WO2007040238A1 - 光学活性４－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン化合物の製法 - Google Patents

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tetrahydroquinoline
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Masaki Okamoto
Akira Sakuragi
Muneki Kishida
Yoshikazu Mori
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound useful as a synthetic intermediate for a pharmaceutical compound such as an optically active naphthalene compound.
  • a pharmaceutical compound having an asymmetric center in the molecule is desirably used in the form of an optically active form rather than a racemic form from the viewpoint of the intended pharmacological activity and side effects.
  • c General formula [A] which has AMP-specific phosphodiesterase (PDE4) inhibitory activity and is known to be useful as an anti-asthma drug, etc .:
  • the compound [A] has the formula [B]:
  • R 1 represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group.
  • optically active compound [I] is itself a novel compound, and of course, its production method has not been reported so far. Under such circumstances, in order to establish a method for producing an optically active compound [A] using the above optically active compound [I], the above optically active compound [I] is used as a high optical material. It is necessary to develop a method for producing high purity and high yield.
  • Patent Literature l WO0lZ70700
  • the object of the present invention is to produce an optically active 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound useful as a synthetic intermediate for pharmaceutical compounds such as optically active naphthalene compounds. It provides a method of producing a particularly advantageous production.
  • the present invention relates to the optically active synthesis
  • the present invention also provides a method for producing an optically active naphthalene compound using an intermediate.
  • the present invention relates to a racemic general formula [I]:
  • R 1 represents a hydrogen atom or an amino-protecting group.
  • the enantiomer of one of the racemic compounds [I] is selectively or preferentially selected from the 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound represented by An enzyme with the ability to be acylated is allowed to act, and the general formula [la]:
  • R 2 represents an acyl group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • an optically active 4-hydroxy-1,1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound useful as a synthetic intermediate of a pharmaceutical compound such as an optically active naphthalene compound is converted into a high light compound. It is possible to produce with high purity at high chemical purity.
  • R 1 of the racemic compound [I] includes a protecting group for a hydrogen atom or an amino group, and particularly an amino protecting group is preferred.
  • the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbon group, an acetyl group, a trifluoroacetyl group, a benzyl group, and a 9-fluorenylmethoxycarbon group.
  • a benzyloxycarbonyl group or a tert-butoxycarbol group and particularly preferably a benzyloxycarbonyl group.
  • An enzyme having the ability to selectively or preferentially enantiomerize one of the enantiomers of racemic compound [I] includes racemic compounds. Has the ability to selectively or preferentially acylate the (R) form of the compound [I] and has the ability to selectively or preferentially acylate the (S) form of the racemic compound [I]. Any of enzymes may be used.
  • asymmetric acyltransferase examples include a group of enzymes called lipase or esterase. These enzymes may be derived from microorganisms, animal cells, or plant cells! /.
  • microbial cells, animal cells, or plants containing these enzymes may be extracted by a known method of plant cell force or may be commercially available.
  • the asymmetric acylenzyme used in the method of the present invention is not particularly limited in its purity or form.
  • the microorganism may be a wild strain or a mutant strain, and if necessary, may be derived from these microorganisms by a biotechnological technique such as gene recombination or cell fusion. Good.
  • the above microbial cells or treated cells can be obtained by polyacrylamide method, sulfur-containing polysaccharide gel method (carragi It can be used after being fixed by a known method such as the one-nangel method), the alginic acid gel method, or the agar gel method.
  • asymmetric acylating enzyme examples include, for example, the genus Rhizopus, the genus Serratia, the genus Alcaligenes, the genus Candida, and the genus Achromobacter. , From the genus Pseudomonas, Hu micola, Burkholderia, Mucor, Aspergillus or Penicillium Examples include lipase or esterase; lipase or esterase derived from porcine spleen.
  • lipases or esterases derived from microorganisms of the genus Alkagenes, Candida, Achromopacter, Syudomonas, Humicola, or Burkholderia are preferred.
  • asymmetric acyltransferase examples include esterase [derived from porcine spleen, manufactured by Sigma]; Talipase [derived from Rhizopus delemar, manufactured by Tanabe Seiyaku]; lipase SM [ Serratia 'Marcescens Sr41 (Serratia marcesens S r41), extraordinary fairness 7-79690]; Lipase PL (from Alcaligene s sp.), Lipase QL (Alcaligenes s p.
  • Lipase OF [from Candida cylin draceae, made by Meitsu Sangyo]; lipase AL [from Achromob acter sp., Made by Meitsu Sangyo]; Lipase P [derived from Pseudomonas fluorescens, Amano Pharmaceutical]; LPL [derived from Pseudomonas sp.), Manufactured by Toyobo; CHIRAZYME ) L-2, L-5, L-8, or L-9 (from Candida antarctica, Mouth Shu 'Diagnostat); Lipase CE [Humicola la Rumiinosa (Humicola la nguinosa), Amano Pharmaceutical; Lipase L [Candida lypolytica, Amano Pharmaceutical]; Lipase PS (Burkholderia cepacia, Amano Pharmaceutical); Newlase [Rhizopus niveus, Amano Pharmaceutical] ]; Lipase
  • the enzyme that selectively or preferentially acylates the (R) form of the racemic compound [I] is preferably lipase PL, lipase QL, lipase AL, lipase! 3 , LP L, kirazaim L-2, kirazaim L-9, lipase CE, lipase PS, lipase AH, etc. More! /, Such as Kirazaim L 5
  • the amount of the asymmetric acylating enzyme to be used is not particularly limited, but is usually 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0.5 to 5 parts by weight with respect to the racemic compound [I].
  • acyl donor is represented by the general formula [ ⁇ ]:
  • R 3 and R 4 are the same or different and each may have a lower alkyl (C—C) group optionally having a substituent, or a lower alkyl (C—C) optionally having a substituent. ) Group or substituent
  • Examples of the lower alkyl group for R 3 and R 4 include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and an n-butyl group.
  • Examples of the lower alkenyl group include a bur group, a 1-propyl group, a allyl group, and an isopen phenyl group.
  • Examples of the lower alkyl group include a propargyl group.
  • lower alkyl group, lower alkenyl group, and lower alkynyl group may have a substituent, and examples of the substituent which may be used include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • substituent which may be used include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • Specific examples of the carboxylic acid ester include, for example, butylacetate acetate, acetate acetate, trichloroethinoacetate, vinorecetate acetate, propenoleate acetate, and trichloroethyl acetate. can give. Of these, butyl acetate is particularly preferable.
  • the amount of the acyl donor used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, with respect to the racemic compound [I].
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the substrate and does not reduce the enzyme activity.
  • aliphatic cyclic or acyclic ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, tert butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, cyclic or acyclic aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene
  • Aromatic hydrocarbons such as: acetonitrile, propiol-tolyl, etc., halogenated alkyls such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene dichloride, ethyl acetate, butyl acetate, acetic acid
  • esters such as tert-butyl, and ketones such as acetone
  • the amount of the solvent used is in the range of 1 to 500 parts by weight, preferably 5 to 50 parts by weight, based on the racemic compound [I].
  • the reaction is preferably performed by mixing the racemic compound [I], the acyl donor, the asymmetric acylating enzyme and the solvent, and stirring at a predetermined temperature.
  • the reaction may be carried out in a batch system or in a continuous system using an immobilized asymmetric acyl enzyme.
  • the reaction temperature is preferably in the range of 20-50 ° C, more preferably in the range of 25-40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the enzyme, the type of solvent, the ratio of substrate to enzyme used, etc., but is usually in the range of 5 to 90 hours, preferably in the range of 10 to 36 hours.
  • optically active 4-hydroxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline compound [I] can be obtained. Separation can be carried out in the same manner as that used for isolation and purification of ordinary organic compounds. For example, if necessary After adding water, hydrochloric acid, etc. to the reaction solution to inactivate the enzyme, the reaction product is extracted and concentrated with an appropriate solvent (ethyl acetate, toluene, etc.), and the resulting residue is extracted with a solvent.
  • the target optically active alcohol compound [I] can be obtained by purification using means such as column chromatography or fractional crystallization.
  • the compound [II] is separated from the mixture of the compound [la] and the compound [ ⁇ ] obtained by the reaction, and then the compound [ ⁇ ] is subjected to solvolysis. Therefore, an optically active 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound [I] can be obtained.
  • the obtained optically active compound is a compound in a mixture obtained by an enzymatic reaction [ la]. Separation of the mixture force of compound [ ⁇ ] can be carried out in the same manner as the method used for the isolation and purification of optically active 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound [I] described above. it can.
  • the solvolysis can be carried out in the presence of a basic substance or an acidic substance.
