CN104774882A - 一种具有光学活性的组合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有光学活性的组合物的制备方法，包括：在有机溶剂中加入如化学式[C-4]所示的化合物或其盐、酶以及酰基供体，在0℃-100℃的反应温度下搅拌；
Description
技术领域
本发明涉及本发明涉及具有光学活性的组合物的制备方法。更具体的，本发明涉及含有具有光学活性的多环苄醇或其盐以及具有光学活性的多环苄醇衍生物或其盐的组合物的制备方法。
背景技术
含有活性官能团的手性苄醇是合成许多结构多样化的化学品、药物以及农药的重要结构单元，因为此类化合物通过羟基的一系列化学转化可以衍生为很多的药物中间体。尤其是，四氢喹啉-4-醇和2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇作为重要的分子骨架，广泛存在于很多的药物活性分子中，在药物化学中起着举足轻重的作用。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇类化合物是合成磷酸二酯酶抑制剂（PED4）1、糖皮质激素激动剂3和大麻素受体2激动剂4的关键中间体。2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇的衍生物作为苯并氮杂环庚三烯衍生物的一种，是一种可口服的非肽加压素V2受体拮抗剂，并被用作利尿剂在进行临床试验。一般地，从药物的药理活性和副作用等方面考虑，具有光学活性的药物分子比其消旋体的临床效果要好。因此，寻找合成具有光学活性的四氢喹啉-4-醇、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇以及它们的衍生物的有效方法是十分必要的。
现有技术中，关于手性四氢喹啉-4-醇、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇类化合物的合成的报道很少。其中，手性的四氢喹啉-4-醇及其衍生物可以通过2,3,-二氢喹啉酮的手性恶唑硼烷还原或者以金属钌和手性二胺配体的络合物作为催化剂，在氢供体存在的条件下，通过不对称转移氢化得到。然而利用金属试剂铱和硼烷气体制备手性化合物往往反应条件比较苛刻，并且金属试剂价格昂贵，所以生产难度和成本较高。此外，也有用真菌Cunninghamella elegans将N-取代的四氢喹啉转化为四氢喹啉-4-醇的方法，但是该方法的产率很低。因此，亟需一种在温和条件下方便制备光学纯度高的1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇、2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇以及它们的衍生物的方法。制备含有具有光学活性的多环苄醇或其盐以及具有光学活性的多环苄醇衍生物或其盐的组合物，是获得具有光学活性的多环苄醇或其盐以及具有光学活性的多环苄醇衍生物或其盐的必要手段。
在本发明中，多环苄醇类化合物是指多环苄醇及其衍生物，四氢喹啉醇类化合物是指四氢喹啉醇及其衍生物，2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇类化合物是指2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇及其衍生物。
发明内容
本发明提供了一种具有光学活性的多环苄醇类化合物的制备方法，包括：
1、在有机溶剂中加入如化学式[C-1]所示的化合物或其盐、酶以及酰基供体，在0 ℃-100 ℃的反应温度下搅拌；
其中*代表手性碳原子；
环A是可以被取代的苯环；
X是-CH2-或-CH2 CH2-；
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2，每一次出现相同或不同；是H，D，F，Cl，Br，I，CHO，N(Ar1)2，N(R2)2，C(=O)Ar1，P(Ar1)2，P(=O)(Ar1)2，S(=O)Ar1，S(=O)2Ar1，CR1=CR1Ar1，CN，NO2，Si(R1)3，B(OAr1)2，B(OR1)2，OSO2R1，OH，具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被R1C=CR1，C=C，Si(R1)2，Ge(R1)2，Sn(R1)2，C=O，C=S，C=Se，C=NR1，P(=O)(R1)，SO，SO2，NR1，O，S或CONR1替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
Ar1，每一次出现相同或不同，是具有5至30个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代；这里，结合至相同的氮或磷原子的两个基团Ar1还可以通过单键或通过选自B(R1)，C(R1)2，Si(R1)2，C=O，C=NR1，C=C(R1)2，O，S，S=O，SO2，N(R1)，P(R1)和P(=O)R1的桥连彼此连接；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；这里两个以上相邻的取代基R1还可以彼此形成单或多环的脂肪或芳香环系；
2、分离得到具有光学活性的多环苄醇衍生物或其盐和具有光学活性的多环苄醇或其盐。
本发明优选所述化学式[C-1]所示的化合物或其盐中，
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2，每一次出现相同或不同；是具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
更优选所述化学式[C-1]所示的化合物或其盐中，
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2，每一次出现相同或不同；是具有1至10个C原子的直链烷基或直链烷氧基，或者具有3至15个C原子的支化或环状烷基或烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
更优选所述化学式[C-1]所示的化合物或其盐中，
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2是叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基。
更优选所述化学式[C-1]所示的化合物或其盐中，
环A是苯环；
当X是-CH2-，R1是H时，R2是叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基；当X是-CH2-，R1是Cl或Br时，R2是叔丁氧羰基（Boc）；
当X是-CH2CH2-，R1是H时，R2是苄氧羰基（Cbz）、苯甲酰基（Bz）或2-呋喃羰基。
所述有机溶剂可以是烃、杂环化合物、醇、醛、酮、醚、酸、酯、胺、腈、砜和/或亚砜，例如环己烷、正己烷、苯、甲苯、吡啶、乙醇、丙醛、丙酮、乙醚、四氢呋喃、丁酸、乙酸乙酯、苯胺、乙腈、二甲砜、二甲亚砜中的一种或多种；优选烃、醇、酮、醚、酯和/或腈，例如环己烷、正己烷、苯、甲苯、乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种；更优选烃、醚和/或腈，例如环己烷、正己烷、正十二烷、正十六烷、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙腈中的一种或多种；更优选醚，例如甲乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚中的一种或多种。
所述酶可通过商业手段获得，也可以自己制备，优选脂肪酶和/或水解酶，更优选脂肪酶，更优选酶Novozyme 435、天野脂肪酶A（Amano Lipase A）、脂肪酶RM IM（Lipase RM IM）和/或脂肪酶TL IM（Lipase TL IM）。更优选上述酶是固定化酶。
所述酰基供体可以是酸酐、酰卤和/或酯，例如乙酸酐、乙酰溴、丙烯酰氯、乙酸乙酯、氯乙酸乙烯酯中的一种或多种；优选酸酐、酰氯和/或酯，例如乙酸酐、丙烯酰氯、乙酸乙酯、氯乙酸乙烯酯中的一种或多种；更优选酯，例如乙酸乙酯、氯乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸对氯苯酯中的一种或多种；更优选乙烯酯，例如乙酸乙烯酯、氯代乙酸乙烯酯、CH2=CHCOO(CH2)5COOCH=CH2、丙酸乙烯酯、丙烯酸乙烯酯、CH2=CHCH2COOCH=CH2、正己酸乙烯酯、正十一酸乙烯酯、正丙酸乙烯酯、氯乙酸乙烯酯中的一种或多种；更优选乙酸乙烯和/或氯乙酸乙烯酯。
所述反应温度是0℃-100℃，优选10℃-60℃，更优选20℃-40℃，更优选25℃-40℃。
所述搅拌可以使用各种搅拌器实现，例如使用磁力搅拌器和机械搅拌器。所述搅拌的速率优选20-500rpm，更优选50-400rpm。所述搅拌优选进行2小时-3天，更优选进行4小时-2天，更优选进行5小时-1天，更优选进行6小时-14小时。
为了防止反应物和溶剂的挥发，所述方法的第一个步骤优选在密闭的容器中进行。
所述分离可以采用各种本技术领域普通人员所了解的方法进行，例如采用色谱、结晶、层析、过滤等方法。优选用色谱和/或层析的方法进行分离。优选用柱层析法进行分离。
根据本发明的方法得到的所述具有光学活性的多环苄醇衍生物或其盐和所述具有光学活性的多环苄醇或其盐中任一的光学纯度≥90%ee，更优选其任一的光学纯度≥95%ee，更优选其任一的光学纯度≥97%ee，更优选其任一的光学纯度≥98%ee，更优选其任一的光学纯度≥99%ee。还优选所述具有光学活性的多环苄醇衍生物或其盐和所述具有光学活性的多环苄醇或其盐的光学纯度均≥90%ee，更优选其光学纯度均≥95%ee，更优选其光学纯度均≥97%ee，更优选其光学纯度均≥98%ee，更优选其光学纯度均≥99%ee。
本发明所提供的具有光学活性的化合物的制备方法反应条件温和，温度适宜，操作方便，设备简单，分离简便；反应在有机溶剂中进行，酶活力稳定；制备产物光学纯度高。
本发明还公开了一种如化学式[C-2]所示的具有光学活性的醇或其盐，
其中环A是可以被取代的苯环；
X是-CH2-或-CH2 CH2-；
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2，每一次出现相同或不同；是H，D，F，Cl，Br，I，CHO，N(Ar1)2，N(R2)2，C(=O)Ar1，P(Ar1)2，P(=O)(Ar1)2，S(=O)Ar1，S(=O)2Ar1，CR1=CR1Ar1，CN，NO2，Si(R1)3，B(OAr1)2，B(OR1)2，OSO2R1，OH，具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被R1C=CR1，C=C，Si(R1)2，Ge(R1)2，Sn(R1)2，C=O，C=S，C=Se，C=NR1，P(=O)(R1)，SO，SO2，NR1，O，S或CONR1替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
