JP4658134B2 - 光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の製法 - Google Patents

光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の製法 Download PDF

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Description

本発明は光学活性ナフタレン化合物などの医薬化合物の合成中間体として有用な光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の製法に関する。
一般に、分子内に不斉中心を有する医薬化合物は、目的とする薬理活性及び副作用等の観点から、ラセミ体ではなく、光学活性体の形で使用することが望ましい。ｃＡＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）阻害活性を有し、抗喘息薬等として有用であることが知られている一般式［Ａ］：
で示されるラセミ型ナフタレン化合物（特許文献１）もその分子内に１個の不斉炭素原子を有していることから、光学活性体として臨床使用に供することが望ましいと考えられる。
当該化合物［Ａ］は、式［Ｂ］：
で示される化合物と式［Ｃ］：
で示される４（１Ｈ）−キノリノン化合物とを反応させた後、該反応生成物を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより取得できることは知られているが（特許文献１）、対応する光学活性体自体及びその製法（ラセミ体の光学分割方法、不斉合成方法等）については、何ら報告されていない。
合成化学的見地から、化合物［Ａ］の光学活性体を製造するに際しては、化合物［Ｃ］に代えて、一般式［Ｉ］：
［式中、Ｒ１は水素原子、またはアミノ基の保護基を表す。］
で示される１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の光学活性体を合成中間体として使用する方法が考えられる。しかしながら、当該光学活性化合物［Ｉ］は、それ自体が新規化合物であり、無論、その製造方法についても、これまで報告されていない。このような状況のもとでは、上記光学活性化合物［Ｉ］を用いた化合物［Ａ］の光学活性体製法を確立する為には、上記光学活性化合物［Ｉ］を高い光学純度で収率良く製造する方法の開発が必要となる。
ＷＯ０１／７０７００
本発明の目的は、光学活性ナフタレン化合物などの医薬化合物の合成中間体として有用な光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物を工業的に有利に製造する方法を提供するものである。また、本発明は当該光学活性合成中間体を用いた光学活性ナフタレン化合物の製法をも提供するものである。
本発明は、ラセミ型の一般式［Ｉ］：
［式中、Ｒ１は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。］
で示される４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物に、アシル基供与体の存在下、該ラセミ型化合物［Ｉ］のうちの一方の対掌体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素を作用させ、一般式［Ｉａ］：
［式中、＊は不斉炭素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物及びその対掌体のアシル化物である一般式［ＩＩ］：
［式中、Ｒ２はアシル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される４−アシルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の混合物を得、該混合物より化合物［Ｉａ］を分離するか、或いは該混合物より化合物［ＩＩ］を分離し、次いで該化合物［ＩＩ］を加溶媒分解することを特徴とする光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］の製法に関する。
本発明によれば、光学活性ナフタレン化合物などの医薬化合物の合成中間体として有用な光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物を高い光学純度で収率良く製造することが可能である。
本発明において、ラセミ型化合物［Ｉ］のＲ１としては、水素原子またはアミノ基の保護基があげられ、特にアミノ基の保護基が好ましい。該アミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基などがあげられ、好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、特に好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基である。
ラセミ型化合物［Ｉ］のうちの一方の対掌体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素（以下、「不斉アシル化酵素」ということもある）としては、ラセミ化合物［Ｉ］の（Ｒ）体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素および、ラセミ化合物［Ｉ］の（Ｓ）体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素のいずれであってもよい。
不斉アシル化酵素としては、例えば、リパーゼ又はエステラーゼと称される一群の酵素があげられる。これらの酵素は微生物由来のものであっても、動物細胞由来のものであってもよく、更に植物細胞由来のものであってもよい。
また、これらの酵素を含有する微生物菌体、動物細胞或いは植物細胞から公知の方法により抽出したものであってもよく、市販のものであってもよい。
本発明方法において使用する不斉アシル化酵素は、その純度や形態が特に制限されるものではなく、精製酵素、粗酵素、微生物の培養液、微生物菌体または菌体処理物（凍結乾燥菌体、アセトン乾燥菌体、菌体自己消化物、菌体抽出物，菌体磨砕物、菌体の超音波処理物）等の形態で使用することができる。また、上記微生物は、野生株であっても、また変異株であってもよく、要すれば、これら微生物から遺伝子組換えや細胞融合等の生物工学的手法により誘導されたものであってもよい。更に、上記微生物菌体または菌体処理物は、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法（カラギーナンゲル法）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法等の公知の手法により固定化して使用することもできる。
具体的な不斉アシル化酵素としては、例えば、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、バークホールデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属またはペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属微生物由来のリパーゼもしくはエステラーゼ；ブタ膵臓由来のリパーゼもしくはエステラーゼ等が挙げられる。
