CN101565428A - 普卢利沙星的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种普卢利沙星的制备方法，包括如下步骤：以化合物[(3，4－二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料，二甲苯或离子液体作为反应介质，路易斯酸为催化剂，合成式(IV)化合物6，7－二氟－4－羟基－2－(乙硫基)喹啉－3－甲酸乙酯；用式(IV)化合物在离子液体中依次和醋酸酐、氯磺酸、碳酸钠经多次投料“一锅法”反应合成式(II)化合物；将式(II)化合物和式(V)哌嗪在离子液体中进行取代反应，生成相应的式(VI)化合物，式(VI)化合物经水解后得到式(VII)化合物，将式(VII)化合物与式(IX)化合物反应得到式(I)化合物普卢利沙星。本方法具有收率高，产品纯度高，工艺简单适合于工业化的特点。
Description
技术领域
本发明涉及喹诺酮类抗感染药物的制备方法，更具体的讲，本发明涉及一种合成普卢利沙星的制备方法。
背景技术
感染性疾病作为临床上最常见的疾病之一，几乎涉及到临床的所有专科；同时，感染性疾病也是导致患者死亡的最常见的原因之一。
喹诺酮类药物起源于二十世纪八十年代，其作用机制是以细菌的DNA为靶点，通过阻碍细菌DNA拓扑异构酶使细菌DNA无法形成超螺旋，从而导致染色体的不可逆转伤害，最终细菌无法分裂繁殖，从而起到抗感染的目的。喹诺酮类药物已经成为抗感染药物的开发热点之一。
普卢利沙星是由日本新药公司和明治治果公司共同开发的第四代喹诺酮类抗感染药物，于2002年7月获准在日本上市。
普卢利沙星的化学名是(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸；分子式：C21H20FN3O6S；分子量：461.64；熔点：217-220℃。化学结构式以下式I表示：
根据国内外专利文献报道，按起始原料的不同，合成式(I)化合物的路线可分为三类：
1.JP60-73885等专利是以2，4，5-三氟苯甲酸为起始原料；
2.WO93-25532、CN1033055等专利是以3，4-二氟苯胺为起始原料；
3.WO94-4506等专利是以2-氨基-4，5-二氟苯甲酸为起始原料。
这些方法的共同缺点是：
一、工艺繁琐，收率低，如果以三条路线的共同中间体-----式(II)化合物为起始计算收率也只有40％左右。
二、普卢利沙星在酸性条件下不稳定，按照上述方法合成的普卢利沙星粗品，结晶后处理复杂，很难得到高纯度的产品，不太适合工业化。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高，产品纯度高，工艺简单适合于工业化的制备(±)-6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸的新方法。
实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种普卢利沙星的制备方法，包括如下步骤：
1、以下式(III)化合物[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料，二甲苯或离子液体作为反应介质，路易斯酸为催化剂，用分馏或氮气鼓泡蒸馏除醇技术，
合成下式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯；其中离子液体以[bmim]BF4为佳，路易斯酸以氯化锌为佳。
原料投料比以摩尔数计，化合物III∶催化剂＝1∶0.005～0.05。
2、然后用式(IV)化合物在离子液体中依次和醋酸酐、氯磺酸、碳酸钠经多次投料“一锅法”反应合成式(II)化合物。原料投料比以摩尔数计，化合物IV∶醋酸酐∶氯磺酸∶碳酸钠＝1∶1.1～1.5∶2.0～2.5∶3.0～4.0。
3、将式(II)化合物和下式(V)哌嗪在离子液体中进行取代反应，
生成相应的下式(VI)化合物，
式(VI)化合物经水解后得到下式(VII)化合物。
原料投料比以摩尔数计，化合物II∶化合物V＝1∶2.5～5.0。
4、将式(VII)化合物与下式(IX)化合物反应得到式(I)化合物普卢利沙星。
原料投料比以摩尔数计，化合物VII∶化合物IX＝1∶1.1～1.5。
其中，式(III)、(V)、(IX)的化合物和所用离子液体及试剂均为现有成熟技术，均可在药品市场购买得到。
本发明改善了现有制备方法的缺点，能够更好的实现产业化，本发明带来的优点包括但不限于：
(1)合成式(IV)化合物时，采用分馏、氮气鼓泡蒸馏的技术除去了反应产生的醇，打破了反应平衡，且使用催化剂加速反应，使原料的利用率大幅度提高；简化了后处理方式，从而缩短了生产周期；节约了成本。
(2)在合成式(VI)和式(VII)化合物时，应用多次投料“一锅法”反应简化了工艺，革除了繁琐的中间步骤的后处理、精制过程，从而大幅度提高了产率，简化了工艺，缩短了生产周期，节约了成本。
(3)大范围使用了环境友好的新型溶剂离子液体，离子液体易回收套用，从而节约了成本；且减少了溶剂挥发给环境带来的污染，达到绿色环保化工的目的。
(4)在离子液体反应体系直接析出的普卢利沙星的粗品纯度较高，经一次重结晶后产品质量就达到国际领先水平(含量大于99.5％，有关物质小于0.3％)。
本发明的其他特点和优点在以下的详细描述中将更加显而易见。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1：
步骤1：制备6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯：
在2000ml的四口瓶中依次加入[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯359.40g(1.00mol)、离子液体[bmim]BF41000ml、氯化锌1.36g(0.01mol)，通入氮气，保持油浴100℃蒸馏除醇0.7h后，几乎不再有乙醇蒸出，冷却至室温后，加入500ml水，过滤，滤饼用水洗涤，得微黄白色晶体6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯302.54g，产率96.56％，熔点128.2～129.6℃。
步骤2：制备6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯：
