PL178517B1 - Sposób wytwarzania farmakologicznie aktywnych pochodnych piperazyny - Google Patents

Sposób wytwarzania farmakologicznie aktywnych pochodnych piperazyny

Info

Publication number
PL178517B1
PL178517B1 PL93332294A PL33229493A PL178517B1 PL 178517 B1 PL178517 B1 PL 178517B1 PL 93332294 A PL93332294 A PL 93332294A PL 33229493 A PL33229493 A PL 33229493A PL 178517 B1 PL178517 B1 PL 178517B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
general formula
formula
substituents
piperazine
Prior art date
Application number
PL93332294A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicolass Buizer
Chris G. Kruse
Der Laan Melle Van
Georges Langrand
Scharrenburg Gustaaf J.M. Van
Maria C. Snoek
Original Assignee
Duphar Int Res
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar Int Res filed Critical Duphar Int Res
Publication of PL178517B1 publication Critical patent/PL178517B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
    • C07D327/06—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
    • C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/14—Nitrogen or oxygen as hetero atom and at least one other diverse hetero ring atom in the same ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

17.12.1993 S posób wytwarzania farmakologicznie aktywnych po- c hodnych piperazyny, znam ienny tym, ze zasadniczo czysty enancjomer alkoholu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza O, NH, N -(C 1 -C4 )alkil lub CH2, Y 1 , Y 2 i Y 3 oznaczaja kazdy niezaleznie wodór lub podstawniki wybrane sposród chlorowca, grupy C 1-C4 alkilowej i nitrowej, podstawnik NO 2 jest przylaczony do pierscieniowego ukladu bicyklicznego w pozycji 5, a atom wegla oznaczony C‘ ma konfiguracje R, poddaje sie nastepujacym etapom reakcji: (i) zabezpieczenie wolnej grupy hydroksylowej za po- m oca odpowiedniej funkcji eterowej lub estrowej,...................... (ii) redukcja podstawruka nitrowego w zwiazku o wzorze 2 do podstawnika aminowego......................................................... (iii) pizeksztalcenie wyzej otrzymanego zwiazku aminowe- go o wzoize 3 w zwiazek piperazynowy o ogólnym wzoize 4, ......... (IV ) przeprowadzenie zwiazku piperazynowego o wzorze 4, zachowujac absolutna konfiguracje na atomie wegla C w obojetnym rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika w znany sposób, ........... (a) ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 6, w którym A i B maja wyzej podane znaczenia, a L oznacza grupe opuszczajaca, korzystnie wybrana z grupy chlorowej, mesylowej i tosylowej, albo (b) ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 7, w którym B ma wyzej podane znaczenie, otrzymujac pochodna piperazyny o ogólnym wzorze 5, w którym A oznacza etylen, ............. (v) usuniecie grupy zabezpieczajacej w zwiazku o wzo- rze 5 w przypadku estru poprzez hydrolize w warunkach slabo alkalicznych lub kwasnych a w przypadku eteru przy uzyciu silnego kwasu w organicznym rozpuszczalniku 1 otrzymanie cnancjcrr.em wolnego alkoholuo ogólnym wzorze S WZÓR 8 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania farmakologicznie aktywnych pochodnych piperazyny.
Różne biologicznie aktywne substancje, które można stosować, na przykład, w mieszankach farmaceutycznych używanych przez ludzi i zwierzęta, posiadają centrum chiralne
178 517 w swojej strukturze cząsteczkowej i dlatego wywołują izomerię optyczną. Ogólnie wiadomo, że często jedynie jeden z izomerów optycznych wykazuje pożądaną optymalną aktywność biologiczną. Obecność innego optycznego antypodu w kompozycji lub preparacie może wywohać lub wzmocnić pewne efekty uboczne i obciążać odbiorcę, to jest ciało czhowieka lub zwięrzęcia. Ogólnie uważa się, iż coraz bardziej pożądane jest podawanie biologicznie aktywnej substancji w postaci zasadniczo czystego enancjomeru, który wykazuje specjalnie pożądaną aktywność biologiczną Dlatego, rozdziah racematu na enancjomery jest często ważnym etapem procesu wytwarzania farmakologicznie aktywnych substancji.
