することができる。
【００１９】立体選択的エステル化を行うのに適してい
る酵素は、例えば天然産出および合成リパーゼ類および
エステラーゼ類の如き加水分解酵素である。適当なリパ
ーゼ類の例は、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus n
iger)、カンジダ・シリンドラセア(Candida cylindrace
a)（例えばメイトRＭＷ３０またはアマノRＡＹ）、カン
ジダ・リポリチカ(Candida lipolytica)、クロモバクテ
リウム・ビスコスム(Chromobacterium viscosum)、ゲオ
トリクム・カンジダム(Geotrichum candidum)、フミコ
ラ・ラヌギノサ(Humicola lanuginosa)、ムコル・ミエ
ヘイ(Mucor miehei) 、ムコル・ジャバニクス(Mucor ja
vanicus)（アマノRＭ）、ピッグ・パンクレアチック・
リパーゼ(Pig pancreatic lipase)、ペニシリウム・シ
クロピウム(Penicillium cyclopium)、ペニシリウム・
ロクエフォルチ(Penicillium roqueforti)、シュードモ
ナス・セパシア(Pseudomonas cepacia)（アマノRＰ
Ｓ）、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas
fluorescence)（アマノRＰ）、リゾプス・ニベウス(Rh
izopus niveus)（アマノRＮ）、リゾプス・ジャバニク
ス(Rhizopus javanicus)（アマノRＦ）、リゾプス・ア
リーズス(Rhizopus arrhizus)およびリゾプス・デレマ
ル(Rhizopus delemar)である。ビアンチ他の刊行物中で
示唆されていることに反して、ある種のリパーゼ類、特
にリパーゼ・カンジダ・シリンドラセアはＳエナンチオ
マーに関して好適性を有している。そのようなリパーゼ
類は従ってＳエナンチオマーを立体選択的にエステル化
することができ、その結果として残存Ｒエナンチオマー
が高い収率および立体化学的純度で得られる。他のリパ
ーゼ類、例えばシュードモナス・フルオレッセンスおよ
び多くの他のリパーゼ類、はＲエナンチオマーの転化を
好み、従ってＳエナンチオマーの単離用にも高い収率お
よび立体化学的純度に関して同等に良く適している。
【００２０】本発明は、Ｘおよび置換基Ｙが上記の意味
を有し、置換基ＮＯ2が二環式環系と５−または７−位
置で結合しており、そしてＣ*−原子がＲ立体配置を有
する、以上で表される一般式Ｉの実質的に純粋なアルコ
ールエナンチオマーにも関するものである。このエナン
チオマーは本発明の酵素による方法を使用することによ
り簡便に得られる。このエナンチオマーは以下で説明さ
れるようなある種の薬学的に活性なピペラジン誘導体類
の製造方法における重要な中間生成物として使用するこ
とができる。
【００２１】ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー(Dru
gs of the Future)、１９８８、１３、３１−３３に
は、有効な経口的に活性な５−ＨＴ1A作用薬であるフレ
シノキサン塩酸塩の合成が記載されている。Ｙ′が７−
クロロ置換基である上記式IIに相当するラセミ性ベンゾ
ジオキサンを塩化ベンゾイルで転化させて、それのアル
コール官能基を保護する。次に接触水素化およびその後
のビス(クロロエチル)アミンとの反応で、ラセミ性ピペ
ラジン化合物が生じる。この段階でピペラジンラセミ体
の分割が(＋)−カンファースルホン酸を用いて行われ
る。数回の再結晶化後に、光学的に純粋なＲ−(＋)−エ
ナンチオマーが得られる。このエナンチオマーとＮ−
(４−フルオロベンゾイル)アジリジンとの反応、安息香
酸エステルの鹸化によるヒドロキシ基の保護基除去、お
よび最後に塩酸を用いる処理により、希望する実質的に
純粋な(＋)−エナンチオマーすなわちフレシノキサン.
ＨＣｌが得られる。エニス他の上記の最近の刊行物（テ
トラヘドロン・レタース(Tetrahedron Lett.)、１９９
２、３３、６２８７−６２９０）には、最終段階の分割
であるフレシノキサンおよびそれの光学的対掌体の酵素
分割が記載されている。労力のかかる二回方式の酵素に
よる方法の後に、希望するフレシノキサンを満足のいく
エナンチオマー純度で単離することができる。
【００２２】記載されているフレシノキサン製造法は、
特に多段階合成方法の進歩した段階における労力のかか
るラセミ体の分割のために、労力および費用がかかるこ
とは上記から明らかであろう。分割中の活性物質の避け
られない損失が、合成方法の進歩した段階においてはさ
らに重要となることは明らかであろう。多段階合成の進
歩した段階における労力のかかるラセミ体の分割が避け
られるため、一般式Ｉの実質的に純粋なアルコールエナ
ンチオマーを薬学的に活性なピペラジン誘導体類の合成
における重要な中間生成物として簡便に使用できるとい
うことを今見いだした。従って、本発明はＸおよび置換
基Ｙが上記の意味を有し、ＮＯ2置換基が二環式環系と
５−位置で結合しており、そしてＣ*−原子がＲ立体配
置を有している、以上に記載の一般式Ｉの実質的に純粋
なアルコールエナンチオマーを下記の反応段階： （ｉ）Ｃ*−原子の絶対的立体配置（absolute configur
ation）を保有しながらの、一般式
【００２３】
【化１１】
【００２４】［式中、Ｒ1はヒドロキシ−保護基であ
る］の化合物を製造するための適当なヒドロキシ−保護
基による遊離ヒドロキシ基の保護、（ii）Ｃ*−原子の
絶対的立体配置を保有しながらの、式IIIの実質的に純
粋なエナンチオマーを一般式
【００２５】
【化１２】
【００２６】のアミン化合物へ転化させるためのニトロ
置換基の還元、（iii）Ｃ*−原子の絶対的立体配置を保
有しながらの、以上で得られた式IVのアミノ化合物から
の一般式
【００２７】
【化１３】
【００２８】のピペラジン化合物への転化、（iv）Ｃ*
−原子の絶対的立体配置を保有しながらの、式Ｖの該ピ
ペラジン化合物を （ａ）一般式
【００２９】
【化１４】 Ｌ−Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｂ （VII） ［式中、Ｌは、好適にはクロロ、メシレートおよびトシ
レートから選択される脱離性基である］の化合物と、ま
たは （ｂ）一般式
【００３０】
【化１５】
【００３１】の化合物と反応させてＡがエチレンである
一般式VIのピペラジン誘導体を製造することによる、一