  • a basic substance or an acidic substance examples include amines such as triethylamine, hydrazine and pyridine, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and potassium tert butoxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, sodium carbonate, Examples include alkali metal carbonates such as potassium carbonate.
  • acidic substances include proton acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and Lewis acids such as titanium tetrachloride and boron trifluoride.
  • the amount of these basic substances or acidic substances to be used is not particularly limited, but a range of 0.5 to 10 equivalents is usually preferred with respect to compound [II]. 1.0 to 1.5 equivalents A range is more preferred.
  • the solvolysis is performed in the presence of water, alcohol, or a mixture of water and alcohol.
  • Examples of the alcohol include methanol, ethanol, propanol and butanol.
  • the amount of water, alcohol, or a mixture of water and alcohol used is not particularly limited.
  • Solvent decomposition may further include a solvent that does not adversely affect the reaction.
  • solvents that can be used include aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, and cyclohexane, benzene, and toluene.
  • aromatic hydrocarbons such as xylene, ethers such as jetyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran and 1,4 dioxane. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but is usually preferably in the range of 1 to 200 times the weight of the compound [ ⁇ ].
  • the reaction temperature is preferably in the range of 0 to 100 ° C, more preferably in the range of 20 to 50 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction conditions, and is usually 10 minutes to 8 hours, preferably 20 minutes to 2 hours.
  • optically active 4 hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound [I] can be carried out according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction solution is neutralized and concentrated, then water is added, and the reaction product is extracted and concentrated with an appropriate solvent (such as ethyl acetate and toluene), and the resulting residue is extracted with a solvent.
  • an appropriate solvent such as ethyl acetate and toluene
  • the desired optically active alcohol compound [I] can be obtained by purification using means such as column chromatography and fractional crystallization.
  • an enzyme having the ability to selectively or preferentially acylate the (R) form of the racemic compound [I] or the (S) form of the racemic compound [I] is selectively used. Or select an enzyme that has the ability to preferentially acylate, separate compound [la] from the resulting mixture, or separate compound [ ⁇ ] and solvolyse, By appropriate selection, an optically active 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound having a desired steric structure can be obtained.
  • optically active 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound [I] is essential. If necessary, a protective group is introduced into the hydroxyl group at the 4-position, and the general formula:
  • Z represents a protecting group for a hydroxyl group, and other symbols have the same meaning as described above.
  • the 1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound represented by the above formula can be introduced, and the introduction of the protecting group can be carried out according to a conventional method. For example, it is performed in the same manner as in step (1) described later.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include tert-butyldimethylsilyl group, trifluoroacetyl group, triethylsilyl group, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, benzyl group and the like.
  • a tert-butyldimethylsilyl group is preferred.
  • the protective group may be introduced into the hydroxyl group at the 4-position after the enzymatic reaction and before the separation operation. For example, as shown below:
  • optically active 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound [I] thus obtained has a general formula [IV] by introducing a protecting group into the 4-position hydroxyl group:
  • Ra and Rb are the same or different and each represents a hydrogen atom or a protective group for a carboxyl group, and X represents a halogen atom.
  • the compound [VIII] can be prepared by removing the hydroxyl-protecting group Z.
  • Examples of the protecting group for the carboxy group include a lower alkyl group.
  • Step (1) Introduction of the protecting group (Z) to the hydroxyl group at the 4-position of the optically active 4-hydroxy-1,2,3,4-terolahydroquinoline compound [I] is carried out according to a conventional method. be able to.
  • a conventional method for example, an optically active 4-hydroxy-1,2,3,4-terolahydroquinoline compound [I] and a halide corresponding to the protecting group (for example, tert-butyldimethylsilyl chloride) are appropriately used.
  • Step (2) When the 1-position of the compound [IV] is an amino-protecting group, the protecting group can be removed according to a conventional method. For example, removal of a protecting group from a compound [IV] having a benzyloxycarbonyl group or a benzyl group as the protecting group is carried out by removing the compound in a suitable solvent (such as ethanol etc.) in the presence of a catalyst (palladium carbon, etc.). ), Hydrogen atmosphere (1 atm to 3 atm), 0 ° C to 50 ° C, and 30 to 3 hours under catalytic hydrogenation reaction.
  • a suitable solvent such as ethanol etc.
  • a catalyst palladium carbon, etc.
  • removal of a protecting group from a compound [IV] having a tert-butoxycarbonyl group as the protecting group can be carried out by removing the compound in an appropriate solvent (such as ether) and acid (such as hydrochloric acid) at 0 ° C. It can be carried out by reacting at ⁇ 50 ° C for 30 minutes to 3 hours. Removal of the protecting group from the compound [IV] having a cetyl group, a trifluoroacetyl group, or a 9-fluorenylmethoxycarbonyl group is carried out by removing the compound in a suitable solvent (eg, hydrous ethanol). Hydrolysis with a base (sodium hydroxide, etc.) at 0 ° C to 50 ° C for 30 minutes to 3 hours can be carried out.
  • a suitable solvent eg, hydrous ethanol
  • Step (3) The reaction of the compound [V] and the compound [VI] can be carried out, for example, in a solvent in the presence of a palladium catalyst, a base and a phosphine ligand.
  • a solvent any solvent that does not affect the reaction may be used.
  • solvents include toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, 1,4 dioxane, dimethyl sulfoxide, 1-butanol, and acetonitrile. Or these mixed solvents etc. are mention
  • Examples of the noradium catalyst include palladium acetate, palladium chloride, bis (acetylethylacetonato) palladium, tris (dibenzylideneacetone) -palladium, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium chloride, and the like. It is done.
  • Examples of the base include alkali metal lower alkoxides such as sodium tert-butoxide, inorganic bases such as cesium carbonate and potassium carbonate.
  • Examples of the phosphine ligand include tri- (tert-butyl) phospho-mumutetrafluoroborate, di (tert-butyl) phosphomumutetrafluoroborate, and tri (n-butyl) phospho- Examples include umutetrafluoroborate and tert-butylphosphine.
  • the amount of compound [V] to be used is 1.0 to 2.0 equivalents, preferably 1.1 to 2.0 equivalents, relative to compound [VI].
  • the amount of the palladium catalyst to be used is 0.01 to 1 equivalent, preferably 0.02 to 0.2 equivalent, relative to compound [V] or compound [VI].
  • the amount of the base to be used is 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents, relative to compound [V] or compound [VI].
  • the amount of the phosphine ligand to be used is 0.01 to 0.5 equivalent, preferably 0.02 to 0.1 equivalent, relative to compound [V] or compound [VI].
  • the reaction temperature of this reaction is 25 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C, and the reaction time is a force that varies depending on the reaction conditions, usually 10 minutes to 8 hours, preferably 30 minutes. ⁇ 6 hours.
  • Step (4): Compound [VII] can be reduced in a solvent in the presence of a reducing agent.
  • a reducing agent Any solvent can be used as long as it does not affect this reaction.
  • methanol, tetrahydrofuran, ethanol, N, N dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dimethoxyethane, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reducing agent include metal hydrides such as sodium borohydride, bis (methoxyethoxy) aluminum sodium hydride, lithium aluminum hydride, and the like.
  • the amount of the reducing agent to be used is 1-30 equivalents, preferably 5-20 equivalents, relative to compound [VII].
  • the reaction temperature of this reaction is 0 to 60 ° C, preferably 15 to 40 ° C, and the reaction time is a force that varies depending on the reaction conditions, usually 10 minutes to 8 hours, preferably 30 minutes. ⁇ 5 hours.
  • racemic compound [I] which is the starting material of the present invention, is represented by the general formula [IX]:
  • It can be produced by reducing the 2,3 dihydro-4 quinolone compound represented by The reduction can be carried out by reacting in the presence of a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like.
  • a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride and the like.
  • This reaction suitably proceeds, for example, at 0 to 60 ° C., particularly 15 to 40 ° C., and the reaction time varies depending on the reaction conditions, usually 10 minutes to 8 hours, preferably 30 minutes. Between ⁇ 5 hours.
  • the target compound of each of the above reactions can be separated and purified according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction solution is neutralized and concentrated, then water is added, the reaction product is extracted and concentrated with an appropriate solvent (ethyl acetate, toluene, etc.), and the resulting residue is added to the solvent. Extraction, column chromatography, crystallization in an appropriate solvent, etc. can give the target compound for each reaction.
  • an appropriate solvent ethyl acetate, toluene, etc.
  • the raw material compound [IX] in the present invention can be produced according to the method described in Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 8, pp. 566-571 (1965).
  • the raw material compound [VI] can be produced, for example, by the method described in European Patent No. 748805.
  • optical purity (% ee) represents the excess of the mirror image of the (S) -4-hydroxy compound, and was calculated by the following formula.