Zasadniczo dostępne są trzy metody rozdzielania racematów na ich odpowiednie enancjomery. W pierwszej z nich, rozdział oparty jest na różnicy we whasnościach fizycznych na przykhad, w strukturze krystalicznej i stosuje się ją bardzo okazyjnie. W drugiej i najbardziej dotychczas ogólnie stosowanej metodzie rozdział polega na reakcji z handlowo dostępnym, optycznie aktywnym reagentem, w wyniku czego otrzymuje się diastereoizomery różniące się własnościami fizycznymi. Otrzymane w ten sposób diastereoizomery można rozdzielić, na przykład przez rekrystalizację, po czym odpowiednie enancjomery można regenerować przez dalszą obróbkę chemiczną Ewidentne jest, iż taki sposób rozdzielania recematów jest zarówno bardzo pracochłonny jak i kosztowny a to z powodu używania i odzyskiwania kosztownego optycznie czynnego reagenta. Ostatnio, w bardziej ekonomicznej metodzie rozdziału stosuje się enzymy celem selektywnej chemicznej modyfikacji jednego z izomerów racematu. Na przykład, Bianchi i inni (J. Org. Chem., 1988, 53, 5531-5534) donosił, że stosował bezwodniki kwasów karboksylowych jako środki acylujące w selektywnej estryfikacji racemicznych alkoholi katalizowanej lipazą. Pozwoliło to otrzymać z wysoką aktywnością optyczną pierwszo- i drugorzędowe alkohole, mianowicie, z nadmiarem enancjomerycznym ponad 95%. Oczywiście, dla najlepszych zastosowań farmaceutycznych pożądany nadmiar stereoizomeru wynosi przynajmniej 95%. Chociaż liczne rezultaty uzyskane przez Bianchi i współpracowników są zachęcające, to jednak z pewnymi alkoholami nie obserwowano żadnej lub obserwowano niedostatecznąstereoselektywnąpizemianę. W dwóch ostatnich publikacjach Ennis’a. i innych (Tetrahedron Letters, 1992, 33, 6283-6286 i 6287-6290), opisano zastosowane enzymatycznej metodologii rozdziału 2-hydroksymetylo-1,4-benzodioksanów jako substratów. Autorzy zauważyli, że zastosowanie tej metody rozdziału nie pozwala na uzyskanie pożądanych wzorców o optycznej czystości, tak iż konieczny jest powtórny rozdział enzymatyczny.
W celu ułatwienia rozdziału estru wytworzonego z pozostałego alkoholu, Terao i inni (Chem. Pharm. Buli., 1989, 37, 1653-1656) zastosował bezwodnik bursztynowy dla otrzymania enancjomeru monoestru bursztynowego, który mógł być łatwo oddzielony od innego, nie przereagowanego enancjomeru alkoholu, przez przemycie roztworem alkalicznym. W ten sposób pożądany aktywny enancjomer można było oddzielić bez problemu od niepożądanego nieaktywnego enancjomeru, chociaż rezultaty, jeśli chodzi o czystość optyczną, to jest nadmiar enancjomeryczny, były generalnie nie zadawalające. Jedynie z jedną substancją, mianowicie (l-hydroksyetylo)benzenem, drugorzędowym alkoholem, enzymatyczny rozdział racematu przez enancjoselektywnąestryfikację bezwodnikiem bursztynowym był zadawalający.
Ponadto, do często nie dających się przewidzieć wyników enzymatycznego rozdziału racematu alkoholu, jak można wnioskować z powyższych publikacji, dochodzi jeszcze inny problem związany z wydzieleniem pożądanego enancjomeru alkoholu z jego odpowiedniego racematu. W rzeczywistości, rozdział każdego racematu daje poza pożądanym enancjomerem niapożądany antypod optyczny, który jest zwykle bezużyteczny. Znaczy to, iż przynajmniej 50%, zwykle kosztownego, substratu należy chemicznie uważać za odpad, lub innymi słowy, że wydajność rozdziału racematu, jeśli chodzi o aktywny materiał, wynosi co najmniej 50%. Jest to wyraźnie pokazane w tabelach w powyższej publikacji Ennis'a i innych, którzy wykazują, że początkowy racemat może dać co najmniej 50% pożądanego enancjomeru albo w postaci nieskonwertowanego alkoholu lub estru uzyskanego po konwersji.