これらのうち、好ましくは、アルカリゲネス属、キャンディダ属、アクロモバクター属、シュードモナス属、フミコーラ属またはバークホールデリア属微生物由来のリパーゼもしくはエステラーゼである。
商業的に入手可能な不斉アシル化酵素としては、例えば、エステラーゼ［ブタ膵臓由来、シグマ社製］；タリパーゼ［リゾプス・デレマー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｄｅｌｅｍａｒ）由来、田辺製薬製］；リパーゼＳＭ［セラチア・マルセッセンスＳｒ４１（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｅｎｓ Ｓｒ４１）由来、特公平７−７９６９０］；リパーゼＰＬ［アルカリゲネス・エスピー（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）由来、名糖産業製］；リパーゼＱＬ［アルカリゲネス・エスピー（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｓｐ．）由来、名糖産業製］；リパーゼＯＦ［キャンディダ・シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａｅ）由来、名糖産業製］；リパーゼＡＬ［アクロモバクター・エスピー（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）由来、名糖産業製］；リパーゼＰ［シュードモナス・フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）由来、天野製薬製］；ＬＰＬ［シュードモナス・エスピー（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．）由来、東洋紡製］；キラザイム（ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ）Ｌ−２、同Ｌ−５、同Ｌ−８もしくは同Ｌ−９［カンジダ・アンタークティカ（Ｃａｎｄｉｄａ ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）由来、ロシュ・ダイアグノスティクス製］；リパーゼＣＥ［フミコーラ・ランギィノーサ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｌａｎｇｕｉｎｏｓａ）由来、天野製薬製］；リパーゼＬ［Ｃａｎｄｉｄａ ｌｙｐｏｌｙｔｉｃａ由来、天野製薬製］；リパーゼＰＳ［バークホールデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）由来、天野製薬製］；Ｎｅｗｌａｓｅ［Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｖｅｕｓ由来、天野製薬製］；リパーゼＭ［ムコール・ジャバニカス（Ｍｕｃｏｒ ｊａｖａｎｉｃｕｓ）由来、天野製薬製］；リパーゼＡＨ［バークホールデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）由来、天野製薬製］；リパーゼＡＹ［カンジダ・シリンドラシア（Ｃａｎｄｉｄａ ｃｙｌｉｎｄｒａｃｅａｅ）由来、天野製薬製］；リパーゼＡ［アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）由来、天野製薬製］；リパーゼＲ［Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｒｏｑｕｅｆｏｒｔｉ由来、天野製薬製］；リパーゼＦ−ＡＰ−１５［リゾプス・オリゼ（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｏｒｙｚａｅ）由来、天野製薬製］；リパーゼＧ［ペニシリウム・カメンベルティー（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｃａｍｅｍｂｅｒｔｉｉ）由来、天野製薬製］；ＮｅｗｌａｓｅＦ［Ｒｈｉｚｏｐｕｓ ｎｉｖｅｕｓ由来、天野製薬製］；リパーゼ・サイケン１００［リゾプス・ジャポニカス（Ｐｈｉｚｏｐｕｓ ｊａｐｏｎｉｃｕｓ）由来、長瀬産業製］；ＰＰＬ（ブタ膵臓由来リパーゼ）［Ｐｏｒｃｉｎｅ ｐａｎｃｒｅａｓ由来、シグマ製］等が挙げられる。
これらのうち、ラセミ化合物［Ｉ］のうちの（Ｒ）体を選択的もしくは優先的にアシル化する酵素として好ましいのは、リパーゼＰＬ、リパーゼＱＬ、リパーゼＡＬ、リパーゼＰ、ＬＰＬ、キラザイムＬ−２、キラザイムＬ−９、リパーゼＣＥ、リパーゼＰＳ、リパーゼＡＨなどであり、ラセミ化合物［Ｉ］のうちの（Ｓ）体を選択的もしくは優先的にアシル化する酵素として好ましいのは、キラザイムＬ−５などである。
不斉アシル化酵素の使用量は、特に制限されないが、通常ラセミ化合物［Ｉ］に対して０.１〜２０重量部、好ましくは０.５〜５重量部の範囲内である。
本発明において、アシル基供与体としては、一般式［ＩＩＩ］：
Ｒ３ＣＯＯＲ４ ［ＩＩＩ］
［式中、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）基、置換基を有していてもよい低級アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）基または置換基を有していてもよい低級アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）基を表す。］
で示されるカルボン酸エステルがあげられる。Ｒ３およびＲ４における低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基などがあげられる。低級アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基などがあげられる。低級アルキニル基としては、プロパルギル基などがあげられる。これら低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基は、置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子があげられる。
上記カルボン酸エステルの具体例としては、例えば、酢酸ビニル、酢酸プロペニル、酢酸トリクロロエチル、クロロ酢酸ビニル、クロロ酢酸プロペニル、クロロ酢酸トリクロロエチルなどがあげられる。これらのうち、とりわけ酢酸ビニルが好ましい。
アシル基供与体の使用量は、ラセミ型化合物［Ｉ］に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量の範囲内である。
反応は溶媒の存在下行うのが好ましい。溶媒としては、基質を溶解することができるものであって、酵素活性を低下させるものでなければ特に制限されない。例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの脂肪族環状または非環状エーテル類、ヘキサン、シクロヘキサンなどの環状または非環状脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニルニトリルなどのニトリル類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二塩化エチレンなどのハロゲン化アルキル類、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル類、アセトン、エチルエチルケトンなどのケトン類などがあげられる。これらのうち、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン、酢酸エチルまたは酢酸ブチルであり、特に好ましくは、酢酸エチル、酢酸ブチルである。