Ar1，每一次出现相同或不同，是具有5至30个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代；这里，结合至相同的氮或磷原子的两个基团Ar1还可以通过单键或通过选自B(R1)，C(R1)2，Si(R1)2，C=O，C=NR1，C=C(R1)2，O，S，S=O，SO2，N(R1)，P(R1)和P(=O)R1的桥连彼此连接；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；这里两个以上相邻的取代基R1还可以彼此形成单或多环的脂肪或芳香环系。
本发明优选所述如化学式[C-2]所示的具有光学活性的醇或其盐中，
R2，每一次出现相同或不同；是具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
本发明更优选所述如化学式[C-2]所示的具有光学活性的醇或其盐中，
R2，每一次出现相同或不同；是具有1至10个C原子的直链烷基或直链烷氧基，或者具有3至15个C原子的支化或环状烷基或烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
本发明更优选所述如化学式[C-2]所示的具有光学活性的醇或其盐中，
R2是叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基。
本发明更优选所述如化学式[C-2]所示的具有光学活性的醇或其盐中，
环A是苯环；
当X是-CH2-，R1是H时，R2是叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基；当X是-CH2-，R1是Cl或Br时，R2是叔丁氧羰基（Boc）；
当X是-CH2CH2-，R1是H时，R2是苄氧羰基（Cbz）、苯甲酰基（Bz）或2-呋喃羰基。
本发明优选上述醇或其盐的光学纯度≥90%ee，更优选所述醇或其盐的光学纯度≥95%ee，更优选所述醇或其盐的光学纯度≥97%ee，更优选所述醇或其盐的光学纯度≥98%ee，更优选所述醇或其盐的光学纯度≥99%ee。
本发明还公开了一种如化学式[C-3]所示的具有光学活性的醇衍生物或其盐，
其中环A是可以被取代的苯环；
X是-CH2-或-CH2 CH2-；
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2和R3，每一次出现相同或不同；是H，D，F，Cl，Br，I，CHO，N(Ar1)2，N(R2)2，C(=O)Ar1，P(Ar1)2，P(=O)(Ar1)2，S(=O)Ar1，S(=O)2Ar1，CR1=CR1Ar1，CN，NO2，Si(R1)3，B(OAr1)2，B(OR1)2，OSO2R1，OH，具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被R1C=CR1，C=C，Si(R1)2，Ge(R1)2，Sn(R1)2，C=O，C=S，C=Se，C=NR1，P(=O)(R1)，SO，SO2，NR1，O，S或CONR1替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
Ar1，每一次出现相同或不同，是具有5至30个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代；这里，结合至相同的氮或磷原子的两个基团Ar1还可以通过单键或通过选自B(R1)，C(R1)2，Si(R1)2，C=O，C=NR1，C=C(R1)2，O，S，S=O，SO2，N(R1)，P(R1)和P(=O)R1的桥连彼此连接；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；这里两个以上相邻的取代基R1还可以彼此形成单或多环的脂肪或芳香环系。
本发明优选所述如化学式[C-3]所示的具有光学活性的醇衍生物或其盐中，
R2和R3，每一次出现相同或不同；是具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
本发明更优选所述如化学式[C-3]所示的具有光学活性的醇衍生物或其盐中，
R2和R3，每一次出现相同或不同；是具有1至10个C原子的直链烷基或直链烷氧基，或者具有3至15个C原子的支化或环状烷基或烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
本发明更优选所述如化学式[C-3]所示的具有光学活性的醇衍生物或其盐中，
R2和R3，每一次出现相同或不同，是甲基、氯代甲基、正戊基、-(CH2)5COOCH=CH2、正癸基、叔丁基、叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基。
本发明更优选所述如化学式[C-3]所示的具有光学活性的醇衍生物或其盐中，
其中环A是苯环；
当X是-CH2-，R1是H，R2是叔丁氧羰基（Boc）时，R3是甲基、氯代甲基、正戊基、-(CH2)5COOCH=CH2、正癸基、叔丁基；
当X是-CH2-，R1是H，R2是苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基时，R3是氯代甲基；
当X是-CH2-，R1是Cl或Br，R2是叔丁氧羰基（Boc）时，R3是氯代甲基；
当X是-CH2CH2-，R1是H，R2是苄氧羰基（Cbz）、苯甲酰基（Bz）或2-呋喃羰基时，R3是氯代甲基。
本发明优选上述醇衍生物或其盐的光学纯度≥90%ee，更优选所述醇衍生物或其盐的光学纯度≥95%ee，更优选所述醇衍生物或其盐的光学纯度≥97%ee，更优选所述醇衍生物或其盐的光学纯度≥98%ee，更优选所述醇衍生物或其盐的光学纯度≥99%ee。
本发明还提供了一种具有光学活性的组合物的制备方法，包括：
在有机溶剂中加入如化学式[C-4]所示的化合物或其盐、酶以及酰基供体，在0 ℃-100 ℃的反应温度下搅拌；
其中*代表手性碳原子；
环A是可以被取代的苯环；
X是-CH2-或-CH2 CH2-；
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2，每一次出现相同或不同；是H，D，F，Cl，Br，I，CHO，N(Ar1)2，N(R2)2，C(=O)Ar1，P(Ar1)2，P(=O)(Ar1)2，S(=O)Ar1，S(=O)2Ar1，CR1=CR1Ar1，CN，NO2，Si(R1)3，B(OAr1)2，B(OR1)2，OSO2R1，OH，具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被R1C=CR1，C=C，Si(R1)2，Ge(R1)2，Sn(R1)2，C=O，C=S，C=Se，C=NR1，P(=O)(R1)，SO，SO2，NR1，O，S或CONR1替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
Ar1，每一次出现相同或不同，是具有5至30个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代；这里，结合至相同的氮或磷原子的两个基团Ar1还可以通过单键或通过选自B(R1)，C(R1)2，Si(R1)2，C=O，C=NR1，C=C(R1)2，O，S，S=O，SO2，N(R1)，P(R1)和P(=O)R1的桥连彼此连接；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；这里两个以上相邻的取代基R1还可以彼此形成单或多环的脂肪或芳香环系。
本发明优选所述化学式[C-4]所示的化合物或其盐中，
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2，每一次出现相同或不同；是具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
更优选所述化学式[C-4]所示的化合物或其盐中，
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2，每一次出现相同或不同；是具有1至10个C原子的直链烷基或直链烷氧基，或者具有3至15个C原子的支化或环状烷基或烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
更优选所述化学式[C-4]所示的化合物或其盐中，
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2是叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基。
更优选所述化学式[C-4]所示的化合物或其盐中，
环A是苯环；
当X是-CH2-，R1是H时，R2是叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基；当X是-CH2-，R1是Cl或Br时，R2是叔丁氧羰基（Boc）；
当X是-CH2CH2-，R1是H时，R2是苄氧羰基（Cbz）、苯甲酰基（Bz）或2-呋喃羰基。
所述有机溶剂可以是烃、杂环化合物、醇、醛、酮、醚、酸、酯、胺、腈、砜和/或亚砜，例如环己烷、正己烷、苯、甲苯、吡啶、乙醇、丙醛、丙酮、乙醚、四氢呋喃、丁酸、乙酸乙酯、苯胺、乙腈、二甲砜、二甲亚砜中的一种或多种；优选烃、醇、酮、醚、酯和/或腈，例如环己烷、正己烷、苯、甲苯、乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种；更优选烃、醚和/或腈，例如环己烷、正己烷、正十二烷、正十六烷、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙腈中的一种或多种；更优选醚，例如甲乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚中的一种或多种。
所述酶可通过商业手段获得，也可以自己制备，优选脂肪酶和/或水解酶，更优选脂肪酶，更优选酶Novozyme 435、天野脂肪酶A（Amano Lipase A）、脂肪酶RM IM（Lipase RM IM）和/或脂肪酶TL IM（Lipase TL IM）。更优选上述酶是固定化酶。