Obecnie stwierdzono, że zasadniczo czysty enancjomer alkoholu można dogodnie stosować jako kluczowy półprodukt w syntezie farmakologicznie aktywnych pochodnych piperazyny co pozwala uniknąć pracochłonnego rozdzielania racematu w zaawansowanym etapie wieloetapowej syntezy.
178 517
Wynalazek dotyczy użycia takiego zasadniczo czystego enancjomeru alkoholu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza O, NH,N-(Ci-C4)alM lub CH2, Yi, Y2i Y3 oznaczająkażdy niezależnie wodór lub podstawniki wybrane spośród chlorowca, grupy C1-C4 alkilowej i nitrowej, grupa NO? jest przyłączona do bicyklicznego układu pierścieniowego w pozycji 5, a atom węgla C ma konfigurację R, do wytwarzania farmakologicznie aktywnej pochodnej piperazyny.
Sposób według wynalazku polega na tym, że enancjomer ten poddaje się reakcjom obejmującym (i) zabezpieczenie wolnej grupy hydroksylowej za pomocą odpowiedniej grupy zabezpieczającej grupę hydroksylową, z zachowaniem absolutnej konfiguracji na atomie węgla C , aby wytworzyć związek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, (ii) redukcję podstawnika nitrowego w celu przemiany zasadniczo czystego enancjomeru 0 wzorze 2 w związek aminowy o ogólnym wzorze 3 z zachowaniem absolutnej konfiguracji atomu węgla C , (iii) konwersję powyżej otrzymanego związku aminowego o wzorze 3 w związek piperazynowy o ogólnym wzorze 4, z zachowaniem absolutnej konfiguracji na atomie węgla C , (iv) przeprowadzenie związku piperazynowego o wzorze 4, z zachowaniem absolutnej konfiguracji na atomie węgla C , w pochodną piperazyny o ogólnym wzorze 5, w którym A oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę C2-C4 alkilenowąa B oznacza grupę fenylową lub grupę heterocykliczną, wybraną z grupy tienylowej, pirunylowej, furylowej, pirolilowej, pirydylowej i pirazynylowej, które to grupy mogą być podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z podstawnika chlorowcowego, grupy C1-C3 alkilowej, C1-C3 chlorowcoalkilowej, cyjanowej, nitrowej, hydroksylowej, zestryfikowanej hydroksylowej i C1-C3 alkoksylowej, poddając reakcji ten związek piperazyny o wzorze 4 albo (a) ze związkiem o wzorze ogólnym 6, w którym L oznacza grapę opuszczającą, wybraną korzystnie spośród grupy chlorowej, mesylowej, tosylowej lub (b) ze związkiem o wzorze ogólnym 7, otrzymując pochodną piperazyny o ogólnym wzorze 5, w którym A oznacza etylen, i w końcu (v) reakcję usunięcia zabezpieczenia w związku o wzorze 5, uzyskując enancjomer wolnego alkoholu o ogólnym wzorze 8, w którym atom węgla C ma konfigurację R.
Jak to jasno wynika, powyższe kolejne etapy reakcyjne można łatwo przeprowadzać z zachowaniem absolutnej konfiguracji na atomie węgla C tak, że nie jest zagrożona enancjomeryczna czystość finalnej pochodnej piperazyny.
