CZ286162B6 - Způsob přípravy enantiomeru piperazinového derivátu - Google Patents
Způsob přípravy enantiomeru piperazinového derivátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286162B6 CZ286162B6 CZ19972905A CZ290597A CZ286162B6 CZ 286162 B6 CZ286162 B6 CZ 286162B6 CZ 19972905 A CZ19972905 A CZ 19972905A CZ 290597 A CZ290597 A CZ 290597A CZ 286162 B6 CZ286162 B6 CZ 286162B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- group
- formula
- enantiomer
- alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/14—Nitrogen or oxygen as hetero atom and at least one other diverse hetero ring atom in the same ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Způsob přípravy v podstatě čistého enantiomeru piperazinového derivátu obecného vzorce IX, ve kterém X je kyslík, síra, skupina NH, N-(C.sub. 1.n.-C.sub. 4.n.)-alkyl nebo CH.sub. 2.n., Y.sub. 1.n., Y.sub. 2.n. a Y.sub. 3.n. jsou vždy vodík, halogen, (C.sub. 1.n.-C.sub. 4.n.)-alkyl, (C.sub. 1.n.-C.sub. 4.n.)-alkoxyl, (C.sub. 1.n.-C.sub. 4.n.)-halogenalkyl, nitroskupina nebo kyanoskupina, A je (C.sub. 2.n.-C.sub. 4.n.)-alkylen, a B je popřípadě substituovaná fenylová nebo heterocyklická skupina, a C.sup. *.n.-atom je v R-konfiguraci, při kterém se (a) racemický alkohol obecného vzorce I acyluje acylačním činidlem v přítomnosti enzymu se stereoselektivním esterifikačním účinkem, neesterifikovaná sloučenina se oddělí od vzniklého esteru, ten se podrobí hydrolýze, a odpadající nežádoucí enantiomer alkoholu se převede za bazických podmínek na výchozí racemický alkohol, který se znovu uvádí do reakce, (b) volná hydroxyskupina takto získaného enantiomeru alkoholu se chrání, (c) nitroskupina prŕ
Description
Vynález se týká způsobu přípravy v podstatě čistých enantiomerů farmakologicky účinných piperazinových derivátů níže uvedeného obecného vzorce IX.
Dosavadní stav techniky
Různé biologicky účinné látky, které se používají například ve farmaceutických prostředcích pro humánní nebo veterinární aplikace, obsahuje ve struktuře své molekuly chirální centrum a proto vykazují optickou isomerii. Je obecně známo, že často má požadovaný optimální biologický účinek pouze jeden z přítomných enantiomerů. Přítomnost dalšího optického antipodu v prostředku nebo v činidle může způsobovat nebo zesilovat určitě vedlejší účinky a zatěžovat příjemce, tj. lidské tělo nebo tělo živočicha. Je obecně stále více žádoucí podávat biologicky účinnou látku v formě v podstatě čistého enantiomeru, který specificky vykazuje požadovaný biologický účinek. Proto rozštěpení racemátu na jeho enantiomery je často důležitým stupněm ve způsobu přípravy farmakologicky účinných látek.
Existují v podstatě tri způsoby štěpení racemátů na jejich příslušné enantiomery. První z nich, a to štěpení založené na různosti fyzikálních vlastností, například v krystalické struktuře, je použitelný pouze příležitostně.
Druhý a nejčastěji používaný způsob štěpení zahrnuje reakci s - komerčně dostupným - opticky aktivním reakčním činidlem za vzniku diastereoisomerů, které mají různé fyzikální vlastnosti.
V důsledku toho lze takto získané diastereoisomery rozdělit, například rekrystalizací, po níž se odpovídající enantiomery mohou regenerovat chemickým způsobem. Je zřejmé, že tento způsob štěpení racemátů je jednak pracný a jednak nákladný. Kromě jiného je třeba používat a zpracovávat drahá opticky aktivní činidla.
V poslední době se používají v mnohem ekonomičtějším způsobu štěpení enzymy, které selektivně chemicky modifikují jeden enantiomer, načež se modifikovaný a nemodifikovaný enantiomer rozdělí. Například Bioanchi a kol. (J. Org. Chem. 1988, 53, 5531 až 5534) popisují použití anhydridů karboxylových kyselin jako acylačních činidel při lipázou katalyzované selektivní esterifikaci racemických alkoholů. Autoři byli úspěšní a získali řadu primárních a sekundárních alkoholů o vysoké optické čistotě, konkrétně s enantiomemím výtěžkem (enantiomeric excess, ee) přes 95 %. Pro většinu farmaceutických aplikaci je požadován enantiomemí výtěžek alespoň 95 %. I když jsou výsledky kterých dosáhli Bianchi a kol. slibné, u některých alkoholů nebyla pozorována žádná nebo jen nedostatečná stereoselektivní konvense. Ve dvou pracích, které v poslední době zveřejnil Ennis a kol. (Tetrahedron Lett., 1992, 33. 6283 až 6286 a 6287 až 6290) je enzymatické štěpení použito na 2-hydroxymethyl-l,4—benzodioxanech jako substrátech. Autoři zjistili, že tímto způsobem štěpení nelze dosáhnout požadovaného standardu optické čistoty, takže je nutno enzymatické štěpení opakovat.
K usnadnění oddělení esteru vzniklého ze zbylého alkoholu Terao a kol. (Chem. Pharm. Bull., 1989, 37. 1653 až 1655) použili anhydrid kyseliny jantarové, jehož účinkem vznikne enantiomer monoesteru kyseliny jantarové, který lze snáze oddělit od nezreagovaného enantiomeru alkoholu promytim alkalickým roztokem. Tímto způsobem lze snáze oddělit požadovaný účinný enantiomer od nežádoucího neúčinného enantiomeru, avšak výsledky, pokud se týká optické čistoty, tedy enantiomemí výtěžky, jsou obecně nedostačující. Pouze v případě jednoho substrátu, konkrétně (l-hydroxyethyl)benzenu, tedy sekundárního alkoholu, bylo enzymatické štěpení racemátu enantioselektivní esterifikaci anhydridem kyseliny jantarové uspokojivé.
- 1 CZ 286162 B6
Kromě často nepředvídatelných výsledků enzymatického štěpení racemického alkoholu, jak lze usoudit zvýše uvedených publikací, při oddělování požadovaného enantiomeru alkoholu zodpovídajícího racemátu vzniká další problém. Ve skutečnosti při každém štěpení racemátu vzniká vedle požadovaného enantiomeru navíc enantiomer nežádoucího optického antipodu, který je prakticky bez užitku. To znamená, že alespoň 50 % - obvykle drahého - substrátu je třeba považovat za chemický odpad, nebo jinými slovy, že výtěžek účinné látky při štěpení racemátu činí maximálně 50 %. To je jasně doloženo v tabulkách ve výše uvedených pracích, které publikovali Ennis a kol., které ukazují, že původní racemát může poskytovat maximálně 50 % požadovaného enantiomeru buď ve formě nezkonvertovaného alkoholu, nebo po konverzi ve formě esteru.