所述酰基供体可以是酸酐、酰卤和/或酯，例如乙酸酐、乙酰溴、丙烯酰氯、乙酸乙酯、氯乙酸乙烯酯中的一种或多种；优选酸酐、酰氯和/或酯，例如乙酸酐、丙烯酰氯、乙酸乙酯、氯乙酸乙烯酯中的一种或多种；更优选酯，例如乙酸乙酯、氯乙酸乙烯酯、乙酸乙烯酯、乙酸异丙烯酯、乙酸对氯苯酯中的一种或多种；更优选乙烯酯，例如乙酸乙烯酯、氯代乙酸乙烯酯、CH2=CHCOO(CH2)5COOCH=CH2、丙酸乙烯酯、丙烯酸乙烯酯、CH2=CHCH2COOCH=CH2、正己酸乙烯酯、正十一酸乙烯酯、正丙酸乙烯酯、氯乙酸乙烯酯中的一种或多种；更优选乙酸乙烯和/或氯乙酸乙烯酯。
所述反应温度是0℃-100℃，优选10℃-60℃，更优选20℃-40℃，更优选25℃-40℃。
所述搅拌可以使用各种搅拌器实现，例如使用磁力搅拌器和机械搅拌器。所述搅拌的速率优选20-500rpm，更优选50-400rpm。在本发明中，rpm代表“转/分钟”。所述搅拌优选进行2小时-3天，更优选进行4小时-2天，更优选进行5小时-1天，更优选进行6小时-14小时。
为了防止反应物和溶剂的挥发，所述方法优选在密闭的容器中进行。
根据本发明的方法得到组合物中含有具有光学活性的多环苄醇衍生物或其盐以及具有光学活性的多环苄醇或其盐中，优选它们中任一的光学纯度≥90%ee，更优选其任一的光学纯度≥95%ee，更优选其任一的光学纯度≥97%ee，更优选其任一的光学纯度≥98%ee，更优选其任一的光学纯度≥99%ee。还优选所述具有光学活性的多环苄醇衍生物或其盐以及所述具有光学活性的多环苄醇或其盐的光学纯度均≥90%ee，更优选其光学纯度均≥95%ee，更优选其光学纯度均≥97%ee，更优选其光学纯度均≥98%ee，更优选其光学纯度均≥99%ee。
根据本发明方法制备的组合物，能够通过简单、方便的方法分离，得到纯净的所述多环苄醇或其盐和纯净的所述的多环苄醇衍生物或其盐。例如可以采用色谱、结晶、层析、过滤等方法简便地分离根据本发明方法得到的组合物。优选用色谱和/或层析的方法分离根据本发明方法得到的组合物。更优选用柱层析法分离根据本发明方法得到的组合物。
本发明所提供的具有光学活性的组合物的制备方法反应条件温和，温度适宜，操作方便，设备简单；反应在有机溶剂中进行，酶活力稳定；所制备得到组合物中的手性化合物光学纯度高。
本发明还提供了一种具有光学活性的多环苄醇类组合物，其特征在于该组合物含有如化学式[C-5]所示的多环苄醇或其盐，
如化学式[C-6]所示的多环苄醇衍生物或其盐，
有机溶剂以及酶；
其中环A是可以被取代的苯环；
X是-CH2-或-CH2 CH2-；
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2和R3，每一次出现相同或不同；是H，D，F，Cl，Br，I，CHO，N(Ar1)2，N(R2)2，C(=O)Ar1，P(Ar1)2，P(=O)(Ar1)2，S(=O)Ar1，S(=O)2Ar1，CR1=CR1Ar1，CN，NO2，Si(R1)3，B(OAr1)2，B(OR1)2，OSO2R1，OH，具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被R1C=CR1，C=C，Si(R1)2，Ge(R1)2，Sn(R1)2，C=O，C=S，C=Se，C=NR1，P(=O)(R1)，SO，SO2，NR1，O，S或CONR1替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
Ar1，每一次出现相同或不同，是具有5至30个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代；这里，结合至相同的氮或磷原子的两个基团Ar1还可以通过单键或通过选自B(R1)，C(R1)2，Si(R1)2，C=O，C=NR1，C=C(R1)2，O，S，S=O，SO2，N(R1)，P(R1)和P(=O)R1的桥连彼此连接；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；这里两个以上相邻的取代基R1还可以彼此形成单或多环的脂肪或芳香环系。
本发明优选所述如化学式[C-5]所示的多环苄醇或其盐中，
R2，每一次出现相同或不同；是具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
本发明更优选本发明优选所述如化学式[C-5]所示的醇或其盐中，
R2，每一次出现相同或不同；是具有1至10个C原子的直链烷基或直链烷氧基，或者具有3至15个C原子的支化或环状烷基或烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
本发明更优选本发明优选所述如化学式[C-5]所示的多环苄醇或其盐中，
R2是叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基。
本发明更优选本发明优选所述如化学式[C-5]所示的多环苄醇或其盐中，
环A是苯环；
当X是-CH2-，R1是H时，R2是叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基；当X是-CH2-，R1是Cl或Br时，R2是叔丁氧羰基（Boc）；
当X是-CH2CH2-，R1是H时，R2是苄氧羰基（Cbz）、苯甲酰基（Bz）或2-呋喃羰基。
本发明优选所述如化学式[C-6]所示的多环苄醇衍生物或其盐中，
R2和R3，每一次出现相同或不同；是具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
本发明更优选所述如化学式[C-6]所示的多环苄醇衍生物或其盐中，
R2和R3，每一次出现相同或不同；是具有1至10个C原子的直链烷基或直链烷氧基，或者具有3至15个C原子的支化或环状烷基或烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
本发明更优选所述如化学式[C-6]所示的多环苄醇衍生物或其盐中，
R2和R3，每一次出现相同或不同，是甲基、氯代甲基、正戊基、-(CH2)5COOCH=CH2、正癸基、叔丁基、叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基。
本发明更优选所述如化学式[C-6]所示的多环苄醇衍生物或其盐中，
其中环A是苯环；
当X是-CH2-，R1是H，R2是叔丁氧羰基（Boc）时，R3是甲基、氯代甲基、正戊基、-(CH2)5COOCH=CH2、正癸基、叔丁基；
当X是-CH2-，R1是H，R2是苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基时，R3是氯代甲基；
当X是-CH2-，R1是Cl或Br，R2是叔丁氧羰基（Boc）时，R3是氯代甲基；
当X是-CH2CH2-，R1是H，R2是苄氧羰基（Cbz）、苯甲酰基（Bz）或2-呋喃羰基时，R3是氯代甲基。
所述有机溶剂可以是烃、杂环化合物、醇、醛、酮、醚、酸、酯、胺、腈、砜和/或亚砜，例如环己烷、正己烷、苯、甲苯、吡啶、乙醇、丙醛、丙酮、乙醚、四氢呋喃、丁酸、乙酸乙酯、苯胺、乙腈、二甲砜、二甲亚砜中的一种或多种；优选烃、醇、酮、醚、酯和/或腈，例如环己烷、正己烷、苯、甲苯、乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯、乙腈中的一种或多种；更优选烃、醚和/或腈，例如环己烷、正己烷、正十二烷、正十六烷、苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚、乙腈中的一种或多种；更优选醚，例如甲乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙醚中的一种或多种。
所述酶可通过商业手段获得，也可以自己制备，优选脂肪酶和/或水解酶，更优选脂肪酶，更优选酶Novozyme 435、天野脂肪酶A（Amano Lipase A）、脂肪酶RM IM（Lipase RM IM）和/或脂肪酶TL IM（Lipase TL IM）。更优选上述酶是固定化酶。
本发明优选的组合物中，优选所述多环苄醇或其盐与所述的多环苄醇衍生物或其盐中任一的光学纯度≥90%ee，更优选其任一的光学纯度≥95%ee，更优选其任一的光学纯度≥97%ee，更优选其任一的光学纯度≥98%ee，更优选其任一的光学纯度≥99%ee。还优选所述多环苄醇或其盐与所述多环苄醇衍生物或其盐的光学纯度均≥90%ee，更优选其光学纯度均≥95%ee，更优选其光学纯度均≥97%ee，更优选其光学纯度均≥98%ee，更优选其光学纯度均≥99%ee。
本发明优选的组合物中，所述多环苄醇或其盐与所述多环苄醇衍生物或其盐的摩尔比例在1:2到2:1的范围内，更优选在1:1.5到1.5:1的范围内，更优选在1:1.2到1.2:1的范围内，更优选在1:1.1到1.1:1的范围内。
具体实施方式
下面将结合一系列实施例详细说明本发明。实施例只是对本发明的进一步说明而已，并非用于限制本发明。
本发明提供了一种具有光学活性的多环苄醇类化合物的制备方法，包括：
1、在有机溶剂中加入如化学式[C-1]所示的化合物或其盐、酶以及酰基供体，在0 ℃-100 ℃的反应温度下搅拌2小时-3天；
2、分离得到具有光学活性的醇衍生物或其盐和具有光学活性的醇或其盐。
例如，将1 mmol消旋的1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇衍生物溶于20 mL甲基叔丁基醚中，然后加入120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435和3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时。然后用柱层析法进行分离，得到R-1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇酯衍生物和S-1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇衍生物。
本发明是通过将1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇类化合物（或2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇类化合物）溶解于有机溶剂中，然后加入酶和酰基供体试剂，在酶的催化作用下，1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇类化合物（或2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇类化合物）和酰基供体试剂发生不对称转酯化反应，获得具有光学纯度高（高ee值）的R-1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇衍生物或其盐以及S-1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇或其盐（或者R-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇衍生物或其盐以及S-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇或其盐），并用简单的柱层析法即可分离获得。