Wolna grupa hydroksylowa może być zabezpieczona (etap i) przez odpowiednią funkcję eterową lud estrową. Przykładami odpowiednich grup zabezpieczających grupę hydroksylową są: grapa (trihydrokarbylo)sililowa, (dihydrok^bylo(hydrokarbyloksy)sililowa, tert-(C4-Ci2)alkilowa (ewentualnie podstawiona) fenoksy/(C2-Cg)dialldlo/etylowu, (Ci-C4)alkoksy/(C2-Cg)diałkilo/metylowa, grupy tworzące tioacetale, takie jak di- i tetrah.ydropiran-2 -ylowa i dii tetrahydrofur-2-ylowa, i grapy tworzące ester wywodzące się z mono-, di- lub tri-podstawionego kwasu octowego, w których podstawniki są korzystnie wybrane z grupy (Ci-Ci2)alkilowej i ewentualnie z grupy fenylowej podstawionej jednym, lub kilkoma podstawnikami, ewentualnie z kwasu cykloheksanokarboksylowego podstawionego jednym lub kilkoma grupami metylowymi lub kwasu adamantunokarboksylowego. Wyżej wspomniana grupa hydrokarbylowa obejmuje grapy (Ci-Cg)alkiiową, (C2-Cg)alkenylową, (C2-Cg)alkinylow£ą fenylową i fenylową podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami. Odpowiednimi podstawnikami dla powyższych grup fenylowej i fenoksylowej są: podstawniki hydroksylowy, alkoksylowy, alkilokarbonyloksylowy, aminowy, alkiloaminowy, dialkilouminowy, alkilokarbonyloarninowy. ałkilosulfonyloaminowy, nitrowy, alkilosulfonylowy, alkilokarbonylowy, chlorowcowy, cyjanowy, alkilowy, podstawniki alkilowe zawierające od i do 5 atomów węgla i (Cs-Ci^cykloalkilowy.
Redukcję grupy nitrowej do grupy aminowej (etap ii) można bez kłopotu przeprowadzić wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora metalicznego, na przykład Pd/C, w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku organicznym, na przykład alkoholu.
Przemianę związku aminowego w związek piperazynowy (etap iii) można łatwo przeprowadzić, na przykład, za pomocą bis(2-chloroetylo)aminy, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen, chlorobenzen i tym podobne.
178 517
Etap reakcyjny oznaczony powyżej jako (iv) przeprowadza się korzystnie w taki sam sposób jak opisano w Europejskiej specyfikacji patentowej nr 138 280, mianowicie, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym lub bez rozpuszczalnika i w warunkach reakcyjnych takich, jak opisano w tym opisie patentowym.
Końcowe odbezpieczenie grupy hydroksylowej można przeprowadzić odczynnikiem nadającym się do rozrywania wiązania estrowego i eterowego. Estry można bez kłopotu zhydrolizować w warunkach słabo alkalicznych albo kwaśnych, z zachowaniem absolutnej konfiguracji na atomie węgla C . Rozszczepienie eteru można korzystnie przeprowadzić za pomocą silnego kwasu w rozpuszczalnikach organicznych.
Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek.
Przykład
Wytwarzanie flesinoksanu z R-(+)-BDA (schemat) (a) Benzoilowanie R-(+)-BDA (1) chlorkiem benzoilu w chlorku metylenu jako rozpuszczalniku daje związek (2). Do roztworu 20 g (0,081 mola) związku (1) w 250 ml dichlorometanu i 12 ml trietyloaminy dodaje się kroplami 10,1 ml (0,086 mola) chlorku benzoilu, temperatura wynosi 25°C. Po dodaniu 10 ml wody i mieszaniu przez 10 minut rozdziela się warstwy. Warstwę organiczną przemywa się 50 ml wody a połączone warstwy wodne ekstrahuje 25 ml dichlorometanu. Warstwy organiczne łączy się i odparowuje pod ciśnieniem 10 kPa i w temperaturze 30°C. Po dodaniu 100 ml toluenu, produkt odparowuje się do sucha (1 kPa, 50°C).
Pożądany produkt (2) otrzymuje się z wydajnością 97,3%, czystość 97,5%. TLC (eluenty: CH2O2/CH3OH/NH4OH - 94/5/1): Rf = 0,71.
(b) Redukcja nitrozwiązku (2) do odpowiedniego aminozwiązku (3) w obecności katalitycznej ilości Pd/C, etanol jako rozpuszczalnik.