溶媒の使用量は、ラセミ型化合物［Ｉ］に対して１〜５００重量部、好ましくは５〜５０重量部の範囲内である
反応は、ラセミ型化合物［Ｉ］、アシル基供与体、不斉アシル化酵素および溶媒を混合し、所定温度で撹拌することにより行うのが好ましい。反応はバッチ方式で実施してもよいし、固定化された不斉アシル化酵素を用いて連続方式で実施してもよい。反応温度は、２０〜５０℃の範囲が好ましく、２５〜４０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、酵素、溶媒の種類、基質と酵素の使用比率などによっても異なるが、通常、５〜９０時間の範囲であり、好ましくは１０〜３６時間の範囲である。
反応により得られた化合物［Ｉａ］およびその対掌体のアシル化物である化合物［ＩＩ］の混合物から、化合物［Ｉａ］を分離することにより、光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］を得ることができる。分離は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法と同様にして行うことができる。例えば、必要に応じて反応液に水、塩酸等を添加して酵素を不活性化した後、適当な溶媒（酢酸エチル、トルエン等）で反応生成物を抽出・濃縮し、得られる残さを、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分別結晶化などの手段を用いて精製することにより、目的の光学活性アルコール化合物［Ｉ］を得ることができる。
また、反応により得られた化合物［Ｉａ］および化合物［ＩＩ］の混合物から、化合物［ＩＩ］を分離し、次いで該化合物［ＩＩ］を加溶媒分解することによっても光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］を得ることができ、この場合、得られる光学活性体は、酵素反応によって得られた混合物中の化合物［Ｉａ］の対掌体である。化合物［ＩＩ］の混合物からの分離は、上記の光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］の単離・精製に用いられる方法と同様にして行うことができる。
加溶媒分解は、塩基性物質または酸性物質の共存下で行うことができる。かかる塩基性物質としては、例えばトリエチルアミン、ヒドラジン、ピリジンなどのアミン、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。また、酸性物質としては、例えば塩酸、硫酸などのプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素などのルイス酸が挙げられる。これらの塩基性物質または酸性物質の使用量は、特に制限はないが、通常化合物［ＩＩ］に対して０．５〜１０当量の範囲が好ましく、１．０〜１．５当量の範囲がより好ましい。
加溶媒分解は、水、アルコール、または水とアルコールの混合液の存在下に行う。アルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどがあげられる。水、アルコールまたは水とアルコールの混合液の使用量は、特に制限はないが、通常化合物［ＩＩ］に対して５〜２００重量部の範囲が好ましい。
加溶媒分解は、さらに反応に悪影響を与えない溶媒を存在させていてもよく、かかる溶媒としては、例えばヘキサン、へプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテルなどが挙げられる。これらの溶媒は１種類を単独で使用しても２種類以上を混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、特に制限はないが、通常化合物［ＩＩ］に対して１〜２００重量倍の範囲が好ましい。
反応温度は０〜１００℃の範囲が好ましく、２０〜５０℃の範囲がより好ましい。反応時間は、反応条件によっても異なるが、通常１０分間〜８時間であり、好ましくは、２０分間〜２時間である。
加溶媒分解後、光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］の分離・精製は、慣用の手法に従って実施することができる。例えば、必要に応じて、反応液を中和し、濃縮した後、水を添加し、適当な溶媒（酢酸エチル、トルエン等）で反応生成物を抽出・濃縮し、得られる残さを、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分別結晶化などの手段を用いて精製することにより、目的の光学活性アルコール化合物［Ｉ］を得ることができる。
不斉アシル化酵素として、ラセミ化合物［Ｉ］の（Ｒ）体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素あるいはラセミ化合物［Ｉ］の（Ｓ）体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素のいずれを選択するか、また、得られた混合物中から化合物［Ｉａ］を分離するか、あるいは化合物［ＩＩ］を分離して加溶媒分解するか、適宜選択することにより、所望の立体構造を有する光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物を得ることができる。
例えば、ラセミ型化合物［Ｉ］の（Ｒ）体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素を用い、得られた混合物から化合物［Ｉａ］を分離すれば、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物が得られ、該混合物から化合物［ＩＩ］を分離して加溶媒分解すれば、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物が得られる。
一方、ラセミ化合物［Ｉ］の（Ｓ）体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素を用い、得られた混合物から化合物［Ｉａ］を分離すれば、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物が得られ、該混合物から化合物［ＩＩ］を分離して加溶媒分解すれば、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物が得られる。
得られた光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］は必要に応じ、４位の水酸基に保護基を導入し、一般式：
［式中、Ｚは水酸基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
で示される１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物とすることができ、保護基の導入は定法に従って実施可能である。例えば、後述する工程（１）と同様に行われる。