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was performed using the enzymes shown in Table 3 below. The results are shown in Table 3 below.
  • the optical purity (% ee) represents the enantiomeric excess of the (R) -4-hydroxy form.
  • the asymmetric acylation reaction (reaction time 90 hours) was carried out in the same manner as in Example 1 using the enzymes shown in Table 5 below and toluene as the reaction solvent.
  • the conversion rate and optical purity were measured 24 hours and 90 hours after the start of the reaction. The results are shown in Table 5 below.
  • the optical purity represents the enantiomeric excess of the (R) -4-hydroxy compound.
  • Racemic 1 benzyloxycarbol 4 hydroxy Mouth quinoline 2. OOg and 40 mL of ethyl acetate were added to Kolben, stirred and dissolved, and then CHIRAZYME L-2 1. Og was kept in a 30 ° C water bath. After the temperature became constant, 1.82 g of vinyl acetate was added and stirred for 18 hours. To the reaction mixture was added 10 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, and the mixture was extracted and separated. The organic layer was washed with water, MgSO was added, and the insoluble material was filtered off. Depressurize the filtrate
  • optical purity (enantiomeric excess ee) of the target product was measured under the following conditions.
  • optical purity (enantiomeric excess ee) of the target product was measured under the following conditions.
  • an optically active 4-hydroxy-1,1,2,3,4-tetrahydroquinoline compound useful as a synthetic intermediate of a pharmaceutical compound such as an optically active naphthalene compound (PDE4 inhibitor) is industrially advantageous. It is possible to manufacture.

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Abstract

　本発明は、ラセミ型の一般式［Ｉ］： ［式中、Ｒ１は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。］ で示される４－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン化合物に、アシル基供与体の存在下、該ラセミ型化合物［Ｉ］のうちの一方の対掌体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素を作用させ、要すれば生成物を加溶媒分解する光学活性４－ヒドロキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］の製法に関する。

Description

光学活性 4—ヒドロキシ _ 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物の製法 技術分野
[0001] 本発明は光学活性ナフタレンィ匕合物などの医薬ィ匕合物の合成中間体として有用な 光学活性 4—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物の製法に関する。 背景技術
[0002] 一般に、分子内に不斉中心を有する医薬化合物は、目的とする薬理活性及び副 作用等の観点から、ラセミ体ではなぐ光学活性体の形で使用することが望ましい。 c AMP特異的ホスホジエステラーゼ (PDE4)阻害活性を有し、抗喘息薬等として有用 であることが知られている一般式 [A]：
Figure imgf000002_0001
で示されるラセミ型ナフタレンィ匕合物 (特許文献 1)もその分子内に 1個の不斉炭素原 子を有して 、ることから、光学活性体として臨床使用に供することが望ま 、と考えら れる。
当該化合物 [A]は、式 [B] :
Figure imgf000002_0002
で示される化合物と式 [c] :
Figure imgf000003_0001
で示される 4 (1H)—キノリノンィ匕合物とを反応させた後、該反応生成物を水素化ホウ 素ナトリウムで還元することにより取得できることは知られているが（特許文献 1)、対 応する光学活性体自体及びその製法 (ラセミ体の光学分割方法、不斉合成方法等） については、何ら報告されていない。
[0004] 合成化学的見地から、化合物 [A]の光学活性体を製造するに際しては、化合物 ]に代えて、一般式 [1]：
Figure imgf000003_0002
[式中、 R1は水素原子、またはァミノ基の保護基を表す。 ]
で示される 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物の光学活性体を合成中間体として 使用する方法が考えられる。し力しながら、当該光学活性ィ匕合物 [I]は、それ自体が 新規化合物であり、無論、その製造方法についても、これまで報告されていない。こ のような状況のもとでは、上記光学活性化合物 [I]を用いたィ匕合物 [A]の光学活性 体製法を確立する為には、上記光学活性化合物 [I]を高 ヽ光学純度で収率良く製 造する方法の開発が必要となる。
[0005] 特許文献 l :WO0lZ70700
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、光学活性ナフタレン化合物などの医薬ィ匕合物の合成中間体とし て有用な光学活性 4—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物を工業的 に有利に製造する方法を提供するものである。また、本発明は当該光学活性合成中 間体を用いた光学活性ナフタレンィ匕合物の製法をも提供するものである。
課題を解決するための手段
本発明は、ラセミ型の一般式 [I]：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。 ]
で示される 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物に、ァシル基供与 体の存在下、該ラセミ型化合物 [I]のうちの一方の対掌体を選択的もしくは優先的に ァシル化する能力を有する酵素を作用させ、一般式 [la]：
Figure imgf000004_0002
[式中、 *は不斉炭素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ] で示される 4ーヒドロキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンィ匕合物及びその対掌体の ァシルイ匕物である一般式 [II]：
Figure imgf000004_0003
[式中、 R2はァシル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される 4 ァシルォキシ一 1, 2, 3, 4 テトラヒドロキノリンィ匕合物の混合物を得 、該混合物より化合物 [la]を分離するか、或いは該混合物より化合物 [II]を分離し、 次 ヽで該化合物 [Π]を加溶媒分解することを特徴とする光学活性 4ーヒドロキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物 [I]の製法に関する。 発明の効果
[0008] 本発明によれば、光学活性ナフタレン化合物などの医薬ィ匕合物の合成中間体とし て有用な光学活性 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物を高い光 学純度で収率良く製造することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明にお 、て、ラセミ型化合物 [I]の R1としては、水素原子またはァミノ基の保護 基があげられ、特にアミノ基の保護基が好ましい。該ァミノ基の保護基としては、ベン ジルォキシカルボ-ル基、 tert ブトキシカルボ-ル基、ァセチル基、トリフルォロア セチル基、ベンジル基、 9 フルォレニルメトキシカルボ-ル基などがあげられ、好ま しくは、ベンジルォキシカルボ-ル基または tert ブトキシカルボ-ル基であり、特に 好ましくは、ベンジルォキシカルボ-ル基である。
[0010] ラセミ型化合物 [I]のうちの一方の対掌体を選択的もしくは優先的にァシルイ匕する 能力を有する酵素（以下、「不斉ァシルイ匕酵素」ということもある）としては、ラセミ化合 物 [I]の (R)体を選択的もしくは優先的にァシル化する能力を有する酵素および、ラ セミ化合物 [I]の（S)体を選択的もしくは優先的にァシル化する能力を有する酵素の いずれであってもよい。
[0011] 不斉ァシルイ匕酵素としては、例えば、リパーゼ又はエステラーゼと称される一群の 酵素があげられる。これらの酵素は微生物由来のものであっても、動物細胞由来のも のであってもよく、更に植物細胞由来のものであってもよ!/、。
[0012] また、これらの酵素を含有する微生物菌体、動物細胞或!、は植物細胞力 公知の 方法により抽出したものであってもよぐ市販のものであってもよい。