在本发明中，产物的光学纯度用高效液相测得，产光学纯度的计算公式为：ee%=(R-S)/(R+S)×100%,其中S代表S-1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇衍生物或其盐（或者S-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇或其盐）的物质的量，R代表R-1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇酯衍生物（或者R-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇衍生物或其盐）的物质的量。
实施例1：
在20 ml甲基叔丁基醚中加入1 mmol(249 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 51%，ee值 99%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 49%，ee值 98%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的核磁数据：1H NMR (300 MHz, dmso-d 6): δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, dmso-d 6): δ 152.9, 137.1, 132.5, 127.8, 126.7, 122.9, 122.7, 80.2, 64.1, 40.9, 32.1, 27.9。
R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的核磁数据：1H NMR (300 MHz, cdcl3): δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.05 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.54 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, cdcl3): δ 166.8, 153.4, 138.8, 129.5, 128.9, 125.1, 123.6, 123.4, 81.5, 70.0, 41.1, 40.3, 29.2, 28.3。
实施例2：
在20 ml甲基叔丁基醚中加入1 mmol(191 mg)消旋的1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-乙酮，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-乙酮和R-1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2'-氯乙酸-4-酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-乙酮(产率 44%，ee值 99%)和R-1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2'-氯乙酸-4-酯(产率 40%，ee值 96%)。
R1=H，R2=乙酰基（Ac），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S-1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-乙酮的核磁数据：1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ 7.50-7.41 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.43-5.42 (d, J = 7.3Hz, 1H ), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ 169.3, 137.3, 127.0, 126.7, 124.1, 123.9, 64.2, 32.9, 23.3。
R-1-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2'-氯乙酸-4-酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, cdcl3): δ 7.33 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.00 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 3H), 3.79-3.69 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, cdcl3): δ 169.9, 166.8, 139.0, 129.1, 129.0, 125.3, 124.5, 69.9, 41.0, 39.8, 30.1, 23.4。
实施例3：
在20 ml甲基叔丁基醚中，加入1 mmol(253 mg)消旋的1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-苯甲酮，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-苯甲酮和R-1-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2’-氯乙酸-4-酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-苯甲酮(产率 34%，ee值 99%)和R-1-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2＇-氯乙酸-4-酯(产率 49%，ee值 99%)。
R1=H，R2=苯甲酰基（Bz），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S-1-(4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-苯甲酮的核磁数据：1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 4H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.79-6.77 (m, 1H), 5.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.71-4.67 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, dmso-d 6): δ 169.8, 137.9, 136.9, 134.6, 130.5, 128.6, 128.5, 127.8, 126.9, 124.8, 124.5, 64.5, 42.2, 33.3。
R-1-苯甲酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2’-氯乙酸-4-酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, cdcl3): δ 7.43-7.39 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.92-6.91 (m, 1H), 6.12 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, cdcl3): δ 170.5, 166.9, 139.1, 135.6, 130.6, 129.2, 128.7, 128.5, 128.3, 126.5, 125.1, 124.8, 69.8, 41.3, 41.0, 29.9。
实施例4：
在20 ml甲基叔丁基醚中，加入1 mmol(269 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苯基酯溶于， 120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苯基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苯基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苯基酯(产率 46%，ee值 97%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苯基酯(产率 43%，ee值 92%)。
R1=H，R2=苯氧羰基，R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苯基酯的核磁数据：1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 4H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6): δ 152.9, 151.4, 136.8, 133.8, 129.8, 128.3, 127.5, 126.00, 124.1, 123,3, 122.4, 64.5, 42.1, 32.5。
R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苯基酯的核磁数据：1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 6.10 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 2H); 13C NMR(400 MHz, CDCl3): δ 166.9, 153.0, 150.8, 137.9, 129.7, 129.5,129.4, 125.9, 125.6, 124.4, 123.5, 121.7, 69.7, 41.1, 40.6, 29.1。
实施例5：