V Drugs of the Future 1988, 13, 31 až 33 je popsána syntéza flesinoxan-hydrochloridu, potenciálního orálně účinného aganisty 5-HT1A. Racemický benzodioxan vzorce
Cl
OH
NO2 se nejprve nechá reagovat s benzoylchloridem, čímž se chrání jeho alkoholová funkce. Poté se katalyticky hydrogenuje a následně se nechá reagovat s bis(chlorethyl)aminem a získá se racemická piperazinová sloučenina. V této fázi se provede štěpení piperazinového racemátu za použití (+)-kafrusulfonové kyseliny. Po několika rekrystalizacích se získá opticky čistý R-(+)enantiomer. Reakcí tohoto enantiomeru s N-(4-fluorbenzoyl)aziridinem, odštěpením skupiny chránící hydroxyskupinu, zmýdelněním benzoátu a nakonec působením kyseliny chlorovodíkové se získá požadovaný v podstatě čistý (+)-enantiomer, tedy flesinoxan-hydrochlorid. Ve výše uvedené práci, kterou publikovali Ennis a kol. (Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6287 až 6290), je popsáno enzymatické štěpení flesinoxanu a jeho optického antipodu, tedy štěpení v konečném stupni syntézy. Po pracném dvojstupňovém enzymatickém postupu lze požadovaný flesinoxan izolovat v dostatečné enantiomemí čistotě.
Z výše uvedených skutečností je zřejmé, že popsaná příprava flesinoxanu je pracná a drahá, zejména proto, že pracné štěpení racemátu se provádí až v tak pokročilém stupni vícestupňového postupu. Je samozřejmé, že nevyhnutelné ztráty účinné látky během štěpení jsou mnohem více na závadu v pokročilém stupni syntetického postupu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že při syntéze farmakologicky účinného piperazinového derivátu lze na jednotlivé enantiomery velmi výhodně rozštěpit již alkohol níže uvedeného obecného vzorce I. V tom případě není třeba provádět pracné štěpení racemátu v pokročilém stupni vícestupňové syntézy.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy v postatě čistého enantiomery piperazinového derivátu obecného vzorce IX
-2CZ 286162 B6 (IX)
I
A—NH—CO—B ve kterém
X představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, skupinu N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CH2, symboly Yb Y2 a Y3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a kyanoskupinu,
A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, a
B znamená fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího thienylovou, pyranylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyridylovou a pyrazinylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, esterifíkované hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a
C* -atom je v R-konfiguraci, při kterém se (a) (i) racemický alkohol obecného vzorce I
OH acyluje acylačním činidlem v přítomnosti enzymu se stereoselektivním esterifkačním účinkem, (ii) oddělí se neesterifikovaná sloučenina od vzniklého esteru a izoluje se požadovaný v podstatě čistý enantiomer alkoholu obecného vzorce I nebo jeho esteru, (iii) vzniklý ester se podrobí hydrolýze pro převedení tohoto esteru na odpovídající enantiomer alkoholu, a (iv) odpadající nežádoucí enantiomer alkoholu se převede za bazických podmínek na výchozí racemický alkohol, který se znovu uvádí do reakce, pro získání v podstatě čistého enantiomeru alkoholu obecného vzorce I, ve kterém je C*-atom v R-konfiguraci, (b) volná hydroxyskupina takto získaného enantiomeru alkoholu se chrání skupinou chránící hydroxyskupinu za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
(III) kde Ri je skupina chránící hydroxyskupinu, (c) redukuje se nitroskupina pro převedení v podstatě čistého enantiomeru obecného vzorce III na aminosloučeninu obecného vzorce IV
(IV) za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu, (d) aminosloučenina obecného vzorce IV se převede na piperazinovou sloučeninu obecného vzorce V
(V) za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu, (e) piperazinová sloučenina obecného vzorce V se derivatizuje za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
-4CZ 286162 B6
(VI) reakcí se sloučeninou obecného vzorce VII
L-A-NH-CO-B (VII) kde L je odštěpitelná skupina, s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, mesylátové a tosylátové sestavení, nebo se sloučeninou obecného vzorce VIII £>-co-b (VIII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, kde A představuje ethylenovou skupinu, a (f) z této sloučeniny obecného vzorce VI se za zachování R-konfigurace na C*-atomu odštěpí chránící skupina za vzniku enantiomeru volného alkoholu obecného vzorce IX.
Jak je z uvedeného zřejmé, lze výše popsaný sled reakčních stupňů snadno provést za udržení absolutní konfigurace na C*-atomu, takže enantiomemí čistota konečného piperazinového derivátu není ohrožena.
Zcela proti očekávání vede výše uvedené bazické zpracování (ve stupni (a) (iv)) k racemizaci nežádoucího enantiomeru alkoholu. Tento jev si nelze vysvětlit, protože proton připojený k chirálnímu centru (C*) není vůbec kyselý. Takto vzniklý racemický alkohol lze znovu použít jako výchozí látku pro další štěpící reakci. Je zřejmé, že toto získání v podstatě čistého enantiomeru alkoholu obecného vzorce 1 podle vynálezu je vhodným postupem jak z hlediska ekonomického, tak z hlediska životního prostředí.
Vhodnými acylačními činidly pro výše uvedenou acylační reakci ve stupni (a) (i) jsou anhydridy karboxylových kyselin, jak budou uvedeny dále, a vinylestery, jako je vinylacetát, vinylpropionát, vinylbutyrát, vinylisobutyrát a podobně. Acylační reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle obsahujícím malá množství vody nebo vodného pufru. Enzym se nejčastěji používá ve formě surové připravené pevné látky, která je komerčně dostupná, což usnadňuje jeho zpětnou izolaci. Tento enzym se může také použít v imobilizované formě, například kovalentně vázaný nebo absorbovaný na vhodném nosiči. Neesterifikovanou sloučeninu lze oddělit od vzniklého esteru použitím různých způsobů, které jsou známy pro dělení příbuzných sloučenin, jako je extrakce, rekrystalizace, preparativní chromatografie na koloně atd.
V podstatě čistým enantiomerem se rozumí sloučeniny s enantiomemí čistotou (ee) přes 95 %. Jestliže se enzymatickým postupem uvedeným ve stupni (a) nedosáhne takové enantiomemí čistoty, lze enantiomemí čistotu vylepšit na požadovanou hodnotu jednoduchým rekrystalizač
-5CZ 286162 B6 ním postupem. Proto izolace v podstatě čistého enantiomeru alkoholu může také zahrnovat rekrystalizační postup, čímž se zlepší enantiomemí čistota a odstraní se přítomná drobná množství nečistot.