般式
【００３２】
【化１６】
【００３３】［式中、Ａは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
2−Ｃ4アルキレン基であり、そしてＢはフェニル基また
はチエニル、ピラニル、フリル、ピロリル、ピリジルお
よびピペラジニルから選択される複素環式基であり、該
基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキ
ル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、エステル化されたヒ
ドロキシおよびＣ1−Ｃ3アルコキシから選択される１個
もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］の
ピペラジン誘導体への式Ｖの該ピペラジン化合物の誘導
化、並びに最後の （ｖ）一般式
【００３４】
【化１７】
【００３５】［式中、Ｃ*−原子はＲ−立体配置を有す
る］の遊離アルコールエナンチオマーへの式VIの該化合
物の保護基除去に付すことによる薬学的に活性なピペラ
ジン誘導体を製造するための、Ｘおよび置換基Ｙが上記
の意味を有し、ＮＯ2置換基が二環式環系と５−位置で
結合しており、そしてＣ*−原子がＲ立体配置を有して
いる、以上に記載されている一般式Ｉの実質的に純粋な
アルコールエナンチオマーの使用にも関するものであ
る。
【００３６】以上から明らかな如く、上記のその後の反
応段階はＣ*−原子の絶対的立体配置を保有しながら容
易に行うことができるため、最終的ピペラジン誘導体の
エナンチオマー純度は損なわれない。
【００３７】遊離ヒドロキシ基は適当なエステルまたは
エーテル官能基により保護することができる（反応段階
ｉ）。適当なヒドロキシ−保護基の例は、(トリヒドロ
カルビル)シリル、(ジヒドロカルビル)(ヒドロカルビル
オキシ)シリル、ターシャリー−(Ｃ4−Ｃ12)アルキル、
(場合により置換されていてもよい)フェノキシ(Ｃ2−Ｃ
8)ジアルキル]エチル、(Ｃ1−Ｃ4)アルコキシ[(Ｃ2−Ｃ
8)ジアルキル]メチル、(チオ)アセタール−構成基、例
えばジ−およびテトラヒドロピラニ−２−ル並びにジ−
およびテトラヒドロフリー−２−ル、並びにモノ−、ジ
−またはトリ−置換された酢酸から誘導されたエステル
−構成基であり、ここで置換基は好適には(Ｃ1−Ｃ12)
アルキルおよび場合により２個以上の置換基で置換され
ていてもよいフェニル、任意に１個以上のメチル置換基
で置換されていてもよいシクロヘキサンカルボン酸また
はアダマンタンカルボン酸から選択される。上記のヒド
ロカルビルという語には、(Ｃ1−Ｃ8)アルキル、(Ｃ2−
Ｃ8)アルケニル、(Ｃ2−Ｃ8)アルキニル、フェニルおよ
び１個以上の置換基で置換されたフェニルが包含され
る。上記のフェニルおよびフェノキシ基用に適する置換
基は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオ
キシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ア
ルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、
ニトロ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、ハ
ロゲン、シアノ、アルキル、および(Ｃ5−Ｃ12)シクロ
アルキルであり、これらのアルキル置換基の炭素数は１
−５である。ニトロ基からアミノ基への還元（段階ii）
は簡便には水素を用いて適当な金属−触媒、例えばＰｄ
／Ｃ、の影響下で適当な極性有機溶媒、例えばアルコー
ル、の中で実施することができる。アミノ化合物からピ
ペラジン化合物への転化（段階iii）は例えばビス(２−
クロロエチル)アミンを用いて適当な有機溶媒、例えば
芳香族炭化水素、例えばトルエン、クロロベンゼンな
ど、の中で容易に行うことができる。上記の（iv）で定
義されている反応段階は好適にはヨーロッパ特許明細書
１３８２８０中に記されている如くすなわち不活性有機
溶媒中でまたは溶媒なしでそして該特許明細書中に記さ
れている如き反応条件下で行われる。ヒドロキシ基の最
終的な保護基除去はエステルまたはエーテル分裂用に適
している試薬を用いて行うことができる。エステル類は
弱アルカリ性または酸性条件下でＣ*−原子の絶対的配
置を保有しながら簡便に加水分解することができる。エ
ーテル分裂は好適には強酸類を用いて有機溶媒中で行わ
れる。
【００３８】本発明はさらに、上記の反応順序における
新規な中間生成物類、すなわちＸおよび置換基Ｙが上記
の意味を有し、そしてＣ*−原子の配置が上記の式Ｉの
化合物のＣ*−原子のＲ立体配置に対応している、以上
で表されている一般式IIIおよびIVの実質的に純粋なエ
ナンチオマーにも関するものである。
【００３９】本発明は最後に、Ｃ*−原子がＲ立体配置
を有している以上で表される一般式Ｉの実質的に純粋な
アルコールエナンチオマーを最初にそれの対応するアル
コールラセミ体から以上で定義されている如き連続的反
応段階を行うことにより製造し、その後に該式Ｉの化合
物を以上で定義されている如き反応順序を介して希望す
るピペラジン誘導体に転化させることによる以上で表さ
れている一般式IXの実質的に純粋なピペラジン誘導体エ
ナンチオマーの製造方法に関するものである。次に本発
明を下記の個々の実施例を参照しながらさらに詳細に記
載する。
【００４０】
【実施例】実施例Ｉ １２５ｍＭの(±)−２,３−ジヒドロ−５−ニトロ−７
−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−２−メタノール
（ＢＤＡ）、２５０ｍＭの無水プロピオン酸および０.
２（重量／容量）％のリパーゼ・シュードモナス・フル
オレッセンス（アマノRＰ）のＴＢＭＥ（ターシャリー
−ブチルメチルエーテル）／ヘキサン／水（５０／５０
／０.１容量／容量／容量）中溶液を撹拌しながら３７
℃において培養した。８０％の転化（アルコールのエス
テル化）後に、酵素の濾別により反応を停止させた。製
造されたエステルおよび残存アルコールをゾルバックス
RＣ−８カラム上で分離した。偏光α−グリコ蛋白質
（ＡＧＰ）カラムを用いて残存アルコールのエナンチオ
マー過剰を分析した。残存アルコールおよび製造された
エステルのエナンチオマー過剰も偏光解像剤として(＋)
−または(−)−トリフルオロメチル−９−アントラセン
メタノールを用いて分離せずに1Ｈ−ＮＭＲにより測定
した。残存アルコールはＳ−(−)−アルコールを９７.