在20 ml甲基叔丁基醚中，加入1 mmol(283 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄基酯，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄基酯(产率 46%，ee值 97%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄基酯(产率 43%，ee值 92%)。
R1=H，R2=苄氧羰基（Cbz），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄基酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 6H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 5.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.58-4.56 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.80-1.78 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, dmso-d 6): δ 154.2, 137.1, 136.9, 133.3, 128.9, 128.4, 128.3, 128.2, 127.4, 123.6, 123.1, 67.3, 64.5, 41.6, 32.4。
R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸苄基酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, cdcl3): δ 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 7H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.03 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.25-4.20 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, cdcl3): δ 166.8, 154.2, 138.3, 136.0, 129.7, 129.3, 128.6, 128.3, 128.1, 125.2, 123.9, 123.4, 69.8, 67.9, 41.1, 40.5, 28.9。
实施例6：
在20 ml甲基叔丁基醚中，加入1 mmol(327 mg)消旋的6-溴-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-6-溴-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-6-溴-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-6-溴-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 29%，ee值 99%)和R-6-溴-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 35%，ee值 97%)。
R1=Br，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S-6-溴-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.56-3.50 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, dmso-d 6): δ 153.1, 136.8, 135.7, 130.3, 129.8, 125.5, 115.2, 81.1, 64.3, 41.6, 32.1, 28.3。
R-6-溴-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, cdcl3): δ 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 5.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.14-4.08 (m, 3H), 3.54-3.50 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.53 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, cdcl3): δ 166.7, 153.1, 137.8, 131.9, 131.8, 126.9, 125.3, 115.9, 81.9, 69.3, 41.0, 40.3, 28.8, 28.3。
实施例7：
在20 ml甲基叔丁基醚中，加入1 mmol(283 mg)消旋的6-氯-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-6-氯-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-6-氯-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-6-氯-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 48%，ee值 97%)和R-6-氯-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 42%，ee值 99%)。
R1=Cl，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S-6-氯-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.0 Hz, 2.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.57-3.51 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.44 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, dmso-d 6): δ 153.2, 136.3, 135.3, 127.4, 127.1, 127.0, 125.1, 81.1, 64.3, 41.6, 32.1, 28.3。
R-6-氯-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, cdcl3): δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 5.94 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.56-3.49 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.54 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, cdcl3): δ 166.7, 153.1, 137.3, 128.9, 128.4, 126.6, 124.9, 81.9, 69.3, 41.0, 40.3, 28.9, 28.3。
实施例8：
在20 ml甲基叔丁基醚中，加入1 mmol(289 mg)消旋的1-苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇溶于， 120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-1-苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇和R-1-苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2＇-氯乙酸-4-酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-1-苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇(产率 48%，ee值 99%)和R-1-苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2＇-氯乙酸-4-酯(产率 47%，ee值 99%)。
R1=H，R2=-SO2C6H5，R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S-1-苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-醇的核磁数据：1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.66-7.60 (m, 4H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.75-3.68 (m, 1H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, dmso-d 6): δ 139.2, 135.7, 133.9, 133.4, 129.9, 129.5, 128.0, 127.2, 124.7, 122.5, 63.6, 43.2, 30.9。
R-1-苯磺酰基-1,2,3,4-四氢喹啉-2＇-氯乙酸-4-酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, cdcl3): δ 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.26-7.12 (m, 2H), 5.76 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 3.88 (d, J = 4Hz 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, cdcl3): δ 166.6, 139.1, 136.9, 133.2, 130.4, 129.8, 129.2, 127.0, 125.6, 125.0, 123.6, 68.8, 42.2, 40.6, 27.1。
实施例9：
