JPH08322591A - 光学分割により光学的に純粋な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を得る方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】光学分割により光学的に純粋な１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を得る方
法を提供する。 【構成】一般式（１）および（２） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、または低級
アルコキシ基を表し、Ｒ² は低級アルキル基を表す）で
表される（２Ｒ）−および（２Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の任意の混
合物より加水分解酵素による速度論的分割、光学活性な
有機スルホン酸との塩形成、あるいはこれらの組み合わ
せによる光学分割法を用い一般式（１）または（２）で
表される光学活性（２Ｒ）−または（２Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を
得る方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明方法により製造される光学
活性な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢
酸エステル類は、例えば医薬及び農薬の合成中間体とし
て有用であり、例えばグルタミン酸レセプター拮抗剤で
ある、３環性キノキサリンジオン誘導体（ＷＯ９３／０
８１８８または、J. Med.Chem., 37, 3956(1994)に記
載）の重要な合成中間体となる化合物である。

【０００２】

【従来の技術】現在知られている光学活性な１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の
製造法としては例えば、２位側鎖が一つ短い１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸エステ
ルの光学活性なものを合成し、増炭反応を含む数工程を
経て目的物を得る方法（J. Med.Chem., 37, 3956(1994)
に記載）がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし前記載の製造法
では工程数が多く、原料および試薬の価格も高価なもの
となり、製品の製造原価に影響を与えるため、大量製造
において適当でない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは安価な原材
料を用い、簡便且つ効率的に、光学純度の高い光学活性
な１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エ
ステル類を製造する方法を見いだすべく研究を重ねた結
果、キノリン−２−酢酸エステルを水素添加することに
より（２Ｒ）−および（２Ｓ）−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−２−酢酸エステルのラセミ混合物が
収率好く得られるという知見を得た。さらにこの（２
Ｒ）−および（２Ｓ）−エステルのラセミ混合物に対し
て加水分解酵素による速度論的光学分割法、あるいは光
学活性な有機スルホン酸との塩形成による分別結晶化法
を用いることにより、望みの立体配置を有する１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を
従来法よりも著しく短工程で、またより安価、簡便且つ
効率的に得ることを見いだし本発明を完成するに至っ
た。

【０００５】即ち本発明は、一般式（１）および（２）

【化５】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、または低級
アルコキシ基を表し、Ｒ ² は低級アルキル基を表す）で
表される（２Ｒ）−および（２Ｓ）−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の任意の混
合物より加水分解酵素による速度論的分割、光学活性な
有機スルホン酸との塩形成、あるいはこれらの組み合わ
せによる光学分割法を用い一般式（１）または（２）で
表される光学活性（２Ｒ）−または（２Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を
得る方法に関し、さらには一般式（３）

【化６】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ意味を表す）で表
されるキノリン−２−酢酸エステル類を水素添加反応に
付して一般式（４）

【化７】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ意味を表す）で表
されるラセミ混合物１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−酢酸エステルとし、これを光学分割すること
により一般式（１）または（２）

【化８】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ意味を表す）で表
される光学活性（２Ｒ）−または（２Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を
得る方法に関する。

【０００６】本発明における低級アルキル基としては、
具体的には例えば直鎖状または分枝鎖状の１〜５個の炭
素原子を有するアルキル基が挙げられ、さらに具体的に
はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル基
等が挙げられる。低級アルコキシ基としては上記低級ア
ルキル基が酸素原子に隣接した低級アルコキシ基が挙げ
られる。本発明で原料となる一般式（３）で表されるキ
ノリン−２−酢酸エステル類は、公知化合物、または公
知化合物から容易に合成できる化合物であり、例えば、
アルキル置換、アルコキシ置換あるいは無置換のキノリ
ン−Ｎ−オキサイドとアセト酢酸エステルから文献記載
の方法（J. Heterocyclic Chem., 15, 1425(1978) に記
載）で合成できる。