[0013] 本発明方法において使用する不斉ァシルイ匕酵素は、その純度や形態が特に制限 されるものではなぐ精製酵素、粗酵素、微生物の培養液、微生物菌体または菌体 処理物 (凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体自己消化物、菌体抽出物，菌体磨 砕物、菌体の超音波処理物)等の形態で使用することができる。また、上記微生物は 、野生株であっても、また変異株であってもよぐ要すれば、これら微生物から遺伝子 組換えや細胞融合等の生物工学的手法により誘導されたものであってもよい。更に、 上記微生物菌体または菌体処理物は、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法 (カラギ 一ナンゲル法）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法等の公知の手法により固定ィ匕して 使用することちできる。
[0014] 具体的な不斉ァシル化酵素としては、例えば、リゾプス (Rhizopus)属、セラチア（S erratia)属、アルカリゲネス（Alcaligenes)属、キャンディダ（Candida)属、ァクロモ ノ クタ一 (Achromobacter)属、シユードモナス (Pseudomonas)属、フミコーラ (Hu micola)属、ノ ークホーノレデリア (Burkholderia)属、ムコーノレ (Mucor)属、ァスぺ ルギルス (Aspergillus)属またはぺ-シリウム（Penicillium)属微生物由来のリパー ゼもしくはエステラーゼ；ブタ脾臓由来のリパーゼもしくはエステラーゼ等が挙げられ る。
[0015] これらのうち、好ましくは、アルカリゲネス属、キャンディダ属、ァクロモパクター属、 シユードモナス属、フミコーラ属またはバークホールデリア属微生物由来のリパーゼも しくはエステラーゼである。
[0016] 商業的に入手可能な不斉ァシルイ匕酵素としては、例えば、エステラーゼ [ブタ脾臓 由来、シグマ社製]；タリパーゼ [リゾプス 'デレマー（Rhizopus delemar)由来、田 辺製薬製] ;リパーゼ SM [セラチア'マルセッセンス Sr41 (Serratia marcesens S r41)由来、特公平 7— 79690]；リパーゼ PL [アルカリゲネス'エスピー（Alcaligene s sp. )由来、名糖産業製] ;リパーゼ QL [アルカリゲネス'エスピー (Alcaligenes s p. )由来、名糖産業製] ;リパーゼ OF [キャンディダ 'シリンドラシァ (Candida cylin draceae)由来、名糖産業製]；リパーゼ AL [ァクロモバクタ一'エスピー（Achromob acter sp. )由来、名糖産業製] ;リパーゼ P [シユードモナス'フルォレツセンス（Pse udomonas fluorescens)由来、天野製薬製]； LPL [シユードモナス ·エスピー（Ps eudomonas sp. )由来、東洋紡製]；キラザィム（CHIRAZYME) L— 2、同 L— 5、 同 L— 8もしくは同 L— 9 [カンジダ'アンタークティカ（Candida antarctica)由来、口 シュ 'ダイァグノステイタス製]；リパーゼ CE [フミコーラ'ランギイノーサ（Humicola la nguinosa)由来、天野製薬製]；リパーゼ L [Candida lypolytica由来、天野製薬 製]；リパーゼ PS [バークホールデリア ·セパシァ（Burkholderia cepacia)由来、天 野製薬製]； Newlase [Rhizopus niveus由来、天野製薬製]；リパーゼ M [ムコール 'ジャバニカス（Mucor javanicus)由来、天野製薬製]；リパーゼ AH [バークホール デリア'セパシァ（Burkholderia cepacia)由来、天野製薬製]；リパーゼ AY [カンジ ダ ·シリンドラシァ（Candida cylindraceae)由来、天野製薬製]；リパーゼ A [ァスぺ ルギルス · -ガー（Aspergillus niger)由来、天野製薬製]；リパーゼ R[Penicilliu m roqueforti由来、天野製薬製]；リパーゼ F— AP— 15 [リゾプス 'オリゼ (Rhizop us oryzae)由来、天野製薬製]；リパーゼ G [ぺ -シリウム ·カメンベルティー（Penici Ilium camembertu)由来、大野製薬製] ; NewiaseF[Rhizopus mveus由来、 天野製薬製]；リパーゼ 'サイケン 100 [リゾプス 'ジャポニカス（Phizopus japonicus )由来、長瀬産業製]； PPL (ブタ脾臓由来リパーゼ） [Porcine pancreas由来、シグ マ製]等が挙げられる。
[0017] これらのうち、ラセミ化合物 [I]のうちの (R)体を選択的もしくは優先的にァシルイ匕す る酵素として好ましいのは、リパーゼ PL、リパーゼ QL、リパーゼ AL、リパーゼ!3、 LP L、キラザィム L— 2、キラザィム L— 9、リパーゼ CE、リパーゼ PS、リパーゼ AHなどで あり、ラセミ化合物 [I]のうちの（S)体を選択的もしくは優先的にァシルイ匕する酵素とし て好まし!/、のは、キラザィム L 5などである。
[0018] 不斉ァシル化酵素の使用量は、特に制限されないが、通常ラセミ化合物 [I]に対し て 0.1〜20重量部、好ましくは 0.5〜5重量部の範囲内である。
[0019] 本発明において、ァシル基供与体としては、一般式 [ΠΙ]：
R3COOR4 [III]
[式中、 R3および R4は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル (C— C )基、置換基を有していてもよい低級ァルケ-ル (C— C )基または置換基
1 6 2 6
を有して!/、てもよ!/、低級アルキ-ル (C— C )基を表す。 ]
2 6
で示されるカルボン酸エステルがあげられる。 R3および R4における低級アルキル基と しては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基などがあ げられる。低級ァルケ-ル基としては、ビュル基、 1 プロべ-ル基、ァリル基、イソプ 口ぺニル基などがあげられる。低級アルキ-ル基としては、プロパルギル基などがあ げられる。これら低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基は、置換基 を有していてもよぐ力かる置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ 素原子などのハロゲン原子があげられる。 [0020] 上記カルボン酸エステルの具体例としては、例えば、酢酸ビュル、酢酸プロべ-ル 、酢酸トリクロロェチノレ、クロ口酢酸ビニノレ、クロ口酢酸プロぺニノレ、クロ口酢酸トリクロ口 ェチルなどがあげられる。これらのうち、とりわけ酢酸ビュルが好ましい。
[0021] ァシル基供与体の使用量は、ラセミ型化合物 [I]に対して 1〜20当量、好ましくは 1 〜5当量の範囲内である。
[0022] 反応は溶媒の存在下行うのが好ましい。溶媒としては、基質を溶解することができる ものであって、酵素活性を低下させるものでなければ特に制限されない。例えば、ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、 tert ブチルメチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどの脂肪族環状または非環状エーテル類 、へキサン、シクロへキサンなどの環状または非環状脂肪族炭化水素、ベンゼン、ト ルェンなどの芳香族炭化水素類、ァセトニトリル、プロピオ-ル-トリルなどの-トリル 類、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、二塩化エチレンなどのハロゲン化アル キル類、酢酸ェチル、酢酸ブチル、酢酸 tert ブチルなどのエステル類、アセトン、 ェチルェチルケトンなどのケトン類などがあげられる。これらのうち、好ましくは、 tert ブチルメチルエーテル、トルエン、酢酸ェチルまたは酢酸ブチルであり、特に好ま しくは、酢酸ェチル、酢酸ブチルである。
[0023] 溶媒の使用量は、ラセミ型化合物 [I]に対して 1〜500重量部、好ましくは 5〜50重 量部の範囲内である
[0024] 反応は、ラセミ型化合物 [I]、ァシル基供与体、不斉ァシル化酵素および溶媒を混 合し、所定温度で撹拌することにより行うのが好ましい。反応はバッチ方式で実施し てもよいし、固定ィ匕された不斉ァシルイ匕酵素を用いて連続方式で実施してもよい。反 応温度は、 20〜50°Cの範囲が好ましぐ 25〜40°Cの範囲がより好ましい。反応時間 は、酵素、溶媒の種類、基質と酵素の使用比率などによっても異なるが、通常、 5〜9 0時間の範囲であり、好ましくは 10〜36時間の範囲である。
[0025] 反応により得られたィ匕合物 [la]およびその対掌体のァシルイ匕物である化合物 [II] の混合物から、化合物 [la]を分離することにより、光学活性 4ーヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物 [I]を得ることができる。分離は、通常の有機化合物の 単離 ·精製に用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、必要に応じて反 応液に水、塩酸等を添加して酵素を不活性ィ匕した後、適当な溶媒 (酢酸ェチル、トル ェン等)で反応生成物を抽出'濃縮し、得られる残さを、溶媒抽出、カラムクロマトダラ フィ一、分別結晶化などの手段を用いて精製することにより、 目的の光学活性アルコ ール化合物 [I]を得ることができる。
[0026] また、反応により得られたィ匕合物 [la]およびィ匕合物 [Π]の混合物から、化合物 [II] を分離し、次いで該化合物 [Π]を加溶媒分解することによつても光学活性 4ーヒドロキ シ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン化合物 [I]を得ることができ、この場合、得られる 光学活性体は、酵素反応によって得られた混合物中の化合物 [la]の対掌体である。 化合物 [Π]の混合物力 の分離は、上記の光学活性 4 ヒドロキシ— 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロキノリン化合物 [I]の単離 ·精製に用いられる方法と同様にして行うことができ る。
[0027] 加溶媒分解は、塩基性物質または酸性物質の共存下で行うことができる。かかる塩 基性物質としては、例えばトリェチルァミン、ヒドラジン、ピリジンなどのァミン、ナトリウ ムメトキシド、カリウム tert ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリ ゥム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど のアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。また、酸性物質としては、例えば塩酸、硫 酸などのプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などのルイス酸が挙げられる。こ れらの塩基性物質または酸性物質の使用量は、特に制限はないが、通常化合物 [II ]に対して 0. 5〜10当量の範囲が好ましぐ 1. 0〜1. 5当量の範囲がより好ましい。