在20 ml甲基叔丁基醚中，加入1 mmol(243 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-呋喃-2-甲酮， 120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-呋喃-2-甲酮和R-1-(呋喃-2-羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2＇-氯乙酸-4-酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-呋喃-2-甲酮(产率 40%，ee值 99%)和R-1-(呋喃-2-羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2＇-氯乙酸-4-酯(产率 46%，ee值 99%)。
R1=H，R2=2-呋喃羰基，R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-呋喃-2-甲酮的核磁数据：1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.71-7.44 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56-6.55 (m, 1H), 5.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.70-3.64 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, dmso-d 6): δ 159.6, 147.9, 145.4, 137.4, 134.5, 127.8, 127.1, 124.7, 123.5, 116.8, 112.0, 64.3, 42.1, 33.3。
R-1-(呋喃-2-羰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2＇-氯乙酸-4-酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, cdcl3): δ 7.39-7.37 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 6.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.92-3.85 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, cdcl3): δ 166.8, 159.9, 147.5, 144.5, 138.8, 129.3, 128.9, 126.8, 125.1, 123.9, 117.4, 111.6, 69.6, 41.0, 40.6, 30.0。
实施例10：
在0.5 ml甲基叔丁基醚中加入0.05 mmol(12.5 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，5 mg天野脂肪酶A（Amano Lipase A），以及0.25 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，400 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、天野脂肪酶A（Amano Lipase A）、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 62%，ee值 53%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 38%，ee值 99%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=天野脂肪酶A（Amano Lipase A），有机溶剂=甲基叔丁基醚
实施例11：
在0.5 ml甲基叔丁基醚中加入0.05 mmol(12.5 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，5 mg脂肪酶RM IM（Lipase RM IM），以及0.25 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，400 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、脂肪酶RM IM（Lipase RM IM）、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 62%，ee值 58%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 38%，ee值 99%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=脂肪酶RM IM（Lipase RM IM），有机溶剂=甲基叔丁基醚
实施例12：
在0.5 ml甲基叔丁基醚中加入0.05 mmol(12.5 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，5 mg脂肪酶TL IM（Lipase TL IM），以及0.25 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，400 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、脂肪酶TL IM（Lipase TL IM）、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 35%，ee值 99%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 65%，ee值 48%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=脂肪酶TL IM（Lipase TL IM），有机溶剂=甲基叔丁基醚
实施例13：
在20 ml二异丙醚中加入1 mmol(249 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有二异丙醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 46%，ee值 99%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 54%，ee值 95%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=二异丙醚
实施例14：
在20 ml乙腈中加入1 mmol(249 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有乙腈、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 52%，ee值 92%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 48%，ee值 99%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=乙腈
实施例15：
在20 ml甲苯中加入1 mmol(249 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲苯、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 58%，ee值 78%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 42%，ee值 99%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲苯
实施例16：
在20 ml正己烷中加入1 mmol(249 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有正己烷、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 74%，ee值 33%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率26%，ee值 99%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=正己烷
实施例17：
在20 ml甲基叔丁基醚中加入1 mmol消旋的N-苯甲酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-N-苯甲酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇和R-N-苯甲酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-(2-氯乙酸)酯的组合物。组合物可以用柱层析法分离，得到纯净的S-N-苯甲酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇(产率40%，ee值 98%)和R- N-苯甲酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-(2-氯乙酸)酯(产率42%，ee值 97%)。
R1=H，R2=苯甲酰基（Bz），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=- CH2CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S-N-苯甲酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇的核磁数据：1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.59-7.40 (m, 1H), 7.28-7.05 (m, 6H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.64-6.54 (m, 1H), 5.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.73-1.62 (m, 1H), 1.50-1.54 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, dmso-d 6): δ 168.4, 142.9, 140.5, 136.7, 129.8, 128.4, 128.1, 127.9, 127.3, 127.2, 125.4, 70.1, 46.6, 36.0, 26.3。