在3000ml的三口瓶中依次加入6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯302.50g(0.97mol)、离子液体[bmim]BF41000ml、乙酸酐109.24g(1.07mol)，室温搅拌1h后，升温至60℃，然后慢慢滴加氯磺酸248.66g(2.13mol)，滴加完毕，保持在60℃下继续反应1h；分次加入无水碳酸钠328.60g(3.10mol)，保持在60℃下继续反应3h；冷却至室温后，加入800ml水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯262.15g，产率87.21％，熔点207.1-208.7℃。
步骤3：制备6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸：
在2000ml的三口瓶中依次加入6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯262.15g(0.85mol)、离子液体[bmim]BF41000ml，无水碳酸钠316.24g(2.04mol)，搅拌均匀后，降温到0℃后，慢慢滴加无水哌嗪219.66g(2.55mol)，滴加完维持在0-5℃反应2h，然后室温反应10h；然后小于80℃下减压回收哌嗪，待无哌嗪流出后，加入水200ml，回流反应5h后，冷至室温，用洗盐酸调节pH＝7，加入500ml水稀释后，过滤，滤饼用水洗涤，得6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸256.64g，产率86.42％。
步骤4：制备6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸：
在2L的三口烧瓶中依次加入6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸256.64g(0.73mol)，离子液体[bmim]BF41000ml，无水碳酸钠114.50g(1.08mol)；0℃下滴加DMDO-Br156.33g(0.81mol)，同温反应2h后用稀盐酸调节pH值3～4，然后加水600ml，过滤，滤饼用水洗涤，得淡黄色6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸粗品261.54g，产率77.64％，纯度大于98.5％(HPLC归一化法)。用乙腈重结晶后得类白色精品235.96g，重结晶收率90.22％，纯度大于99.5％(HPLC归一化法)。
实施例2：一种普卢利沙星的制备方法，与实施例1不同的是制备6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯的方法为：
在2000ml的三口瓶中依次加入[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯359.40g(1.00mol)、二甲苯1000ml、氯化锌1.36g(0.01mol)，保持油浴温度140℃分馏除醇1.0h后，几乎不再有乙醇蒸出，油浴升温至155℃蒸出约650ml二甲苯(用时约0.8h)，冷却至0℃后，过滤，滤饼用冰二甲苯洗涤，得淡黄白色晶体6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯285.73g，产率91.24％，熔点128.1～129.8℃。
实施例3：普卢利沙星的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：合成化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯：
方法1在三口瓶中依次加入[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯、二甲苯以及氯化铟，其中，原料投料比以摩尔数计，[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯∶二甲苯∶氯化铟＝1∶8∶0.005；保持油浴温度140℃分馏除醇至不再有乙醇蒸出，油浴升温至155℃蒸出部分二甲苯，冷却至0℃后，过滤，滤饼用冰二甲苯洗涤，得式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯，熔点控制在127.5～130.5℃。
方法2在四口瓶中依次加入[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯、离子液体[bmim]PF6、氯化铟；其中，原料投料比以摩尔数计，[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯∶[bmim]PF6∶氯化铟＝1∶5∶0.005；通入氮气，保持油浴100℃蒸馏除醇至不再有乙醇蒸出，冷却至室温后，加入水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯，熔点控制在127.5～130.5℃。
步骤2：制备6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯：
在三口瓶中依次加入式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯、离子液体[bmim]PF6、乙酸酐，室温搅拌约1h后，升温至60℃，然后慢慢滴加氯磺酸，滴加完毕，保持在60℃下继续反应约1h；分次加入无水碳酸钠，保持在60℃下继续反应3h；冷却至室温后，加入50％～80％离子液体体积的水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得式(II)化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，熔点控制在206.5-210.0℃。其中，原料投料比以摩尔数计，化合物IV∶[bmim]PF6∶乙酸酐∶氯磺酸∶无水碳酸钠＝1∶8∶1.1∶2.0∶3.0。
步骤3：制备6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸：