Rozhodující část reakčního stupně (a), jmenovitě racemizace nežádoucího enantiomeru alkoholu za bazických podmínek (iv), se může provádět jak za aprotických, tak za protických podmínek. Vhodnými bázemi jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, hydroxid amonný a podobně, rozpuštěné ve vodě nebo ve vodné směsi rozpouštědel, jako jsou alkoholy. Mezi příklady bází, které se používají v aprotických systémech, patří: (a) hydridy, například hydrid sodný, v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylsulfoxid, (b) alkoxidy, jako je terc.butoxid draselný a 2-methylbutoxid draselný, v aprotických rozpouštědlech, jako jsou ethery (například tetrahydrofuran), a (c) alkyllithia a lithiumalkylamidy, jako je methyllithium, různá butyllithia a diisopropylamid lithný, také v aprotických rozpouštědlech, například tetrahydrofuranu. Racemický alkohol lze získat z vodné fáze v dobrých výtěžcích po neutralizaci kyselinou, například extrakcí vhodným organickým rozpouštědlem, a poté je, popřípadě po odpaření rozpouštědla, připraven k novému použití.
Hydrolýzu vzniklého esteru, uvedenou ve stupni (a) (iii), lze s výhodou provádět za kyselých podmínek nebo za slabě bazických podmínek, aby se zabránilo racemizaci enantiomeru alkoholu, který se má připravit.
Podle zvláštního provedení vynálezu se výše uvedená hydrolýza esteru a racemizace enantiomeru alkoholu (stupně (a) (iii) a (a) (iv)) mohou spojit, čímž se dosáhne snížení počtu reakčních stupňů. Je přitom potřeba použít dostatečně silné bazické podmínky, jak byly definovány výše pro racemizační reakci, aby došlo k provedení obou reakcí současně, tj. k simultánní hydrolýze a racemizaci.
Výhodně se ve stupni (a) připravuje v podstatě čistý R-enantiomer alkoholu benzodioxanové struktury, tedy sloučeniny obecného vzorce II
OH (II)
NO2 kde
Y* představuje atom vodíku nebo substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom chloru, atom fluoru a methylovou skupinu, a to provedením výše uvedených stupňů (a) (i) až (a) (iv).
Enzym se ve stupni (a) (i) s výhodou použije ve formě pevné látky, v důsledku čehož jej lze poté snadno zpětně získat pro další použití. Izolace enzymu se obvykle provádí po provedení reakčního stupně (a) (i), tedy po ukončení acylace, za použití postupu vhodného pro tento účel, jako je jednoduchá filtrace. Použije-li se enzym vázaný na vhodném nosiči, jako je Celit (viz Bianchi a kol., viz výše) nebo skleněné kuličky, lze enzym rovněž získat jednoduchou filtrací popřípadě s následným promytím od nečistot.
Použití anhydridů karboxylových kyselin jako acylačních činidel je výhodnější než použití vinylesterů, protože anhydridy karboxylových kyselin, jako je acetanhydrid, propionanhydrid,
-6CZ 286162 B6 butyranhydrid, isobutyranhydrid nebo hexananhydrid, vykazují v přítomnosti vhodného enzymu lepší účinnost. Pro usnadnění oddělování neesterifikované sloučeniny ze vzniklého esteru je výhodné použití cyklických anhydridů karboxylových kyselin, zejména anhydridu kyseliny jantarové a anhydridu kyseliny glutarové. Tímto způsobem připravené monoester lze snadno oddělit od neesterifikované sloučeniny extrakcí slabě alkalickým roztokem za takových podmínek, kdy ester zůstává neporušený.
Vhodnými enzymy pro provádění stereoselektivní esterifikace jsou hydrolasy, jako jsou v přírodě se vyskytující a uměle připravené lipázy a esterasy. Mezi příklady vhodných lipáz patří: lipázy a esterasy. Mezi příklady vhodných lipáz patří: lipázy z Aspergillus niger, Candida cylindracea (například Meito(R) MY 30 nebo Amino(R) AY), Candida lipolytica, Chromobacterium viscosum, Geotrichum candidum, Humicola lanuginosa, Mucor miehei, Mucor javanicus (například Amano(R) M), lipáza z prasečího pankreatu, lipázy z Panicillium cyclopium, Penicillium roqueforti, Pseudomonas cepacia (Amano(R) PS), Rhizopus niveus (Amano(R) N), Rhizopus javanicus (například Amano(R) F), Rhizopus arrhizus a Rhizopus delemar. V protikladu ktomu, co navrhovali Bianchi a kol., bylo nyní zjištěno, že určité lipázy, zejména lipáza z Candida cylindracea, upřednostňují S-enantiomer. Tyto lipázy jsou proto schopny stereoselektivně esterifikovat S-enantiomer, takže zbylý R-enantiomer lze získat ve vysokém výtěžku a s vysokou stereochemickou čistotou.
Volnou hydroxyskupinu lze chránit (v reakčním stupni (b)) vhodnou esterovou nebo etherovou funkcí. Mezi příklady vhodných skupin chránících hydroxyskupinu patří: (trihydrokarbyl)silylové skupiny, (dihydrokarbyl) (hydrokarbyloxy)silylové skupiny, terč, alkylové skupiny se 4 až 12 atomy uhlíku, (popřípadě substituované) fenoxy[dialkyl]ethylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxy[dialkyl]methylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a se 2 až 8 atomy uhlíku v každé alkylové části, skupiny tvořící (thio)acetalová seskupení, jako je di- a tetrahydropyran-2-ylová skupina a di- a tetrahydro-2-furylová skupina, a skupiny tvořící esterová seskupení, odvozené od mono-, di- nebo trisubstituované octové kyseliny, kde substituenty jsou výhodně vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku a popřípadě jedním nebo více substituenty substituovanou fenylovou skupinu, od popřípadě jednoho nebo více methylovými skupinami substituované cyklohexankarboxylové kyseliny nebo od adamentankarboxylové kyseliny. Výraz „hydrokarbyl“, uváděný výše, zahrnuje alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu a fenylové skupiny substituované jedním nebo více substituenty. Vhodnými substituenty pro výše uvedenou fenylovou skupinu a fenoxyskupinu jsou: hydroxyskupina, alkoxyskupiny, alkylkarbonyloxyskupiny, aminoskupina, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, alkylkarbonylaminoskupiny, alkylsulfonylaminoskupiny, nitroskupina, alkylsulfonylové skupiny, alkylkarbonylové skupiny, atomy halogenů, kyanoskupina, alkylové skupiny, přičemž alkylové části těchto skupin obsahují 1 až 5 atomů uhlíku, a cykloalkylové skupiny s 5 až 12 atomy uhlíku.
Redukce nitroskupiny na aminoskupinu (stupeň (c)) se obvykle provádí vodíkem za přítomnosti vhodného kovového katalyzátoru, například palladia na uhlí, ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, například v alkoholu.
Konverzi aminosloučeniny na piperazinovou sloučeninu (stupeň (d)) lze provádět například za použití bis(2-chlorethyl)aminu ve vhodném organickém rozpouštědle, například v aromatickém uhlovodíku, jako je toluen, chlorbenzen a podobně.