[0028] 加溶媒分解は、水、アルコール、または水とアルコールの混合液の存在下に行う。
アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどがあげら れる。水、アルコールまたは水とアルコールの混合液の使用量は、特に制限はない 力 通常化合物 [Π]に対して 5〜200重量部の範囲が好ましい。
[0029] 加溶媒分解は、さらに反応に悪影響を与えない溶媒を存在させていてもよぐかか る溶媒としては、例えばへキサン、ヘプタン、シクロへキサンなどの脂肪族炭化水素、 ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジェチルエーテル、ジイソプロ ピルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサンなどのエーテルなどが挙げられ る。これらの溶媒は 1種類を単独で使用しても 2種類以上を混合して使用してもよい。 溶媒の使用量は、特に制限はないが、通常化合物 [Π]に対して 1〜200重量倍の範 囲が好ましい。
[0030] 反応温度は 0〜100°Cの範囲が好ましぐ 20〜50°Cの範囲がより好ましい。反応時 間は、反応条件によっても異なる力 通常 10分間〜 8時間であり、好ましくは、 20分 間〜 2時間である。
加溶媒分解後、光学活性 4 ヒドロキシ— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物 [I ]の分離'精製は、慣用の手法に従って実施することができる。例えば、必要に応じて 、反応液を中和し、濃縮した後、水を添加し、適当な溶媒 (酢酸ェチル、トルエン等） で反応生成物を抽出'濃縮し、得られる残さを、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、 分別結晶化などの手段を用いて精製することにより、目的の光学活性アルコールィ匕 合物 [I]を得ることができる。
[0031] 不斉ァシルイ匕酵素として、ラセミ化合物 [I]の (R)体を選択的もしくは優先的にァシ ル化する能力を有する酵素あるいはラセミ化合物 [I]の（S)体を選択的もしくは優先 的にァシル化する能力を有する酵素のいずれを選択するか、また、得られた混合物 中から化合物 [la]を分離するか、あるいは化合物 [Π]を分離して加溶媒分解するか 、適宜選択することにより、所望の立体構造を有する光学活性 4ーヒドロキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物を得ることができる。
[0032] 例えば、ラセミ型化合物 [I]の (R)体を選択的もしくは優先的にァシルイ匕する能力を 有する酵素を用い、得られた混合物から化合物 [la]を分離すれば、 (S) 4ーヒドロ キシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物が得られ、該混合物力も化合物 [II]を 分離して加溶媒分解すれば、（1¾ 4ーヒドロキシー1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 化合物が得られる。
[0033] 一方、ラセミ化合物 [I]の（S)体を選択的もしくは優先的にァシル化する能力を有 する酵素を用い、得られた混合物から化合物 [la]を分離すれば、 (R) 4ーヒドロキ シ— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン化合物が得られ、該混合物力も化合物 [Π]を分 離して加溶媒分解すれば、（3)—4ーヒドロキシー1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンィ匕 合物が得られる。
[0034] 得られた光学活性 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物 [I]は必 要に応じ、 4位の水酸基に保護基を導入し、一般式:
Figure imgf000011_0001
[式中、 Zは水酸基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ] で示される 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物とすることができ、保護基の導入は 定法に従って実施可能である。例えば、後述する工程（1)と同様に行われる。
[0035] 水酸基の保護基としては、 tert—ブチルジメチルシリル基、トリフルォロアセチル基 、トリェチルシリル基、 tert—ブトキシカルボ-ル基、ベンジルォキシカルボ-ル基、 ベンジル基などがあげられ、とりわけ、 tert—ブチルジメチルシリル基が好ましい。
[0036] また、 4位の水酸基への保護基の導入は、酵素反応後、分離操作前に行ってもよ い。例えば、以下に示す通り、
Figure imgf000011_0002
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
酵素反応後、得られた化合物 [la]および化合物 [Π]の混合物中の化合物 [la]の水 酸基に保護基を導入し、化合物 [IV]およびィ匕合物 [Π]の混合物とし、次いで、該混 合物中の化合物 [II]を加溶媒分解して、化合物 [IV]および化合物 [la' ] (保護基を 導入した化合物 [la]の対掌体)の混合物を得、これより化合物 [IV]を分離し、水酸 基が保護された光学活性 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4 テトラヒドロキノリンィ匕合物 [I] を得ることができる。
[0037] 上記の如くして得られる光学活性 4ーヒドロキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 化合物 [I]を用い、例えば、以下の如くしてナフタレンィ匕合物 [A]の光学活性体 [A ]
Figure imgf000012_0001
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
を製することができる。
[0038] 即ち、
(1)得られた光学活性 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物 [I]の 4 位水酸基に保護基を導入することにより一般式 [IV]：
Figure imgf000012_0002
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される化合物を製し；
[0039] (2)化合物 [IV]の 1位置換基 (R1)がァミノ基の保護基である場合、当該保護基を除 去することにより一般式 [V] :
Figure imgf000013_0001
[式中、記号は前記と同一意味を表す。 ]
で示される光学活性テトラヒドロキノリンィ匕合物を製し
(3)化合物 [V]と一般式 [VI] :
Figure imgf000013_0002
[式中、 Raおよび Rbは、同一または異なって、水素原子またはカルボキシル基の保 護基を表し、 Xはハロゲン原子を表す。 ]
で示される化合物とを反応させることにより一般式 [VII]：
Figure imgf000013_0003
[式中、記号は前記と同一意味を表す。 ]
で示される光学活性ナフタレンィ匕合物を製し；
(4)化合物 [VII]を還元して一般式 [VIII]：
Figure imgf000014_0001
[式中、記号は前記と同一意味を表す。 ]
で示される光学活性ナフタレンィ匕合物を製し；次 、で
[0042] (5)化合物 [VIII]から水酸基の保護基 Zを除去することにより製することができる。
上記のカルボキシ基の保護基としては、例えば、低級アルキル基などがあげられる
[0043] 工程（1)：光学活性 4—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テロラヒドロキノリン化合物 [I]の 4 位水酸基への保護基 (Z)の導入は、慣用の手法に従って実施することができる。例 えば、光学活性 4—ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テロラヒドロキノリンィ匕合物 [I]と当該保 護基に対応するハライド (例えば、 tert—プチルジメチルシリルクロリド）とを適当な溶 媒中（N, N—ジメチルホルムアミド等）、塩基 (イミダゾール等）の存在下で、 0°C〜5 0°Cで、 30分間〜 3時間反応させることにより、 4位水酸基に保護基 (Z)が導入された 化合物 [IV]を製することができる。
[0044] 工程 (2)：ィ匕合物 [IV]の 1位がアミノ基の保護基である場合、当該保護基の除去は 慣用の手法に従って実施することができる。例えば、当該保護基としてべンジルォキ シカルボニル基またはベンジル基を有する化合物 [IV]からの保護基の除去は、当 該化合物を、触媒 (パラジウム炭素等)の存在下、適当な溶媒中 (エタノール等)、水 素雰囲気（1気圧〜 3気圧）、 0°C〜50°Cで、 30分間〜 3時間の条件で接触水素添 加反応を行うことにより実施することができる。
また、当該保護基として tert—ブトキシカルボ二ル基を有する化合物 [IV]からの保 護基の除去は、当該化合物を、適当な溶媒中（エーテル等)、酸 (塩酸等)と 0°C〜5 0°Cで、 30分間〜 3時間反応することにより実施することができ、当該保護基としてァ セチル基、トリフルォロアセチル基または 9 フルォレニルメトキシカルボ-ル基を有 する化合物 [IV]からの保護基の除去は、当該化合物を、適当な溶媒中 (含水ェタノ ール等）、塩基 (水酸ィ匕ナトリウム等）と 0°C〜50°Cで、 30分間〜 3時間加水分解する こと〖こより実施することができる。