Do roztworu 6,0 g (16,7 mmol) związku w 120 ml etanolu i 40 ml octanu etylu dodaje się 1,50 g preparatu Pd/C (39,1% Pd/C i 60,9%) wody. Po mieszaniu przez 5 minut, 10,8 g (10 równoważników) mrówczanu amonowego dodaje się i mieszaninę miesza, najpierw 1 godzinę w temperaturze otoczenia a następnie 2 godziny w 40°C. Mieszaninę reakcyyną oziębia się do 20 - 25°C, a Pd/C odsącza i przemywa 50 ml etanolu. Etanol odparowuje się pod ciśnieniem 1 kPa i w temperaturze 50°C. Pozostałość rozpuszcza się w 75 ml octanu etylu i 15 ml 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po rozdzieleniu warstw, warstwę wodną ekstrahuje się dwukrotnie 10 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa dwukrotnie 25 ml wody i zatęża do sucha pod ciśnieniem 10 kPa i w temperaturze 50°C. Po wysuszeniu pod próżnią w 50°C, pożądany produkt (3) o czystości 96,0% otrzymuje z wydajnością 97,0%. TLC (patrz wyżej): Rf = 0,67. Temperatura topnienia soli w postaci chlorowodorku: 218 - 223°C. [α]25η = +65,1° (c = 3,38, CH3OH).
(c) Konwersja amino związku (3) w odpowiedni związek piperazynowy (4) za pomocą chlorowodorku bis(2-chloroetylo)aminy w ksylenie jako rozpuszczalniku.
Do roztworu 4,40 g (14,8 mmola) związku (3) w 50 ml ksylenu dodaje się 2,8 g (14,8 mmola) bis(2-chloroetylo)aminy w HCl.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin w atmosferze azotu. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do 35°C dodaje się 1,36 ml 50% wodnego roztworu NaOH w 25 ml 5% wodnego roztworu NaHCO3. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 35°C przez 3 godziny po czym dodaje się 10 ml 2N wodnego roztworu NaOH i 20 ml wody. Po mieszaniu w temperaturze 35°C przez 10 minut, mieszaninę reakcyjną oziębia się do 20 - 25°C i rozdziela warstwy. Warstwę ksylenową przemywa się trzy razy 25 ml wody. Warstwę organiczną odparowuje się do sucha (stosując 100% etanol jako czynnik azeotropujący) pod ciśnieniem 1kPa i w temperaturze 50°C. Otrzymuje się pożądany produkt (4), o czystości 85,5%, z wydajnością 82,3%.
TLC (patrz wyżej): Rf = 0,07. Temperatura topnienia chlorowodorku: 183 - 186°C. [α]250 - + 63,66° (c = 1,67, CH3OH).
(d) Reakcja związku piperazynowego (4) z 4-fluorobenzoiloazyrydyną dająca związek (5).
Do 100,7 g (284 mmola) związku (4) dodaje się p-fluorobenzoiłojzyτydynę (53,8 g,
325 mmola) i 200 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną trzyma się pod zmniejszonym ciśnieniem
178 517 w temperaturze 80°C (stosując próżniową wyparkę obrotową) i odparowuje 150 ml. Po dodaniu 100 ml toluenu mieszaninę reakcyjną przerabia się tak jak opisano wyżej przez następne 2 godziny. Po odparowaniu do sucha dodaje się metanol do pozostałości i pozostawia produkt do krystalizacji w temperaturze 5°C. Produkt odsysa się, przemywa metanolem (200 ml) i heksanem (400 ml) sukcesywnie i suszy. Otrzymuje się pożądany związek (5) o czysości 82%, w ilości 105 g (71%). Po przerobieniu roztwór macierzystego otrzymuje się dodatkową ilość pożądanego produktu.
TLC (patrz wyżej): Rf = 0,59. Temperatura topnienia: 126 - 127°C. [α]25π = + 56° (c = 4,32, CH3OH).
(e) Zmydlanie estru (5) KOH w etanolu, następnie zakwaszenie HCl w etanolu w celu otrzymania flesinoksanu (6).
Do zawiesiny 104 g (0,2 mola) związku (5) w 1500 ml 96% etanolu dodaje się roztwór 14 g (0,25 mola) KOH w 10 ml wody. Po 3,5 godzinach mieszania w temperaturze 20 - 25°C, etanol odparowuje się pod ciśnieniem 10 kPa w temperaturze 50°C. Do pozostałości dodaje się wodę (500 ml) i dichlorometan (200 ml) i mieszaninę reakcyjną. miesza przez 5 minut. Po rozdzieleniu warstw, warstwę wodną ekstrahuje się 250 ml dichlorometanu. Połączone warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie 100 ml wody. Po wysuszeniu, roztwór organiczny odparowuje się aż do objętości około 200 ml. Do tej pozostałości dodaje się 300 ml octanu etylu i odparowuje się 100 ml cieczy. Po dodaniu 100 ml n-heksanu produkt pozostawia się do krystalizacji przez noc w temperaturze 5°C. Produkt krystaliczny odsącza się, przemywa kolejno 30 ml zimnego octanu etylu i 200 ml n-heksanu i suszy w 30°C. Flesinoksan (czystość 87%) otrzymuje się w ilości 73 g.