【０００７】一般式（３）で表されるキノリン−２−酢
酸エステル類の水素添加反応については、使用する触媒
として例えば、白金系触媒、パラジウム系触媒、ロジウ
ム系触媒、ルテニウム系触媒、ニッケル系触媒等が挙げ
られ、均一系触媒、不均一系触媒とも用いることができ
る。更に具体的には、例えば酸化白金（Ａｄａｍｓ触
媒）、トリス（トリフェニルホスフィンロジウム）クロ
リド（ウィルキンソン錯体）等が好ましい。触媒の量は
必要に応じ増量、減量が可能であるが、不均一系触媒の
場合、好ましくは基質に対して１〜５０重量％、また均
一系触媒の場合、好ましくは基質に対して０．００１〜
０．５当量使用する。反応に用いる溶媒としては、例え
ば、水、酢酸、メタノール、エタノール、酢酸エチル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベ
ンゼン、ジクロロメタン、およびこれらの混合溶媒等が
挙げられる。また例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢
酸、といったプロトン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエー
テル錯体といったルイス酸を必要に応じ加えることもで
きる。水素気圧については、常圧あるいは加圧条件で反
応をおこなうことができる。反応温度は溶媒の融点以上
〜８０℃が好ましく、さらに好ましくは１０〜４０℃で
おこなう。得られた一般式（４）で表される１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の
単離、精製の手段として、例えば抽出、カラムクロマト
グラフィー、無機および有機酸との塩にしての結晶化等
が挙げられ、またこれらを併用してもよい。

【０００８】加水分解酵素を用いた速度論的分割法につ
いては、一般的な手法が文献（例えば特開平１−２２５
４９６号公報に記載）等に詳しく記載されているが、本
発明においては、基質として一般式（４）で示されるエ
ステルの内、アルキル基Ｒ²が例えばメチル基、エチル
基といった比較的加水分解が容易なものが好ましい。ま
た使用される酵素は主としてエステル加水分解酵素に分
類されるものであり、具体的には例えば、微生物の生産
するリパーゼやリポプロテインリパーゼ、動物組織由来
のエステラーゼ、さらには各種プロテアーゼ等が挙げら
れる。そのような酵素としては市販のものを利用するこ
とができ、さらに具体的には、例えばα−キモトリプシ
ン、リパーゼＰＵ１５（天野製薬）、リゾプス菌由来の
リパーゼＦＡＰ（天野製薬）、カンディダ菌由来のリパ
ーゼＭＹ（名糖産業）、カンディダ菌由来のリパーゼＯ
Ｆ３６０（名糖産業）、アンスロバクター菌由来のリパ
ーゼ（新日本化学工業）、リゾプス菌由来のＤＡＣ（ダ
イキン）、カンディダ菌由来のＳＰ−５２５、ＳＰ−５
２６、ノボザイム（登録商標）４３５（以上３種、ノボ
ノルディスク）、バシラス菌由来のサブティリシンＡ
（ノボノルディスク）、ムカー菌由来の酵素（バイオカ
タリスツ）等が挙げられる。さらにこれらの酵素のう
ち、基質エステルのＲ体を選択的に加水分解するもの、
およびＳ体を選択的に加水分解するものを適宜使い分け
ることにより一工程で望みの立体配置を有する目的のエ
ステルを得ることができる。具体的には、一般式（４）
で示される基質エステルの内、例えばＲ¹ が水素原子で
かつＲ² がメチル基の場合、α−キモトリプシン、リパ
ーゼＰＵ１５、アンスロバクター菌由来のリパーゼ、サ
ブティリシンＡ等を用いるとＲ体のエステルが、またノ
ボザイム（登録商標）４３５、ＳＰ−５２５、リパーゼ
ＦＡＰ、リパーゼＯＦ３６０、ＤＡＣ等を用いるとＳ体
のエステルが優先して得られる。また、酵素の利用形態
としては、固定化酵素、精製酵素、粗製酵素、あるいは
菌体や組織に含まれた状態等が挙げられ、いずれの形態
を利用することもできる。本発明を実施する際、酵素は
基質のテトラヒドロキノリンに対し適当な量範囲で使用
可能であるが、好ましくは０. ０５〜２. ５重量比分添
加する。