Reakční stupeň (e) se s výhodou provádí postupem popsaným v evropském patentu č. 138 280, tj. v inertním organickém rozpouštědle nebo bez rozpouštědla a za reakčních podmínek popsaných v uvedeném patentu.
-7CZ 286162 B6
Závěrečné odštěpení skupiny chránící hydroxyskupinu se může provádět za použití činidla vhodného pro štěpení esteru nebo etheru. Estery mohou být obvykle hydrolyzovány za slabě alkalických nebo za kyselých podmínek za chování absolutní konfigurace a C*-atomu. Štěpení etheru se s výhodou provádí za použití silných kyselin v organických rozpouštědlech.
V podstatě čisté enantiomery sloučenin obecného vzorce III a IV, jak byly uvedeny výše, kde mají X a substituenty Y výše uvedené významy a konfigurace na jejich C*-atomu odpovídá Rkonfiguraci na C*-atomu výše uvedené sloučeniny obecného vzorce I, používané jako meziprodukty ve vícestupňovém způsobu podle vynálezu, jsou nové.
Vynález ilustrují následující příklady, zaměřené na jednotlivé stupně způsobu podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 125 mM (±)-2,3-dihydro-5-nitro-7-chlor-l,4—benzodioxan—2-methanolu (BDA), 250 mM anhydridu kyseliny propionové a 0,2 % (BDA), 250 mM anhydridu kyseliny propionové a 0,2 % (hmotnost/objem) lipázy Candida cylindracea (Meito(R) MY) ve směsi terc.butylmethyletheru (TBME), hexanu a vody v poměru 50 : 50 : 0,1 (objem/objem/objem) se za míchání inkubuje při teplotě 37 °C. Po konverxi (esterifikaci) 69 % alkoholu se reakce zastaví odfiltrováním enzymu. Vzniklý ester a zbylý alkohol se rozdělí na koloně Zorbax(R) C-8. Výtěžek enantiomeru (enantiomemí nadbytek, ee) zbylého alkoholu se analyzuje za použití kolony s chirálním alfa-glykoproteinem (AGP). Výtěžek enantiomeru zbylého alkoholu a vzniklého esteru se také stanoví bez jejich rozdělení pomocí ’Η-NMR za použití (+)- nebo (-)-trifluormethyl-9-anthracenmethanolu jako chirálního štěpícího činidla. Zbylý alkohol obsahuje R-(+)-alkohol s enantiomemím výtěžkem 97,5 %. R-(+)-alkohol je charakterizován svým ‘H-NMR-spektrum. Specifická rotace R-(+)-BDA v acetonitrilu je [cc.]D 25 = +181,1°.
Odpovídajícím způsobem se připraví R-(+)-2,3-dihydro-5-nitro-7-methyl-l,4-benzodioxan2-methanol a R-(+)-2,3-dihydro-5-nitro-l,4-benzodioxan-2-methanol, oba rovněž s vysokým enantiomemím výtěžkem.
Příklad 2
Roztok 250 mM (+)-BDA, 500 mM anhydridu kyseliny máselné a 0,5 % (hmotn./obj.) lipázy Candida cylindracea (MeitoR MY) ve směsi hexan/ethylacetát/voda (50/50/0,2 obj./obj./obj.) se inkubuje za míchání při teplotě 25 °C. Po konverzi 65 % alkoholu se reakce zastaví. Zbylý alkohol obsahuje R-(+)-alkohol v enantiomemím výtěžku 97,5 %.
Příklad 3
Způsobem odpovídajícím příkladu 2 se inkubuje 250 mM (±)-BDA pomocí 500 mM anhydridu kyseliny isomáselné, popřípadě anhydridu kyseliny hexanové. Po konverzi 63, popřípadě 60 % alkoholu se reakce zastaví. Zbylý alkohol obsahuje R-(+)-alkohol, v obou případech s enantiomemím výtěžkem 97,5 %.
-8CZ 286162 B6
Příklad 4
Roztok 350 mM (±)-BDA, 600 mM anhydridu kyselina jantarové a 2,4 % (hmotn./obj.) lipázy Candida cylindracea (MeitoR MY) ve směsi TBME/acetonitril/voda (90/10/0,6 obj./obj./obj.) se inkubuje za míchání při teplotě místnosti. Po konverzi 70 % alkoholu se reakce zastaví filtrací. Zbylý alkohol obsahuje R-(+)-enantiomer s enantiomemím výtěžkem 98 %.
Příklad 5
Enantioselektivní esterifikace
Reakční rovnice:
R— ( + J-BDA
Roztok 15,2 kg (±)-BDA, 7,6 kg anhydridu kyseliny jantarové a 3,7 kg lipázy Candida cylindracea (MeitoR MY) ve směsi 2001 terc.butylmethyletheru (TBME), 17,5 1 acetonitrilu a 925 ml vody se inkubuje v reakční nádobě v atmosféře dusíku při teplotě místnosti. Po dosažení konverze z 60 až 63 % (HPLC, přibližně 20 hodin) se reakce zastaví odfiltrováním enzymu. Enzym se promyje dvakrát 10 1 TBME a organická vrstva se promyje postupně 90 1 a 301 vodného roztoku uhličitanu (150 g Na2CO3 v 1 litru vody). Uhličitanový roztok se extrahuje dvakrát 10 1 TBME. Potom se spojené organické vrstvy promyjí postupně 30 1 vody, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou získanou rozpouštěním 40 ml 36% HC1 v 15 1 vody a potom 101 vody. TBME se oddestiluje ve vakuu při 60 °C. Krystalický zbytek (4,6 kg) se rozpustí v 15 1 96 % EtOH při 60 °C a k tomuto roztoku se za míchání přidá 10 1 n-hexanu. Směs se ochladí na teplotu přibližně 10 °C a po 2 až 10 hodinách míchání se krystalická látka odsaje, promyje postupně 101 směsi EtOH/hexan (15/35 obj./obj.) a 5 1 n-hexanu a vysuší se. Krystalická látka je čistý (ee 98 %) (+)-enantiomer, R-(+)-2,3-dihydro-5-nitro-7-chlor-l,4benzodioxan-2-methanol /R-(+)-BDA/, výtěžek přibližně 4 kg.
Teplota tání 116,0 °C [a]D 25 = +194,8° (c = 4,5, CH3OH).
Příklad 6
Zmýdelnění vzniklého S-(-)-BDA esteru
Reakční rovnice:
-9CZ 286162 B6
Ke spojeným vodným vrstvám z příkladu 5 se přidá 15 1 50% NaOH při teplotě přibližně 23 °C. Reakční směs se míchá přibližně 15 hodin při teplotě 23 °C a potom se ochladí na teplotu 5 °C. Po štěpení se směs míchá po dobu 3 hodin při 5 °C. Krystalická látka se odsaje, promyje 60 1 vody a vysuší. Vzniklý alkohol, obsahující nadbytek S-(-)-BDA enantiomeru, se získá ve výtěžku přibližně 10 kg.