R-N-苯甲酰基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-(2-氯乙酸)酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, cdcl3): δ 7.31-7.12 (m, 7H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.65-6.62 (m, 1H), 6.25-6.11 (m, 1H), 5.12-4.84 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.05-3.91 (m, 1H), 2.85 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, cdcl3): δ 169.6, 166.3, 135.4, 131.3, 129.8, 129.4, 128.7, 128.2, 127.8, 127.6, 127.2, 123.6, 74.7, 46.4, 41.0, 31.7, 25.4。
实施例18：
在20 ml甲基叔丁基醚中加入1 mmol(249 mg)消旋的N-(2-呋喃甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S- N-(2-呋喃甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇和R- N-(2-呋喃甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-(2-氯乙酸)酯的组合物。组合物可以用柱层析法分离，得到纯净的S- N-(2-呋喃甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇(产率39%，ee值 96%)和R- N-(2-呋喃甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-(2-氯乙酸)酯(产率43%，ee值 98%)。
R1=H，R2=2-呋喃羰基，R3=-C(=O)-CH2Cl，X=- CH2CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S- N-(2-呋喃甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇的核磁数据：1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.67-7.63 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 2.64-2.58 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, dmso-d 6): δ 157.3, 147.0, 145.4, 143.9, 140.0, 128.4, 127.9, 127.6, 125.6, 115.9, 111.6, 69.8, 46.6, 36.1, 26.3。
R- N-(2-呋喃甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-(2-氯乙酸)酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, cdcl3): δ 7.52-7.41 (m, 1H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.23-3.28 (m, 2H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.44-2.31 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 3H); 13C NMR (100 MHz, cdcl3): δ 166.5, 157.8, 147.1, 144.4, 142.4, 135.8, 131.5, 129.8, 129.0, 128.2, 116.3, 111.1, 74.7, 47.8, 40.6, 30.1, 23.1。
实施例19：
在20 ml甲基叔丁基醚中加入1 mmol(249 mg)消旋的N-(苄氧羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S- N-(苄氧羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇和R-N-(苄氧羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-(2-氯乙酸)酯的组合物。组合物可以用柱层析法分离，得到纯净的S- N-(苄氧羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇(产率44%，ee值 90%)和R- N-(苄氧羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-(2-氯乙酸)酯(产率41%，ee值 93%)。
R1=H，R2=苄氧羰基（Cbz），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=- CH2CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
S- N-(苄氧羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-醇的核磁数据：1H NMR (400 MHz, dmso-d 6): δ 7.61-7.59 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 7H), 5.48 (s, 1H), 5.18-5.11 (m, 1H), 5.02-4.99 (m, 1H), 4.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.46-1.41 (m, 1H); 13C NMR (100 MHz, dmso-d 6): δ 154.1, 143.2, 138.9, 137.3, 128.9, 128.7, 128.3, 128.1, 127.4, 127.1, 125.3, 70.0, 66.6, 48.0, 36.1, 26.4。
R-N-(苄氧羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-5-(2-氯乙酸)酯的核磁数据：1H NMR (400 MHz, cdcl3): δ 7.47-7.34 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 6H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.31-5.02 (m, 2H), 4.48-4.09 (m, 1H), 3.73-3.50 (m, 2H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.36-2.13 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, cdcl3): δ 166.3, 154.5, 141.6, 136.6, 135.3, 130.7, 129.4, 128.5, 128.4, 128.0, 127.7, 127.3, 67.3, 66.9, 48.9, 40.6, 30.0, 23.0。
实施例20：
在0.5 ml甲基叔丁基醚中加入0.05 mmol(12.5 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，5 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及0.25 mmol乙酸乙烯酯，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-乙酰氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。组合物可以用柱层析法分离，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 52%，ee值 99%)和R-4-乙酰氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 48%，ee值 98%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH3，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
实施例21：
在0.5 ml甲基叔丁基醚中加入0.05 mmol(12.5 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，5 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及0.25 mmol CH2=CHCOO(CH2)5COOCH=CH2，在30 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(6-(丙烯酰氧基)正己酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。组合物可以用柱层析法分离，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 57%，ee值 84%)和R-4-(6-(丙烯酰氧基)正己酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 43%，ee值 98%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3= CH2=CHCOO(CH2)5CO-，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
实施例22：