５％のエナンチオマー過剰で含有していた。
【００４１】実施例II 実施例Ｉに記されているのに対応する方法で、０.２
（重量／容量）％のリパーゼ・カンジダ・シリンドラセ
ア（メイトRＭＹ）を用いてエステル化を行った。６９
％のアルコール転化後に、反応を停止させた。残存アル
コールはＲ−(＋)−アルコールを９７.５％のエナンチ
オマー過剰で含有していた。Ｒ−(＋)−アルコールは、
実施例Ｉ中に記されている如く、それの1Ｈ−ＮＭＲに
より同定された。アセトニトリル中のＲ−(＋)−ＢＤＡ
の比旋光度が測定された： 対応する方法で、Ｒ−(＋)−２,３−ジヒドロ−５−ニ
トロ−７−メチル−１,４−ベンゾジオキサン−２−メ
タノールおよびＲ−(＋)−２,３−ジヒドロ−５−ニト
ロ−１,４−ベンゾジオキサン−２−メタノールが、こ
れらも高いエナンチオマー過剰で、製造された。
【００４３】実施例III ２５０ｍＭの(±)−ＢＤＡ、５００ｍＭの無水酪酸およ
び０.５（重量／容量）％のリパーゼ・カンジダ・シリ
ンドラセア（メイトRＭＹ）のヘキサン／酢酸エチル／
水（５０／５０／０.２容量／容量／容量）中溶液を２
５℃において撹拌しながら培養した。６５％のアルコー
ル転化後に、反応を停止させた。残存アルコールはＲ−
(＋)−アルコールを９７.５％のエナンチオマー過剰で
含有していた。
【００４４】実施例IV 実施例IIIに記されているのに対応する方法で、２５０
ｍＭの(±)−ＢＤＡを５００ｍＭの無水イソ酪酸または
無水ヘキサン酸を用いて培養した。６３％または６０％
のアルコール転化後に、反応を停止させた。残存アルコ
ールはＲ−(＋)−アルコールを両者の場合とも９７.５
％のエナンチオマー過剰で含有していた。
【００４５】実施例Ｖ ３５０ｍＭの(±)−ＢＤＡ、６００ｍＭの無水酪酸およ
び２.４（重量／容量）％のリパーゼ・カンジダ・シリ
ンドラセア（メイトRＭＹ）のＴＢＭＥ／アセトニトリ
ル／水（９０／１０／０.６容量／容量／容量）中溶液
を室温において撹拌しながら培養した。７０％のアルコ
ール転化後に、濾過により反応を停止させた。残存アル
コールはＲ−(＋)−アルコールを９８％のエナンチオマ
ー過剰で含有していた。
【００４６】実施例VI エナンチオ選択的エステル化 反応式：
【００４７】
【化１８】
【００４８】１５.２ｋｇの(±)−ＢＤＡ、７.６ｋｇの
無水琥珀酸および３.７ｋｇのリパーゼ・カンジダ・シ
リンドラセア（メイトRＭＹ）の２００リットルのター
シャリー−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１７.
５リットルのアセトニトリルおよび９２５ｍｌの水の混
合物中溶液を窒素下で室温において反応容器中で培養し
た。転化が６０−６３％に達した後に（ＨＰＬＣ、約２
０時間）、酵素を濾別することにより反応を停止させ
た。酵素を１０リットルのＭＴＢＥで２回洗浄し、そし
て有機層を連続的に９０リットルおよび３０リットルの
水性炭酸塩（１リットルの水中の１５０ｇのＮａＣ
Ｏ3）で洗浄した。炭酸塩溶液を１０リットルのＭＴＢ
Ｅで２回抽出した。一緒にした有機層を連続的に３０リ
ットルの水、４０ｍｌの３６％ＨＣｌを１５リットルの
水中に溶解させることにより得られた蒸留塩酸、および
１０リットルの水で洗浄した。ＭＴＢＥを真空中で６０
℃において蒸留除去した。結晶性残渣（４.６ｋｇ）を
１５リットルの９６％ＥｔＯＨ中に６０℃において溶解
させ、この溶液に１０リットルのｎ−ヘキサンを撹拌し
ながら加えた。混合物を約１０℃に冷却し、そして２−
１０時間の撹拌後に結晶性物質を吸引し、連続的に１０
リットルのＥｔＯＨ／ヘキサン（１５／３５容量／容
量）および５リットルのｎ−ヘキサンで洗浄し、そして
乾燥した。結晶性物質は純粋な（ｅｅ９８％）(＋)−エ
ナンチオマー、すなわちＲ−(＋)−２,３−ジヒドロ−
５−ニトロ−７−クロロ−１,４−ベンゾジオキサン−
２−メタノール［Ｒ−(＋)−ＢＤＡ］であった。収量約
４ｋｇ。
【００４９】 実施例VII 製造されたＳ−(−)−ＢＤＡエステルの鹸化 反応式：
【００５１】
【化１９】
【００５２】実施例VIの実験からの一緒にされた水層に
１５リットルの５０％ＮａＯＨを約２３℃において加え
た。反応混合物を２３℃において約１５時間撹拌し、そ
して次に５℃に冷却した。グラフト化した後に、混合物
を５℃において３時間撹拌した。結晶性物質を吸引し、
６０リットルの水で洗浄しそして乾燥した。過剰のＳ−
(−)−ＢＤＡエナンチオマーを有する生じたアルコール
が約１０ｋｇの収量で得られた。
【００５３】実施例VIII Ｓ−(−)−ＢＤＡエナンチオマーのラセミ化 反応式：
【００５４】
【化２０】
【００５５】１ｋｇ量の実施例VIIに従い得られたＳ−
(−)−ＢＤＡを窒素下および還流下で６リットルのｎ−
プロパノール中に溶解させた。この溶液に２３５ｍｌの
２Ｎ水性ＮａＯＨを約１５分間で加えた。溶液を１.５
時間にわたり還流させた。約４０℃に冷却した後に、４
７ｍｌの濃ＨＣｌ−溶液を加えた（ｐＨ＝３まで）。プ
ロパノールを真空中で約６０℃において蒸留除去した。
残渣に４リットルのｎ−ヘキサンを加え、そして２０℃
に冷却しそして撹拌しながら溶液をグラフト化した。２
０℃において２時間そして０℃において一夜撹拌した後
に、結晶性物質を吸引しそして０.５リットルのｎ−ヘ
キサンで２回洗浄した。結晶性物質を次に７.５リット
ルの水と共に約７０℃において１時間にわたり撹拌し
た。２０℃に冷却し、３５０ｍｌのｎ−ヘキサンを加え
そしてさらに１時間撹拌した後に、結晶性物質を濾別し
そして０.５リットルのｎ−ヘキサンで２回洗浄した。
乾燥後に、希望するラセミ体ＢＤＡが８５０ｇの収量で