Příklad 7
Racemizace S—(-)-BDA enantiomeru
Reakční rovnice:
5_(_)_B0A racemický BDA
S-(-)-BDA, získaný podle příkladu 6, v množství 1 kg, se rozpustí v 61 n-propanolu v atmosféře dusíku a za varu pod zpětným chladičem. K tomuto roztoku se přidá v průběhu přibližně 15 minut 235 ml 2 M vodného roztoku NaOH. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení přibližně na 40 °C se přidá 47 ml koncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové (na pH = 3). Propanol se oddestiluje ve vakuu při teplotě přibližně 60 °C. Ke zbytku se přidají 4 1 n-hexanu a roztok se štěpí za chlazení na 20 °C a za pomalého míchání. Směs se míchá 2 hodiny při 20°C a přes noc při 0 °C, potom se krystalická látka odsaje a promyje dvakrát 0,5 1 n-hexanu. Krystalická látka se potom míchá se 7,5 I vody při teplotě přibližně 70 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na 20 °C se přidá 350 ml n-hexanu, míchá se další hodinu, krystalická látka se odfiltruje a promyje dvakrát 0,5 1 n-hexanu. Po vysušení se získá požadovaný racemický BDA ve výtěžku 850 g, obsah 95 %, ee = 0. Teplota tání 108,2 °C.
Racemizace proběhne stejně úspěšně za použití diisopropylamidu lithného jako báze v THF jako rozpouštědle. Reakční teplota 40 °C, úplná racemizace po 5,5 hodinách.
-10CZ 286162 B6
Příklad 8
Zmýdelnění a současná racemizace S-(-)-BDA esteru
K alikvotní části bazické vodné vrstvy získané podle příkladu 5, obsahující 43,5 g (126 mmol) S-(-)-BDA esteru, 620 ml vodného uhličitanu (150 g Na2CO3 v 1 litru vody), 150 ml vody a 59 ml acetonitrilu, se přidá 250 ml ethanolu a 50 ml 50% hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení na 40 °C se opatrně přidá 160 ml 12 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (pH je přibližně 5). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, pak se pevná látka odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 23,8 g světle hnědého (±)-BDA s enantiomemím výtěžkem 0.
Příklad 9
Příprava flesinoxanu z R-(+)-BDA
Reakční rovnice:
(a). Benzoylace R-(+)-BDA (1) benzoylchloridem v methylenchloridu jako rozpouštědle za vzniku sloučeniny (2).
K roztoku 20 g (0,081 mol) sloučeniny (1) ve 250 ml dichlormethanu a 12 ml triethylaminu se při teplotě 25 °C přidá po kapkách 10,1 ml (0,086 mol) benzoylchloridu. Potom se přidá 10 ml vody a za míchání po dobu 10 minut se vrstvy rozdělí. Organická vrstva se promyje 50 ml vody a spojené vodné vrstvy se extrahují 25 ml dichlormethanu. Organické vrstvy se spojí a odpaří za tlaku lOkPa a teplotě 30 °C. Po přidání 100 ml toluenu se produkt odpaří do sucha (1 kPa, 50 °C).
Požadovaná sloučenina (2) se získá ve výtěžku 97,3 % o čistotě 97,5 %. TLC (eluční činidlo: CH2C12/CH3OH/NH4OH = 94/5/1): Rf = 0,71.
-11CZ 286162 B6 (b) . Redukce nitrosloučeniny (2) na odpovídající aminosloučeninu (3) vodíkem v přítomnosti katalytického množství Pd/C, EtOH jako rozpouštědlo.
K roztoku 6,0 g (16,7 mmol) sloučeniny (2) ve 120 ml ethanolu a 40 ml ethylacetátu se přidá 1,50 g katalyzátoru Pd/C (39,1 % PdPC 10 % a 60,9 % vody). Směs se míchá 5 minut, přidá se 10,8 g (10 ekv.) mravenčanu amonného a směs se míchá nejdříve po dobu 1 hodinu při teplotě místnosti a potom po dobu 2 hodin při teplotě 40 °C. Pak se reakční směs ochladí na 20 až 25 °C, Pd/C se odfiltruje a promyje 50 ml ethanolu. Ethanol se odpaří při tlaku 10 kPa a 50 °C. Zbytek se rozpustí v 75 ml ethylacetátu a 15 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Po rozdělení vrstev se vodná vrstva extrahuje dvakrát 10 ml ethylacetátu, spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát 25 ml vody a odpaří se za sníženého tlaku 10 kPa a teplotě 50 °C do sucha. Po vysušení za sníženého tlaku při 50 °C se získá požadovaný produkt (3) o čistotě 96,0 % ve výtěžku 97,0 %.
TLC (jako výše): Rf = 0,67, teplota tání hydrochloridu: 218 až 223 °C, [a]D 25 = + 65,1° (c = 3,38, CH3OH).
(c) . Konverze aminosloučeniny (3) na odpovídající piperazinovou sloučeninu (4) za použití bis(2-chlorethyl)amin.hydrochloridu v xylenu jako rozpouštědle.
K roztoku 4,40 g (14,8 mmol) sloučeniny (3) v 50 ml xylenu se přidá 2,8 g (14,8 mmol) bis(2chlorethyl)amin.hydrochloridu. Reakční směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku po dobu 48 hodin. Po ochlazení reakční směsi na 35 °C se přidá 1,36 ml 50 % vodného roztoku NaOH ve 25 ml vodného roztoku NaHCO3. Reakční směs se míchá při 35 °C po dobu 3 hodin, načež se přidá 10 ml 2 M vodného roztoku NaOH a 20 ml vody. Reakční směs se míchá při 35 °C 10 minut a pak se ochladí na 20 až 25 °C a vrstvy se rozdělí. Xylenová vrstva se promyje třikrát 25 ml vody. Organická vrstvy se odpaří do sucha (100 % ethanol jako unášeč) při 1 kPa a 50 °C. Požadovaný produkt (4) o čistotě 85,5 % se získá ve výtěžku 82,3 %.
TLC (jako výše): Rf = 0,07, teplota tání hydrochloridu: 183 až 186 °C. [a]D 25 = + 63,66° (c = 1,67, CH3OH).
(d) . Reakce piperazinové sloučeniny (4) s 4-fluorbenzoylaziridinem za vzniku sloučeniny (5).
K 100,7 g (284 mmol) sloučeniny (4) se přidá p-fluorbenzoylaziridin (53,8 g, 325 mmol) a 200 ml toluenu. Reakční směs se udržuje za sníženého tlaku na 80 °C (rotační odpařovák), odpaří se 150 ml. Po přidání 100 ml toluenu se reakční směs zpracovává výše popsaným způsobem další 2 hodiny. Po odpaření k suchu se ke zbytku přidá methanol a produkt se nechá krystalizovat při 5 °C. Produkt se odsaje, promyje postupně methanolem (200 ml) a hexanem (400 ml) a vysuší se. Získá se požadovaná sloučenina (5) o čistotě 82% ve výtěžku 105 g (71 %). Zpracováním matečného louhu se získá další množství požadovaného produktu.