在0.5 ml甲基叔丁基醚中加入0.05 mmol(12.5 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，5 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及0.25 mmol正己酸乙烯酯，在60 ℃的反应温度下，300 rpm条件下搅拌8小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-正己酰氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。组合物可以用柱层析法分离，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 80%，ee值 26%)和R-4-正己酰氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 20%，ee值 99%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=正戊基，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
实施例23：
在0.5 ml甲基叔丁基醚中加入0.05 mmol(12.5 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，5 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及0.25 mmol正十一酸乙烯酯，在50 ℃的反应温度下，500 rpm条件下搅拌15小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-正十一酰氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。组合物可以用柱层析法分离，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 67%，ee值 33%)和R-4-正十一酰氧基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 33%，ee值 99%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=正癸基，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
实施例24：
在20 ml甲苯中加入1 mmol(249 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在100 ℃的反应温度下，400 rpm条件下搅拌2小时，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 51%，ee值 98%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 49%，ee值 98%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲苯+正己烷
实施例25：
在10 ml甲苯和10 ml正己烷的混合溶液中加入1 mmol(249 mg)消旋的4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，60 mg脂肪酶RM IM（Lipase RM IM）和60 mg脂肪酶TL IM（Lipase TL IM），以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在0 ℃的反应温度下，100 rpm条件下搅拌3天，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 44%，ee值 95%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 43%，ee值 96%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=脂肪酶RM IM+脂肪酶TL IM，有机溶剂=甲基叔丁基醚
实施例26：
在20 ml甲基叔丁基醚中加入1 mmol(249 mg) 4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯，120 mg固定化脂肪酶Novozyme 435，以及3 mmol氯乙酸乙烯酯，在20 ℃的反应温度下，250 rpm条件下搅拌2天，得到含有甲基叔丁基醚、固定化脂肪酶Novozyme 435、S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯的组合物。用柱层析法可以分离组合物，得到纯净的S-4-羟基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 51%，ee值 99%)和R-4-(2-氯乙酰氧基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁基酯(产率 49%，ee值 98%)。
R1=H，R2=叔丁氧羰基（Boc），R3=-C(=O)-CH2Cl，X=-CH2-
酶=固定化脂肪酶Novozyme 435，有机溶剂=甲基叔丁基醚
虽然已结合具体实施方式对本发明进行了详细地描述，但对本发明的技术人员来说，在不脱离其范围的前提下对其进行各种改变和修改是显而易见的。本文中描述的实施方式仅仅是示例性的，其并不意图限制本发明。本文中公开的本发明的许多变化和修改是可能的，并且落入本发明的范围。因此，保护范围并不被上面陈述的说明书所限制，其仅仅由所附的权利要求所限制，其范围包括权利要求主题的所有等价物。每个权利要求并入说明书作为本发明的实施方式。因而，权利要求是进一步的说明书，并且是对本发明优选实施方式的增加。本文中引用的所有专利、专利申请和出版物的公开内容引入此处作为参考，包括它们提供的示例性、程序上或其他详细的补充。
Claims (8)
1.一种具有光学活性的组合物的制备方法，包括：
在有机溶剂中加入如化学式[C-4]所示的化合物或其盐、酶以及酰基供体，在0 ℃-100 ℃的反应温度下搅拌；
其中*代表手性碳原子；
环A是可以被取代的苯环；
X是-CH2-或-CH2 CH2-；
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2，每一次出现相同或不同；是H，D，F，Cl，Br，I，CHO，N(Ar1)2，N(R2)2，C(=O)Ar1，P(Ar1)2，P(=O)(Ar1)2，S(=O)Ar1，S(=O)2Ar1，CR1=CR1Ar1，CN，NO2，Si(R1)3，B(OAr1)2，B(OR1)2，OSO2R1，OH，具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被R1C=CR1，C=C，Si(R1)2，Ge(R1)2，Sn(R1)2，C=O，C=S，C=Se，C=NR1，P(=O)(R1)，SO，SO2，NR1，O，S或CONR1替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
Ar1，每一次出现相同或不同，是具有5至30个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代；这里，结合至相同的氮或磷原子的两个基团Ar1还可以通过单键或通过选自B(R1)，C(R1)2，Si(R1)2，C=O，C=NR1，C=C(R1)2，O，S，S=O，SO2，N(R1)，P(R1)和P(=O)R1的桥连彼此连接；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；这里两个以上相邻的取代基R1还可以彼此形成单或多环的脂肪或芳香环系。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述化学式[C-4]所示的化合物或其盐中，
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2，每一次出现相同或不同；是具有1至40个C原子的直链烷基、直链烷氧基或硫代烷氧基，或者具有3至40个C原子的支化或环状烷基、烷氧基或硫代烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代，并且其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代；或者是具有5至60个芳环原子的芳香或杂芳环系，其可以被一个以上非芳基R2取代，两个以上相邻的所述非芳基R2还可以彼此形成单或多环的脂肪环系；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述化学式[C-4]所示的化合物或其盐中，
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2，每一次出现相同或不同；是具有1至10个C原子的直链烷基或直链烷氧基，或者具有3至15个C原子的支化或环状烷基或烷氧基，它们可以被一个以上基团R1取代，其中一个以上非相邻的CH2基团可以被C=O或SO2替代；
R1，每一次出现相同或不同，是H或具有1至20个C原子的脂肪、芳香和/或杂芳烃基，另外其中一个以上H原子可以被D，F，Cl，Br，I，CN或NO2替代。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述化学式[C-4]所示的化合物或其盐中，
R1是H或卤素（Cl、Br或I）；
R2是叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述化学式[C-4]所示的化合物或其盐中，
环A是苯环；
当X是-CH2-，R1是H时，R2是叔丁氧羰基（Boc）、苯氧羰基、苄氧羰基（Cbz）、乙酰基（Ac）、苯甲酰基（Bz）、苄基（Bn）、-SO2C6H5或2-呋喃羰基；当X是-CH2-，R1是Cl或Br时，R2是叔丁氧羰基（Boc）；
当X是-CH2CH2-，R1是H时，R2是苄氧羰基（Cbz）、苯甲酰基（Bz）或2-呋喃羰基。
6.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于所述有机溶剂是烃、杂环化合物、醇、醛、酮、醚、酸、酯、胺、腈、砜和/或亚砜。
7.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于所述酶是脂肪酶和/或水解酶。
8.如上述任一权利要求所述的方法，其特征在于所述酰基供体是酸酐、酰卤和/或酯。
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