水酸基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフルオロアセチル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基などがあげられ、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
また、４位の水酸基への保護基の導入は、酵素反応後、分離操作前に行ってもよい。例えば、以下に示す通り、
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
酵素反応後、得られた化合物［Ｉａ］および化合物［ＩＩ］の混合物中の化合物［Ｉａ］の水酸基に保護基を導入し、化合物［ＩＶ］および化合物［ＩＩ］の混合物とし、次いで、該混合物中の化合物［ＩＩ］を加溶媒分解して、化合物［ＩＶ］および化合物［Ｉａ’］（保護基を導入した化合物［Ｉａ］の対掌体）の混合物を得、これより化合物［ＩＶ］を分離し、水酸基が保護された光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］を得ることができる。
上記の如くして得られる光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］を用い、例えば、以下の如くしてナフタレン化合物［Ａ］の光学活性体［Ａ１］：
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
を製することができる。
即ち、
（１）得られた光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］の４位水酸基に保護基を導入することにより一般式［ＩＶ］：
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される化合物を製し；
（２）化合物［ＩＶ］の１位置換基（Ｒ１）がアミノ基の保護基である場合、当該保護基を除去することにより一般式［Ｖ］：
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示される光学活性テトラヒドロキノリン化合物を製し；
（３）化合物［Ｖ］と一般式［ＶＩ］：
［式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］
で示される化合物とを反応させることにより一般式［ＶＩＩ］：
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示される光学活性ナフタレン化合物を製し；
（４）化合物［ＶＩＩ］を還元して一般式［ＶＩＩＩ］：
［式中、記号は前記と同一意味を表す。］
で示される光学活性ナフタレン化合物を製し；次いで
（５）化合物［ＶＩＩＩ］から水酸基の保護基Ｚを除去することにより製することができる。
上記のカルボキシ基の保護基としては、例えば、低級アルキル基などがあげられる。
工程（１）：光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テロラヒドロキノリン化合物［Ｉ］の４位水酸基への保護基（Ｚ）の導入は、慣用の手法に従って実施することができる。例えば、光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テロラヒドロキノリン化合物［Ｉ］と当該保護基に対応するハライド（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド）とを適当な溶媒中（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、塩基（イミダゾール等）の存在下で、０℃〜５０℃で、３０分間〜３時間反応させることにより、４位水酸基に保護基（Ｚ）が導入された化合物［ＩＶ］を製することができる。
工程（２）：化合物［ＩＶ］の１位がアミノ基の保護基である場合、当該保護基の除去は慣用の手法に従って実施することができる。例えば、当該保護基としてベンジルオキシカルボニル基またはベンジル基を有する化合物［ＩＶ］からの保護基の除去は、当該化合物を、触媒（パラジウム炭素等）の存在下、適当な溶媒中（エタノール等）、水素雰囲気（１気圧〜３気圧）、０℃〜５０℃で、３０分間〜３時間の条件で接触水素添加反応を行うことにより実施することができる。
また、当該保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有する化合物［ＩＶ］からの保護基の除去は、当該化合物を、適当な溶媒中（エーテル等）、酸（塩酸等）と０℃〜５０℃で、３０分間〜３時間反応することにより実施することができ、当該保護基としてアセチル基、トリフルオロアセチル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル基を有する化合物［ＩＶ］からの保護基の除去は、当該化合物を、適当な溶媒中（含水エタノール等）、塩基（水酸化ナトリウム等）と０℃〜５０℃で、３０分間〜３時間加水分解することにより実施することができる。
工程（３）：化合物［Ｖ］と化合物［ＶＩ］との反応は、例えば、溶媒中、パラジウム触媒、塩基及びホスフィン配位子の存在下で実施することができる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、１−ブタノール、アセトニトリルもしくはこれらの混合溶媒等があげられる。パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ニパラジウム、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムクロライド等があげられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの如きアルカリ金属低級アルコキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウムの如き無機塩基等があげられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウム−テトラフルオロボレート、ジ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスホニウム−テトラフルオロボレート、トリ−（ｎ−ブチル）ホスホニウム−テトラフルオロボレート、トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン等があげられる。
化合物［Ｖ］の使用量は、化合物［ＶＩ］に対して１．０〜２．０当量、好ましくは１．１〜１．５当量である。パラジウム触媒の使用量は、化合物［Ｖ］又は化合物［ＶＩ］に対して０．０１〜１当量、好ましくは０．０２〜０．２当量である。塩基の使用量は、化合物［Ｖ］又は化合物［ＶＩ］に対して０．５〜５当量、好ましくは１〜２当量である。ホスフィン配位子の使用量は、化合物［Ｖ］又は化合物［ＶＩ］に対して０．０１〜０．５当量、好ましくは０．０２〜０．１当量である。
本反応の反応温度は、２５〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃であり、反応時間は、反応条件によっても異なるが、通常１０分間〜８時間であり、好ましくは、３０分間〜６時間である。