TLC (jako výše): Rf = 0,59, teplota tání 126 až 127 °C, [a]D 25 = + 56° (c = 4,32, CH3OH).
(e) . Zmýdelnění esteru (5) pomocí KOH v EtOH a následující okyselení HC1 v EtOH za vzniku flesinoxanu (6).
K suspenzi 104 g (0,2 mol) sloučeniny (5) ve 1500 ml 96% ethanolu se přidá roztok 14 g (0,25 mol) KOH v 10 ml vody. Směs se míchá při 20 až 25 °C po dobu 3,5 hodiny, ethanol se odpaří při tlaku lOkPa a 50 °C. Ke zbytku se přidá voda (500 ml) a dichlormethan (200 ml) a reakční směs se míchá 5 minut. Po rozdělení vrstev se vodná vrstva extrahuje 250 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy se promyjí dvakrát 100 ml vody. Po vysušení se organický roztok odpaří na zbylý objem přibližně 200 ml. Ke Zbytku se přidá 300 ml ethylacetátu a 100 ml
-12CZ 286162 B6 kapaliny se odpaří. Po přidání 100 ml n-hexanu se produkt nechá krystalovat přes noc při 5 °C.
Krystalický produkt se přefiltruje, promyje postupně 30 ml studeného ethylacetátu a 200 ml nhexanu a vysuší se při 30 °C. Získá se flesinoxan (čistota 78 %) ve výtěžku 73 g.
TLC (jako výše): Rf = 0,67, teplota tání 183 až 185 °C, [cc]D 20 = + 27,8° (c = 2,49, CH3OH).
Příklad 10
Roztok 0,2 M 5-chlor-2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioxan-2-methanolu, 0,34 M anhydridu kyseliny jantarové a 2 % (hmot./obj.) lipázy Candida cylindracea (MeitoR MY) ve směsi TBME/acetonitril/voda (90P 10/0,3 obj./obj./obj.) se inkubuje za míchání při teplotě místnosti. Po konverzi 41 % alkoholu (stanoveno za použití kolony Zorbax C-8) se reakce zastaví filtrací. Zbylý alkohol obsahuje (+)-enantiomer v enantiomemím výtěžku 38% (stanoveno za použití kolony ChiracelR-OD).
Příklad 11
Příprava 6-chlor-2,3-dihydro-8-nitro-l ,4-benzoxazin-3-methanolu.
Reakční schéma:
O
(10) (a) K suspenzi 18,5 g (91 mmol) sloučeniny (7) v 50 ml toluenu se za míchání přidá 30 ml (314 mmol) acetanhydridu. Po čtyřhodinovém zahřívání na teplotu 100 °C se přidá dalších 10 ml acetanhydridu. V zahřívání se pokračuje další 2 hodiny. Po odstranění zahřívací lázně se opatrně přidá asi 25 ml ethanolu. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se ethylacetátem a vodou. Organická vrstva se promyje dvakrát vodou a vysuší se síranem hořečnatým. Po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. K 18,23 g světle hnědé pevné látky se přidá 75 ml ethanolu a 80 ml 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného. Tmavě červená suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po ochlazení na 0 °C se přidá 90 ml 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pevná látka se odsaje a promyje dvakrát vodou. Po vysušení při teplotě místnosti a za normálního tlaku se získá 16,5 g oranžového prášku (8).
-13CZ 286162 B6
TLC (eluční činidlo: ethylacetát/petrolether 40 až 65 °C 50/50) : Rf = 0,3, teplota tání 156 až 160 °C.
(b) K roztoku 8 g (34,5 mmol) sloučeniny (8) ve směsi 80 ml toluenu a 80 ml l-methyl-2pyrrolidonu se přidá 5,6 g (40 mmol) práškového uhličitanu sodného. Reakční směs se míchá za varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a voda se odstraní pomocí Dean-Starkova nástavce. Toluen se oddestiluje za atmosférického tlaku. Po ochlazení na 100 °C se přidá 9,3 g (41 mmol) glycidyltosylátu. Suspenze se míchá při 120 °C po dobu 4,5 hodiny a pak se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí vodou a ethylacetátem a pH se upraví na 5 pomocí 2 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odfiltrování síranu hořečnatého a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 10,86 g tmavě hnědého oleje. Čištěním střednětlakou chromatografii (eluční činidlo: ethylacetát/petrolether 40 až 65 °C = 25/75) se získá 4,18 g sloučeniny (9) ve formě červených destiček, teplota tání 76 až 84 °C.
TLC (jako výše): Rf = 0,15 (c) K suspenzi 3 g (10 mmol) sloučeniny (9) ve směsi 100 ml methanolu a 30 ml vody se přidá 1,44 g práškového uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, potom se zředí vodou a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí třikrát zředěným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Síran hořečnatý se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá 2,53 g sloučeniny (10) (NMR) ve formě oranžové pevné látky.
'H-NMR: delta (ppm) 6,99 (d, 1H, arom.), 6,90 (s, 1H, NH), 6,88 (d, 1H, arom.), 5,02 (t, 1, CH2OH), 4,19 (dd, 1H, OCH2CH), 4,11 (dd, 1H, OCH2CH), 3,40/3,50 (m, 3H, CHCH2OH)
Příklad 12
Roztok 0,35 M 6-chlor-2,3-dihydro-8-nitro-l,4-benzoxazin-3-methanolu, 0,6 M anhydridu kyseliny jantarové a 3,3 % (hmot./obj.) lipázy Candida cylindracea (MeitoR MY) ve směsi TBME/acetonitril/voda (90/10/0,6 obj./obj./obj.) se inkubuje za míchání při teplotě místnosti. Po konverzi 47 % alkoholu (stanoveno použitím kolony Zorbax C-8) se reakce zastaví filtrací. Zbylý alkohol obsahuje (+)-enantiomer v enantiomemím výtěžku 39 % (stanoveno použitím kolony ChiracelR-OD).
Příklad 13
Roztok 0,13 M 2,3-dihydro-7-nitro-l,4-benzodioxan-2-methanolu, 0,24 M anhydridu kyseliny máselné a 25 % (hmot./obj.) lipázy ve směsi diisopropylether/acetonitril/voda (50/50/0,5 obj./obj./obj.) se inkubuje za míchání při teplotě místnosti. Po konverzi 64 % alkoholu se reakce zastaví filtrací. Zbylý alkohol obsahuje (+)-enantíomer v enantiomemím výtěžku 42,4 %.