【０００９】反応媒体としては、pH＝５〜１０、好まし
くは pH ＝７〜９に調整した水溶液、または有機溶媒を
使用し、また、水溶液と有機溶媒とを混合して用いるこ
ともできる。ここで、水溶液とは例えば硫酸、塩酸、リ
ン酸等の鉱酸、酢酸、クエン酸等の有機酸、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩
基、トリエチルアミン、ピリジン等の塩を成分とする水
溶液や緩衝溶液が挙げられる。緩衝溶液としては例えば
リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リ
ン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸
二水素カリウム−水酸化ナトリウム、フタル酸水素カリ
ウム−塩酸、グリシン−塩化ナトリウム−水酸化ナトリ
ウム等の一般的緩衝溶液が挙げられ、反応を妨げるもの
以外は特に制限はない。またここでいう有機溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノー
ル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノー
ル等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、プロピオニ
トリル等のニトリル系溶媒、エーテル、ジイソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶
媒、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等
のケトン系溶媒、トリエチルアミン、ピリジン等のアミ
ン系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の高極性溶媒、あるいは、 ソルビタンモノパルミテ
ート、ソルビタンモノラウレート等の界面活性剤等が挙
げられる。反応温度、反応時間については、０〜８０
℃、好ましくは１０〜４０℃で攪拌することにより反応
が進行し、通常１時間〜１か月、好ましくは６時間〜１
０日間反応を行えばよい。単離、精製は通常の有機化学
的手段、例えば抽出、カラムクロマトグラフィー、再結
晶等あるいはこれらの組み合わせによりおこなうことが
できる。

【００１０】光学活性な有機酸との塩形成による分割法
については、光学活性な有機酸として一般式（４）で表
される１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢
酸エステル類と塩形成可能な各種光学活性有機酸が使用
可能であるが、例えばｄ−またはｌ−１０−カンファー
スルホン酸、ｄ−またはｌ−３−ブロモカンファー−８
−スルホン酸といった光学活性な有機スルホン酸が好ま
しい。光学活性な有機酸は基質のテトラヒドロキノリン
に対し適当な当量範囲で使用可能であるが、好ましくは
０．２〜０．７５当量の範囲で使用する。反応媒体とし
て用いる溶媒としては例えばメチルエチルケトン、ジエ
チルケトン、アセトン、酢酸エチル、酢酸メチル、トル
エン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、ｔ−ブチルメチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、水等、およびこれらの
混合溶媒等が挙げられる。生成する塩結晶は必要に応じ
水和物や他の溶媒和物の形態で取ることも可能である。
保温温度、反応時間については、適正範囲内での制御が
生成塩の収率または光学純度の向上に重要であり、好ま
しくは−２５〜２５℃で保温し、好ましくは２０分間〜
２時間、反応を続けた後、生じた塩結晶を濾取する。ま
た、得られた光学活性な１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−２−酢酸エステル類の有機酸塩の光学純度が
低い場合、再結晶、溶媒による再洗浄等の操作によって
光学純度を上げることができる。

【００１１】こうして得られた光学活性な１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の有機
酸塩は塩基による中和反応によりフリーの１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類へと導
くことができる。中和に用いる塩基としては、例えば炭
酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムといった無機塩基を挙
げることができ、溶媒としては例えば水、メタノール、
エタノール、酢酸エチル、ジクロロメタン、トルエンあ
るいはこれらの組み合わせによる均一系、不均一系の溶
媒を挙げることができる。反応温度としては溶媒の融点
以上〜１００℃の範囲で行い、好ましくは０〜５０℃で
おこなう。単離、精製は通常の有機化学的手段、例えば
抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等あるいはこ
れらの組み合わせによりおこなうことができる。