得られた。含有量９５％。
【００５６】ｅｅ＝０。融点１０８.２℃。
【００５７】ラセミ化は、塩基としてリチウムジイソプ
ロピルアミドを用いて溶媒としてのＴＨＦ中でも同等に
成功裡に進行した。反応温度４０℃。５.５時間後に完
全なラセミ化。
【００５８】実施例IX Ｓ−(−)−ＢＤＡエステルの同時の鹸化およびラセミ化 ４３.５ｇ（１２６ミリモル）のＳ−(−)−ＢＤＡエス
テル、６２０ｍｌの水性炭酸塩（１リットルの水中の１
５０ｇのＮａ2ＣＯ3）、１５０ｍｌの水および５９ｍｌ
のアセトニトリルを含有している実施例VI中の如くして
得られた塩基性水層の試験試料に、２５０ｍｌのエタノ
ールおよび５０ｍｌの５０重量／容量％水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えた。反応混合物を還流下で１６時間にわ
たり撹拌した。４０℃に冷却した後に、１６０ｍｌの１
２ｎ塩酸水溶液を注意深く加えた（ｐＨは約５であっ
た）。反応混合物を室温に冷却し、その後に固体物質を
吸引し、水で洗浄し、そして乾燥した。０のエナンチオ
マー過剰を有する２３.８ｇの淡褐色の(±)−ＢＤＡが
得られた。
【００５９】実施例Ｘ Ｒ−(＋)−ＢＤＡからのフレシノキサンの製造 反応式：
【００６０】
【化２１】
【００６１】（ａ）.化合物（２）を製造するための、
溶媒としての塩化メチレン中での塩化ベンゾイルを用い
るＲ−(＋)−ＢＤＡ（１）のベンゾイル化 ２０ｇ（０.０８１モル）の化合物（１）の２５０ｍｌ
のジクロロメタンおよび１２ｍｌのトリエチルアミン中
溶液に１０.１ｍｌ（０.０８６モル）の塩化ベンゾイル
を滴々添加した。温度２５℃。１０ｍｌの水を加えそし
て１０分間撹拌した後に、層を分離した。有機層を５０
ｍｌの水で洗浄しそして一緒にした水層を２５ｍｌのジ
クロロメタンで抽出した。有機層を一緒にしそして１０
０ミリバールおよび３０℃において蒸発させた。１００
ｍｌのトルエンの添加後に、生成物を蒸発乾固させた
（１０ミリバール、５０℃）。
【００６２】希望する化合物（２）が９７.３％の収率
で得られた。純度９７.５％。
【００６３】ＴＬＣ（溶離剤：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ＝９４／５／１）：Ｒｆ＝０.７１。
【００６４】（ｂ）.触媒量のＰｄ／Ｃの存在下におけ
る水素を用いるニトロ−化合物（２）から対応するアミ
ノ−化合物（３）への還元；溶媒としてＥｔＯＨ。
【００６５】６.０ｇ（１６.７ミリモル）の化合物
（２）の１２０ｍｌのエタノールおよび４０ｍｌの酢酸
エチル中溶液に１.５０ｇのＰｄ／Ｃ調合物（３９.１％
のＰｄ／Ｃ１０％および６０.９％の水）を加えた。５
分間撹拌した後に、１０.８ｇ（１０当量）の蟻酸アン
モニウムを加え、そして混合物を最初に周囲温度におい
て１時間そして次に４０℃において２時間撹拌した。反
応混合物を２０−２５℃に冷却し、そしてＰｄ／Ｃを濾
別しそして５０ｍｌのエタノールで洗浄した。エタノー
ルを１００ミリバールおよび５０℃において蒸発させ
た。残渣を７５ｍｌの酢酸エチルおよび１５ｍｌの２Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液の中に溶解させた。層の分離後
に、水層を１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、一緒に
した有機層を２５ｍｌの水で２回洗浄し、そして１００
ミリバールおよび５０℃において蒸発乾燥した。真空中
で５０℃において乾燥した後に、９６％の純度を有する
希望する生成物（３）が９７.０％の収率で得られた。
【００６６】ＴＬＣ（上記参照）：Ｒｆ＝０.６７。Ｈ
Ｃｌ−塩の融点：２１８−２２３℃。
【００６７】 （ｃ）.溶媒としてのキシレン中でのビス(２−クロロエ
チル)アミン.ＨＣｌを用いるアミノ−化合物（３）から
対応するピペラジン−化合物（４）への転化４.４０ｇ
（１４.８ミリモル）の化合物（３）の５０ｍｌのキシ
レン中溶液に２.８ｇ（１４.８ミリモル）のビス(２−
クロロエチル)アミン.ＨＣｌを加えた。反応混合物を窒
素下で４８時間にわたり還流させた。反応混合物を３５
℃に冷却した後に、２５ｍｌの５％水性ＮａＨＣＯ3−
溶液中の１.３６ｍｌの５０％水性ＮａＯＨ−溶液を加
えた。反応混合物を３５℃において３時間撹拌し、その
後に１０ｍｌの２Ｎ水性ＮａＯＨ−溶液および２０ｍｌ
の水を加えた。３５℃において１０分間撹拌した後に、
反応混合物を２０−２５℃に冷却し、そして層を分離し
た。キシレン層を２５ｍｌの水で３回洗浄した。有機層
を１０ミリバールおよび５０℃において蒸発乾固した
（担持剤として１００％エタノール）。８５.５％の純
度を有する希望する生成物（４）が８２.３％の収率で
得られた。
【００６９】ＴＬＣ（上記参照）：Ｒｆ＝０.０７。Ｈ
Ｃｌ−塩の融点：１８３−１８６℃。
【００７０】
【００７１】 （ｄ）.化合物（５）を製造するためのピペラジン−化
合物（４）と４−フルオロベンゾイルアジリジンとの反
応 ｐ−フルオロベンゾイルアジリジン（５３.８ｇ、３２
５ミリモル）および２００ｍｌのトルエンを１００.７
ｇ（２８４ミリモル）の化合物（４）に加えた。反応混
合物を減圧下で８０℃に保ち（回転蒸発器）、１５０ｍ
ｌを蒸発させた。１００ｍｌのトルエンの添加後に、反
応混合物を上記の如くさらに２時間にわたり処理した。
蒸発乾固後に、メタノールを残渣に加え、そして生成物
を５℃において自然に結晶化させた。生成物を吸引し、
メタノール（２００ｍｌ）およびヘキサン（４００ｍ
ｌ）で連続的に洗浄し、そして乾燥した。８２％の純度
を有する希望する化合物５が１０５ｇの収量（７１％）