-14CZ 286162 B6
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy enantiomeru piperazinového derivátu obecného vzorce IX s enantiomemí čistotou přes 95 % (IX)A—NH—CO—B ve kterémX představuje atom kyslíku, atom síry, skupinu NH, skupinu N-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu CH2, symboly YI; Y2 a Y3 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nitroskupinu a kyanoskupinu,A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, aB znamená fenylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu vybranou ze souboru zahrnujícího thienylovou, pyranylovou, furylovou, pyrrolylovou, pyridylovou a pyrazinylovou skupinu, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, hydroxyskupinu, esterifikované hydroxyskupiny a alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, aC*-atom je v R-konfíguraci, vyznačující se tím, že se (a) (i) racemický alkohol obecného vzorce I acyluje acylační činidlem v přítomnosti enzymu se stereoselektivním esterifikačním účinkem,-15CZ 286162 B6 (ii) oddělí se neesterifíkovaná sloučenina od vzniklého esteru a izoluje se požadovaný enantiomer alkoholu obecného vzorce I nebo jeho esteru s enantiomemí čistotou přes 95 %, (iii) vzniklý ester se podrobí hydrolýze pro převedení tohoto esteru na odpovídající enantiomer alkoholu, a (iv) odpadají nežádoucí enantiomer alkoholu se převede na bazických podmínek na výchozí racemický alkohol, který se znovu uvádí do reakce, pro získání enantiomeru alkoholu obecného vzorce I s enantiomemí čistotou přes 95 %, ve kterém je C*-atom v R-konfiguraci, (b) volná hydroxyskupina takto získaného enantiomeru alkoholu se chrání skupinou chránící hydroxyskupinu za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu za vzniku sloučeniny obecného vzorce III kde Ri je skupina chránící hydroxyskupinu, (c) redukuje se nitroskupina pro převedení enantiomeru obecného vzorce III s enantiomemí čistotou přes 95 % na aminosloučeninu obecného vzorce IV (IV) za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu, (d) aminosloučenina obecného vzorce IV se převede na piperazinovou sloučeninu obecného vzorce VORi (v)-16CZ 286162 B6 za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu, (e) piperazinová sloučenina obecného vzorce V se derivatizuje za zachování absolutní konfigurace na C*-atomu za vzniku sloučeniny obecného vzorce VIOR!(VI) reakcí se sloučeninou obecného vzorce VIIL-A-NH-CO-B (VII) kde L je odštěpitelná skupina, s výhodou vybraná ze skupiny zahrnující atom chloru, mesylátové a tosylátové seskupení, nebo se sloučeninou obecného vzorce VIII |^N-CO-B (VIII) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI, kde A představuje ethylenovou skupinu, a (f) z této sloučeniny obecného vzorce VI se za zachování R-konfigurace na C*-atomu odštěpí chránící skupina za vzniku enantiomeru volného alkoholu obecného vzorce IX.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP92204043 | 1992-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ286162B6 true CZ286162B6 (cs) | 2000-01-12 |
Family
ID=8211159
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19932784A CZ286077B6 (cs) | 1992-12-21 | 1993-12-16 | Enzymatický způsob stereoselektivní přípravy enantiomeru heterobicyklického alkoholu, čistý enantiomer a jeho použití |
| CZ19972905A CZ286162B6 (cs) | 1992-12-21 | 1997-09-15 | Způsob přípravy enantiomeru piperazinového derivátu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19932784A CZ286077B6 (cs) | 1992-12-21 | 1993-12-16 | Enzymatický způsob stereoselektivní přípravy enantiomeru heterobicyklického alkoholu, čistý enantiomer a jeho použití |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5914263A (cs) |
| EP (2) | EP0939135A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06237790A (cs) |
| KR (1) | KR940014808A (cs) |
| CN (1) | CN1255496A (cs) |
| AT (1) | ATE182367T1 (cs) |
| AU (1) | AU674547B2 (cs) |
| BG (1) | BG61511B1 (cs) |
| CA (1) | CA2111607A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ286077B6 (cs) |
| DE (1) | DE69325698T2 (cs) |
| DK (1) | DK0605033T3 (cs) |
| ES (1) | ES2134241T3 (cs) |
| FI (1) | FI935676A (cs) |
| GR (1) | GR3031446T3 (cs) |
| IL (1) | IL108090A (cs) |
| NO (1) | NO934652L (cs) |
| NZ (1) | NZ250478A (cs) |
| PL (2) | PL178517B1 (cs) |
| RO (1) | RO112517B1 (cs) |
| RU (1) | RU2124506C1 (cs) |
| SK (1) | SK143793A3 (cs) |
| TW (1) | TW381120B (cs) |
| ZA (1) | ZA939435B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2724184B1 (fr) * | 1994-09-05 | 1997-01-03 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de resolution d'un melange d'alcools stereoisomeres |
| AU701883B2 (en) * | 1996-01-25 | 1999-02-11 | Duphar International Research B.V. | Process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer |
| DE19706337A1 (de) * | 1997-02-19 | 1998-08-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Estern |
| DE60231507D1 (de) | 2001-07-20 | 2010-07-01 | Psychogenics Inc | Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten |
| FR2853327B1 (fr) * | 2003-04-04 | 2012-07-27 | Solvay | Procede pour la fabrication de derives de beta-aminoacides enantiopurs et derives de beta-aminoacides enantiopurs |
| KR100527231B1 (ko) * | 2003-06-03 | 2005-11-08 | 엔자이텍 주식회사 | 무수숙신산에 의한 광학활성 1,2-디올 유도체와 이의 에스테르 제조방법 |
| WO2005044262A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-19 | Wyeth | Sustained release pharmaceutical compositions comprising aplindore and derivatives thereof |
| DE102004004719A1 (de) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen |
| TW200811182A (en) * | 2006-05-25 | 2008-03-01 | Wyeth Corp | Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto |
| CZ302204B6 (cs) * | 2009-10-21 | 2010-12-15 | Mikrobiologický ústav AV CR, v.v.i. | Zpusob výroby opticky cistých stereomeru silybinu A a silybinu B |
| CN105793430B (zh) * | 2013-12-11 | 2020-03-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于制备手性2-芳基吗啉的方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3692775A (en) * | 1969-03-17 | 1972-09-19 | Allied Chem | Racemization of d-or l-{60 -amino-caprolactam in the presence of metal ions |
| GB1389217A (en) * | 1971-06-02 | 1975-04-03 | Glaxo Lab Ltd | Phenylglycine derivatives |
| FR2479825A1 (fr) * | 1980-04-04 | 1981-10-09 | Fabre Sa Pierre | Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2523961B1 (fr) * | 1982-03-23 | 1985-08-30 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation d'un alpha-amino-acide libre l |