【００１２】以上示したような加水分解酵素による速度
論的分割法、光学活性な有機酸との塩形成による分割法
は（Ｒ）−体：（Ｓ）−体の比が１：１の混合物である
ラセミ体の光学分割だけでなく（Ｒ）−体豊富な混合
物、（Ｓ）−体豊富な混合物に対しても応用可能であ
る。またこれらの手法を繰り返すこと、あるいは組み合
わせることで収率や光学純度を向上させることができる
のは言うまでもない。本発明によって製造できる光学活
性なテトラヒドロキノリン誘導体は、医薬及び農薬とし
て有用な化合物に、例えばＷＯ９３／０８１８８号公
報、またはJ. Med.Chem., 37, 3956(1994)に記載の方法
により、同公報、または同文献に記載されたグルタミン
酸レセプター拮抗剤である、３環性キノキサリンジオン
誘導体の光学活性体へと導くことができる。更に具体的
には例えば、本発明の手法を用いて合成した（２Ｓ）−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステルを、Ｎ−アシル化、クロロ化、ニトロ化、ニ
トロ基の還元的環化、そしてメチルエステルの加水分解
の各種反応に順次供することによりグルタミン酸レセプ
ター拮抗剤（Ｓ）−９−クロロ−５−（カルボキシメチ
ル）−６，７−ジヒドロー１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオンへと誘導
することができる。

【化９】

【００１３】

【実施例】以下に実施例をもって本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらにより限定されないことは
勿論のことである。 実施例１ キノリン−２−酢酸メチルエステルの水素添加反応によ
る１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エ
ステルの合成

【化１０】 キノリン−２−酢酸メチルエステル（３０ｇ）を酢酸
（１２０ｍｌ）に溶解し、窒素気流下、酸化白金（３０
％含水品、４３０ｍｇ）を添加した。系内を水素置換し
た後、溶液を常圧の水素下で５０℃に加温、および保温
しながら激しく撹拌した。水素をほぼ理論量（約６．７
ｌ）吸収した時点（３時間）で加温および撹拌をやめ、
室温まで放冷した後、濾過によって酸化白金を除去した
後、濾液を減圧下で濃縮し、更にトルエン（約１２０ｍ
ｌ）を加えて共沸させながら減圧濃縮し、濃縮残査に水
（約１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（約１２０ｍｌ）
で抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水を行い、濾過に
より硫酸マグネシウムを除去した後、減圧下で溶媒を留
去し１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸
メチルエステルの粗生成物（約２９ｇ）を得た。更に、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行い、
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステル（２６．６ｇ、収率８７％、２Ｒ体：２Ｓ体
＝１：１のラセミ混合物）を得た。生成物の各スペクト
ルデータを次に示す。 IR(neat) 3390, 2950, 1730, 745 cm ^-1; 1H-NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ ppm: 6.93−6.99(m, 2H),
6.62(dt, 1H, J=7.3, 1.0Hz), 6.50 (d, 1H, J=7.9H
z), 4.45(br.s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.67−3.77(m, 1
H), 2.67 −2.90(m, 2H), 2.52(d, 2H, J=6.6Hz), 1.91
−2.01(m, 1H), 1.64 −1.78(m, 1H).

【００１４】実施例２ 加水分解酵素ノボザイム（登録商標）４３５を用いた
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステルの速度論的分割

【化１１】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステル（９．０ｇ、２Ｒ体：２Ｓ体＝１：１のラセ
ミ混合物）を５％（ｖ／ｖ）含水テトラヒドロフラン
（４００ｍｌ）に懸濁し、ノボザイム（登録商標）４３
５（１．６ｇ、Novozyme（登録商標） 435 アクリル樹
脂ビーズ上固定化酵素、ノボノルディスク社品）を加え
た後、３０℃にて７２時間攪拌した。反応後、濾過によ
り酵素ビーズを回収し、濾液を濃縮後、酢酸エチル（約
３００ｍｌ）を加えて飽和重曹水、水、そして飽和食塩
水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水を
行い、濾過により硫酸マグネシウムを除去した後、減圧
下で溶媒を留去し（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−２−酢酸メチルエステルの粗生成物
（４．８０ｇ）を得た。更に、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製を行い、（２Ｓ）−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチルエステル
（４．５３ｇ、光学純度９３％ｅｅ、ラセミ体に対する
収率５０％）を得た。光学活性カラム（キラルパック
（登録商標）ＡＤ、ダイセル社）を用いた液体クロマト
グラフィー分析から、残存エステル（２Ｓ体）の光学純
度は確認した。