で得られた。母液を処理すると、追加量の希望する生成
物が得られた。
【００７２】ＴＬＣ（上記参照）：Ｒｆ＝０.５９。融
点：１２６−１２７℃。
【００７３】
【００７４】 （ｅ）.フレシノキサン（６）を製造するための、Ｅｔ
ＯＨ中でのＫＯＨを用いるエステル（５）の鹸化および
その後のＥｔＯＨ中でのＨＣｌを用いる酸性化１０４ｇ
（０.２モル）の化合物（５）の１５００ｍｌの９６％
エタノール中懸濁液に１４ｇ（０.２５モル）のＫＯＨ
の１０ｍｌの水中溶液を加えた。２０−２５℃において
３.５時間撹拌した後に、エタノールを１００ミリバー
ルおよび５０℃において蒸発させた。水（５００ｍｌ）
およびジクロロメタン（２００ｍｌ）を残渣に加え、そ
して反応混合物を５分間撹拌した。層の分離後に、水層
を２５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。一緒にした
有機層を１００ｍｌの水で洗浄した。乾燥後に、有機溶
液を蒸発させて約２００ｍｌの残存量とした。この残渣
に３００ｍｌの酢酸エチルを加え、そして１００ｍｌの
液体を蒸発させた。１００ｍｌのｎ−ヘキサンの添加後
に、生成物を５℃において一夜にわたり結晶化させた。
結晶性生成物を濾過し、３０ｍｌの酢酸エチルおよび２
００ｍｌのｎ−ヘキサンで連続的に洗浄し、そして３０
℃において乾燥した。フレシノキサン（純度７８％）が
７３ｇの収量で得られた。
【００７５】ＴＬＣ（上記参照）：Ｒｆ＝０.６７。融
点：１８３−１８５℃。
【００７６】
【００７７】 実施例XI ０.２Ｍの５−クロロ−２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−
１,４−ベンゾジオキシン−２−メタノール、０.３４Ｍ
の無水琥珀酸および２（重量／容量）％のリパーゼ・カ
ンジダ・シリンドラセア（メイトＭＹ）のＴＢＭＥ／ア
セトニトリル／水（９０／１０／０.３容量／容量／容
量）中溶液を室温において撹拌しながら培養した。４１
％のアルコールの転化後に（ゾルバックスＣ−８カラム
の使用により測定された）、濾過により反応を停止させ
た。残存アルコールは３８％のエナンチオマー過剰を有
する(＋)−エナンチオマーを含有していた（キラセルR
−ＯＤカラムの使用により測定された）。
【００７８】実施例XII ６−クロロ−２,３−ジヒドロ−８−ニトロ−１,４−ベ
ンゾキサジン−３−メタノールの製造 反応式：
【００７９】
【化２２】
【００８０】（ａ）１８.５ｇ（９１ミリモル）の化合
物（７）の５０ｍｌのトルエン中懸濁液に３０ｍｌ（３
１４ミリモル）の無水酢酸を撹拌しながら加えた。１０
０℃に４時間加熱した後に、さらに１０ｍｌの無水酢酸
を加えた。加熱をさらに２時間続けた。加熱浴の除去後
に、約２５ｍｌのエタノールを注意深く加えた。室温に
冷却した後に、反応混合物を酢酸エチルおよび水で処理
した。有機層を水で２回洗浄しそして硫酸マグネシウム
上で乾燥した。濾過後に、溶媒を真空中で蒸発させた。
１８.２３ｇの淡褐色固体に７５ｍｌのエタノールおよ
び８０ｍｌの２ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。濃
赤色懸濁液を室温において一夜撹拌した。０℃に冷却し
た後に、９０ｍｌの２ｎ塩酸水溶液を加えた。固体物質
を吸引しそして水で２回洗浄した。室温および常圧にお
いて乾燥した後に、１６.５ｇの橙色粉末（８）が得ら
れた。
【００８１】ＴＬＣ（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテ
ル４０−６５°Ｃ＝５０／５０）： Ｒｆ＝０.３。融点：１５６−１６０℃。
【００８２】（ｂ）８ｇ（３４.５ミリモル）の化合物
（８）の８０ｍｌのトルエンおよび８０ｍｌの１−メチ
ル−２−ピロリドンの混合物中溶液に、５.６ｇ（４０
ミリモル）の粉末状炭酸カリウムを加えた。反応混合物
を還流温度において１時間撹拌し、そして水をディーン
−スターク装置により除去した。トルエンを大気圧にお
いて蒸留除去した。１００℃に冷却した後に、９.３ｇ
（４１ミリモル）のトシル酸グリシジルを加えた。１２
０℃において４.５時間撹拌した後に、懸濁液を室温に
冷却した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、
そして２ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ５とした。水層を酢
酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層を食塩水で
洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。硫酸マ
グネシウムの濾過および真空下での溶媒の蒸発後に、１
０.８６ｇの濃褐色の油が得られた。中圧クロマトグラ
フィーによる精製（溶離剤：酢酸エチル／石油エーテル
４０−６５°Ｃ＝２５／７５）で化合物（９）を赤色板
状で与えた。
【００８３】融点：７６−８４℃。
【００８４】ＴＬＣ（上記）：Ｒｆ＝０.１５。
【００８５】（ｃ）３ｇ（１０ミリモル）の化合物
（９）の１００ｍｌのメタノールおよび３０ｍｌの水の
混合物中懸濁液に１.４４ｇの粉末状炭酸カリウムを加
えた。室温において１.５時間撹拌した後に、反応混合
物を水を用いる希釈および酢酸エチルを用いる２回の抽
出により処理した。一緒にした有機層を希食塩水で３回
洗浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。硫酸マグ
ネシウムの濾過および真空下での溶媒の蒸発後に、２.