| US4659671A (en) * | 1983-07-01 | 1987-04-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Enzymatic separation of racemic mixtures of hydroxy compounds |
| ZA848005B (en) * | 1983-10-17 | 1985-05-29 | Duphar Int Res | Blood-pressure lowering piperazine derivatives |
| ATE81975T1 (de) * | 1984-12-21 | 1992-11-15 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit psychotroper wirkung. |
| ATE44528T1 (de) * | 1984-12-21 | 1989-07-15 | Duphar Int Res | Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung. |
| IT1201408B (it) * | 1985-03-22 | 1989-02-02 | Montedison Spa | Processo per la preparazione biotecnologica di acidi alfa-arilalcanoici otticamente attivi |
| US4889852A (en) * | 1987-09-11 | 1989-12-26 | Duphar International Research B.V. | Anxiolytically active piperazine derivatives |
| DK611489A (da) * | 1988-12-08 | 1990-06-09 | Duphar Int Res | Anxiolytisk aktive piperazinderivater og farmaceutiske praeparater med indhold af saadanne forbindelser |
| US5166062A (en) * | 1990-01-26 | 1992-11-24 | University Of New Mexico | Methods for separating diol and triol stereoisomers from a stereoisomer mixture |
-
1993
- 1993-12-09 EP EP98204281A patent/EP0939135A1/en not_active Withdrawn
- 1993-12-09 AT AT93203451T patent/ATE182367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-12-09 DE DE69325698T patent/DE69325698T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-09 EP EP93203451A patent/EP0605033B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-09 ES ES93203451T patent/ES2134241T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-09 DK DK93203451T patent/DK0605033T3/da active
- 1993-12-15 ZA ZA939435A patent/ZA939435B/xx unknown
- 1993-12-16 FI FI935676A patent/FI935676A/fi unknown
- 1993-12-16 CA CA002111607A patent/CA2111607A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-16 RO RO93-01714A patent/RO112517B1/ro unknown
- 1993-12-16 BG BG98305A patent/BG61511B1/bg unknown
- 1993-12-16 SK SK1437-93A patent/SK143793A3/sk unknown
- 1993-12-16 NZ NZ250478A patent/NZ250478A/en unknown
- 1993-12-16 NO NO934652A patent/NO934652L/no not_active Application Discontinuation
- 1993-12-16 CZ CZ19932784A patent/CZ286077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 KR KR1019930028170A patent/KR940014808A/ko active IP Right Grant
- 1993-12-17 AU AU52502/93A patent/AU674547B2/en not_active Ceased
- 1993-12-17 JP JP5343229A patent/JPH06237790A/ja active Pending
- 1993-12-17 PL PL93332294A patent/PL178517B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-17 PL PL93301539A patent/PL177831B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-12-18 TW TW082110748A patent/TW381120B/zh active
- 1993-12-20 RU RU93055675A patent/RU2124506C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 IL IL10809093A patent/IL108090A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-23 US US08/899,155 patent/US5914263A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-15 CZ CZ19972905A patent/CZ286162B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-06 CN CN99121080A patent/CN1255496A/zh active Pending
- 1999-10-07 GR GR990402535T patent/GR3031446T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69325698D1 (de) | 1999-08-26 |
| DK0605033T3 (da) | 2000-02-07 |
| KR940014808A (ko) | 1994-07-19 |
| JPH06237790A (ja) | 1994-08-30 |
| TW381120B (en) | 2000-02-01 |
| BG61511B1 (bg) | 1997-10-31 |
| ZA939435B (en) | 1994-08-09 |
| GR3031446T3 (en) | 2000-01-31 |
| EP0939135A1 (en) | 1999-09-01 |
| BG98305A (bg) | 1994-07-29 |
| ATE182367T1 (de) | 1999-08-15 |
| RU2124506C1 (ru) | 1999-01-10 |
| US5914263A (en) | 1999-06-22 |
| AU674547B2 (en) | 1997-01-02 |
| NZ250478A (en) | 1995-03-28 |
| FI935676A (fi) | 1994-06-22 |
| CN1255496A (zh) | 2000-06-07 |
| RO112517B1 (ro) | 1997-10-30 |
| IL108090A (en) | 1998-10-30 |
| FI935676A0 (fi) | 1993-12-16 |
| NO934652D0 (no) | 1993-12-16 |
| CA2111607A1 (en) | 1994-06-22 |
| PL301539A1 (en) | 1994-06-27 |
| AU5250293A (en) | 1994-06-30 |
| CZ278493A3 (en) | 1994-07-13 |
| EP0605033A1 (en) | 1994-07-06 |
| CZ286077B6 (cs) | 2000-01-12 |
| ES2134241T3 (es) | 1999-10-01 |
| SK143793A3 (en) | 1994-09-07 |
| EP0605033B1 (en) | 1999-07-21 |
| DE69325698T2 (de) | 2000-01-27 |
| PL178517B1 (pl) | 2000-05-31 |
| PL177831B1 (pl) | 2000-01-31 |
| NO934652L (no) | 1994-06-22 |
| IL108090A0 (en) | 1994-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ132286A3 (en) | Process of enzymatic preparation of optical isomers of 2-halogenpropionic acids | |
| JP2022553225A (ja) | （４ｓ）－（４－シアノ－２－メトキシフェニル）－５－エトキシ－２，８－ジメチル－１，４－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－カルボン酸のアシルオキシメチルエステルの製造方法 | |
| CZ286162B6 (cs) | Způsob přípravy enantiomeru piperazinového derivátu | |
| DE69732772T2 (de) | Enzymatisches verfahren zur stereoselektiven herstellung von therapeutischen amiden | |
| JP2852545B2 (ja) | 複数の不斉点を持つ光学活性化合物および製造法 | |
| US4980291A (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of racemic α-alkyl-substituted primary alcohols | |
| US7470526B2 (en) | Chemo-enzymatic process for the preparation of escitalopram | |
| AU2001230192B2 (en) | Method for the enzymatic resolution of the racemates of aminomethyl-aryl-cyclohexanol derivatives | |
| EP2218788B1 (en) | Process for the preparation of optically active cyclopentenones | |
| CA2667287A1 (en) | Mandelic acid derivatives and preparation thereof | |
| JP3704731B2 (ja) | 光学活性３−ヒドロキシヘキサン酸類の製造方法 | |
| US5731464A (en) | Process for preparation of indenol | |
| EP2196458A1 (en) | Process for obtaining enantiomerically enriched pyrazole derivatives | |
| HU213569B (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| EP0763023A1 (en) | Chiral compounds and their resolution | |
| KR20070076549A (ko) | 광학적으로 활성인 사이클로펜텐온의 제조방법 및 그로부터제조된 사이클로펜텐온 | |
| JP3122767B2 (ja) | 光学活性ハロヒドリン誘導体の製造方法 | |
| IE903437A1 (en) | Enantioselective enzymatic synthesis of s(-)- and¹r(+)-esters of 4-hydroxy-2-cyclopenten-1-one and its ketal¹formed with 2,2-dimethyl- propane-1,3-diol | |
| EP1601778A1 (en) | Stereoselective chemoenzymatic process for preparing optically enriched phenylglycidates | |
| Wei et al. | Chemoenzymatic synthesis of Ro 25-8210 and Ro 25-6630 | |
| EP0617130A2 (en) | Method for the resolution of racemic mixtures | |
| WO2004106534B1 (en) | The enzymatic method of making 1,2-diol derivatives and their esters with succine anhydride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001216 |