【００１５】実施例３ 加水分解酵素α−キモトリプシンを用いた１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチルエステルの
速度論的分割

【化１２】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステル（１０ｇ、２Ｒ体：２Ｓ体＝１：１のラセミ
混合物）を０．１Ｍ−リン酸緩衝液（pH=7.50）（１．
０ｌ）に懸濁し、α−キモトリプシン（２．５ｇ、α−
ChymotrypsinType II SIGMA 社品）を加えた後、３０
℃にて６０時間攪拌した。反応後、酢酸エチル（約３５
０ｍｌ）で２回抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水、
水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムを
加えて脱水を行い、濾過により硫酸マグネシウムを除去
した後、減圧下で溶媒を留去し（２Ｒ）−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチルエステルの
粗生成物（４．３９ｇ）を得た。更に、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製を行い、（２Ｒ）−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチルエ
ステル（４．２０ｇ、光学純度７４％ｅｅ、ラセミ体に
対する収率４２％）を得た。光学活性カラム（キラルパ
ック（登録商標）ＡＤ、ダイセル社）を用いた液体クロ
マトグラフィー分析から、残存エステル（２Ｒ体）の光
学純度は確認した。

【００１６】実施例４ 光学活性な有機スルホン酸ｄ−１０−カンファースルホ
ン酸と１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢
酸メチルエステルとの塩形成による分割

【化１３】 １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステル（３０．０ｇ、２Ｒ体：２Ｓ体＝１：１のラ
セミ混合物）をメチルエチルケトン（１００ｍｌ）に溶
かし、水（２．６ｍｌ）及び種晶（３００ｍｇ）を添加
し、撹拌しながら０℃に冷却保温し、この溶液中に含水
ｄ−カンファースルフォン酸（ｄ−ＣＳＡ）（８．９４
ｇ、０．２５当量）のメチルエチルケトン（１００ｍ
ｌ）溶液を１５分間かけて滴下し、更に３０分間、０〜
２℃で保温撹拌後、生成した白色の沈殿を濾取して、氷
冷した酢酸エチル（約５０ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥を
経て、（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−酢酸メチルエステルのｄ−カンファースルフォ
ン酸塩一水和物の白色結晶（１３．３ｇ、光学純度９５
％ｅｅ、ラセミ体に対する収率１９％）を得た。こうし
て得られた（２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−２−酢酸メチルエステルのｄ−カンファースル
フォン酸塩一水和物（１３．０ｇ）をジクロロメタン
（６０ｍｌ）に懸濁し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
（８０ｍｌ）を加え、３０分間撹拌して、続いて１５分
間静置した後、分液操作を行った。水層についてはジク
ロロメタン（１５ｍｌ）を加えて１５分間撹拌、１５分
間静置後２つの有機層をあわせて水（６０ｍｌ）で洗浄
し、減圧下、溶媒を留去して（２Ｓ）−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチルエステル（フ
リー体、５．７４ｇ、塩に対する収率９８％）を得た。
光学活性カラム（キラルパック（登録商標）ＡＤ、ダイ
セル社）を用いた液体クロマトグラフィー分析から、２
Ｓ体に対する光学純度９５％ｅｅを確認した。（２Ｓ）
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メ
チルエステルのｄ−カンファースルフォン酸塩一水和
物、およびフリー体の各スペクトルデータを次に示す。 （ｄ−カンファースルフォン酸塩一水和物） IR(KBr) 3415, 2955, 2518, 1755, 1744, 773 cm^-1; 1H-NMR(270MHz, DMSO) δ ppm: 6.95−7.00(m, 2H),
6.62 −6.70(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.55−3.71(m, 1
H), 2.89(d, 1H, J=14.8Hz), 2.55−2.77(m, 5H), 2.40
(d, 1H, J=14.8Hz), 2.24(dt, 1H, J=18.5, 4.0Hz), 1.
75 −1.98(m, 3H), 1.80(d, 1H, J=18.2Hz), 1.58−1.6
9(m, 1H), 1.22 −1.34(m, 2H), 1.04(s, 3H), 0.74(s,
3H). （フリー体） IR(neat) 3390, 2950, 1730, 745 cm ^-1; 1H-NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ ppm: 6.93−6.99(m, 2H),
6.62(dt, 1H, J=7.3, 1.0Hz), 6.50(d, 1H, J=7.9Hz),
4.45(br.s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.67−3.77(m,1H), 2.
67 −2.90(m, 2H), 2.52(d, 2H, J=6.6Hz), 1.91 −2.0
1(m, 1H), 1.64−1.78(m, 1H).