工程（４）：化合物［ＶＩＩ］の還元は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。溶媒は、本反応に影響を与えないものであればよく、このような溶媒としては、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジメトキシエタン、もしくはこれらの混合溶媒等があげられる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウムの如き金属水素化物等があげられる。還元剤の使用量は、化合物［ＶＩＩ］に対して１〜３０当量、好ましくは５〜２０当量である。
本反応の反応温度は、０〜６０℃、好ましくは１５〜４０℃であり、反応時間は、反応条件によっても異なるが、通常１０分間〜８時間であり、好ましくは、３０分間〜５時間である。
工程（５）：化合物［ＶＩＩＩ］からの保護基Ｚの除去は、当該保護基の種類に応じて、上記工程（２）におけるアミノ基の保護基の除去反応と同様に、加水分解（当該保護基がアセチル基である場合）、酸処理（当該保護基がトリエチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合）、還元（当該保護基がベンジルオキシカルボニル基またはベンジル基である場合）等の常法により実施することができる。また、当該保護基がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である場合は、例えば、酢酸中、テトラブチルアンモニウムフルオリドの存在下で反応することにより、当該保護基が容易に除去される。
本発明の出発物質であるラセミ型化合物［Ｉ］は、一般式［ＩＸ］：
［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
で示される２，３−ジヒドロ−４−キノロン化合物を還元することにより製することができる。還元は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤の存在下、反応させることにより実施できる。本反応は、例えば、０〜６０℃、とりわけ１５〜４０℃で好適に進行し、反応時間は、反応条件によっても異なるが、通常１０分間〜８時間であり、好ましくは、３０分間〜５時間である。
上記各反応の目的化合物は、慣用の手法に従って、分離・精製することができる。例えば、必要に応じて、反応液を中和し、濃縮した後、水を添加し、適当な溶媒（酢酸エチル、トルエン等）で反応生成物を抽出・濃縮し、得られる残さを、溶媒抽出し、カラムクロマトグラフィーし、適当な溶媒中での結晶化することなどにより、各反応の目的化合物を得ることができる。
尚、本発明における原料化合物［ＩＸ］は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，ｐｐ．５６６−５７１（１９６５）記載の方法に従って製することができる。また、原料化合物［ＶＩ］は、例えば、欧州特許第７４８８０５号記載の方法により製することができる。
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
試験管に下記第１表記載の酵素約１０ｍｇ秤量した。一方、ラセミ型１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン４ｍｇと酢酸ビニル６ｍｇをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル１ｍＬに溶解させ、この溶液を先に秤量した酵素の入った試験管に加え、３０℃で約２０時間振とうした。反応液を遠心分離し、上澄み液をサンプリングしてＨＰＬＣで分析を行った。
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝１０：１
カラム温度：４０℃
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
（Ｓ）−４−ヒドロキシ体、（Ｒ）−４−ヒドロキシ体、４−アセトキシ体の保持時間は、それぞれ、１９．６分、２６．８分、９．４分であった。
結果を第１表に示す。転換率（％）は、４−ヒドロキシ体から４−アセトキシ体に転換された割合を表し、次式により算出した。
転換率（％）＝［４−アセトキシ体（面積％）］／［４−ヒドロキシ体（面積％）＋４−アセトキシ体（面積％）］×１００
光学純度（％ｅｅ）は、（Ｓ）−４−ヒドロキシ体の鏡像過剰率を表し、次式により算出した。
光学純度（％ｅｅ）＝［（Ｓ）−４−ヒドロキシ体（面積％）−（Ｒ）−４−ヒドロキシ体（面積％）］／［（Ｓ）−４−ヒドロキシ体（面積％）＋（Ｒ）−４−ヒドロキシ体（面積％）］×１００
実施例２
ラセミ型４−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを基質とし、下記第２表記載の酵素を用いて、実施例１と同様に実施した。結果を下記第２表に示す。
実施例３
下記第３表記載の酵素を用いて、実施例１と同様に実施した。結果を下記第３表に示す。尚、光学純度（％ｅｅ）は、（Ｒ）−４−ヒドロキシ体の鏡像体過剰率を表す。
実施例４
下記第４表記載の酵素を用い、反応溶媒として酢酸ブチル又はトルエンを用いて実施例１と同様にして不斉アシル化反応（反応時間９０時間）を行った。尚、転換率及び光学純度の測定を反応開始２４時間後及び９０時間後に行った。結果を下記第４表に示す。尚、光学純度は（Ｓ）−４−ヒドロキシ体の鏡像体過剰率を表す。
実施例５
下記第５表記載の酵素を用い、反応溶媒としてトルエンを用いて実施例１と同様に不斉アシル化反応（反応時間９０時間）を行った。尚、転換率及び光学純度の測定を反応開始２４時間後及び９０時間後に行った。結果を下記第５表に示す。尚、光学純度は（Ｒ）−４−ヒドロキシ体の鏡像体過剰率を表す。
実施例６
（１）ラセミ型１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン２．００ｇおよび酢酸エチル４０ｍＬをコルベンに加え、攪拌し溶解を確認した後、ＣＨＩＲＡＺＹＭＥ Ｌ−２ １．０ｇを加え３０℃水浴中で保持した。温度が一定となった後、酢酸ビニル１．８２ｇを加え１８時間攪拌した。反応液に飽和重曹水１０ｍＬを加え、抽出・分液し、有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４を加え不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと（Ｒ）−４−アセトキシ−１−ベンジルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの混合物を黄色油状物２．１０ｇ（推定収率９３％，９９．８％ｅｅ）として得た。
（２）上記（１）で得られた混合物２．１０ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍＬおよびイミダゾール０．４４９ｇをコルベンに加えて４０℃の水浴中に溶解した。これに、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル０．８４６ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬの混合溶液を滴下した。約６時間後、ＴＬＣで反応の終了を確認した。反応液に１０％クエン酸水１０ｍＬと酢酸エチル４０ｍＬを加え抽出・分液し、有機層に飽和重曹水１０ｍＬを加え抽出・分液した。有機層にＭｇＳＯ４を加え脱水し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと（Ｒ）−４−アセトキシ−１−ベンジルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの混合物を黄色オイル２．５３ｇ（収率１００％）として得た。