[0045] 工程 (3)：ィ匕合物 [V]と化合物 [VI]との反応は、例えば、溶媒中、パラジウム触媒、 塩基及びホスフィン配位子の存在下で実施することができる。溶媒は、本反応に影響 を与えないものであればよぐこのような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、 N , N—ジメチルホルムアミド、 1, 4 ジォキサン、ジメチルスルホキシド、 1ーブタノ一 ル、ァセトニトリルもしくはこれらの混合溶媒等があげられる。ノラジウム触媒としては 、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（ァセチルァセトナト）パラジウム、トリ ス（ジベンジリデンアセトン） -パラジウム、 1, 1—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエロセ ンパラジウムクロライド等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウム tert—ブトキ シドの如きアルカリ金属低級アルコキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウムの如き無機塩 基等があげられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ—（tert—ブチル)ホスホ -ゥムーテトラフルォロボレート、ジー（tert—ブチル）ホスホ-ゥムーテトラフルォロボ レート、トリー（n—ブチル）ホスホ-ゥムーテトラフルォロボレート、トリー（tert—ブチ ル)ホスフィン等があげられる。
[0046] 化合物 [V]の使用量は、化合物 [VI]に対して 1. 0〜2. 0当量、好ましくは 1. 1〜
1. 5当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物 [V]又は化合物 [VI]に対して 0. 01〜1当量、好ましくは 0. 02〜0. 2当量である。塩基の使用量は、化合物 [V] 又は化合物 [VI]に対して 0. 5〜5当量、好ましくは 1〜2当量である。ホスフィン配位 子の使用量は、化合物 [V]又は化合物 [VI]に対して 0. 01〜0. 5当量、好ましくは 0. 02〜0. 1当量である。
[0047] 本反応の反応温度は、 25〜150°C、好ましくは 80〜120°Cであり、反応時間は、 反応条件によっても異なる力 通常 10分間〜 8時間であり、好ましくは、 30分間〜 6 時間である。
[0048] 工程 (4)：ィ匕合物 [VII]の還元は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができ る。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよぐこのような溶媒としては、例 えば、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、 N, N ジメチルホルムアミド、ジメ チルスルホキシド、 1, 2—ジメトキシェタン、もしくはこれらの混合溶媒等があげられる 。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス (メトキシエトキシ)ァ ルミニゥムナトリウム、水素化リチウムアルミニウムの如き金属水素化物等があげられ る。還元剤の使用量は、化合物 [VII]に対して 1〜30当量、好ましくは 5〜20当量で ある。
[0049] 本反応の反応温度は、 0〜60°C、好ましくは 15〜40°Cであり、反応時間は、反応 条件によっても異なる力 通常 10分間〜 8時間であり、好ましくは、 30分間〜 5時間 である。
[0050] 工程 (5)：ィ匕合物 [VIII]力もの保護基 Zの除去は、当該保護基の種類に応じて、上 記工程 (2)におけるァミノ基の保護基の除去反応と同様に、加水分解（当該保護基 がァセチル基である場合）、酸処理（当該保護基がトリェチルシリル基または tert—ブ トキシカルボ-ル基である場合）、還元（当該保護基がベンジルォキシカルボ-ル基 またはべンジル基である場合)等の常法により実施することができる。また、当該保護 基力 Stert—ブチルジメチルシリル基である場合は、例えば、酢酸中、テトラブチルァ ンモ -ゥムフルオリドの存在下で反応することにより、当該保護基が容易に除去され る。
[0051] 本発明の出発物質であるラセミ型化合物 [I]は、一般式 [IX]：
Figure imgf000016_0001
[式中、記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される 2, 3 ジヒドロー 4 キノロンィ匕合物を還元することにより製することができ る。還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチ ゥム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤の存在下、反応させることにより実 施できる。本反応は、例えば、 0〜60°C、とりわけ 15〜40°Cで好適に進行し、反応時 間は、反応条件によっても異なる力 通常 10分間〜 8時間であり、好ましくは、 30分 間〜 5時間である。
上記各反応の目的化合物は、慣用の手法に従って、分離'精製することができる。 例えば、必要に応じて、反応液を中和し、濃縮した後、水を添加し、適当な溶媒 (酢 酸ェチル、トルエン等)で反応生成物を抽出 ·濃縮し、得られる残さを、溶媒抽出し、 カラムクロマトグラフィーし、適当な溶媒中での結晶化することなどにより、各反応の目 的化合物を得ることができる。
尚、本発明における原料化合物 [IX]は、例えば、 Journal of Medicinal Che mistry, Vol. 8, pp. 566— 571 (1965)記載の方法に従って製すること力 Sできる。 また、原料化合物 [VI]は、例えば、欧州特許第 748805号記載の方法により製する ことができる。
実施例
[0052] 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限 定されるものではない。
[0053] 実施例 1
試験管に下記第 1表記載の酵素約 10mg秤量した。一方、ラセミ型 1 ベンジルォ キシカルボ二ルー 4ーヒドロキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 4mgと酢酸ビニル 6mgを tert ブチルメチルエーテル lmLに溶解させ、この溶液を先に秤量した酵素 の入った試験管に加え、 30°Cで約 20時間振とうした。反応液を遠心分離し、上澄み 液をサンプリングして HPLCで分析を行った。
HPLC測定条件
カラム： CHIRALPAK AD—H (4. 6 X 250mm)
移動相： n キサン Zエタノール = 10 : 1
カラム温度： 40°C
流量： 1. OmL/ mm
検出波長： 254nm
(S)—4—ヒドロキシ体、（R)—4—ヒドロキシ体、 4—ァセトキシ体の保持時間は、そ れぞれ、 19. 6分、 26. 8分、 9. 4分であった。
[0054] 結果を第 1表に示す。転換率（％)は、 4 ヒドロキシ体力も 4 ァセトキシ体に転換 された割合を表し、次式により算出した。
転換率（％) = [4ーァセトキシ体 (面積0 /o)]Z[4—ヒドロキシ体 (面積0 /0) +4—ァセト キシ体 (面積％)]X100
光学純度（％ee)は、（S)— 4ーヒドロキシ体の鏡像過剰率を表し、次式により算出し た。
光学純度（％ee) = [(S) 4ーヒドロキシ体 (面積0 /0) (R) 4ーヒドロキシ体 (面積 %)]/[(S)—4 ヒドロキシ体 (面積0 /0) + (R) 4 ヒドロキシ体 (面積0 /0)] X 100 第 1表
Figure imgf000018_0001
実施例 2
ラセミ型 4ーヒドロキシ 1 tert ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキ ノリンを基質とし、下記第 2表記載の酵素を用いて、実施例 1と同様に実施した。結果 を下記第 2表に示す。 第 2表
Figure imgf000019_0001
実施例 3
下記第 3表記載の酵素を用いて、実施例 1と同様に実施した。結果を下記第 3表に 示す。尚、光学純度（％ee)は、（R)—4—ヒドロキシ体の鏡像体過剰率を表す。
第 3表
Figure imgf000019_0002
実施例 4
下記第 4表記載の酵素を用い、反応溶媒として酢酸ブチル又はトルエンを用いて 実施例 1と同様にして不斉ァシルイ匕反応 (反応時間 90時間）を行った。尚、転換率及 び光学純度の測定を反応開始 24時間後及び 90時間後に行った。結果を下記第 4 表に示す。尚、光学純度は（S)— 4ーヒドロキシ体の鏡像体過剰率を表す。 第 4表
Figure imgf000020_0001
実施例 5
下記第 5表記載の酵素を用い、反応溶媒としてトルエンを用いて実施例 1と同様に 不斉ァシル化反応 (反応時間 90時間）を行った。尚、転換率及び光学純度の測定を 反応開始 24時間後及び 90時間後に行った。結果を下記第 5表に示す。尚、光学純 度は (R)—4ーヒドロキシ体の鏡像体過剰率を表す。
第 5表
Figure imgf000020_0002
実施例 6
( 1 )ラセミ型 1 ベンジルォキシカルボ-ル 4 ヒドロキシ 口キノリン 2. OOgおよび酢酸ェチル 40mLをコルベンに加え、攪拌し溶解を確認した 後、 CHIRAZYME L— 2 1. Ogをカ卩ぇ 30°C水浴中で保持した。温度が一定とな つた後、酢酸ビニル 1. 82gを加え 18時間攪拌した。反応液に飽和重曹水 10mLを 加え、抽出，分液し、有機層を水洗し、 MgSOを加え不溶物をろ過した。ろ液を減圧
4
濃縮し、（S)—l ベンジルォキシカルボ-ル一 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリンと（R)— 4 ァセトキシ一 1—ベンジルォキシカルボニル一 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロキノリンの混合物を黄色油状物 2. 10g (推定収率 93%, 99. 8%ee)として 得た。
[0060] (2)上記（1)で得られた混合物 2. 10g、 N, N ジメチルホルムアミド 6mLおよびイミ ダゾール 0. 449gをコルベンに加えて 40°Cの水浴中に溶解した。これに、塩化 tert —ブチルジメチルシリル 0. 846gと N, N ジメチルホルムアミド 3mLの混合溶液を 滴下した。約 6時間後、 TLCで反応の終了を確認した。反応液に 10%クェン酸水 10 mLと酢酸ェチル 40mLをカ卩ぇ抽出 '分液し、有機層に飽和重曹水 10mLを力卩ぇ抽 出 ·分液した。有機層に MgSOを加え脱水し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮
4
し、（S)— 1 ベンジルォキシカルボ-ル 4— tert -ブチルジメチルシロキシ 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンと（R)— 4 ァセトキシ一 1—ベンジルォキシカルボニル —1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンの混合物を黄色オイル 2. 53g (収率 100%)として 得た。
[0061] (3)上記（2)で得られた混合物 2. 53gにメタノール 25mLをカ卩え、 50°Cの一定温度 にした水浴中に保持'攪拌した。炭酸カリウム 0. 547gに水 12. 5mLを加えた溶液を 滴下した。約 20分後、 TLCで反応の終了を確認し、反応液に酢酸ェチル 80mLを 加え、抽出'分液し、有機層を水 10mLで 2回水洗した。有機層に MgSOを加え脱