TLC (patrz wyżej): Rlf = 0,67. Temperatura topnienia 183 - 185°C. [α]25η = + 27,8° (c = 2,49, CH3OH).
178 517
WZÓR 2
WZÓR 3
WZÓR 4
178 517
Δ-ΝΗ-CO-B
WZÓR 5
OR
L-A- NH-CO-B [?N-CO-B
WZÓR 6
WZÓR 7
A-NH-CO-B
WZÓR 8
178 517
SCHEMAT
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania farmakologicznie aktywnych pochodnych piperazyny, znamienny tym, że zasadniczo czysty enancjomer alkoholu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza O, NH, N-(C1-C4)alkil lub CH2, Yi, Y2 i Y3 oznaczają każdy niezależnie wodór lub podstawniki wybrane spośród chlorowca, grupy C4-C4 alkilowej i nitrowej, podstawnik NO2 jest przyłączony do pierścieniowego układu bicyklicznego w pozycji 5, a atom węgla oznaczony C* ma konfigurację R, poddaje się następującym etapom reakcji:
    (i) zabezpieczenie wolnej grupy hydroksylowej za pomocą odpowiedniej funkcji eterowej lub estrowej, zachowując absolutną konfigurację na atomie węgla C , uzyskując związek o ogólnym wzorze 2, w którym Yi, Y2, Y3 i X mają wyżej podane znaczenia, a R1 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, (ii) redukcja podstawnika nitrowego w związku o wzorze 2 do podstawnika aminowego przy użyciu wodoru w obecności katalizatora, korzystnie Pd/C w polarnym rozpuszczalniku organicznym korzystnie alkoholu z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 3, w którym wszystkie podstawniki mąjąwyżej podane znaczenia zachowując absolutnąkonfigurację na węglu C*, (iii) przekształcenie wyżej otrzymanego związku aminowego o wzorze 3 w związek piperazynowy o ogólnym wzorze 4, przy użyciu bis(2-chloroetylo)aminy w rozpuszczalniku organicznym korzystnie toluenie lub chlorobenzenie, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie, zachowując absolutnąkonfigurację na węglu C , (iv) przeprowadzenie związku piperazynowego o wzorze 4, zachowując absolutną konfigurację na atomie węgla C w obojętnym rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika w znany sposób, w pochodną piperazyny o ogólnym wzorze 5, w którym A oznacza grupę C2-C4 alkilenową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, a B oznacza grupę fenylową łub grupę heterocykliczną, wybraną z grupy tienylowej, piranylowej, furylowej, pirolilowej, pirydylowej i pirazynylowej, które to grupy mogą być podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród chlorowca, grupy C1-C3 alkilowej, C1-C3 chlorowcoalkilowej, cyjanowej, nitrowej, hydroksylowej, zestryfkowanej hydroksylowej i C1-C3 alkoksylowej a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia, poddając związek piperazynowy o wzorze 4 reakcji albo (a) ze związkiem o wzorze ogólnym 6, w którym A i B mąjąwyżej podane znaczenia, a
    L oznacza grupę opuszczającą, korzystnie wybraną z grupy chlorowej, mesylowej i tosylowej, albo .
    (b) ze związkiem o wzorze ogólnym 7, w którym B ma wyżej podane znaczenie, otrzymując pochodną piperazyny o ogólnym wzorze 5, w którym A oznacza etylen, a pozostałe podstawniki mąjąwyżej podane znaczenie, a następnie (v) usunięcie grupy zabezpieczającej w związku o wzorze 5 w przypadku estru poprzez hydrolizę w warunkach słabo alkalicznych lub kwaśnych a w przypadku eteru przy użyciu silnego kwasu w organicznym rozpuszczalniku i otrzymanie enancjomeru wolnego alkoholu o ogólnym wzorze 8, w którym atom węgla C ma konfigurację R, a pozostałe podstawniki mąjąwyżej podane znaczenie.