５３ｇの化合物（１０）（ＮＭＲ）が橙色の固体物質と
して得られた。
【００８６】ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル４０−
６５°Ｃ＝７５／２５）：Ｒｆ＝０.３。
【００８７】1Ｈ−ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）６.９９（ｄ,
１Ｈ,芳香族）、６.９０（ｓ,１Ｈ,ＮＨ）、６.８８
（ｄ,１Ｈ,芳香族）、５.０２（ｔ,１Ｈ,ＣＨ2ＯＨ）、
４.１９（ｄｄ,１Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ）、４.１１（ｄｄ,１
Ｈ,ＯＣＨ2ＣＨ）、３.４０／３.５０（クラスター、３
Ｈ,ＣＨＣＨ2ＯＨ）。
【００８８】実施例XIII ０.３５Ｍの６−クロロ−２,３−ジヒドロ−８−ニトロ
−１,４−ベンゾキサジン−３−メタノール、０.６Ｍの
無水琥珀酸および３.３（重量／容量）％のリパーゼ・
カンジダ・シリンドラセア（メイトRＭＹ）のＴＢＭＥ
／アセトニトリル／水（９０／１０／０.６容量／容量
／容量）中溶液を室温において撹拌しながら培養した。
４７％のアルコール転化後に（ゾルバックスＣ−８カラ
ムの使用により測定された）、濾過により反応を停止さ
せた。残存アルコールは３９％のエナンチオマー過剰を
有する(＋)−エナンチオマーを含有していた（キラセル
R−ＯＤカラムの使用により測定された）。
【００８９】実施例XIV ０.１３Ｍの２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−１,４−ベ
ンゾジオキシン−２−メタノールの０.２４Ｍの無水酪
酸および２５（重量／容量）％のリパーゼのジイソプロ
ピルエーテル／アセトニトリル／水（５０／５０／０.
５容量／容量／容量）中溶液を室温において撹拌しなが
ら培養した。６４％のアルコール転化後に（ゾルバック
スＣ−８カラムの使用により測定された）、濾過により
反応を停止させた。残存アルコールは４２.４％のエナ
ンチオマー過剰を有する(＋)−エナンチオマーを含有し
ていた。
【００９０】実施例XV (＋)−２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−１,４−ベンゾジ
オキシン−２−メタノールのラセミ化 ０.１ｇ（４７ミリモル）の(＋)−２,３−ジヒドロ−７
−ニトロ−１,４−ベ タノール）の１５ｍｌのエタノール中溶液に０.２ｍｌ
（４０ミリモル）の２ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え
た。１２５時間にわたる還流後に、反応混合物を室温に
冷却した。反応混合物を水で希釈しそして酢酸エチルで
２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し
た。硫酸マグネシウムの濾過および真空下での溶媒の蒸
発後に、０.１ｇの淡褐色の固体物質が得られた。比旋
光度（上記参照）は０であった。偏光α−グリコ蛋白質
（ＡＧＰ）カラムを使用することによるエナンチオマー
過剰の分析はｅｅ＝０を与えた。
【００９１】溶媒としてのｎ−プロパノールを用いると
３０時間の反応時間を与えた。
【００９２】実施例XVI (＋)−５−クロロ−２,３−ジヒドロ−７−ニトロ−１,
４−ベンゾジオキシン−２−メタノールのラセミ化 ０.８５ｇ（３.４６ミリモル）の(＋)−５−クロロ−
２,３−ジヒドロ−７− ４、エタノール）の８０ｍｌのエタノール中溶液に１５
ｍｌの２ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。１６時間
にわたる還流後に、混合物を室温に冷却しそして実施例
XV中に記されている如く処理した。得られた固体物質の
比旋光度（上記参照）は０であった。キラセル−ＯＤカ
ラム上での偏光分析はｅｅ＝０を示した。実施例XVII (＋)−６−クロロ−２,３−ジヒドロ−８−ニトロ−１,
４−ベンゾジオキシン−３−メタノールのラセミ化 ２ｇ（８.１８ミリモル）の(＋)−６−クロロ−２,３−
ジヒドロ−８−ニトロ ９６％エタノール）の５０ｍｌのエタノール中溶液に２
ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。３時間の還流後
に、１ｍｌの２ｎ水酸化ナトリウム水溶液の別の試験試
料を加えた。３２時間にわたる還流後に反応混合物を室
温に冷却しそして食塩水で希釈した。水層を酢酸エチル
で２回洗浄した。一緒にした有機層を希食塩水で２回洗
浄しそして硫酸マグネシウム上で乾燥した。硫酸マグネ
シウムの濾過および真空中での溶媒の蒸発後に、１.８
３ｇの橙褐色の固体物質が得られた。比旋光度は０であ
りそしてキラセル−ＯＤカラム上での偏光分析はｅｅ＝
０を示した。
【００９３】実施例XVIII 水素化ナトリウムを用いるラセミ化 ０.２ｇ（０.８ミリモル）のＲ−(＋)−ＢＤＡおよび
０.０１ｇ（０.５当量）の６０％水素化ナトリウム懸濁
液の鉱油中混合物に５ｍｌのＤＭＦを加えた。気体発生
の終了後に橙色溶液を室温において撹拌した。キラセル
−ＯＤカラムを用いて分析すると、ラセミ化は０.７５
時間内に完了した。
【００９４】溶媒としてのＴＨＦ中でも、反応は同様に
成功裡に進行した。
【００９５】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【００９６】１．一般式
【００９７】
【化２３】
【００９８】［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ
4)アルキルまたはＣＨ2であり、Ｙ1、Ｙ2およびＹ3はそ
れぞれ独立して水素またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキ
ル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ニト
ロおよびシアノから選択される置換基であり、ＮＯ2置
換基は二環式環系と５−または７−位置で結合してお
り、そしてＣ*−原子はＲまたはＳ立体配置を有する］
の実質的に純粋なエナンチオマーを、それの対応するア
ルコールラセミ体から、次の連続的反応段階： （ｉ）立体選択的エステル化活性を有する酵素の影響下
でのアシル化剤を用いる該ラセミ体のアシル化、（ii）
製造されたエステルからのエステル化されていない化合
物の分離、および希望する式Ｉの実質的に純粋なアルコ
ールエナンチオマーまたはそれのエステルの単離、（ii
i）製造されたエステルの加水分解、すなわち該エステ
ルからの対応するアルコールエナンチオマーへの転化、
並びに（iv）再使用を可能にするための、塩基性条件下
での希望しないアルコールエナンチオマーから出発アル
コールラセミ体への転化 により製造することを特徴とする、ヘテロ−二環式アル
コールエナンチオマーの酵素による立体選択的製造方
法。
【００９９】２．エステルの加水分解およびアルコール
エナンチオマーのラセミ化を同時に行うのに充分なほど
強い塩基性条件を使用することにより反応段階（iii）