（３）上記（２）で得られた混合物２．５３ｇにメタノール２５ｍＬを加え、５０℃の一定温度にした水浴中に保持・攪拌した。炭酸カリウム０．５４７ｇに水１２．５ｍＬを加えた溶液を滴下した。約２０分後、ＴＬＣで反応の終了を確認し、反応液に酢酸エチル８０ｍＬを加え、抽出・分液し、有機層を水１０ｍＬで２回水洗した。有機層にＭｇＳＯ４を加え脱水し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンと（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−ベンジルオキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの混合物を黄色オイル２．２５ｇとして得た。
（４）上記（３）で得られた混合物２．２５ｇにジメチルスルホキシド１２ｍＬを加え混合し、ｎ−ヘキサン４０ｍＬを加え抽出した後、ｎ−ヘキサン層をデカンテーションした。さらにｎ−ヘキサン４０ｍＬで２回、ｎ−ヘキサン２０ｍＬで２回抽出操作を行った。ｎ−ヘキサン層を合わせ、ジメチルスルホキシド２ｍＬを加え抽出・分液し、ヘキサン層を水２ｍＬで２回水洗した。ヘキサン層にＭｇＳＯ４を加え脱水し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを無色オイル１．３０ｇ（収率４９％，ジメチルスルホキシド約５重量％含む）として得た。これをＨＰＬＣにて光学純度測定したところ、＞９９％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ測定条件
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（４．６×１５０ｍｍ）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール＝１００：１
カラム温度：４０℃
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２５４ｎｍ
実施例７
（１）（Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン３９．２８ｇのエタノール３９３ｍＬ溶液に窒素雰囲気下パラジウム炭素１．９６ｇを加えた後、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１〜２０／１）にて精製することにより、（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン１４．８２ｇ（収率：５６．９％、光学純度：９８．８％ｅｅ）を得た。
［α］Ｄ ２８＝−１２８．６゜（メタノール、ｃ＝１．１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝7．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｔ，Ｊ＝４，４Ｈｚ，１Ｈ），３．７−３．９（ｂｒ，１Ｈ），３．４１−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２８（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．９４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ）
尚、目的物の光学純度（鏡像体過剰率ｅｅ）は、以下の条件で測定した。
使用カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ（ダイセル化学）
移動相：メタノール／ｎ−ヘキサン＝１／９９
（２）１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２０．００ｇのトルエン２００ｍＬ溶液を減圧下で超音波処理した後、これに室温で酢酸パラジウム９７５ｍｇ、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウム テトラフルオロボラート１００９ｍｇ、上記（１）で得られた化合物１３．７２ｇおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６．２６ｇを加え、窒素置換後、１００℃で４時間攪拌した。放冷後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬ、水１００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを加え、該混合液をセライトでろ過した。セライトを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄後、有機層を分離した。該有機層を２０％食塩水１００ｇで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜４／１）で精製することにより、１−［２−［（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン２２．３１ｇ（収率：８０％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ ２８＝−６２゜（メタノール、ｃ＝１）
（３）上記（２）で得られた化合物２１．２１ｇのテトラヒドロフラン２１２ｍＬ溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム８．７４ｇを加えた後、６０℃でメタノール１６．９ｍＬを２時間かけて滴下した。更に該反応液に同温で水素化ホウ素ナトリウム８．７４ｇを加え、メタノール１６．９ｍＬを２時間かけて滴下した。放冷後、反応液に２０％食塩水２１２ｇを加え、酢酸エチル２１２ｍＬで抽出した。水層を酢酸エチル２１２ｍＬで抽出し、有機層を合わせて２０％食塩水２１２ｇで洗浄し、硫酸マグネシウム１０．６ｇで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／１）で精製することにより、１−［２−［（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１７．８６ｇ（収率：９２％）を得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ ２８＝−７７゜（メタノール、ｃ＝１）
（４）上記（３）で得られた化合物１７．００ｇに水浴中で酢酸８．３ｍＬと１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液２８９ｍＬを加え、室温で４時間攪拌した。反応液に更に室温で１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液１４５ｍＬを加え、同温で２時間攪拌した。反応液に６％炭酸水素ナトリウム水溶液と２５％食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９６／４）で精製することにより、１−［２−［（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレンの１０．４ｇ（収率：７２％）を粗生成物として得た。該化合物１０．２ｇのエタノール３０．６ｍＬ溶液に４０℃で水１０．６ｍＬを加えた。結晶析出後、更に水３０６ｍＬを加え、冷却する。析出晶をろ取して水２０．６ｍＬで洗浄後、室温で減圧乾燥することにより、１−［２−［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル］−４−ピリジル］−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−６，７−ジメトキシナフタレン１．５水和物８．６６ｇ（収率：８５％、光学純度：９９．９％ｅｅ）を結晶として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋
［α］Ｄ ２２＝−９２．２゜（メタノール、ｃ＝１）
水分含量：５．３５％（カール・フィッシャー法）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．９３（ｍ，３Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，３Ｈ），３．０３−３．１１（ｂｒ，２Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，３Ｈ）
尚、目的物の光学純度（鏡像体過剰率ｅｅ）は、以下の条件で測定した。
使用カラム：ＳＵＭＩＣＨＩＲＡＬ ＯＡ−４９００（住化分析センター）
移動相：ｎ−ヘキサン／エタノール／テロラヒドロフラン／トリフルオロ酢酸＝３５０／１００／５０／１
参考例１
１−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−４−キノロン２５．０４ｇ、水素化ホウ素ナトリウム６．７２ｇおよびテトラヒドロフラン２００ｍＬをコルベンに加え、２５℃の一定温度にした水浴中に保持した。発熱・発泡に注意しながら、メタノール５０ｍＬを約３０分かけて滴下した。反応終了をＴＬＣで確認した後、発泡に注意しながら水４００ｍＬ滴下し、この溶液に酢酸エチル８００ｍＬを加え目的物を抽出した。さらに、有機層に２．５％食塩水を加え水洗した後、有機層にＭｇＳＯ４を加え不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンの白色固体２４．０５ｇ（収率８６％）を得た。
参考例２
（１）３，４−ジメトキシベンズアルデヒド５００ｇのメタノール２．５Ｌ溶液に臭素５２９ｇを室温下（必要に応じて冷却下）で１時間かけて滴下し、該混合物を同温で３時間攪拌した。反応液に水２．５Ｌを滴下し、結晶を析出させた。該結晶懸濁液に室温で２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して約ｐＨ９〜１０に調整した後、冷却した。析出晶をろ取して水洗後、５０℃で１２時間乾燥することにより、６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒド７１８．７８ｇ（収率：９８％）を得た。
（２）上記（１）で得られた化合物６１２．６８ｇ、オルトギ酸トリメチル３９７．８８ｇ及びメタノール６１２ｍＬの懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸４．７６ｇを加え、該混合物を３時間加熱還流した。放冷後、２８％ナトリウムメチラート−メタノール溶液２．７０ｇを加え、濃縮した。残さをトルエン１．２Ｌに溶解後、濃縮し、再度残さをトルエン１．２Ｌに溶解後、濃縮することにより、６−ブロモ−３，４−ジメトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール７６２．８５ｇ（収率：定量的）を得た。
（３）上記（２）で得られた化合物２．９１ｇのテトラヒドロフラン９ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトン冷却下で１．６Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液６．２５ｍＬを滴下し、該混合物を同温で３０分撹拌した。反応液に２−ブロモ−４−ホルミルピリジン１．８６ｇのテトラヒドロフラン９ｍＬ溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液３０ｍＬを加えた後、酢酸エチル３０ｍＬで抽出した。水層を酢酸エチル３０ｍＬで再度抽出し、抽出液を合わせて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム１００ｍＬを加えて粉末化し、減圧濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒；ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製することにより、３，４−ジメトキシ−６−(２−ブロモ−４−ピリジル)（ヒドロキシ）メチルベンズアルデヒドジメチルアセタール２.５３ｇ（収率：６４％）を得た。
（４）上記（３）で得られた化合物４．００ｇ、フマル酸ジメチル１．５９ｇ、キシレン２０ｍＬ及び酢酸２ｇの混合物を２時間加熱還流した。該溶液を放冷後、減圧濃縮し、残渣にトルエン８ｍＬを加えて濃縮した。得られた残さにアセトニトリル８ｍＬを加え、氷水浴中で三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル３．５５ｇを滴下した。該混合物を２時間加熱還流し、反応液を放冷後、減圧濃縮した。残渣にクロロホルム２８ｍＬを加えた後、氷冷した。該混合物に２５℃以下で２５％アンモニア水３．４１ｇを滴下した後、４５〜５０℃で１５分間攪拌した。反応液に水２４ｍＬを加えた後、有機層を水２０ｍＬ、２０％食塩水２８ｇで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られる残さにメタノール１２ｍＬを加えて加温した。該溶液を冷却し、析出晶をろ取することにより、１−（２−ブロモ−４−ピリジル）−２，３−ビス（メトキシカルボニル）−６，７−ジメトキシナフタレン３．６７ｇ（収率：７９．７％）を結晶として得た。
本発明によれば、光学活性ナフタレン化合物（ＰＤＥ４阻害薬）などの医薬化合物の合成中間体として有用な光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物を工業的有利に製造することが可能である。

Claims (9)

  1. ラセミ型の一般式［Ｉ］：
    ［式中、Ｒ１は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。］
    で示される４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物に、アシル基供与体の存在下で該ラセミ型化合物［Ｉ］のうちの一方の対掌体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素（ここで、該酵素が、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、バークホールデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属またはぺニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属する微生物由来のリパーゼもしくはエステラーゼ、或いはブタ膵臓由来のリパーゼもしくはエステラーゼである）を作用させ、一般式［Ｉａ］：
    ［式中、＊は不斉炭素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