【００１７】参考例１ １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチ
ルエステル（２Ｒ体と２Ｓ体の混合物）の回収 再利用のためと光学純度を確認するために、実施例４で
得られた濾液から（２Ｒ）−エステル豊富な１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチルエステ
ル（２Ｒ体と２Ｓ体の混合物）を回収単離した。実施例
４で得られた濾液（約２５０ｍｌ）に酢酸エチル（２０
０ｍｌ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（４０
ｍｌ）を加え、３０分間撹拌して、続いて１５分間静置
した後、分液操作を行った。有機層を飽和食塩水（３０
ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾
燥し、濾過にて硫酸マグネシウムを除去後、減圧下、溶
媒を留去して（２Ｒ）−エステル豊富な１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチルエステル（２
Ｒ体と２Ｓ体の混合物、２４．１ｇ、原料に対する回収
率８０％）を得た。光学活性カラム（キラルパック（登
録商標）ＡＤ、ダイセル社）を用いた液体クロマトグラ
フィー分析から、２Ｒ体に対する光学純度２３％ｅｅ
（２Ｒ体：２Ｓ体＝１．６：１）を確認した。

【００１８】参考例２ グルタミン酸レセプター拮抗剤（Ｓ）−９−クロロ−５
−（カルボキシメチル）−６，７−ジヒドロー１Ｈ，５
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３
−ジオンの合成 （２Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２
−酢酸メチルエステルのＮ−アシル化

【化１４】 窒素気流下、実施例４で得られた（２Ｓ）−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸メチルエステ
ル（５．００ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶か
しトリエチルアミン（６．７８ｍｌ）を加え、この溶液
を氷冷（０℃）した後、エチルオキザリルクロライド
（３．２８ｍｌ）を溶液中に１５分かけて滴下した。室
温（約２０℃）で３時間撹拌した後、反応溶液に１規定
の塩化水素水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで２
回抽出し、有機層を合わせて水と飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムを加えて脱水を行い、濾過にて硫
酸マグネシウムを除去した後、減圧下で溶媒を留去し
（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−エトキ
ザリルテトラヒドロキノリン（７．４３ｇ、収率１００
％）を得た。生成物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
を次に示す。 1H-NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ ppm: 7.15−7.21(m, 3H),
7.04(dt, 1H, J=6.3Hz), 5.00(m, 1H), 4.11(q, 2H, J
=7.3Hz), 3.64(s, 3H), 2.74(dd, 1H, J=14.9, 5.3Hz),
2.65(m, 2H), 2.54(m, 1H), 2.45(dd, 1H, J=14.9, 8.
3Hz), 1.59(m, 1H), 1.08(t, 3H, J=7.3Hz).