4 水し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、（S)—1—ベンジルォキシカルボ-ル —4— tert ブチルジメチルシロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンと（R)—4 ヒ ドロキシ 1一べンジルォキシカルボ-ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンの混合物 を黄色オイル 2. 25gとして得た。
[0062] (4)上記（3)で得られた混合物 2. 25gにジメチルスルホキシド 12mLをカ卩ぇ混合し、 n—へキサン 40mLをカ卩ぇ抽出した後、 n—へキサン層をデカンテーシヨンした。さら に n—へキサン 40mLで 2回、 n—へキサン 20mLで 2回抽出操作を行った。 n—へキ サン層を合わせ、ジメチルスルホキシド 2mLを加え抽出'分液し、へキサン層を水 2m Lで 2回水洗した。へキサン層に MgSOをカ卩ぇ脱水し、不溶物をろ過した。ろ液を減
4
圧濃縮し、（S)— 1 ベンジルォキシカルボ-ル 4— tert -ブチルジメチルシロキ シ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンを無色才ィノレ 1. 30g (収率 490/0,ジメチノレスノレ ホキシド約 5重量％含む）として得た。これを HPLCにて光学純度測定したところ、 > 99%eeであった。
HPLC測定条件
カラム： CHIRALCEL OJ— H (4. 6 X 150mm)
移動相： n キサン Zエタノール = 100:1
カラム温度： 40°C
流量：丄 . OmLz mm
検出波長： 254nm
実施例 7
(1) (S)—1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4— tert—ブチルジメチルシロキシ— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 39. 28gのエタノール 393mL溶液に窒素雰囲気下パラ ジゥム炭素 1. 96gを加えた後、水素雰囲気下で 4時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ 液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒; n キサン Z酢酸ェチル =30Zl 20Zl)にて精製することにより、 (S) 4 tert ブチル ジメチルシロキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン 14. 82g (収率： 56. 9%、光学純 度： 98. 8%ee)を得た。
[α] 28=— 128. 6° (メタノール、 c = l. 10)
D
— NMR(CDCl ) δ :7. 13(d, J = 7. 7Hz, 1H), 7. 04(t, J = 6. 9Hz, 1H),
3
6. 63(t, J = 7.4Hz, 1H), 6.48(d, J = 7. 7Hz, 1H), 4. 78(t, J=4, 4Hz, 1 H), 3. 7-3. 9(br, 1H), 3.41— 3.45 (m, 1H), 3. 24— 3. 28 (m, 1H), 1. 18— 1. 94 (m, 2H), 0. 91 (s, 9H), 0. 15(s, 3H), 0. 10(s, 3H)
尚、 目的物の光学純度 (鏡像体過剰率 ee)は、以下の条件で測定した。
使用カラム： CHIRALCEL OJ— H (ダイセル化学） 移動相：メタノール Zn キサン = 1/99
(2) 1— (2 ブロモ—4 ピリジル）—2, 3 ビス（メトキシカルボ-ル）— 6, 7 ジメト キシナフタレン 20. 00gのトルエン 200mL溶液を減圧下で超音波処理した後、これ に室温で酢酸パラジウム 975mg、トリー tert ブチルホスホ-ゥム テトラフルォロボ ラート 1009mg、上記（1)で得られたィ匕合物 13. 72gおよびナトリウム tert—ブトキシ ド 6. 26gを加え、窒素置換後、 100°Cで 4時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液 100mL、水 lOOmLおよび酢酸ェチル lOOmLをカ卩え、該混 合液をセライトでろ過した。セライトを酢酸ェチル lOOmLで洗浄後、有機層を分離し た。該有機層を 20%食塩水 100gで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃 縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチ ル = 5Zl 4Zl)で精製することにより、 l— [2—[ (S)—4—(tert ブチルジメチ ルシリルォキシ）—1, 2, 3, 4—テ卜ラヒドロキノリン— 1—ィル]—4 ピリジル]—2, 3 —ビス（メトキシカルボ-ル）— 6, 7 ジメトキシナフタレン 22. 31g (収率： 80%)を得 た。
MS (APCI) m/z： 643 [M +H] +
[ α ] 28=—62° (メタノール、 c= l)
D
(3)上記（2)で得られたィ匕合物 21. 21gのテトラヒドロフラン 212mL溶液に室温で水 素化ホウ素ナトリウム 8. 74gを加えた後、 60°Cでメタノール 16. 9mLを 2時間かけて 滴下した。更に該反応液に同温で水素化ホウ素ナトリウム 8. 74gをカ卩え、メタノール 16. 9mLを 2時間かけて滴下した。放冷後、反応液に 20%食塩水 212gを加え、酢 酸ェチル 212mLで抽出した。水層を酢酸ェチル 212mLで抽出し、有機層を合わせ て 20%食塩水 212gで洗浄し、硫酸マグネシウム 10. 6gで乾燥後、減圧濃縮した。 得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒; n キサン Z酢酸ェチル = lZl 2Zl)で精製することにより、 l— [2—[ (S)—4—(tert—プチルジメチル シリルォキシ）一1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジル]—2, 3— ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン 17. 86g (収率： 92%)を得た。 MS (APCI) m/z： 587 [M +H] +
[ α ] 28=— 77° (メタノール、 c= l) (4)上記（3)で得られた化合物 17. OOg〖こ水浴中で酢酸 8.3mLと 1Mテトラブチル アンモ-ゥムフルオリド一テトラヒドロフラン溶液 289mLを加え、室温で 4時間攪拌し た。反応液に更に室温で 1Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオリドーテトラヒドロフラン 溶液 145mLを加え、同温で 2時間攪拌した。反応液に 6%炭酸水素ナトリウム水溶 液と 25%食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥 後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶媒;クロ口ホルム Zメタノール =99Zl 96Z4)で精製することにより、 1— [2— [( S)— 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジル]—2 , 3 ビス（ヒドロキシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレンの 10.4g (収率： 72%)を 粗生成物として得た。該化合物 10.2gのエタノール 30.6mL溶液に 40°Cで水 10. 6mLを加えた。結晶析出後、更に水 306mLを加え、冷却する。析出晶をろ取して水 20.6mLで洗浄後、室温で減圧乾燥することにより、 1 [2— [(4S)— 4ーヒドロキ シ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン一 1—ィル]—4 ピリジル]—2, 3 ビス（ヒドロ キシメチル） 6, 7 ジメトキシナフタレン 1.5水和物 8.66g (収率： 85%、光学純度 :99.9%ee)を結晶として得た。
MS (APCI) m/z： 493 [M +H] +
[α] 22=— 92.2° (メタノール、 c = l)
D
水分含量： 5.35% (カール'フィッシャー法）
— NMR(CDC1 ) δ :8.46 (t, J = 5.3Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.6Hz, 1H),
3
7.37-7.39 (m, 2H), 7. 18(s, 1H), 7.13(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.05— 7. 10 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 6.80— 6.85 (m, 1H), 6.71(d, J=14. 8Hz, 1H), 4.79-4.93 (m, 3H), 4.58—4.70 (m, 2H), 4.22—4.25 (m, 1H), 4.00(d, J = 6.9Hz, 3H), 3.88— 3.99 (m, 1H), 3.78(d, J=17.9H z, 3H), 3.03-3. ll(br, 2H), 2.03— 2.16 (m, 3H)
尚、 目的物の光学純度 (鏡像体過剰率 ee)は、以下の条件で測定した。
使用カラム： SUMICHIRAL OA— 4900 (住化分析センター）
移動相： n キサン Zエタノール Zテロラヒドロフラン Zトリフルォロ酢酸 =350Zl 00/50/1 参考例 1
1—ベンジルォキシカルボ-ルー 2, 3 ジヒドロ一 4 キノロン 25. 04g、水素化ホ ゥ素ナトリウム 6. 72gおよびテトラヒドロフラン 200mLをコルベンに加え、 25°Cの一 定温度にした水浴中に保持した。発熱 '発泡に注意しながら、メタノール 50mLを約 3 0分かけて滴下した。反応終了を TLCで確認した後、発泡に注意しながら水 400mL 滴下し、この溶液に酢酸ェチル 800mLを加え目的物を抽出した。さらに、有機層に 2. 5%食塩水を加え水洗した後、有機層に MgSOを加え不溶物をろ過した。ろ液を
4
減圧濃縮し、 1—ベンジルォキシカルボ-ルー 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口キノリンの白色固体 24. 05g (収率 86%)を得た。
参考例 2