    で示される４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物及びその対掌体のアシル化物である一般式［ＩＩ］：
    ［式中、Ｒ２はアシル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
    で示される４−アシルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の混合物を得、該混合物より化合物［Ｉａ］を分離するか、或いは該混合物より化合物［ＩＩ］を分離し、次いで該化合物［ＩＩ］を加溶媒分解することを特徴とする光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］の製法。
  2. 酵素が、アシル基供与体の存在下でラセミ型化合物［Ｉ］の（Ｒ）体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素である請求項１記載の製法。
  3. 酵素が、アシル基供与体の存在下でラセミ型化合物［Ｉ］の（Ｓ）体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素である請求項１記載の製法。
  4. 混合物から化合物［Ｉａ］を分離することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の製法。
  5. 混合物から化合物［ＩＩ］を分離し、次いで加溶媒分解することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の製法。
  6. アシル基供与体が一般式［ＩＩＩ］：
    Ｒ３ＣＯＯＲ４ ［ＩＩＩ］
    ［式中、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なって、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基又は置換基を有していてもよい低級アルキニル基を表す。］
    で示されるカルボン酸エステルである請求項１乃至５のいずれか１項記載の製法。
  7. 一般式［ＩＩＩ］において、Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４がビニル基である請求項６記載の製法。
  8. 酵素が、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属またはバークホールデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属に属する微生物由来のリパーゼもしくはエステラーゼである請求項１記載の製法。
  9. （１）ラセミ型の一般式［Ｉ］：
    ［式中、Ｒ１は水素原子又はアミノ基の保護基を表す。］
    で示される４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物に、アシル基供与体の存在下で該ラセミ型化合物［Ｉ］のうちの一方の対掌体を選択的もしくは優先的にアシル化する能力を有する酵素（ここで、該酵素が、リゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ）属、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属、アルカリゲネス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）属、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属、アクロモバクター（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）属、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）属、バークホールデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）属、ムコール（Ｍｕｃｏｒ）属、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属またはぺニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）属に属する微生物由来のリパーゼもしくはエステラーゼ、或いはブタ膵臓由来のリパーゼもしくはエステラーゼである）を作用させ、一般式［Ｉａ］：
    ［式中、＊は不斉炭素原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
    で示される４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物及びその対掌体のアシル化物である一般式［ＩＩ］：
    ［式中、Ｒ２はアシル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
    で示される４−アシルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物の混合物を得る工程、
    （２）工程（１）で得られる混合物から化合物［Ｉａ］を分離するか、或いは該混合物より化合物［ＩＩ］を分離し、次いで該化合物［ＩＩ］を加溶媒分解して光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］を得る工程、
    （３）工程（２）で得られる光学活性４−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン化合物［Ｉ］の４位水酸基に保護基を導入し、一般式［ＩＶ］：
    ［式中、Ｚは水酸基の保護基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。］
    で示される化合物を得る工程、
    （４）化合物［ＩＶ］の１位置換基（Ｒ１）がアミノ基の保護基である場合、当該保護基を除去して一般式［Ｖ］：
    ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
    で示される化合物を得る工程、
    （５）化合物［Ｖ］と一般式［ＶＩ］：
    ［式中、ＲａおよびＲｂは水素原子またはカルボキシル基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］
    で示される化合物とを反応させることにより一般式［ＶＩＩ］：
    ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
    で示される光学活性ナフタレン化合物を得る工程、
    （６）化合物［ＶＩＩ］を還元して一般式［ＶＩＩＩ］：
    ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
    で示される光学活性ナフタレン化合物を得る工程、および
    （７）化合物［ＶＩＩＩ］から水酸基の保護基Ｚを除去する工程からなる一般式［Ａ１］：
    ［式中、記号は前記と同一意味を有する。］
    で示される光学活性ナフタレン化合物の製法。
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