および（iv）を一緒に行なうことを特徴とする上記１の
方法。
【０１００】３．一般式
【０１０１】
【化２４】
【０１０２】［式中、Ｙ′は水素またはクロロ、フルオ
ロおよびメチルから選択される置換基であり、ＮＯ2置
換基は二環式環系と５−または７−位置で結合してお
り、そしてＣ*−原子はＲまたはＳ立体配置を有する］
の実質的に純粋なエナンチオマーを上記１で定義されて
いる如き連続的反応段階により製造することを特徴とす
る上記１または２の方法。
【０１０３】４．反応段階（ｉ）の後にこの目的用に適
している工程を使用することにより酵素を回収する前記
のいずれかの方法。
【０１０４】５．無水カルボン酸をアシル化剤として使
用することを特徴とする前記のいずれかの方法。
【０１０５】６．無水琥珀酸または無水グルタル酸をア
シル化剤として使用することを特徴とする上記５の方
法。
【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を有するリ
パーゼまたはエステラーゼを酵素として使用することを
特徴とする前記のいずれかの方法。
【０１０７】８．Ｘおよび置換基Ｙが上記１に示す意味
を有し、ＮＯ2置換基が二環式環系と５−または７−位
置で結合し、そしてＣ*−原子がＲ立体配置を有する、
上記１の一般式Ｉの実質的に純粋なアルコールエナンチ
オマー。
【０１０８】９．Ｘおよび置換基Ｙが上記１に示す意味
を有し、ＮＯ2置換基が二環式環系と５−位置で結合し
ており、そしてＣ*−原子がＲ立体配置を有する、上記
１の一般式Ｉの実質的に純粋なアルコールエナンチオマ
ーを次の反応段階： （ｉ）Ｃ*−原子の絶対的配置を保有しながらの、一般
式
【０１０９】
【化２５】
【０１１０】［式中、Ｒ1はヒドロキシ−保護基であ
る］の化合物を製造するための適当なヒドロキシ−保護
基による遊離ヒドロキシ基の保護、（ii）Ｃ*−原子の
絶対的配置を保有しながらの、式IIIの実質的に純粋な
エナンチオマーを一般式
【０１１１】
【化２６】
【０１１２】のアミン化合物へ転化させるためのニトロ
置換基の還元、（iii）Ｃ*−原子の絶対的配置を保有し
ながらの、以上で得られた式IVのアミノ化合物から一般
式
【０１１３】
【化２７】
【０１１４】のピペラジン化合物への転化、（iv）Ｃ*
−原子の絶対的配置を保有しながらの、式Ｖの該ピペラ
ジン化合物を（ａ）一般式
【０１１５】
【化２８】 Ｌ−Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｂ （VII） ［式中、Ｌは、好適にはクロロ、メシレートおよびトシ
レートから選択される脱離性基である］の化合物と、ま
たは（ｂ）一般式
【０１１６】
【化２９】
【０１１７】の化合物と反応させてＡがエチレンである
一般式VIのピペラジン誘導体を製造することによる、一
般式
【０１１８】
【化３０】
【０１１９】［式中、Ａは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ
2−Ｃ4アルキレン基であり、そしてＢはフェニル基また
はチエニル、ピラニル、フリル、ピロリル、ピリジルお
よびピペラジニルから選択される複素環式基であり、該
基はハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキ
ル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、エステル化されたヒ
ドロキシおよびＣ1−Ｃ3アルコキシから選択される１個
もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］の
ピペラジン誘導体への式Ｖの該ピペラジン化合物の誘導
化、並びに最後の（ｖ）一般式
【０１２０】
【化３１】
【０１２１】［式中、Ｃ*−原子はＲ−立体配置を有す
る］の遊離アルコールエナンチオマーへの式VIの該化合
物の保護基除去に付すことによる薬学的に活性なピペラ
ジン誘導体を製造するための、Ｘおよび置換基Ｙが請求
項１に示す意味を有し、ＮＯ2置換基が二環式環系と５
−位置で結合し、そしてＣ*−原子がＲ立体配置を有す
る、上記１の一般式Ｉの実質的に純粋なアルコールエナ
ンチオマーの使用。
【０１２２】１０．Ｘおよび置換基Ｙが上記１に示す意
味を有し、そしてＣ*−原子の配置が上記１の式Ｉの化
合物のＣ*−原子のＲ立体配置に対応する、上記９の一
般式IIIの実質的に純粋なエナンチオマー。
【０１２３】１１．Ｘおよび置換基Ｙが上記１に示する
意味を有し、そしてＣ*−原子の配置が上記１の式Ｉの
化合物のＣ*−原子のＲ立体配置に対応する、上記９の
一般式IVの実質的に純粋なエナンチオマー。
【０１２４】１２．Ｘおよび置換基Ｙが上記１に示す意
味を有し、ＡおよびＢが上記９に示す意味を有し、そし
てＣ*−原子がＲ立体配置を有する、上記９に記載の一
般式IXの実質的に純粋なピペラジン誘導体エナンチオマ
ーの製造方法において、（ａ）Ｃ*−原子がＲ立体配置
を有する上記１の一般式Ｉの実質的に純粋なアルコール
エナンチオマーをそれの対応するアルコールラセミ体か
ら上記１に記載の連続的反応段階を行うことにより製造
し、（ｂ）このようにして得られたアルコールエナンチ
オマーの遊離ヒドロキシ基を、Ｃ*−原子の絶対的立体
配置を保有しながら、ヒドロキシ−保護基により保護し
て上記９の一般式IIIの化合物を製造し、（ｃ）このよ
うにして得られた実質的に純粋なエナンチオマーを、Ｃ
*−原子の絶対的立体配置を保有しながら、ニトロ置換
基の還元により、上記９の一般式IVのアミノ化合物に転
化させ、（ｄ）このようにして得られた該アミノ化合物
を、Ｃ*−原子の絶対的立体配置を保有しながら、上記
９の一般式Ｖのピペラジン化合物に転化させ、（ｅ）該
ピペラジン化合物を、絶対的立体配置を保有しながら、
上記９の一般式VIIまたはVIIIの化合物（ここで諸記号
は上記９の意味を有する）との反応により誘導化して、
上記９の一般式VIの化合物を製造し、そして（ｆ）最後
に、式VIの該化合物を、Ｃ*−原子のＲ立体配置を保有
しながら、保護基除去して上記９の一般式IXの遊離アル
コールエナンチオマー（ここで諸記号は上記９の意味を
有する）とすることを特徴とする方法。
フロントページの続き (72)発明者 クリス・ジー・クルゼ オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 メレ・バン・デル・ラーン オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 ジヨルジユ・ラングラン オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 グスターフ・ジエイ・エム・バン・シヤレ ンブルク オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36 (72)発明者 マリア・シー・スネク オランダ・ウエースプ・シージエイバンホ ウテンラーン36

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4)アルキルま
    たはＣＨ2であり、Ｙ1、Ｙ2およびＹ3はそれぞれ独立し