【００１９】（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルメチル
−Ｎ−エトキザリルテトラヒドロキノリンのクロロ化

【化１５】 窒素気流下、上記操作で得られた（２Ｓ）−２−メトキ
シカルボニルメチル−Ｎ−エトキザリルテトラヒドロキ
ノリン（７．４３ｇ）をジメチルホルムアミド（３７ｍ
ｌ）に溶かしＮ−クロロこはく酸イミド（３．９１ｇ）
を加え、この溶液を４０℃に加温、保温して７時間撹拌
した。反応を完結させるためＮ−クロロこはく酸イミド
（１．６３ｇ）を加え４０℃で更に３時間撹拌した。反
応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてトルエン−
酢酸エチル（１：１）の混合用液で２回抽出し、有機層
を合わせて水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムを加えて脱水を行い、濾過にて硫酸マグネシウムを
除去した後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、６
−クロロ−（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルメチル−
Ｎ−エトキザリルテトラヒドロキノリン（８．３０ｇ、
収率１００％）を得た。生成物のプロトンＮＭＲスペク
トルデータを次に示す。 1H-NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ ppm: 7.21(s, 1H), 7.15
(d, 1H, J=8.4Hz), 6.98(d, 1H, J=8.4Hz), 4.97(m, 1
H), 4.14(q, 2H, J=7.3Hz), 3.64(s, 3H), 2.71(dd, 1
H, J=15.2, 5.3Hz), 2.69(m, 2H), 2.52(m, 1H), 2.47
(dd, 1H, J=15.2, 7.9Hz), 1.58(m, 1H), 1.14(t, 3H,
J=7.3Hz).

【００２０】６−クロロ−（２Ｓ）−２−メトキシカル
ボニルメチル−Ｎ−エトキザリルテトラヒドロキノリン
のニトロ化

【化１６】 窒素気流下、ニトロニウムテトラフルオロボレート（８
５％、４．５８ｇ）をジクロロメタン（４７ｍｌ）中に
懸濁させながら撹拌し、氷冷（０℃）した後、この懸濁
溶液中に、上記操作で得られた６−クロロ−（２Ｓ）−
２−メトキシカルボニルメチル−Ｎ−エトキザリルテト
ラヒドロキノリン（８．３０ｇ）をジクロロメタン（８
０ｍｌ）に溶かした溶液を２時間かけて滴下した。更に
この反応溶液を室温（約２０℃）で１時間撹拌した。反
応溶液に水を加えてジクロロメタンで２回抽出し、有機
層を合わせて水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムを加えて脱水を行い、濾過にて硫酸マグネシウム
を除去した後、減圧下で溶媒を留去し粗生成物を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
６−クロロ−（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルメチル
−８−ニトロ−Ｎ−エトキザリルテトラヒドロキノリン
（８．６２ｇ、収率９２％）を得た。生成物のプロトン
ＮＭＲスペクトルデータを次に示す。 1H-NMR(270MHz, CDCl₃ ) δ ppm: 7.96, 7.84(each d,
1H, J=2.3Hz), 7.51, 7.45(each d, 1H, J=2.3Hz), 5.
12, 4.80(each m, 1H), 4.13, 4.11(each q, 2H,J=7.3H
z), 3.71, 3.61(each s, 3H), 2.45 −3.02(m, 5H), 1.
75, 1.55(each m, 1H), 1.26, 1.23(each t, 3H, J=7.3
Hz).