PL93332294A 1992-12-21 1993-12-17 Sposób wytwarzania farmakologicznie aktywnych pochodnych piperazyny PL178517B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92204043 1992-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL178517B1 true PL178517B1 (pl) 2000-05-31

Family

ID=8211159

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93301539A PL177831B1 (pl) 1992-12-21 1993-12-17 Enzymatyczny sposób stereoselektywnego wytwarzania enancjomeru heterobicyklicznego alkoholu oraz zasadniczo czysty enancjomer alkoholu
PL93332294A PL178517B1 (pl) 1992-12-21 1993-12-17 Sposób wytwarzania farmakologicznie aktywnych pochodnych piperazyny

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93301539A PL177831B1 (pl) 1992-12-21 1993-12-17 Enzymatyczny sposób stereoselektywnego wytwarzania enancjomeru heterobicyklicznego alkoholu oraz zasadniczo czysty enancjomer alkoholu

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5914263A (pl)
EP (2) EP0939135A1 (pl)
JP (1) JPH06237790A (pl)
KR (1) KR940014808A (pl)
CN (1) CN1255496A (pl)
AT (1) ATE182367T1 (pl)
AU (1) AU674547B2 (pl)
BG (1) BG61511B1 (pl)
CA (1) CA2111607A1 (pl)
CZ (2) CZ286077B6 (pl)
DE (1) DE69325698T2 (pl)
DK (1) DK0605033T3 (pl)
ES (1) ES2134241T3 (pl)
FI (1) FI935676A (pl)
GR (1) GR3031446T3 (pl)
IL (1) IL108090A (pl)
NO (1) NO934652L (pl)
NZ (1) NZ250478A (pl)
PL (2) PL177831B1 (pl)
RO (1) RO112517B1 (pl)
RU (1) RU2124506C1 (pl)
SK (1) SK143793A3 (pl)
TW (1) TW381120B (pl)
ZA (1) ZA939435B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2724184B1 (fr) * 1994-09-05 1997-01-03 Rhone Poulenc Chimie Procede de resolution d'un melange d'alcools stereoisomeres
AU701883B2 (en) * 1996-01-25 1999-02-11 Duphar International Research B.V. Process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer
DE19706337A1 (de) 1997-02-19 1998-08-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Estern
AU2002322539B2 (en) 2001-07-20 2007-09-27 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
FR2853327B1 (fr) * 2003-04-04 2012-07-27 Solvay Procede pour la fabrication de derives de beta-aminoacides enantiopurs et derives de beta-aminoacides enantiopurs
KR100527231B1 (ko) * 2003-06-03 2005-11-08 엔자이텍 주식회사 무수숙신산에 의한 광학활성 1,2-디올 유도체와 이의 에스테르 제조방법
WO2005044262A1 (en) 2003-10-29 2005-05-19 Wyeth Sustained release pharmaceutical compositions comprising aplindore and derivatives thereof
DE102004004719A1 (de) * 2004-01-29 2005-08-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen
TW200811182A (en) * 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto
CZ2009687A3 (cs) * 2009-10-21 2010-12-15 Mikrobiologický ústav AV CR, v.v.i. Zpusob výroby opticky cistých stereomeru silybinu A a silybinu B
KR20160097291A (ko) * 2013-12-11 2016-08-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 키랄 2-아릴 모폴린의 제조 방법

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3692775A (en) * 1969-03-17 1972-09-19 Allied Chem Racemization of d-or l-{60 -amino-caprolactam in the presence of metal ions
GB1389217A (en) * 1971-06-02 1975-04-03 Glaxo Lab Ltd Phenylglycine derivatives
FR2479825A1 (fr) * 1980-04-04 1981-10-09 Fabre Sa Pierre Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2523961B1 (fr) * 1982-03-23 1985-08-30 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation d'un alpha-amino-acide libre l
US4659671A (en) * 1983-07-01 1987-04-21 Massachusetts Institute Of Technology Enzymatic separation of racemic mixtures of hydroxy compounds
ZA848005B (en) * 1983-10-17 1985-05-29 Duphar Int Res Blood-pressure lowering piperazine derivatives