在三口瓶中依次加入式(II)化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯、离子液体[bmim]PF6和无水碳酸钠，搅拌均匀，降温到0℃后，慢慢滴加无水哌嗪，滴加完维持在0-5℃反应约2h，然后室温反应约10h；然后低于80℃下减压回收哌嗪至无哌嗪流出后，加入水，回流反应约5h后，冷至室温，用洗盐酸调节pH＝7，加入40％～60％离子液体体积的水稀释后，过滤，滤饼用水洗涤，得式(VII)化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。其中，原料投料比以摩尔数计，化合物II∶[bmim]PF6∶无水碳酸钠∶无水哌嗪＝1∶5∶2∶2.5。
步骤4：制备6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸：
在三口烧瓶中依次加入式(VII)化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，离子液体[bmim]PF6，无水碳酸钠，0℃下滴加DMDO-Br，同温反应约2h后用稀盐酸调节pH值3～4，然后加入50％～70％离子液体体积的水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得式(I)化合物6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸粗品，HPLC控制纯度大于98.0％。其中，原料投料比以摩尔数计，化合物(VII)∶[bmim]PF6∶无水碳酸钠∶DMDO-Br＝1∶8∶1.25∶1.1。再用乙腈重结晶，其中，投料比以摩尔数计，普卢利沙星粗品∶乙腈＝1∶30得到纯品，HPLC控制纯度大于99.5％。
实施例4：普卢利沙星的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：合成化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯：
方法1在三口瓶中依次加入[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯、二甲苯以及氯化铯，其中，原料投料比以摩尔数计，[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯∶二甲苯∶氯化铯＝1∶10∶0.25；保持油浴温度140℃分馏除醇至不再有乙醇蒸出，油浴升温至155℃蒸出部分二甲苯，冷却至0℃后，过滤，滤饼用冰二甲苯洗涤，得式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯，熔点控制在127.5～130.5℃。
方法2在四口瓶中依次加入[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯、离子液体[bmim]Br、氯化铯，其中，原料投料比以摩尔数计，[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯∶[bmim]Br∶氯化铯＝1∶9∶0.25；通入氮气，保持油浴100℃蒸馏除醇至不再有乙醇蒸出，冷却至室温后，加入水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯，熔点控制在127.5～130.5℃。
步骤2：制备6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯：
在三口瓶中依次加入式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯、离子液体[bmim]Br、乙酸酐，室温搅拌约1h后，升温至60℃，然后慢慢滴加氯磺酸，滴加完毕，保持在60℃下继续反应约1h；分次加入无水碳酸钠，保持在60℃下继续反应3h；冷却至室温后，加入50％～80％离子液体体积的水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得式(II)化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，熔点控制在206.5-210.0℃。其中，原料投料比以摩尔数计，化合物IV∶[bmim]Br∶乙酸酐∶氯磺酸∶无水碳酸钠＝1∶10∶1.3∶2.3∶3.5。
步骤3：制备6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸：
在三口瓶中依次加入式(II)化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯、离子液体[bmim]Br和无水碳酸钠，搅拌均匀，降温到0℃后，慢慢滴加无水哌嗪，滴加完维持在0-5℃反应约2h，然后室温反应约10h；然后低于80℃下减压回收哌嗪至无哌嗪流出后，加入水，回流反应约5h后，冷至室温，用洗盐酸调节pH＝7，加入40％～60％离子液体体积的水稀释后，过滤，滤饼用水洗涤，得式(VII)化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。其中，原料投料比以摩尔数计，化合物II∶[bmim]Br∶无水碳酸钠∶无水哌嗪＝1∶6∶2.5∶4。
步骤4：制备6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸：
在三口烧瓶中依次加入式(VII)化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，离子液体[bmim]Br，无水碳酸钠，0℃下滴加DMDO-Br，同温反应约2h后用稀盐酸调节pH值3～4，然后加入50％～70％离子液体体积的水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得式(I)化合物6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸粗品，HPLC控制纯度大于98.0％。其中，原料投料比以摩尔数计，化合物(VII)∶[bmim]Br∶无水碳酸钠∶DMDO-Br＝1∶9∶1.4∶1.3。再用乙腈重结晶，其中，投料比以摩尔数计，普卢利沙星粗品∶乙腈＝1∶35得到纯品，HPLC控制纯度大于99.5％。