【００２１】６−クロロ−（２Ｓ）−２−メトキシカル
ボニルメチル−８−ニトロ−Ｎ−エトキザリルテトラヒ
ドロキノリンの還元的環化

【化１７】 窒素気流下、２０％三塩化チタン水溶液（１０８．０
ｇ）をアセトン（１２０ｍｌ）中に懸濁させながら撹拌
し、氷冷（０℃）した後、この懸濁溶液中に、上記操作
で得られた６−クロロ−（２Ｓ）−２−メトキシカルボ
ニルメチル−８−ニトロ−Ｎ−エトキザリルテトラヒド
ロキノリン（８．６２ｇ）をアセトン（６０ｍｌ）に溶
かした溶液を１時間かけて滴下した。氷冷下（０℃）
１．５時間撹拌した後、氷浴をはずして徐々に室温（約
２０℃）に戻しながら１．５時間撹拌した。更にこの反
応溶液を室温（約２０℃）で１時間撹拌した。反応溶液
を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水を行
い、濾過にて硫酸マグネシウムを除去した後、減圧下で
溶媒を留去し粗生成物（７．３５ｇ）を得た。これをエ
タノールからの再結晶により精製し、（Ｓ）−９−クロ
ロ−５−［（メトキシカルボニル）メチル］−６，７−
ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キ
ノキサリン−２，３−ジオン（５．１８ｇ、収率７５
％）を得た。生成物のプロトンＮＭＲスペクトルデータ
を次に示す。 1H-NMR(270MHz, d6-DMSO) δ ppm: 12.08(br.s, 1H),
7.08(d, 1H, J=2.3Hz), 7.02(d, 1H, J=2.3Hz), 5.08
(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.92(ddd, 1H, J=17.5, 13.5,
4.6Hz), 2.79(dd, 1H, J=17.5, 3.0Hz), 2.62(m, 2H),
2.05 −2.15(m, 1H),1.83 −2.00(m, 1H).

【００２２】（Ｓ）−９−クロロ−５−［（メトキシカ
ルボニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジ
オンの加水分解

【化１８】 窒素気流下、上記操作で得られた（Ｓ）−９−クロロ−
５−［（メトキシカルボニル）メチル］−６，７−ジヒ
ドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキ
サリン−２，３−ジオン（５．１８ｇ）をメタノール
（５５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）の混合
液に溶かし１規定水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍｌ）
を加え、この反応溶液を室温（約２０℃）で１時間撹拌
した。反応溶液を減圧下濃縮した後、水（５０ｍｌ）を
加え、次に１規定塩化水素水溶液（約５２ｍｌ）を滴下
して液性を酸性（ｐＨ約２）にした。生成した白色の沈
殿を濾取して、水で充分洗浄したものを減圧下、加温
（約６０℃）乾燥して目的とする（Ｓ）−９−クロロ−
５−（カルボキシメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，
５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，
３−ジオン（４．５５ｇ、収率９２％）を得た。生成物
のプロトンＮＭＲスペクトルデータを次に示す。 1H-NMR(270MHz, d6-DMSO) δ ppm: 13.00(br.s, 1H), 1
2.06(br.s, 1H), 7.08(d, 1H, J=2.3Hz), 7.02(d, 1H,
J=2.3Hz), 5.07(m, 1H), 2.94(m, 1H), 2.79(m,1H), 2.
43 −2.60(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.82−1.92(m, 1H).

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１）および（２） 【化１】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、または低級
   アルコキシ基を表し、Ｒ² は低級アルキル基を表す）で
   表される（２Ｒ）−および（２Ｓ）−１，２，３，４−
   テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類の任意の混
   合物より加水分解酵素による速度論的分割、光学活性な
   有機スルホン酸との塩形成、あるいはこれらの組み合わ
   せによる光学分割法を用い一般式（１）または（２）で
   表される光学活性（２Ｒ）−または（２Ｓ）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を
   得る方法。
2. 【請求項２】一般式（３） 【化２】 （式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、または低級
   アルコキシ基を表し、Ｒ² は低級アルキル基を表す）で
   表されるキノリン−２−酢酸エステル類を水素添加反応
   に付して一般式（４） 【化３】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ意味を表す）で表
   されるラセミ混合物１，２，３，４−テトラヒドロキノ
   リン−２−酢酸エステルとし、これを加水分解酵素によ
   る速度論的分割、光学活性な有機スルホン酸との塩形
   成、あるいはこれらの組み合わせを用いて光学分割する
   ことにより一般式（１）または（２） 【化４】 （式中、Ｒ¹ およびＲ² は前記と同じ意味を表す）で表
   される光学活性（２Ｒ）−または（２Ｓ）−１，２，
   ３，４−テトラヒドロキノリン−２−酢酸エステル類を
   得る方法。