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
EP0189612B1 (en) * 1984-12-21 1992-11-04 Duphar International Research B.V New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity
IT1201408B (it) * 1985-03-22 1989-02-02 Montedison Spa Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi
IE74200B1 (en) * 1987-09-11 1997-07-16 Duphar Int Res Anxiolytically active piperazine derivatives
DK611489A (da) * 1988-12-08 1990-06-09 Duphar Int Res Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser
US5166062A (en) * 1990-01-26 1992-11-24 University Of New Mexico Methods for separating diol and triol stereoisomers from a stereoisomer mixture

Also Published As

Publication number Publication date
CZ278493A3 (en) 1994-07-13
RU2124506C1 (ru) 1999-01-10
IL108090A0 (en) 1994-04-12
TW381120B (en) 2000-02-01
SK143793A3 (en) 1994-09-07
DE69325698D1 (de) 1999-08-26
DK0605033T3 (da) 2000-02-07
FI935676A (fi) 1994-06-22
ZA939435B (en) 1994-08-09
AU5250293A (en) 1994-06-30
NZ250478A (en) 1995-03-28
NO934652L (no) 1994-06-22
PL301539A1 (en) 1994-06-27
EP0605033B1 (en) 1999-07-21
NO934652D0 (no) 1993-12-16
EP0939135A1 (en) 1999-09-01
CN1255496A (zh) 2000-06-07
CA2111607A1 (en) 1994-06-22
RO112517B1 (ro) 1997-10-30
EP0605033A1 (en) 1994-07-06
JPH06237790A (ja) 1994-08-30
CZ286162B6 (cs) 2000-01-12
AU674547B2 (en) 1997-01-02
IL108090A (en) 1998-10-30
FI935676A0 (fi) 1993-12-16
ATE182367T1 (de) 1999-08-15
US5914263A (en) 1999-06-22
BG98305A (bg) 1994-07-29
DE69325698T2 (de) 2000-01-27
BG61511B1 (bg) 1997-10-31
CZ286077B6 (cs) 2000-01-12
GR3031446T3 (en) 2000-01-31
KR940014808A (ko) 1994-07-19
ES2134241T3 (es) 1999-10-01
PL177831B1 (pl) 2000-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU646311B2 (en) Improved process for the synthesis of (4R-CIS)-1,1-dimethylethyl-6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-di oxane-4-acetate
FI115458B (fi) Menetelmä oksetanonien valmistamiseksi
SK286124B6 (sk) Spôsob prípravy medziproduktov florfenikolu
PL178517B1 (pl) Sposób wytwarzania farmakologicznie aktywnych pochodnych piperazyny
WO2012032035A1 (en) Salts of 7-amino-3,5-dihydroxyheptanoic acid esters
FR2689508A1 (fr) Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
CA2373077A1 (en) Salts of 2,2-dimethyl-1,3-dioxane intermediates and process for the preparation thereof
FR2631827A1 (fr) Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
WO1998049149A1 (en) Preparation of mibefradil i
SK9997A3 (en) Process for the stereoselective preparation of heterobicyclic alcohol enantiomer
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
US5329008A (en) Synthesis of a 3,4-dihydroxy-1-cyclopentanylpurinone
KR20180124088A (ko) S-거울상 이성질체를 이의 라세미체 형태로 전환하는 방법
KR100850558B1 (ko) 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법
SK13592001A3 (sk) Syntéza 3-amino-3-arylpropanoátov
JP3161999B2 (ja) ２，４−ジオキソ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの製法
JP3673603B2 (ja) 光学活性２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オール及びそのエステル類の製造方法
JPH0637449B2 (ja) 光学活性アテノロール及びその中間体の製法
KR100915174B1 (ko) 신규한 2-옥소이미다졸리딘 유도체의 제조방법
DE68913688T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Leukotrien-Antagonisten.
JPH04270272A (ja) アミノアルキルモルホリン誘導体の製造法
CZ135397A3 (cs) Eficientní a vysoce enantiomerně selektivní způsob výroby enantiomerně čistých cyklopentan-ß-aminokyselin
JPH05345783A (ja) アデニン誘導体の製造方法
BE684910A (pl)
JPS6327348B2 (pl)

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061217