(1) 3, 4 ジメトキシベンズアルデヒド 500gのメタノール 2. 5L溶液に臭素 529gを室 温下 (必要に応じて冷却下)で 1時間かけて滴下し、該混合物を同温で 3時間攪拌し た。反応液に水 2. 5Lを滴下し、結晶を析出させた。該結晶懸濁液に室温で 20%水 酸ィ匕ナトリウム水溶液を添加して約 pH9〜10に調整した後、冷却した。析出晶をろ 取して水洗後、 50°Cで 12時間乾燥することにより、 6 ブロモー 3, 4 ジメトキシべ ンズアルデヒド 718. 78g (収率： 98%)を得た。
(2)上記（1)で得られた化合物 612. 68g、オルトギ酸トリメチル 397. 88g及びメタノ ール 612mLの懸濁液に p—トルエンスルホン酸 4. 76gを加え、該混合物を 3時間加 熱還流した。放冷後、 28%ナトリウムメチラート—メタノール溶液 2. 70gを加え、濃縮 した。残さをトルエン 1. 2Lに溶解後、濃縮し、再度残さをトルエン 1. 2Lに溶解後、 濃縮することにより、 6—ブロモー 3, 4—ジメトキシベンズアルデヒドジメチルァセター ル 762. 85g (収率:定量的）を得た。
(3)上記（2)で得られたィ匕合物 2. 9 lgのテトラヒドロフラン 9mL溶液に窒素雰囲気下 、ドライアイス アセトン冷却下で 1. 6Mn ブチルリチウムへキサン溶液 6. 25mLを 滴下し、該混合物を同温で 30分撹拌した。反応液に 2 ブロモ—4 ホルミルピリジ ン 1. 86gのテトラヒドロフラン 9mL溶液を滴下し、 1時間撹拌した。反応液に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液 30mLを加えた後、酢酸ェチル 30mLで抽出した。水層を酢 酸ェチル 30mLで再度抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にクロ口ホルム lOOmLを加えて粉末ィ匕し、減 圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶媒; n—へキサン Z酢酸ェ チル = 3/1〜1/1)で精製することにより、 3, 4ージメトキシー 6— (2 ブロモー 4 ピリジル)（ヒドロキシ)メチルベンズアルデヒドジメチルァセタール 2.53g (収率： 64%) を得た。
(4)上記（3)で得られた化合物 4. 00g、フマル酸ジメチル 1. 59g、キシレン 20mL及 び酢酸 2gの混合物を 2時間加熱還流した。該溶液を放冷後、減圧濃縮し、残渣にト ルェン 8mLをカ卩えて濃縮した。得られた残さにァセトニトリル 8mLをカ卩え、氷水浴中 で三フッ化ホウ素ージェチルエーテル 3. 55gを滴下した。該混合物を 2時間加熱還 流し、反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣にクロ口ホルム 28mLを加えた後、氷冷 した。該混合物に 25°C以下で 25%アンモニア水 3. 41gを滴下した後、 45〜50°Cで 15分間攪拌した。反応液に水 24mLを加えた後、有機層を水 20mL、 20%食塩水 2 8gで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られる残さ〖こメタノール 1 2mLをカ卩えて加温した。該溶液を冷却し、析出晶をろ取することにより、 1— (2—プロ モ一 4 ピリジル） 2, 3 ビス（メトキシカルボ-ル）一 6, 7 ジメトキシナフタレン 3 . 67g (収率： 79. 7%)を結晶として得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば、光学活性ナフタレン化合物（PDE4阻害薬)などの医薬化合物の 合成中間体として有用な光学活性 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕 合物を工業的有利に製造することが可能である。

Claims

請求の範囲
[1] ラセミ型の一般式 [I]
Figure imgf000027_0001
[式中、 R1は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。 ]
で示される 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物に、ァシル基供与 体の存在下、該ラセミ型化合物 [I]のうちの一方の対掌体を選択的もしくは優先的に ァシル化する能力を有する酵素を作用させ、一般式 [la]：
Figure imgf000027_0002
[式中、 *は不斉炭素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ] で示される 4ーヒドロキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンィ匕合物及びその対掌体の ァシルイ匕物である一般式 [II]：
Figure imgf000027_0003
[式中、 R2はァシル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される 4 ァシルォキシ一 1, 2, 3, 4 テトラヒドロキノリンィ匕合物の混合物を得 、該混合物より化合物 [la]を分離するか、或いは該混合物より化合物 [II]を分離し、 次 ヽで該化合物 [Π]を加溶媒分解することを特徴とする光学活性 4ーヒドロキシー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物 [I]の製法。
[2] 酵素が、ァシル基供与体の存在下でラセミ型化合物 [I]の (R)体を選択的もしくは 優先的にァシル化する能力を有する酵素である請求項 1記載の製法。
[3] 酵素が、ァシル基供与体の存在下でラセミ型化合物 [I]の（S)体を選択的もしくは 優先的にァシル化する能力を有する酵素である請求項 1記載の製法。
[4] 混合物から化合物 [la]を分離することを特徴とする請求項 1乃至 3の ヽずれか 1項 記載の製法。
[5] 混合物から化合物 [II]を分離し、次!ヽで加溶媒分解することを特徴とする請求項 1 乃至 3の 、ずれか 1項記載の製法。
[6] ァシル基供与体が一般式 [ΠΙ]：
R3COOR4 [III]
[式中、 R3および R4は同一又は異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル 基、置換基を有して 、てもよ 、低級ァルケ-ル基又は置換基を有して 、てもよ 、低 級アルキ-ル基を表す。 ]
で示されるカルボン酸エステルである請求項 1乃至 5のいずれか 1項記載の製法。
[7] 一般式 [III]にお 、て、 R3カ チル基であり、 R4がビ-ル基である請求項 6記載の製 法。
[8] ラセミ型化合物 [I]のうちの一方の対掌体のみを選択的もしくは優先的にァシルイ匕 する能力を有する酵素力 リゾプス (Rhizopus)属、セラチア（Serratia)属、アルカリ ゲネス（Alcaligenes)属、キャンディダ（Candida)属、ァクロモパクター（Achromob acter)属、シユードモナス (Pseudomonas)属、フミコーラ (Humicola)属、ノ ークホ 一ノレデリア (Burkholderia)属、ムコーノレ (Mucor)属、ァスぺノレギノレス (Aspergillus )属またはぺ-シリウム（Penicillium)属に属する微生物由来のリパーゼもしくはエス テラーゼ、或いはブタ脾臓由来のリパーゼもしくはエステラーゼである請求項 1乃至 7 の！、ずれか 1項記載の製法。
[9] (1)ラセミ型の一般式 [1]：
Figure imgf000028_0001
[式中、 R1は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。 ]
で示される 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕合物に、ァシル基供与 体の存在下、該ラセミ型化合物 [I]のうちの一方の対掌体を選択的もしくは優先的に ァシル化する能力を有する酵素を作用させ、一般式 [la]：
Figure imgf000029_0001
[式中、 *は不斉炭素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ] で示される 4ーヒドロキシ 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリンィ匕合物及びその対掌体の ァシルイ匕物である一般式 [II]：
Figure imgf000029_0002
[式中、 R2はァシル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ]
で示される 4 ァシルォキシ一 1, 2, 3, 4 テトラヒドロキノリンィ匕合物の混合物を得 る工程、
(2)工程（ 1)で得られる混合物から化合物 [la]を分離するか、或 ヽは該混合物より化 合物 [Π]を分離し、次 ヽで該化合物 [Π]を加溶媒分解して光学活性 4 ヒドロキシ 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリン化合物 [I]を得る工程、
(3)工程（2)で得られる光学活性 4 ヒドロキシ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロキノリンィ匕 合物 [I]の 4位水酸基に保護基を導入し、一般式 [IV]：
[IV]
Figure imgf000029_0003
[式中、 Zは水酸基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。 ] で示される化合物を得る工程、
(4)化合物 [IV]の 1位置換基 (R1)がァミノ基の保護基である場合、当該保護基を除 去して一般式 [V] :
Figure imgf000030_0001
H
[式中、記号は前記と同一意味を表す。 ]
で示される化合物を得る工程、
(5)化合物 [V]と一般式 [VI] :
Figure imgf000030_0002
[式中、 Raおよび Rbは水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、 Xはハロゲ ン原子を表す。 ]
で示される化合物とを反応させることにより一般式 [VII]：
Figure imgf000030_0003
[式中、記号は前記と同一意味を表す。 ] で示される光学活性ナフタレンィ匕合物を得る工程、
(6)化合物 [VII]を還元して一般式 [VIII]：
Figure imgf000031_0001
[式中、記号は前記と同一意味を表す。 ]
で示される光学活性ナフタレンィ匕合物を得る工程、および
(7)化合物 [VIII]力も水酸基の保護基 Zを除去する工程力もなる一般式 [A ]
Figure imgf000031_0002
[式中、記号は前記と同一意味を表す。 ]
で示される光学活性ナフタレンィ匕合物の製法。
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