    て水素またはハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ア
    ルコキシ、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、ニトロおよびシアノ
    から選択される置換基であり、ＮＯ2置換基は二環式環
    系と５−または７−位置で結合しており、そしてＣ*−
    原子はＲまたはＳ立体配置を有する］の実質的に純粋な
    エナンチオマーを、その対応するアルコールラセミ体か
    ら、次の連続的反応段階： （ｉ）立体選択的エステル化活性を有する酵素の影響下
    でのアシル化剤を用いる該ラセミ体のアシル化、（ii）
    製造されたエステルからのエステル化されていない化合
    物の分離、および希望する式Ｉの実質的に純粋なアルコ
    ールエナンチオマーまたはそのエステルの単離、（ii
    i）製造されたエステルの加水分解、すなわち該エステ
    ルからの対応するアルコールエナンチオマーへの転化、
    並びに（iv）再使用を可能にするための、塩基性条件下
    での希望しないアルコールエナンチオマーから出発アル
    コールラセミ体への転化 により製造することを特徴とする、ヘテロ−二環式アル
    コールエナンチオマーの酵素による立体選択的製造方
    法。
  2. 【請求項２】 エステルの加水分解およびアルコールエ
    ナンチオマーのラセミ化を同時に行うのに充分なほど強
    い塩基性条件を使用することにより反応段階（iii）お
    よび（iv）を一緒に行なうことを特徴とする請求項１に
    記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｘおよび置換基Ｙが請求項１に記載の意
    味を有し、ＮＯ2置換基が二環式環系と５−または７−
    位置で結合しており、そしてＣ*−原子がＲ配置を有す
    る、請求項１に記載の一般式Ｉの実質的に純粋なアルコ
    ールエナンチオマー。
  4. 【請求項４】 Ｘおよび置換基Ｙが請求項１に記載の意
    味を有し、ＮＯ2置換基が二環式環系と５−位置で結合
    しており、そしてＣ*−原子がＲ配置を有する、請求項
    １に記載の一般式Ｉの実質的に純粋なアルコールエナン
    チオマーを下記の反応段階： （ｉ）Ｃ*−原子の絶対的立体配置を保有しながらの、
    一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1はヒドロキシ−保護基である］の化合物を
    製造するための適当なヒドロキシ−保護基による遊離ヒ
    ドロキシ基の保護、（ii）Ｃ*−原子の絶対的立体配置
    を保有しながらの、式IIIの実質的に純粋なエナンチオ
    マーを一般式 【化３】 のアミン化合物へ転化させるためのニトロ置換基の還
    元、（iii）Ｃ*−原子の絶対的配置を保有しながらの、
    以上で得られた式IVのアミノ化合物からの一般式 【化４】 のピペラジン化合物への転化、（iv）Ｃ*−原子の絶対
    的立体配置を保有しながらの、式Ｖの該ピペラジン化合
    物を （ａ）一般式 【化５】 Ｌ−Ａ−ＮＨ−ＣＯ−Ｂ （VII） ［式中、Ｌは、好適にはクロロ、メシレートおよびトシ
    レートから選択される脱離性基である］の化合物と、ま
    たは （ｂ）一般式 【化６】 の化合物と反応させてＡがエチレンである一般式VIのピ
    ペラジン誘導体を製造することによる、一般式 【化７】 ［式中、Ａは直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2−Ｃ4アルキ
    レン基であり、そしてＢはフェニル基またはチエニル、
    ピラニル、フリル、ピロリル、ピリジルおよびピペラジ
    ニルから選択される複素環式基であり、該基はハロゲ
    ン、Ｃ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル、シア
    ノ、ニトロ、ヒドロキシ、エステル化されたヒドロキシ
    およびＣ1−Ｃ3アルコキシから選択される１個もしくは
    それ以上の置換基で置換されていてもよい］のピペラジ
    ン誘導体への式Ｖの該ピペラジン化合物の誘導化、並び
    に最後の （ｖ）一般式 【化８】 ［式中、Ｃ*−原子はＲ−立体配置を有する］の遊離ア
    ルコールエナンチオマーへの式VIの該化合物の保護基除
    去に付すことによる薬学的に活性なピペラジン誘導体を
    製造するための、Ｘおよび置換基Ｙが請求項１に記載の
    意味を有し、ＮＯ2置換基が二環式環系と５−位置で結
    合しており、そしてＣ*−原子がＲ配置を有する、請求
    項１に記載の一般式Ｉの実質的に純粋なアルコールエナ
    ンチオマーの使用。
  5. 【請求項５】 Ｘおよび置換基Ｙが請求項１に記載の意
    味を有し、ＡおよびＢが請求項４に記載の意味を有し、
    そしてＣ*−原子がＲ立体配置を有する、請求項４に記
    載の一般式IXの実質的に純粋なピペラジン誘導体エナン
    チオマーの製造方法において、（ａ）Ｃ*−原子がＲ配
    置を有する請求項１に記載の一般式Ｉの実質的に純粋な
    アルコールエナンチオマーをそれの対応するアルコール
    ラセミ体から請求項１に記載の連続的反応段階を行うこ
    とにより製造し、（ｂ）このようにして得られたアルコ
    ールエナンチオマーの遊離ヒドロキシ基を、Ｃ*−原子
    の絶対的立体配置を保有しながら、ヒドロキシ−保護基
    により保護して請求項４に記載の一般式IIIの化合物を
    製造し、（ｃ）このようにして得られた実質的に純粋な
    エナンチオマーを、Ｃ*−原子の絶対的配置を保有しな
    がら、ニトロ置換基の還元により、請求項４に記載の一
    般式IVのアミノ化合物に転化させ、（ｄ）このようにし
    て得られた該アミノ化合物を、Ｃ*−原子の絶対的立体
    配置を保有しながら、請求項４に記載の一般式Ｖのピペ
    ラジン化合物に転化させ、（ｅ）該ピペラジン化合物
    を、絶対的立体配置を保有しながら、請求項４に記載の
    一般式VIIまたはVIIIの化合物（ここで諸記号は請求項
    ４に記載の意味を有する）との反応により誘導化して、
    請求項４に記載の一般式VIの化合物を製造し、そして
    （ｆ）最後に、式VIの該化合物を、Ｃ*−原子のＲ立体
    配置を保有しながら、保護基除去して請求項４に記載の
    一般式IXの遊離アルコールエナンチオマー（ここで諸記
    号は請求項４に記載の意味を有する）とすることを特徴
    とする方法。
JP5343229A 1992-12-21 1993-12-17 ヘテロ−二環式アルコールエナンチオマーの酵素による立体選択的製造方法 Pending JPH06237790A (ja)

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