实施例5：普卢利沙星的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：合成化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯：
方法1在三口瓶中依次加入[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯、二甲苯以及路易斯酸，其中，原料投料比以摩尔数计，[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯∶二甲苯∶氯化铁＝1∶12∶0.5；保持油浴温度140℃分馏除醇至不再有乙醇蒸出，油浴升温至155℃蒸出部分二甲苯，冷却至0℃后，过滤，滤饼用冰二甲苯洗涤，得式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯，熔点控制在127.5～130.5℃。
方法2在四口瓶中依次加入[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯、离子液体[bmim]Cl、氯化铁，其中，原料投料比以摩尔数计，[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯∶[bmim]Cl∶氯化铁＝1∶12∶0.5；通入氮气，保持油浴100℃蒸馏除醇至不再有乙醇蒸出，冷却至室温后，加入水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯，熔点控制在127.5～130.5℃。
步骤2：制备6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯：
在三口瓶中依次加入式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯、离子液体[bmim]Cl、乙酸酐，室温搅拌约1h后，升温至60℃，然后慢慢滴加氯磺酸，滴加完毕，保持在60℃下继续反应约1h；分次加入无水碳酸钠，保持在60℃下继续反应3h；冷却至室温后，加入50％～80％离子液体体积的水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得式(II)化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯，熔点控制在206.5-210.0℃。其中，原料投料比以摩尔数计，化合物IV∶[bmim]Cl∶乙酸酐∶氯磺酸∶无水碳酸钠＝1∶12∶1.5∶2.5∶4.0。
步骤3：制备6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸：
在三口瓶中依次加入式(II)化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯、离子液体[bmim]Cl和无水碳酸钠，搅拌均匀，降温到0℃后，慢慢滴加无水哌嗪，滴加完维持在0-5℃反应约2h，然后室温反应约10h；然后低于80℃下减压回收哌嗪至无哌嗪流出后，加入水，回流反应约5h后，冷至室温，用洗盐酸调节pH＝7，加入40％～60％离子液体体积的水稀释后，过滤，滤饼用水洗涤，得式(VII)化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸。其中，原料投料比以摩尔数计，化合物II∶[bmim]Cl∶无水碳酸钠∶无水哌嗪＝1∶7∶3∶5.0。
步骤4：制备6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸：
在三口烧瓶中依次加入式(VII)化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H，4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸，离子液体[bmim]Cl，无水碳酸钠，0℃下滴加DMDO-Br，同温反应约2h后用稀盐酸调节pH值3～4，然后加入50％～70％离子液体体积的水稀释，过滤，滤饼用水洗涤，得式(I)化合物6-氟-1-甲基-7-[4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]噻嗪-[3，2-a]喹啉-3-羧酸粗品，HPLC控制纯度大于98.0％。其中，原料投料比以摩尔数计，化合物(VII)∶[bmim]Cl∶无水碳酸钠∶DMDO-Br＝1∶10∶1.5∶1.5。再用乙腈重结晶，其中，投料比以摩尔数计，普卢利沙星粗品∶乙腈＝1∶40得到纯品，HPLC控制纯度大于99.5％。
Claims (2)
1、普卢利沙星的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：以下式(III)化合物[(3，4-二氟苯基)氨基](乙硫基)亚甲基丙二酸二乙酯为起始原料，二甲苯或离子液体作为反应介质，路易斯酸为催化剂，用分馏或氮气鼓泡蒸馏除醇技术，
合成下式(IV)化合物6，7-二氟-4-羟基-2-(乙硫基)喹啉-3-甲酸乙酯；
原料投料比以摩尔数计，化合物III：离子液体或二甲苯∶催化剂＝1∶5～12∶0.005～0.05；
步骤2：用式(IV)化合物在离子液体中依次和醋酸酐、氯磺酸、碳酸钠经多次投料“一锅法”反应合成式(II)化合物；原料投料比以摩尔数计，化合物IV∶醋酸酐∶氯磺酸∶碳酸钠＝1∶1.1～1.5∶2.0～2.5∶3.0～4.0；
步骤3：将式(II)化合物和下式(V)哌嗪在离子液体中进行取代反应，
生成相应的下式(VI)化合物，
式(VI)化合物经水解后得到下式(VII)化合物，
原料投料比以摩尔数计，化合物II∶离子液体∶无水碳酸钠∶无水哌嗪＝1∶5～7∶2～3∶2.5～5.0；
步骤4：将式(VII)化合物与下式(IX)化合物反应得到式(I)化合物普卢利沙星，
原料投料比以摩尔数计，化合物(VII)∶离子液体∶无水碳酸钠∶DMDO-Br＝1∶8～10∶1.2～1.5∶1.1～1.5。
2、根据权利要求1所述的普卢利沙星的制备方法，其特征在于，步骤1中所述离子液体为[bmim]BF4、[bmim]PF6、[bmim]Br或[bmim]Cl，路易斯酸为氯化锌、氯化铟、氯化铁或氯化铯。
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